Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Анализ и коррекция токсических реакций при лечении диссеминированного рака молочной железы

На правах рукописи

КОСАРЕВ Сергей Львович

АНАЛИЗ И КОРРЕКЦИЯ ТОКСИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.14. - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ 159167'

Уфа 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель-

доктор медицинских наук, профессор Ганцев Шамиль Ханафиевич

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Борисов Василий Иванович

кандидат медицинских наук Галлямов Айвар Анварович

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию ,

Защита состоится "_" _ 2007 г в _часов на заседании

диссертационного совета К 208 006.01 Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу 450000, г Уфа, ул Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Автореферат разослан"_" ___2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

ИР Рахматуллина

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы Рак молочной железы является одной из актуальных проблем клинической медицины вообще и онкологии в частности в связи с неудовлетворительными результатами его диагностики и лечения [Давыдов МИ с соавт, 2007.] Заболеваемость раком молочной железы постоянно возрастает во всем мире, и американские исследователи прогнозируют, что опухоли молочной железы разовьются уже у 7%-10% родившихся в настоящее время девочек [Greenlee RT с соавт., 2000]. В России злокачественные опухоли молочной железы являются ведущей онкологической патологией у женщин и составляют 19,3%, при этом в структуре заболеваемости злокачественными опухолями женщин в возрасте 30-59 лет рак молочной железы составляет 28,5% [Старинский В В с соавт , 2002, Заридзе ДГ, 2002] Необходимо отметить и тот факт, что из 31000 заболевших раком этой локализации 10% имеют IV стадию опухоли, а 30% -III Это потенциальная группа больных, у которых в ближайшее время в 80% случаев проявятся метастазы Кроме того, в стадию диссеминированного процесса переходят ежегодно около 30-40%, получивших ранее радикальное лечение [Гарин А М, 2001, Орлова Р В , 2005,Чиссов В И с соавт, 2006]

В настоящее время рак молочной железы рассматривается как результат длительного, многоступенчатого и многофакторного процесса Особенностью рака молочной железы является высокий процент гематогенного и лимфогенного метастазирования [Гершанович М JI, Семиглазова Т Ю , 2002, Моисеенко В М с соавт, 2006, Hudis С А., 2003] Таким образом, число больных с генерализованным опухолевым процессом, подлежащих консервативным методам противоопухолевой терапии, составляет около 60% [Моисеенко В М с соавт, 1997, Ugnat А М с соавт, 2004] Трудности лечения рецидивов и метастазов рака молочной железы усугубляются в какой-то степени результатами ранее проведенной терапией, включающей облучение и/или неоадъювантную и адъювантную химиотерапию, что приводит как к развитию резистентности опухолевых клеток к цитостатикам, так и к снижению резервов костномозгового кроветворения, функции печени, сердечно-сосудистой системы и иммунологической реактивности организма [Моисеенко В М с соавт, 1997] В описанной клинической ситуации создается одна из самых трудных для врача проблема выбора терапии. Немаловажным моментом является наличие большого числа противоопухолевых препаратов и различных схем полихимиотерапии, обладающих различной степенью активности и токсичности [Tnpathy D, 2004] Осложнения при лечении больных раком молочной железы связаны с токсичностью препаратов, низкой избирательностью специфического и токсического действия, нарушением противоопухолевой резистентности организма Необоснованный оптимизм и некритическое отношение к возможностям новых препаратов и их побочным v эффектам создают значительные трудности при лечении генерализованного \ опухолевого процесса [Гершанович М JI, 2004] ,'

Таким образом, сегодня, несмотря на большое число работ по лечению рака молочной железы целый ряд крайне важных вопросов остаются нерешенными К ним относятся сравнительная характеристика методов полихимиотерапии по отношению к различным локализациям метастазов, индивидуализация химиогормонотерапии в зависимости от общего статуса больного, репродуктивной функции, длительности менопаузы, наличие или отсутствие первичной опухоли, как фактора, влияющего на эффект, а также побочное действия применяемых химиотерапевтических препаратов

Все это позволяет считать актуальным не только разработку новых подходов к индивидуальному подбору оптимальных схем и режимов применения консервативной лекарственной терапии метастазов рака молочной железы, но и изучение их побочного действия

Цель исследования- клиническое изучение побочного действия противоопухолевых лекарств при лечении метастазов рака молочной железы

Для достижения указанной цели сформулированы следующие задачи

1 Провести анализ эффективности различных вариантов полихимиотерапии при метастазах рака молочной железы в кожу, лимфатические узлы, кости, печень, легкие и плевру

2 Реализовать гормональный контроль диссеминированного рака молочной железы и провести оценку влияния различных факторов на результаты гормонотерапии метастазов рака молочной железы

3 Изучить побочное действие различных вариантов комбинаций противоопухолевых лекарств

4 Разработать и предложить лекарственную профилактику и коррекцию побочных реакций химиотерапии

Научная новизна

Впервые показаны различия в эффективности отдельных методов лекарственного лечения, обусловленных локализацией метастазов рака молочной железы и различными биологическими факторами, связанными с характеристикой контингента больных

Разрабогана оптимальная тактика полихимиотерапии и гормонотерапии метастазов рака молочной железы, отображающая факторы их локализации, формы роста, особенности гормонального статуса, проводимой ранее терапии, наличия или отсутствия первичной опухоли

Получены данные об отрицательном влиянии предшествующей адъювантной лекарственной терапии на эффективность полихимиотерапии метастазов рака молочной железы

Обосновано принципиально новое положение, что применение антрациклинов при метастазах рака молочной железы, даже в случаях

достижения объективного эффекта, в последующем не защищает организм от дальнейшего прогрессирования по костной системе

Установлено, что при наличии неудаленной первичной опухоли снижается эффективность противоопухолевой лекарственной терапии при метастазах рака молочной железы в печень

Показана возможность длительного эффективного лечения метастазов рака молочной железы путем рациональной последовательности их применения -антиэстрогены (тамоксифен), прогестины (медрооксипрогестерон ацетат или провера) и ингибиторы ароматазы (амнноглютетимид, аримедекс или фемара)

Выявлено отсутствие корреляции между некоторыми токсическими проявлениями (гематотоксичность) и специфическим лечебным действием противоопухолевых препаратов Дана оценка препаратам, использовавшимся для коррекции токсических реакций, при этом установлено, что применение современных лекарственных средств способствует значительному улучшению качества жизни больных Практическая значимость

Сформулированы принципы и разработаны методические аспекты консервативного лечения метастазов рака молочной железы

Определены показания и противопоказания к назначению различных схем химиотерапии с учетом индивидуальных особенностей больных

Даны рекомендации для практического здравоохранения по использованию эндокринной терапии

Показано, что коррекция доз цитостатиков на 20-25% приводит к снижению общей токсичности без ослабления противоопухолевого эффекта

Внедрены в онкологическую практику новые средства для купирования токсических реакций противоопухолевых препаратов и улучшения качества жизни больных

Положения, выносимые на защиту

1 Метастазы рака молочной железы в различные органы и ткани в разной степени проявляют чувствительность к лекарственному лечению

2 Частота или процент эффекта лекарственной терапии зависит от индивидуальных особенностей организма и адекватного выбора терапии

3 Последовательное и рациональное применение эндокринной терапии значительно увеличивает продолжительность жизни больных

4 Использование новых нетрадиционных для онкологической клиники лекарственных средств позволяет значительно снизить глубину токсических реакций и улучшить комфортность лекарственной терапии

Апробация работы

Материалы диссертационного исследования доложены на заседании ученого совета лечебного факультета Башкирского государственного медицинского университета, 10 научной сессии Ассоциации онкологов РБ (2006), диссертация обсуждена на межкафедральной конференции Башкирского государственного медицинского университета (2007) Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы Онкологического центра ЦКБ им НА Семашко МПС РФ, онкологических учреждений г Москвы, Башкирского клинического онкологического диспансера Полученные результаты включены в работу кафедры онкологии БГМУ и используются в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами, аспирантами и врачами

Объем и структура диссертации

Д иссертация изложена на_страницах машинописного текста и состоит

из введения, 3 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций Указатель литературы включает 39 отечественных и 134 зарубежных источников Работа иллюстрирована 36 таблицами

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Работа выполнена по материалам Онкологического центра ЦКБ им Н А Семашко МПС РФ и основана на анализе результатов комплексного обследования и лечения 576 больных раком молочной железы в возрасте от 38 до 77 лет (средний возраст - 57,5+6,2 лет). Всем больным было проведено радикальное хирургическое лечение Основное количество больных

составили пациенты в возрасте 41-60 лет (71,7%), при этом в возрастной группе 41-50 лет рак молочной железы был отмечен в 34,9% случаев, а возрастной группе 51-60 лет - в 36,8%

IIA стадию имели 2,4% больных раком молочной железы, IIB стадию -4,2%, IIIA стадию — 7,1 и П1В стадию — 86,3% Во всех случаях диагноз рака молочной железы был верифицирован морфологически Опухоли молочной железы высокой степени дифференцировки бьши выявлены в 22 случаях, из них при IIA стадии в 27,3% случаев, IIB стадии - в 22,1%, IIIA стадии - в 13,6% и при П1В стадии - в 36,4% случаев Умереннодифференцированные опухоли отмечены в 172 случаях, из них при ILA стадии в 4,7% случаев, IIB стадии - в 5,2%, ША стадии - в 9,9% и при HIB стадии - в 80,2% случаев Опухоли низкой степени дифференцировки выявлены в 303 случаях, из них при IIA стадии отмечены не бьши, при ПВ стадии в 3,3% случаев, IIIA стадии -в 5,3%> и при IIIB стадии - в 91,4% случаев Недифференцированные опухоли отмечены в 79 случаях, из них при IIA и ПВ выявлены не были, при IIIA стадии в 6,3% и при HIB стадии в 93,7% случаев Таким образом, по мере увеличения стадии опухолевого процесса увеличивалось количество опухолей низкой степени дифференцировки и недифференцированных опухолей

Узловая форма рака молочной железы была обнаружена в 412 (71,5%) случаях, из них опухоли высокой степени дифференцировки были отмечены в 4,6% случаев, умеренной дифференцировки - в 36,2%, низкой степени дифференцировки - в 49,8% и недифференцированные опухоли - в 9,5% случаев Диффузная форма опухоли отмечена в 137 (23,8%) случаев, из них опухоли высокой степени дифференцировки были отмечены не были, умеренной дифференцировки - в 10,9%, низкой степени дифференцировки -в 61,3% и недифференцированные опухоли - в 27,7% случаев Болезнь Педжета выявлена в 27 (4,7%) случаях, из них опухоли высокой степени дифференцировки были отмечены в 11,1% случаев, умеренной дифференцировки - в 29,6%, низкой степени дифференцировки - в 51,9% и недифференцированные опухоли - в 7,4% случаев Таким образом, опухоли молочной железы более низкой степени дифференцировки отмечены в основном при диффузной форме рака молочной железы, тогда как при узловой форме в 40,8% случаев обнаружены опухоли высокой и средней степени дифференцировки.

Размеры опухолей колебались от 1,0 до 8,0 см в наибольшем размере при узловой форме опухоли вплоть до поражения всей молочной железы при диффузной форме, при этом при узловой форме наиболее часто опухоль локализовалась в верхне-наружном квадранте молочной железы (47,3%)

Наиболее частыми клиническим симптомом рака молочной железы при узловой форме было отмечено наличие опухолевого узла в молочной железе, который наблюдался в 97,3% случаев, затем по мере убывания были отмечены плотная консистенция опухоли (59,7%), ограниченная подвижность в молочной железе (49,3%), деформация кожи молочной железы (37,4%), метастазы в регионарные лимфатические узлы (20,4%), втяжение, фиксация соска (21,4%), симптом «лимонной корки» (16%) и прорастание опухолью кожи и изъязвление (10,4%) При диффузной форме рака молочной железы самым частым проявлением опухолевого процесса были метастазы в регионарные лимфатические узлы (69,3%), затем по мере убывания втяжение, фиксация соска (65%), деформация кожи молочной железы (63,5%), прорастание кожи опухолью и изъязвление (35%), плотная консистенция опухоли (34,3%), симптом «лимонной корки» (30,7%) и диффузное уплотнение всей железы (24,8%) При Болезни Педжета наиболее частым проявлением опухолевого процесса было отмечено прорастание кожи и изъязвление (85,2%), затем по мере убывания втяжение, фиксация соска (77,8%), симптом «лимонной корки» (66,7%), плотная консистенция опухоли (51,9%), деформация кожи молочной железы (40,7%), метастазы в регионарные лимфатические узлы (29,6%) и диффузное уплотнение всей железы (22,2%)

У всех наблюдаемых больных раком молочной железы после проведенного радикального лечения в процессе динамического наблюдения были выявлены метастазы различной локализации Метастазы в кожу были

выявлены в 15,8% случаев, в легкие - в 16%, плевру - в 7,6%, кости - в 22,9%, печень - в 4,9% и лимфатические узлы - в 32,8% случаев У больных IIA стадии метастазы в кожу отмечены в 14,3% случаев, легкие - в 35,7%, кости - в 21,4% и лимфатические узлы — в 28,6% У больных IIB стадии метастазы в кожу были выявлены в 12,5% случаев, легкие - в 25%, плевру -12,5%, кости - в 16,7%, печень - в 8,3% и лимфатические узлы - в 25% случаев У больных 1ПА стадии метастазы в кожу были выявлены в 12,2% случаев, легкие - в 19,5%, плевру - в 17,1%, кости — в 17,1%, печень - в 12,2% и лимфатические узлы - в 22% случаев У больных HIB стадии метастазы в кожу были выявлены в 16,3% случаев, легкие - в 14,7%, плевру -в 6,8%, кости - в 23,7%, печень - в 4,2% и лимфатические узлы - в 34,2% случаев При этом, более половины метастазов были выявлены в первые 2 года после радикального лечения, а более 2/3 - в первые 3 года Если проследить во времени их появление по локализациям, то в первые два года зарегистрированы метастазы в кожу в 52,5% случаев, в легкие - 61,9%, плевру - 40,9%, кости - 63,6%, печень- 60,8% и в лимфатические узлы - в 41,3% случаев

По поводу метастазов в различные органы и ткани только химиотерапию получили 327, химиотерапию в комбинации с операцией или облучением - 139 и гормонотерапию - 110 пациенток

Полученные результаты исследований были обработаны методом вариационной статистики с определением средней величины (М) и средней ошибки (ш) с оценкой критериев достоверности (р) по Стьюденту (показатель р<0,05 считался статистически значимым при 95% доверительном интервале).

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Число больных, получивших химиотерапевтическое лечение по поводу метастазов, разделилось следующим образом в кожу - 91, лимфатические узлы - 79, легкие - 92, плевру - 44, кости - 132, печень - 28

Число больных IIA стадии, получивших химиотерапевтическое лечение по поводу метастазов в кожу было 20%, легкие - 50% и кости - 30%; больных IIB стадии с метастазами в кожу было 16,7%, легкие - в 33,3%, плевру -16,7%, кости - 22,2%, печень - 11,1%, больные с ША стадией с метастазами в кожу составили 15,6% случаев, легкие - 25%, плевру - 21,9%, кости -21,9% и печень - 15,6%, больные с HIB стадией с метастазами в кожу составили 20% случаев, легкие - 18%, плевру - 8,4%, кости - 29,1%, печень -5,2% и лимфатические узлы — 19,5% случаев

Ранее всем больным было проведено оперативное лечение — 72 пациенткам, комбинированное - 176, комплексное - 204 Исключение составили 14

пациенток, у которых рак молочной железы диагностирован одновременно с метастазами в печень у 9 и плевру у 5

По состоянию репродуктивной функции больные распределялись так сохранная функция - 168, менопауза до 5 лет - 102, от 5 до 10 лет - 97, более 10 лет-99

Программа полихимиотерапии проводилась по следующим схемам

1 Циклофосфан 2 мг/кг в/м с 1 по 28 день + винкристин в/в 0,025 мг/кг раз в неделю + фторурацил 12 мг/кг в/в раз в неделю + метотрексат 0,75 мг/кг в/в раз в неделю + преднизолон 0,25 мг кг (СМОРУ Р)

2 Циклофосфан 100 мг/м2 в/м с 1 по 14 день + метотрексат 40 мг/м2 в/в 1 и 8 день + фторурацил 500 мг/м2 в/в 1 и 8 день (СМ!7)

3 Циклофосфан 100 мк/м2 в/в с 1 по 14 день + адриамицин 30 мг/м2 1 и 8 день + день + фторурацил 500 мг/м21 и 8 день лечения (САР)

4 Циклофосфан 600 мг/м2 в/в 1 день + адримицин 60 мк/м2 в/в 1 день платидиам 40 мг/м2 в/в капельно с 1 по 3 день (САР)

5 Адриамицин 40 мг/м2 в/в 1 день + циклофосфан 200 мг/м2 в/м с 3 по 6 день (АС)

6 Винкристин Ыг/м2 в/ в 1 и 8 дни +циклофосфан 100 мг/м2 с 1 по 14 день + адриамицин 30 мг/м2 в/в 1 по 8 дни + фторурацил 500 мг/м2 в/ 1 и 8 дни (УГСАР)

7 Адриамицин 30 мг/м2 в/в 1 и 8 дни + фторафур 20 мг/кг внутрь с 1 по 28 день (АРТ).

8 Циклофосфан 200 мг в/м с 1 по 14 день + метотрексат 20 мг/м2 в/в 1, 8, 15 дни + фторурацил + фторафур 20 мг/кг внутрь с 1 по 28 день (СМТ!)

9 Фторафур 20 мг/кг внутрь с 1 по 29 день (Р1:)

Эффективность лечения оценивалась после каждого проведенного курса, а затем при каждом поступлении перед очередным курсом полихимиотерапии по градациям Полный эффект — отсутствие признаков опухоли при обследовании, частичный эффект - уменьшения опухолевого процесса не менее чем на 50% Стабилизация - уменьшение опухолевого процесса менее чем на 50% или отсутствие его прогрессирования Прогрессирование процесса

Метастазы в кожу

В исследование включены 91 пациентка Диагноз метастаза подтвержден морфологически

Узловая форма метастазов зарегистрирована у 60 (65,9%) больных, в то время как инфильтрированная у 31 (34,1%)

Среди узловых форм солитарные имели место у 32 (53,3%), единичные - у 12 (20%), множественные - у 16 (26,7%)

Среди инфильтративной формы в 7 (21,9%) случаях встречались язвенно-инфильтративная.

Лекарственную противоопухолевую терапию получили 57 пациенток В независимости от схемы лечения объективный эффект зарегистрирован в 22,8% Наиболее эффективной оказалась схема С МРУ Р, результаты применения которой вдвое превосходят полученные при других схемах (р<0,05). Хотя полный эффект в группе с адриабластином или без него примерно одинаковый

Следующая группа из 16 женщин с узловыми образованиями, которым на 1 этапе проведено иссечение узлов с последующей лучевой терапией у 7 и противоопухолевым лекарственным лечением у 9 При послеоперационной лучевой терапии использована методика классического фракционирования в суммарной дозе 30 - 40 гр Для химиотерапии применена схема С МБ в количестве 6 кусков с интервалом в 3-4 недели.

Эффективность оценивалась по продолжительности полных ремиссий При хирургическом лечении метастазов продолжительность ремиссии составила 24,5 месяцев, при сочетании с послеоперационной лучевой терапии - 28,8 месяцев Добавление химиотерапии не увеличивает продолжительности ремиссии А даже несколько снижает ее Что может быть связано с ухудшением кровообращения в зоне опухоли

В третьей группе из 18 пациенток с метастатическими опухолями проведена лучевая терапия (РОД 2 гр СОД 40-60 гр )

При этом получен общий эффект у 11 (61,1%) При достижении полного эффекта у 1% (38,9%) дальнейшее лечение не проводилось, а у остальных 11 дополнительно подключалась химиотерапия по схеме СШ7

При сочетании этих методов дополнительный эффект зарегистрирован еще у 2 (18,2%) лечившихся, причем у 1 - полный

Незначительный процент эффекта химиотерапии обусловлен, по-видимому, отеком тканей в зоне облучения со сдавленней сосудов и их облитерацией, что препятствует доставке цитостатиков к опухолевым клеткам Вместе с тем, когда удавалось добиться ремиссии, последняя оказывалась достаточно длительной - 16,4 и 19,8 месяцев соответственно

Таким образом в этой группе общий эффект зарегистрирован у 79,3% больных, среди них у 44,4% полная регрессия опухолевых образований

Состояние менструальной функции также влияло на результаты химиотерапии Так максимальный эффект отмечен у пациенток с сохранной репродуктивной функцией и в глубокой менопаузе 22,9% и 22,2% соответственно

Узловые образования примерно одинаково отвечают на лекарственную терапию, с небольшим преимуществом при множественных метастазах

Продолжительность ремиссии в этой группе в среднем составила 10,2 месяца. Наиболее длительная ремиссия при солитарных образованиях - 16,4 месяца, множественных - 5,4, инфильтративной форме - 1,8 месяцев

При неэффективности химиотерапии у 34 больных мы прибегали к изменению схемы лечения Так, у 16 пациенток, которым ранее проводилось лечение по схеме СМР или СМ БУ Р мы применили САБ При этом достигнут частичный эффект у 5 (31,3%) пациенток

При переходе от схемы САР на СМРУ Р у 5 из 18 отмечена частичная регрессия, что составляет 27,8%

Резюмируя, следует констатировать, что задача химиотерапии при метастазе в кожу заключается не только в достижении полного эффекта, но чаще всего в уменьшении объема поражения и стабилизации процесса для проведения в последующем лучевого или оперативного лечения.

Метастазы в лимфатические узлы

Под нашим наблюдением находилось 79 пациенток, у которых имелись метастазы рака молочной железы в лимфатические узлы, при отсутствии метастазов в другие ткани и органы У всех пациенток метастазы были подтверждены морфологически

Солитарное поражение лимфатических узлов отмечено у 56, множественное - 23 Чаще в процесс вовлекались надключичные лимфатические узлы на стороне поражения — 31, контралатеральные подмышечные — 16 больных, контралатеральные шейно - подключичные - 9 наблюдений

У больных с сохраненной функцией яичников все метастазы появились в первые 3 года 19 из 19 (100%), у тех, кто имел менопаузу до 5 лет, в эти же сроки метастазы появились у 65,4% (17 из 26) У пациенток с менопаузой более 5 и 10 лет метастазы, в основном 79,4% (27 из 34), появились после 5 лет

В первой группе получили только химиотерапию 35 больных по схемам СМБ, СМРУ Р и САР.

При сравнительном анализе результатов терапии схем СМР и СМРУР получен примерно одинаковый процент эффекта 56,7% и 48% соответственно. Так как разница между ними не достоверна, то мы позволили себе объединить их в одну группу Таким образом, сравнение идет между схемами терапии, содержащих и не содержащих антрациклины

Эффективность лекарственной терапии метастазов в лимфатических узлах зависела от предшествующей терапии, проведенной по поводу первичного рака В случаях адъювантной химиотерапии эффект был ниже.

Продолжительность ремиссии колебалась от 3 до 38 месяцев, в среднем составляла 14,7 месяцев, полной - 29,9 месяцев, частичной - 13,4 месяцев

Состояние репродуктивной функции отражалось на результатах лечения следующим образом. При менопаузе до 5 лет и сохраненной менструальной функции объективный эффект составил 51,6%, в то время как у пациентов в глубокой менопаузе 42,1%

Во второй группе 44 пациенткам проведена лучевая терапия на 90 метастатических очагов.

Отмечается увеличение объективных эффектов при возрастании суммарной поглощенной дозы ионизирующего излучения (р<0,02)

При достижении полного эффекта у 7 пациенток дальнейшая химиотерапия носила характер адъювантной. Полная ремиссия в данном случае удерживалась от 3 до 84 месяцев, в среднем 20,1 месяца Остальным 35 больным продолжена лечебная химиотерапия, которая у 14 привела к регрессии пораженных лимфатических узлов Таким образом, дополнительная химиотерапия увеличивает общий процент успешного лечения до 52,1% при продолжительности ремиссии от 3 до 38 месяцев 29,7 месяцев

Подводя итоги результатов лечения метастазов рака молочной железы в лимфатические узлы, необходимо сказать, что следует предпочесть сочетание лекарственной терапии и ионизирующего излучения

Метастазы в легкие

Метастазы рака молочной железы в легкие диагностированы у 92 пациенток Все больные ранее получали специальное лечение по поводу первичной опухоли молочной железы, в том числе комплексное - 33

Интервал между радикальным лечением и появлением метастазов составил в среднем 19,7 месяцев Но метастазы могут появляться и в отдаленные сроки, в наших наблюдениях через 13, 16 и 21 год В этих случаях морфологически была подтверждена идентичность клеточной структуры метастаза и первичной опухоли молочной железы

По клинико-рентгенологической картине метастазы были разделены на следующие группы преимущественно очаговые поражения - 72 (78,3%), солитарные - у 23 (25,0%), единичные - 28 (30,4%), множественные - 41 (44,6%), а у 20 (21,7%) диагностирован лимфангит

Метастазами поражались чаще оба легких как при очаговых тенях, так и при лимфангите 47 (65,3%) и 16 (72,7%) соответственно

По величине метастатических очагов они распределились следующим образом до 0,5 см - 2 (2,7%), от 0,5 до 1,0 - 18 (25,0%), от 1,0 до 3,0 - 42 (58,3%), от 3,0 до 5,0 - 7 (9,7%), более 5,0 - 3 (4,2%) Как правило, солитарные очаги были больших размеров, множественные узлы не превышали 2,5 см

Лекарственная противоопухолевая терапия проведена 92 пациенткам по схемам СМР, СМ БУ Р, САБ и САР

В целом объективный эффект регистрируется в 33,7%, полный составляет 9,8%, частичный - 21,7%

При анализе результатов в зависимости от используемой схемы выявлено, что наиболее эффективной была СМБУ Р, объективный эффект зарегистрирован в 48,1% случаев, что в 1,6-1,8 раз превышает эффективность других схем, таких как СМР и САР (р<0,05)

Использование схемы САР не принесло сколько-нибудь весомых результатов, и частота эффектов не превышала 10,0%

Эффективность химиотерапии не зависит от характера метастазов в диапазоне от очаговых до лимфангита (34,4% и 34,0% соответственно), а обусловлена, вероятно, индивидуальными особенностями больного и опухоли и адекватно подобранной схемы лечения.

В зависимости от количества очаговых теней в легких отмечается тенденция к более выраженному эффекту при множественных метастазах, от 33,3% при солитарных до 55% при множественных, что в какой-то степени обусловлено нарастанием чувствительности к противоопухолевому воздействию по мере увеличения аналлазии клеток

Регрессия метастатических очагов выражалась в уменьшении их размеров и количества

Вне зависимости от состояния репродуктивной функции число объективных эффектов одинаков и составляет 31,8 - 32,6% Но при этом процент полных эффектов у больных с менопаузой до 5 лет превышает таковой в других группах пациенток с более длительной менопаузой в 1,6 - 2,4 раза

При выявлении метастазов в легкие после адъювантной химиотерапии по поводу первичного рака молочной железы надежда на успех в лечении метастазов снижается почти в два раза (р<0,02) Но даже при позитивной непосредственной реакции метастатических очагов процент полных ремиссий у этих пациенток уменьшается до 8,6% (р<0,05)

Продолжительность полной ремиссии в среднем составила 18,2 месяца, при средней продолжительности жизни 28,2 месяца К концу первого года были живы 40% больных, второго - 35%, третьего - 20%

Анализ полученных результатов показывает, что первостепенное значение имеет оценка клинической ситуации, виды метастазирования, возраст, ранее проведенное лечение и выбор активной схемы полихимиотерапии Такой индивидуальный подход к лечению позволяет добиться 3-х летней выживаемости у 20% больных с метастазами в легкие

Метастазы в плевру

У 44 больных раком молочной железы были диагностированы метастазы в плевру с выпотом Диагноз подтвержден рентгенологическим и цитологическим исследованием плевральной жидкости

Ранее проведено радикальное лечение по поводу первичной опухоли 39 пациенткам у 5 плеврит выявлен одновременно с опухолью молочной железы

Метастазы в плевру были выявлены в срок от 1 до 15 лет после проведенного лечения рака молочной железы В течение первого года метастазы обнаружены у 9 (20,5%), что вероятно связано с неадекватной изначальной оценкой распространенности процесса У такого же числа больных появились метастазы на второй и четвертый годы после начала лечения На третий год плеврит зарегистрирован у 5 (11,4%), на пятый - 3 (6,8%) и у 9 (20,5%) больных метастазы выявлены по истечении пятилетнего срока

Отмечена прямая зависимость свободного длительного периода от состояния репродуктивной функции Так, у 50% больных с сохранной менструальной функцией плеврит выявлен в первый год наблюдения В то время' как у больных в глубокой менопаузе время выявления плеврита более чем у 50% приходится на второе пятилетие

Только метастазы в плевру диагностированы у 19 больных, а у 25 имелось сочетание с метастазами в другие органы

Основное внимание было уделено разработке нового метода внутриплевральной химиотерапии препаратом платидиам Методика введения препарата в плевральную полость не отличалась от таковой при использовании других цитостатшсов Под местной анестезией раствором новокаина 0,5% 15-20 мл производилась плевральная пункция в «типичной» точке Эвакуировалась жидкость и вводился платидиам, разведенный в 50 мл физиологического раствора, в дозе 50 мг/м2 В течении двух часов после введения больной рекомендовали несколько раз менять положение тела

Оценка эффективности лечения проводилась через 4 недели после окончания курса химиотерапии или последнего внутреплеврального введения по разработанной нами следующей градации

полный эффект - отсутствие выпота в плевральной полости на протяжении 60 дней,

частичный эффект — осумкование выпота, не требующее эвакуации на протяжении 60 дней,

отсутствие эффекта - продолжение накопления жидкости Эффективность системной химиотерапии невысокая, следовательно, она может быть применена только при небольшом количестве экссудата, не требующем эвакуации

При подключении к системному воздействию внутришхеврального введения Тио - ТЭФа эффективность химиотерапии повышается

Но наиболее демонстративные результаты по сравнению с другими (р<0,01) получены при внутриплевральном введении платидиама Объективный эффект зарегистрирован у 85,7% больных, из них полный у 57,1% Эффективность внутриплеврального введения препарата не зависела ни от количества, ни от характера экссудата При его введении в полость плевры, ни в одном случае полного эффекта не было на протяжении оставшейся жизни

Данное положение подтверждает судьба 10 из 19 пациенток, имевших только поражение плевры В среднем через 4,5 месяца у них выявлены метастазы в другие органы, в том числе у 7 отмечались множественные

Выживаемость в течение года была максимальной при использовании платидиама 1 год - 70,0%, 2 года - 14,2%

В заключении необходимо подчеркнуть, что с внедрением в клиническую практику новых активных цитостатиков значительно расширяются возможности оказания действенной помощи тяжелому контингенту больных

Метастазы в кости

В исследование включены 132 пациентки с метастазами рака молочной железы в кости У всех больных метастазы в кости были подтверждены современными методами обследования, рентгенологическим у 112 больных, сцинтиграфическим у 20 (с выраженным локальным болевым синдромом)

Рентгенологически метастазы разделялись на остеопластические - 17 (15,2%), остеолитические - 59 (52,7%), смешанные - 36 (32,1%)

Чаще всего поражались губчатые кости (ребра, позвонки, затем следовали плоские кости таза и черепа) и лишь потом трубчатые (кости верхних и нижних конечностей)

Остеопластические метастазы в 82,4% случаев были рентгенологической случайной находкой, проявлялись деформацией кости, и лишь в 23,5% отмечался болевой синдром При остеолитических и смешанных метастазах болевой синдром различной интенсивности проявился у 80% По степени выраженности болевого синдрома и реагирования пациенток на анальгетики распределение было следующим

I степень - легкие боли, не требующие приема анальгетиков - 26 (23,2%),

II степень - боли средней интенсивности, требующие приема анальгетиков -38 (33,9%),

III степень - тяжелые боли, требующие приема наркотиков - 30 (26,8%),

IV степень - очень тяжелые боли, требующие приема высоких доз наркотических анальгетиков - 18 (16,1%)

Всем пациенткам проводилась химиотерапия с включением адриабластина по схемам АС,У1САР, САБ Лечение проводилось этапами по 4 курса в каждом, с межкурсовыми интервалами 3 недели

Это обусловлено тем, что развитие остеосклероза в зоне деструкции можно зарегистрировать не ранее, чем через 4-6 месяцев от начала лечения при суммарной дозе адриабластина не менее 300 мг

При солитарных метастазах в кости и выраженном болевом синдроме лечение сочеталось с локальной лучевой терапией Выбор методики лучевой терапии определялся локализацией метастазов При метастазах в позвонки, крестец и кости таза - двупольное облучение с использованием клиновидных фильтров и подвижный вариант

При метастазах в трубчатых костях дистанционная гамматерапия проводилась встречными, в ребра - тангенциальными полями

Всего проведено облучение 80 метастатических очагов Каждый случай оценивался отдельно

Всем пациенткам в первом этапе проводилась полихимиотерапия по вышеобозначенным схемам Общий объективный эффект составил 34,9%, а полный 13,6% Существенный колебаний по группам не отмечено

Если проанализировать результаты лечения по числу этапов, а, следовательно, и общей дозе адриабластина, то отмечено увеличение процента объективных ремиссий с увеличением дозы препарата Пороговая доза адриабластина для оценки эффекта должна быть не менее 300 мг (р<0,05)

Необходимо подчеркнуть, что явления остеосклероза после проведенного лечения наблюдались только у больных с остеолитическими и смешанными метастазами

Частота объективных эффектов несколько выше при поражении губчатых костей (25,1%) по сравнению с плоскими (18,5%) и губчатыми (18%), что обусловлено, по-видимому, особенностями их кроветворения (большим содержанием красного костного мозга), за счет чего достигается более высокая концентрация лекарственных препаратов, чем в корковом веществе и надкостнице

Результаты химиотерапии различных комбинаций цитостатиков не зависят от состояния репродуктивной функции

Одинаковый эффект во всех группах (32% до 42,3%) указывает на необходимость лечения метастазов в кости больных всех возрастов

Дополнительное лучевое лечение проводилось 35 пациенткам с одиночными метастазами и 22 с множественными Объективный эффект только лучевого воздействия зарегистрирован у 14 (24,6%), из них полный - 8 (10,0%), частичный - 12 (15,0%), стабилизация - 40 (50,0%), прогрессирование - 20

(25,0%) Следовательно, проведение во втором этапе лучевой терапии позволяет увеличить на 25% группу больных, которым может быть оказана лечебная помощь С увеличением суммарной очаговой дозы достоверно возрастает эффективность лучевой терапии (р<0,01).

Ранее 42 больным проведено комплексное лечение с включением адъювантной химиотерапии, 75 лекарственное лечение не проводилось, а 15 пациенткам вообще не проводилось специального лечения.

Неблагоприятным прогностическим признаком является выраженный болевой синдром, так как он свидетельствует как о значительном поражении периоста, так и о высокой биологической активности опухоли, выделяющей большое количество химических медиаторов Поэтому целесообразно отдельно обсудить анальгезирующий эффект при лечении метастазов в кости После проведения первого курса химиогералии у 73 из 112 (65,2%) больных интенсивность болей уменьшилась, при этом 17 пациенток снизили суточную дозу принимаемых наркотических анальгетков.

Противоболевой эффект нарастал и по окончании первого этапа, состоящего их 4 курсов, анальгезия достигнута у 96 (85,7%) пациенток Число больных, нуждающихся в наркотических анальгетиках, снизилась до 3 (2,7%) Полностью же отказались от приема анальгезирующих препаратов 71 (63,4%) Даже при отсутствии объективного эффекта анальгезия отмечена у 11 больных Независимо от степени болевого синдрома наступает анальгезирующий эффект При рецидиве болей анальгезирующий эффект удалось получить только у 35,7%

Продолжительность полной ремиссии при метастазах в кости составила 32,9 месяцев, максимальный срок наблюдения - 88 месяцев, минимальный - 10 Продолжительность жизни в этой группе составила в среднем 54,2 месяца ( максимум - 108, минимально - 12)

Средняя продолжительность жизни больных с метастазами рака молочной железы в кости составила 48,6 месяцев Продолжительность жизни при прогрессировании метастазов по костям составила 20,5 месяцев, практически не отличаясь от таковой при стабилизации метастатических изменений в результате специального лечения

Рациональное использование лекарственных средств расширяет возможность врача в продлении и улучшении качества жизни больных с метастазами в кости Для этого необходимо довести дозу адриабластина до 300 мг Метастазы в кости являются абсолютным показанием для проведения химиотерапии антрациклинами независимо от возраста пациентов

Метастазы в печень

Терапии подверглись 28 пациенток с метастазами рака молочной железы в печень, причем у 13 (46,4%) метастазы были выявлены одновременно с опухолью молочной железы

Множественные метастазы в печень диагностированы у 22 (78,6%) Размеры их колебались до 1 см - 4, от 1 до 3 см - 15, от 3 до 5 см - 3 Одиночные метастазы размером до 1 см обнаружены у 6 больных (21,4%) во время овариэктомии, выполненной как этап комплексного лечения первичной опухоли молочной железы Одиночные метастазы располагались поверхностно под капсулой, что весьма характерно для рака этой локализации Множественные очаги до 1 см поражали практически весь орган по типу миллиарной диссеминации

Всем больным выполнялась гепатосцинтиграфия в 3-х проекциях, однако при этом методе выявлены очаги только более 3 см у 6 пациенток

Клинические симптомы метастазирования в печень наблюдались у 16 больных при наличии множественных узлов Из них превалировали анорексия - 16 (60,0%) больных, тяжесть и незначительная болезненность в правом подреберье - 9 (32,1%), гепатомегалия - 5 (17,9%), повышение температуры тела - 3 (10,7%)

В биохимическом анализе крови у 30% имела место гипоальбуминемия, что было обусловлено нарушением синтеза белка непатоцитами Повышение активности сывороточных трансаминаз отмечено у значительной части пациентов аспарагинатрансферазы у 28,6%, аланин трансферазы - 39,3%, глютеминтранспептидазы - 50%, щелочной фосфатазы - 17,9% Химиотерапия проводилась на фоне дезоксикационной и общеукрепляющей терапии Обязательным являлся прием преднизолона Змг/м2 ежедневно, желчегонных, спазмолитиков, гепатопротекторов и витаминных препаратов

Наиболее эффективной была схема СМР, при которой общий эффект составил 30%, в том числе полный - 10% При лечении по этой схеме отмечено и наименьшее число случаев прогрессирования процесса - 10%

При мелкоочаговых образованиях вне зависимости от их количества удалось только стабилизировать процесс, тогда как при узлах более 3 см во всех случаях отмечен позитивный результат, то есть уменьшение размеров и количества очагов При множественных очагах у 54,5% пациенток зарегистрирован объективный эффект (р<0,02) При неудачной первичной терапии опухоли эффективность химиотерапии значительно снижается (р<0,02), что, по-видимому, обусловлено различиями в количестве опухолевой массы

Средняя продолжительность ремиссии составила 15,9 месяца при средней продолжительности жизни 18,4 месяца

Продолжительность полной ремиссии - от 12 до 44 месяцев, в среднем 23,7 месяцев и продолжительности жизни у пациенток 30,3 месяцев

При отсутствии позитивного эффекта от терапии смерть наступала в среднем через 2 месяца

Один год прожило 22 больных (73,3%), более 2 лет 6 (20,0%), более 3 лет - 2 (6,7%)

Значительной вехой в лечении рака молочной железы стало определение в опухоли рецепторов гормонов, что позволило с большей долей вероятности проводить адекватную гормональную терапию

С другой стороны, это дало возможность целенаправленно создать новые группы гормональных препаратов, таких как антиэстрогены, прогестины, ингибиторы ароматазы Наличие рецепторов в опухоли является абсолютным показанием для гормональной терапии и приводит к успеху у 33-53% больных

Нами рассматриваются такие клинические ситуации, при которых назначение эндокринной терапии может привесга к успеху при отсутствии сведений о рецепторах гормонов

Прослежена судьба 110 женщин в менопаузе с распространенным раком молочной железы, которым проведена гормональная терапия тамоксифеном (зитазониумом), а при прогрессировании процесса последовательно применялись фарлутал (депо-провера) и аминоглютетимид (ориметен, косадекс, фемара)

Антиэстрогены назначались в суточной дозе 40 мг, разовая доза 20 мг каждые 12 часов Оценивались результаты лечения через 3 месяца после начала лечения Оказалось, что наилучший эффект получен у больных старческого возраста с естественной менопаузой более 10 лет

Метастазы ража молочной железы в различные органы и ткани по-разному реагируют на терапию Препарат оказался более эффективным при поражении молочной железы, кожи и лимфатических узлов Худшие результаты зарегистрированы при метастазах в легкие и плевру Такая же закономерность прослеживается и в продолжительности ремиссии

Число пациенток больше чем 110, так как эффект учитывался по числу метастазов

При прогрессировании заболевания, когда были исчерпаны возможности антиэстрогенотерапии, был начат второй этап гормонального лечения с применением прогестинов, в частности, синтетическим производным -медроксипрогестероном ацетата (фарлутал) пролонгирующего действия

Фарлутал применялся у 31 больной в дозе 500-100 мг в день перорально в течение 4-6 недель, затем дважды в неделю 500 мг до прогрессирования заболевания

Объективный эффект зарегистрирован у 6 (19,4%) больных, стабилизация - у 15 (48,4%), прогрессирование - у 10 (32,3%) Длительность ремиссии в среднем составила 11,3 месяца

Наиболее чувствительными к фарлуталу оказались метастазы в кости и печень, у 3 из 5 больных с обширным метастатическим поражением печени зарегистрирован объективный эффект Все больные этой группы ранее положительно реагировали на антиэстрогенотерапию

Применение фарлутала позволило значительно увеличить продолжительность жизни и улучшить ее качество Длительность менопаузы не отражалась на эффекте

В качестве самостоятельного лечебного средства при дальнейшем прогрессировании заболевания после успешной прогестинотерапии был применен аминоглютемид у 24 больных, из них оценены 17

Побочным осложнением терапии является снижение артериального давления, что обусловлено нарушением синтеза альдостерона, поэтому препарат используется на фоне глюкокортнкоидов. Он используется в дозе 500-100 мг ежедневно перорально Полного и частичного эффекта при проведении «химической адреналэктомии» не зарегистрировано Стабилизация процесса в сроки от 3 до 12 месяцев отмечена у 12 (70,6%) больных, прогрессирование - у 4 (23,5%) Средняя длительность ремиссии составила 6,9 месяцев

Нами не выявлена зависимость длительности ремиссии от срока менопаузы, что обусловлено механизмом действия препарата, но эффективность зависела от локализации метастазов

Так, не отмечено ни одного случая прогрессирования заболевания при метастазах в кости или неудаленной первичной опухоли Выявлен полный анальгезирующий эффект при метастатическом поражении костей, что, по-видимому, обусловлено ингибицией синтеза простагландинов Недостаточный эффективен аминоглютнмид при метастазах в кожу и мягкие ткани, висцеральные органы

Токсические реакции при проведении антиэстрогенотерапии зарегистрированы у 4 больных в виде гастралгий и усиления болей в костях при метастатическом их поражении

При прогестинотерапии метроррагии отмечены у 2 больных, тромбофлебит поверхностных вен нижней конечности - у 1, повышение артериального давления - у 1

Переносимость ингибиторов араматазы индивидуальна. Частота токсических реакций составила 35,3%, среди них снижение артериального давления, утомляемость, сонливость У 3 больных отмечена обильная аллергическая сыпь, потребовавшая отмены препарата Через 4-6 недель реакции исчезают, что, по-видимому, обусловлено индукцией ферментов печени и ускорением собственного метаболизма.

Осложнения, возникшие в результате химиотерапии метастазов рака молочной железы, были разделены на две группы Это системные

неспецифические, куда были отнесены в основном миелодепрессивные реакции и системные специфические осложнения (нейротоксичность)

Нами отмечено достоверное увеличение лейкопений (в основном за счет выраженных и угрожающих) в группе больных старше 50 лет, при этом отмечается и некоторое увеличение в развитии тромбоцитопений При изучении динамики частоты лейкопений в этих группах можно отметить, что процент лейкопений, возникающих при лечении больных раком молочной железы, возрастает по мере увеличения проведенных курсов цитостатического лечения Увеличивается и степень угнетения лейкопоэза, особенно это отмечается в группе больных старше 50 лет, где уже после третьего курса химиотерапии процент выраженных и угрожающих лейкопений становится значительно выше исходных цифр

При сравнении схем полихимиотерапии СМРУР и СМБ было отмечено, что лечение схемой СМБ переносится больными легче и реже сопровождается развитием токсических реакций, чем лечение схемой СМБУР. В таблице 32 представлена сравнительная характеристика гематологической токсичности у больных раком молочной железы, получавших лечение по схеме СМРУР и СМБ

При использовании схемы СМБУР лейкопения развилась в 72,2% случаев у женщин в возрасте моложе 50 лет, причем выраженная и угрожающая в 23,1%, в группе больных старше 50 лет лейкопения определялась в 92,6% случаев, из них выраженная и угрожающая в 48% Кроме того, четверти женщинам введение цитостатиков было ограничено двумя-тремя дозами данного режима Дальнейшее введение противоопухолевых препаратов лимитировалось низким содержанием лейкоцитов в периферической крови Лечение схемой ОУП7 сопровождалось лейкопенией у 24,2% больных моложе 50 лет В группе больных старше 50 лет лейкопения определялась в 46,7% случаев, причем в 10% ниже 2000

Несколько чаще отмечались функциональные нарушения со стороны печени и почек у больных, получавших лечение схемой СМРУР При лечении схемой СМРУР не было выявлено прямой связи между выраженностью лейкопении и непосредственным эффектом лечения Полученные результаты представлены в таблице 33.

Объективный противоопухолевый эффект был одинаковый в выделенных возрастных группах и составил в группе больных моложе 50 лет 47,2% и в группе больных старше 50 лет 44,4%, а число выраженных и угрожающих лейкопений было достоверно выше в группе женщин старше 50 лет (44,4% против 16,7%, р<0,05)

Кардиотоксичность при использовании антрациклинов отмечена у 17,6% больных В таблице 34 представлена сравнительная характеристика кардиотоксичности у больных раком молочной железы, получивших лечение по схемам САР, АС, УТСАР и АРТ

Обращает на себя внимание тот факт, что чаще нарушения сердечнососудистой деятельности при поведении химиотерапии отмечались у больных старше 50 лет Изменения в сердечно-сосудистой деятельности на фоне проводимой химиотерапии отмечены у 28,6% пожилых и у 8,3% молодых пациенток Для предупреждения осложнений проводилось лечение сопутствующих заболеваний, в связи с чем основное число пациентов получило запланированную дозу препаратов, а также с целью предупреждения данного осложнения использовался препарат кардиоксан, при этом было отмечено, что протекторное действие его как в отношении острой, так и отсроченной токсичности Механизм действия препарата кардиоксана заключается в том, что его метаболит (ICRF-198) обладает выраженными свойствами хелата по отношению к Fe3+ Кардиоксан, достаточно липофильный для проникновения через клеточные мембраны, путем гидролиза внутри клетки превращается в ICRF-198 полностью замещающего ион железа в комплексе с доксорубицином и этим предотвращает образование свободных радикалов, как непосредственную причину токсичности Кардиоксан при внутривенном введении не давал каких-либо существенных системных побочных эффектов в дозах, рекомендованных для использования непосредственно перед началом химиотерапии, т е в соотношении к доксорубицину и другим антрациклинам 1 10, исходя из дозы на поверхность тела.

Такие осложнения, как тошнота и рвота, отмечались при лечении по схемам CMFVP в 57,1% случаев, CMF - 39,7%, что получило свое отражение в таблице 35

Наиболее часто осложнения были отмечены в группе больных старше 50 лет 64,9% против 37,8% При внутриплевральном введении платиновых препаратов частота рвоты различной степени выраженности достигала 93,7% (118 больных) Хороший антиэметрический эффект, который приближается к 100%, достигался при использовании антагониста 5-НТТа рецепторов тропистерона (навабан)

Одним из тяжелых осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта была диарея, которая встречалась при использовании схем CMFVP в 19,1%, CMF - 9,5% и вызывалась преимущественно антиметаболитами

Наиболее часто диарея была отмечена в группе пациенток старше 50 лет Диарея 11-1П степени выраженности возникала только при лечении по схеме CMFVP и требовала лекарственной коррекции Для ее лечения использовался препарат имодиум (лоперамид), показавший себя как наиболее эффективное средство, достигающее высокой терапевтической концентрации уже в первые часы приема и практически не оказывающее токсического воздействия Имодиум применен у 22 пациенток и оказывал быстрое и эффективное лечение диареи Эффективность его оценивалась по времени прекращения или уменьшения диареи В первые сутки урчание и боли в кишечнике

прекратились у всех больных, частота стула снизилась у 60% На вторые сутки понос прекратился еще у 30% больных, а у остальных функция кишечника нормализовалась в течение 3-5 дней от начала приема препарата

При использовании схем СМР и СМБЛТ стоматит имел место в 12,3% и 38,7%, соответственно Если у пациентов, получавших лечение по первой схеме, преобладал эритематозный гингивит, то схема СМБУР чаще приводила к афтозному стоматиту и язвенному гингивиту Лечение пораженной слизистой оболочки ротовой полости заключается в основном в местном применении вяжущих, антисептических средств Особенностью данного осложнения является длительное течение - от 7 до 28 суток даже при прекращении химиотерапии, вне зависимости от интенсивности местной терапии Для лечения лекарственного стоматита 16 пациенткам применен препарат имудон, являющийся лиофилизированным лизатом целого ряда бактерий Препарат назначался под язык 6-8 таблеток в сутки Длительность лечения то 11 до 20 дней Механизм действия препарата основан на выработке неспецифического местного иммунитета, связанного со стимуляцией ретикулоэндотеральной системы, и специфического иммунитета к различным типам бактерий Улучшение общего состояния и уменьшение болевого синдрома отмечено у всех пациенток на 1-2 сутки приема препарата На 3-4 сутки пациентки получали возможность самостоятельно принимать твердую пищу. При эриматозном гингавите симптомы заболевания исчезали на 5-7 день, при язвенном гингивите эпителизация язв происходила на 10-15 дни, Явления афтозного стоматита купировались к 10 дню.

Аллопеция отмечалась у 74,5% больных, получавших лечение по схеме СМБУР, а при лечении по схеме СМР - 8,2% Для профилактики использовалась гипотермия волосистой части головы и у одной трети это привело к успеху

Неоспоримым является факт повышения заболеваемости вирусными инфекциями среди онкологических больных, подвергшихся химиотерапии, вследствие иммуносупрессивного действия цитостатиков Наиболее часто возникает герпетическая инфекция, которая может принимать опасное для жизни течение в связи со вторичным инфицированием Среди больных раком молочной железы 22 страдали герпесом Среди них у 5 был опоясывающий лишай, а у остальных 16 - простой герпес на коже губ и носа Для лечения герпеса использовался специфический противовирусный препарат ацикловир (зовиракс) Мазь ацикловира в течение 5 суток накладывалась на участки кожного поражения открытым способом каждые 12 часов. Одновременно больные получали перорально препарат в дозе 5 мг/кг тела больного через каждые 8 часов Положительный эффект получен у всех больных как при простом, так и опоясывающем герпесе При простом герпесе в первые часы лечения исчезали такие тягостные ощущения, как боль, жжение, зуд В течение первых суток полностью купировался отек, коллабировались

везикулы Полное исчезновение кожных поражений при простом герпесе наступало на 3-4 сутки Если терапия начиналась в первые часы заболевания, то излечение наблюдалось в более короткий срок от 1 до 2 суток При лечении опоясывающего герпеса полный анальгезирующий эффект достигался на вторые сутки, ни в одном случае не потребовалось начинать прием наркотических анальгетиков Полное излечение наступало на 6 сутки

У больных с дефицитом веса и сниженным уровнем общего белка использовался мегестерол ацетат (мегейс) - синтетический дериват естественного стероидного гормона прогестерона Препарат блокирует или выделение кахектина или его действие, тем самым он влияет на аппетит, и отсюда вторичное увеличение веса тела Из 30 женщин, получавших его, 25 прибавили в весе от 0,5 до 4 кг и более Кроме того, у 60,3% имело место повышение уровня общего белка до нормальных показателей

Таким образом, в заключении необходимо подчеркнуть, что для коррекции токсичности противоопухолевой лекарственной терапии использовались различные препараты Такие как кардиоксан — для лечения кардиотоксичности, имодиум - для лечения токсической диареи, имудон -для терапии гингивитов и стоматитов, зовиракс — для лечения герпеса, навобан - как антиэметик и мегейс для терапии кахексии

Полученные результаты позволили рекомендовать перечисленные средства для широкого применения в онкологических клиниках в целях более комфортного проведения противоопухолевой терапии

ВЫВОДЫ

1 Клинической особенностью метастазов рака молочной железы являются их появление в первые два года после радикального лечения' в костях -63,6%, в печени - 60,8%, в легких - 61,9%, в коже - 52,8%, в лимфатических узлах — 41,3%, в плевре - 40,9% Имеется прямая зависимость между временем обнаружения метастазов и состоянием репродуктивной функции организма У больных в глубокой менопаузе метастазы, как правило, диагностируются через 5 и более лет

2 Лечебная тактика при метастазах рака молочной железы строится с учетом индивидуальной клинической ситуации Эффективность химиотерапии зависит от локализации метастазов, их числа, формы роста, состояния репродуктивной функции, предшествующего лечения и сопутствующей патологии, адекватности схем, режимов и доз проводимой лекарственной терапии

3 Наиболее эффективной схемой лечения метастазов в коже и лимфатических узлах является сочетание СМРУР с лучевой терапией,

позволяющее добиться успеха у 50-80% больных Оптимальной схемой химиотерапии метастазов в легких является СМРУР, приводящая к объективному эффекту у 48% больных Независимо от схемы терапии при достижении полной ремиссии 20% больных переживают 3 года При лечении плеврита необходимо сочетать системную терапию с внутриплевральным введением цитостатиков, наиболее эффективным из которых является платидиам, приводящий к успеху у 85,7% больных Антрациклины должны быть обязательным компонентом схем полихимиотерапии метастазов в кости всех возрастных групп Объективный эффект наступает при достижении дозы адриабластина не менее 300 мг Анальгезирующее действие его зарегистрировано у 74,3% больных Дополнительное лучевое воздействие приводит к успеху в 66,7% случаев Увеличение продолжительности жизни больных с метастазами в кости расширяет показания к назначению лучевой терапии Противоопухолевый эффект у пациенток с метастазами в печень при ранее удаленной первичной опухоли увеличивается с 14,3% до 62,5% при этом продолжительность их жизни у 20% достигается 2-х лет Увеличение показателей ферментов печени не является противопоказанием к назначению современной терапии.

4 Отсутствие данных о рецепторах гормонов рака молочной железы не является противопоказанием для назначения эндокринной терапии метастазов Последовательное применение антиэстрогенов, прогестинов, аминоглютемида позволяет значительно увеличить продолжительность жизни больных Чередование препаратов должно происходить при прогрессировании процесса

5 Полихимиотерапия рака молочной железы у больных старше 50 лет вызывает более существенное угнетение гемопоэза, иммунной системы сопровождается более выраженными сдвигами в биохимических показателях сыворотки, свертывающей системы крови Комбинация препаратов СМР переносится больными легче, чем схема СМРУР

6 Применение современных симптоматических лекарственных средств, таких как кардиоксан, имодиум, имудон, навобан, ацикловир, мегейс, при химиотерапии купирует глубину и длительность токсических осложнений, что значительно улучшает комфортабельность лечения

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При выборе схемы лечения метастазов рака молочной железы следует учитывать клиническую ситуацию, предшествующую терапию, состояние репродуктивной функции

2 Схема СМРУР является основополагающей для терапии метастазов в кожу и лимфатические узлы Для увеличения процента полных ремиссий следует на II этапе рекомендовать облучение пораженных зон

3 Оптимальной методикой терапии плевритов является сочетание системного воздействия цитостатиков с внутриплевральным введением платидиама

4 Метастазы в кости являются абсолютным показанием к применению антрациклинов При этом доза адриабластина равняется не менее 300 мг

5. Лучевая терапия, выполненная на II этапе в адекватных дозах, увеличивает процент успешно леченных больных с метастазами в кости

6 Больные с метастазами в печень, даже с повышенными показателями трансаминаз, должны подвергаться лекарственному противоопухолевому воздействию

7 Отсутствие данных о гормональных рецепторах не является противопоказанием к назначению эндокринной терапии Наибольший эффект регистрируется у больных, находящихся в глубокой менопаузе

8 Отличительной особенностью эндокринной терапии должно быть ее длительное и последовательное применение антиэстрогенов, прогестинов и ингибиторов ароматазы

9 Для профилактики и коррекции токсичности противоопухолевой лекарственной терапии целесообразно использовать следующие препараты- кардиоксан - для лечения кардиотоксичности, имодиум - для лечения токсической диареи, имудон - для терапии гингивитов и стоматитов, зовиракс - для лечения герпеса, навобан - как антиэметик и мегейс для терапии кахексии

Список опубликованных научных работ

1 Косарев, С Л Гормональное лечение диссеминированного рака молочной железы/Материалы десятой научной сессии Ассоциации онкологов Башкортостана,Уфа -2006 -С 75-77 2. Косарев, С Л Анализ и коррекция токсических реакций при химиотерапии диссеминированного рака молочной железы/ Материалы десятой научной сессии Ассоциации онкологов Башкортостана,Уфа.-2006 -С.78-81 3 Ганцев, Ш X. Химиолучевая терапия при метастазах рака молочной железы в кости и плевру /Ш X Ганцев, С Л Косарев//Вестник новых медицинских технологий, 2007 -№3 -С 119-120.

КОСАРЕВ Сергей Львович

АНАЛИЗ И КОРРЕКЦИЯ ТОКСИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14 00 14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано к печати 14 09 2007 Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная. Печать плоская Гарнитура Тайме. Уел печ. л 1,7 Уел кр-отг.1,7 Уч-изд л 1,6. Тираж 100 экз Заказ № 448.

ГОУ ВПО Уфимский государственный авиационный технический университет Центр оперативной полиграфии 450000, Уфа-центр, ул К Маркса, 12

Актуальность темы. Рак молочной железы является одной из актуальных проблем клинической медицины вообще и онкологии- в частности в связи с неудовлетворительными результатами его диагностики и лечения [Старинский В.В. с соавт., 2000.]. Заболеваемость раком молочной железы постоянно возрастает во всем мире, и американские исследователи прогнозируют, что опухоли молочной железы разовьются уже у 7%-10% родившихся в настоящее время девочек [Greenlee R.T. с соавт., 2000]. В России злокачественные опухоли молочной железы являются- ведущей онкологической патологией у женщин и составляют 19,3%, при этом в структуре заболеваемости злокачественными опухолями женщин в возрасте 30-59 лет рак молочной железы составляет 28,5% [Старинский В:В: с соавт., 2002; Заридзе Д.Г., 2002.]. Необходимо отметить, и тот факт, что из. 31000 заболевших раком этой локализации 10% имеют четвертую стадию опухолевого процесса, а 30% - третью. Это потенциальная группа больных, у которых в ближайшее время,в 80% случаев проявятся метастазы. Кроме того, в стадию диссеминированного процесса переходят ежегодно около 30-40%, получивших ранее радикальное лечение [Гарин A.M., 2001; Чиссов В.И. с соавт.,.2002].

В настоящее время-рак молочной железы рассматривается как результат, длительного, многоступенчатого и многофакторного процесса. Особенностью рака молочной железы является высокий. < процент гематогенного и лимфогенного метастазирования [Гершанович M.JL, Семиглазова Т.Ю., 2002; Hudis С.А., 2003]. Таким образом, число больных с генерализованным опухолевым процессом,, подлежащих консервативным методам противоопухолевой терапии, составляет около 60% [Моисеенко В.М. с соавт., 1997; Ugnat A.M. с соавт., 2004]. Трудности лечения рецидивов и метастазов рака молочной железы усугубляются в какой-то степени результатами ранее проведенной терапией, включающей облучение и/или неоадъювантную и адъювантную химиотерапию, что приводит как к развитию резистентности опухолевых клеток к цитостатикам, так и к снижению резервов костномозгового кроветворения, функции печени, сердечно-сосудистой системы и иммунологической реактивности организма [Моисеенко В.М. с соавт., 1997]. В описанной клинической ситуации создается одна из самых трудных для врача проблема выбора терапии. Немаловажным моментом является наличие большого числа противоопухолевых препаратов и различных схем полихимиотерапии, обладающих различной степенью активности и токсичности [Tripathy D., 2004]. Осложнения при лечении больных раком молочной железы связаны с токсичностью препаратов, низкой избирательностью специфического и. токсического действия, нарушением противоопухолевой резистентности организма. Необоснованный оптимизм и некритическое отношение к возможностям новых препаратов и их побочным эффектам создают значительные трудности при лечении генерализованного опухолевого процесса [Гершанович M.JL, 2004].

Установлено, что основную роль в регуляции процессов пролиферации и дифференциации эпителия молочных желез играют гормоны, уровень которых в организме регулируется гипоталамо-гипофизарной системой. При раке молочной железы возникают изменения продукции стероидных гормонов, связанные с дисфункцией яичников, и нарушение взаимосвязи между гитоталамо - гипофизарной системой и яичниками [Баум М., 2003; Barnes D.M. с соавт., 2004].

Таким образом, сегодня, несмотря на большое число работ по лечению рака молочной железы целый ряд крайне важных вопросов остаются нерешенными. К ним относятся сравнительная характеристика методов полихимиотерапии по отношению к различным локализациям метастазов; индивидуализация химиогормонотерапии в зависимости от общего статуса больного, репродуктивной функции, длительности менопаузы, наличие или отсутствие первичной опухоли, как фактора, влияющего на эффект, а также побочное действия применяемых химиотерапевтических препаратов.

Все это позволяет считать актуальным не только разработку новых подходов к индивидуальному подбору оптимальных схем и режимов применения консервативной лекарственной терапии метастазов рака молочной железы,' но и изучение их побочного действия.

Цель исследования - клиническое изучение побочного действия противоопухолевых лекарств при лечении метастазов рака молочной железы. Для достижения указанной цели сформулированы следующие задачи:

1. Провести анализ эффективности различных вариантов полихимиотерапии, при метастазах рака молочной железы в кожу, лимфатические узлы,, кости, печень, легкие и плевру.

2. Реализовать гормональный контроль диссеминированного рака молочной7 железы и провести оценку влияния различных, факторов на результаты гормонотерапии метастазов рака молочной железы.

3. Изучить побочное действие различных вариантов комбинаций противоопухолевых лекарств.

4. Разработать и предложить лекарственную профилактику и коррекцию побочных реакций химиотерапии.

Научная новизна.

Впервые показаны различия в эффективности отдельных методов лекарственного лечения, обусловленных локализацией метастазов рака молочной железы и различными биологическими факторами, связанными с характеристикой контингента больных.

Разработана оптимальная тактика полихимиотерапии и гормонотерапии метастазов рака молочной железы, отображающая факторы их локализации, формы роста, особенности гормонального статуса, проводимой ранее терапии, наличия или отсутствия первичной опухоли.

Получены данные об отрицательном влиянии предшествующей адъювантной лекарственной терапии на эффективность полихимиотерапии метастазов рака молочной железы.

Обосновано принципиально новое положение, что применение антрациклинов при метастазах рака молочной железы, даже в случаях достижения объективного эффекта, в последующем не защищает организм от дальнейшего прогрессирования по костной системе.

Установлено, что при наличии неудаленной первичной- опухоли снижается эффективность противоопухолевой лекарственной терапии при метастазах рака молочной железы в печень.

Показана возможность длительного эффективного лечения метастазов рака молочной железы путем рациональной последовательности их. применения - антиэстрогены (тамоксифен), прогестины (медрооксипрогестерон ацетат или провера) и ингибиторы ароматазы (аминоглютетимид, аримедекс или фемара).

Выявлено отсутствие корреляции между некоторыми токсическими проявлениями (гематотоксичность) и специфическим лечебным, действием противоопухолевых препаратов. Дана оценка препаратам, использовавшимся для коррекции токсических реакций, при этом установлено, что применение современных лекарственных средств способствует значительному улучшению качества жизни больных.

Практическая значимость.

Сформулированы принципы и разработаны методические аспекты " консервативного лечения метастазов рака молочной железы.

Определены показания и противопоказания к назначению различных схем химиотерапии с учетом индивидуальных особенностей больных.

Даны рекомендации для практического здравоохранения по использованию эндокринной терапии.

Показано, что коррекция доз цитостатиков на 20-25% приводит к снижению общей токсичности без ослабления противоопухолевого эффекта.

Внедрены в онкологическую практику новые средства для купирования токсических реакций противоопухолевых препаратов и улучшения качества жизни больных.

Положения, выносимые на защиту.

1. Метастазы рака молочной железы в различные органы и ткани в-разной степени проявляют чувствительность к лекарственному лечению.

2. Частота или процент эффекта лекарственной терапии зависит от индивидуальных особенностей организма и адекватного выбора терапии.

3. Последовательное и рациональное применение эндокринной терапии значительно увеличивает продолжительность жизни больных.

4. Использование новых нетрадиционных для онкологической' клиники лекарственных средств позволяет значительно снизить глубину токсических реакций и улучшить комфортность лекарственной терапии.

Апробация работы:

Материалы диссертационного исследования доложены на* заседании ученого совета лечебного факультета Башкирского государственного медицинского университета; 10 научной сессии Ассоциации онкологов РБ. (2006), диссертация обсуждена на межкафедральной конференции-Башкирского государственного медицинского университета (2007) Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в практику работы Онкологического центра ЦКБ им. Н.А. Семашко МПС РФ, онкологических учреждений г. Москвы, Башкирского клинического онкологического диспансера. Полученные результаты включены в работу кафедры онкологии БГМУ и используются в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами, аспирантами и врачами.

ВЫВОДЫ

1. Клинической особенностью метастазов рака молочной железы являются их появление в первые два года после радикального лечения: в костях -63,6%, в печени - 60,8%, в легких - 61,9%, в коже - 52,8%, в лимфатических узлах - 41,3%, в плевре - 40,9%. Имеется прямая зависимость между временем обнаружения метастазов и состоянием репродуктивной функции организма. У больных в глубокой менопаузе метастазы, как правило, диагностируются через 5 и более лет.

2. Лечебная тактика при метастазах рака молочной железы строится с ■ учетом индивидуальной клинической ситуации. Эффективность химиотерапии зависит от локализации метастазов, их числа, формы роста,-состояния репродуктивной функции, предшествующего лечения и сопутствующей патологии, адекватности схем, режимов и доз проводимой* лекарственной терапии.

3. Наиболее эффективной* схемой лечения метастазов в коже и лимфатических узлах является сочетание CMFVP с лучевой терапией, позволяющее добиться успеха у 50-80% больных. Оптимальной схемой химиотерапии метастазов в легких является CMFVP, приводящая к объективному эффекту у 48% больных. Независимо от схемы терапии при достижении полной- ремиссии 20% больных переживают 3 года: При лечении плеврита необходимо сочетать системную терапию с внутриплевральным введением цитостатиков, наиболее эффективным из которых является платидиам, приводящий к успеху у 85,7% больных. Антрациклины должны быть обязательным компонентом схем полихимиотерапии метастазов в кости всех возрастных групп. Объективный эффект наступает при достижении дозы адриабластина не менее 300 мг. Анальгезирующее действие его зарегистрировано у 74,3% больных. Дополнительное лучевое воздействие приводит к успеху в 66,7% случаев. Увеличение продолжительности жизни больных с метастазами в кости расширяет показания к назначению лучевой терапии. Противоопухолевый эффект у пациенток с метастазами в печень при ранее удаленной первичной опухоли увеличивается с 14,3% до 62,5% при этом продолжительность их жизни у 20% достигается 2-х лет. Увеличение показателей ферментов печени не является противопоказанием к назначению современной терапии.

4. Отсутствие данных о рецепторах гормонов рака молочной железы не является противопоказанием для назначения эндокринной терапии метастазов. Последовательное применение антиэстрогенов, прогестинов, аминоглютемида позволяет значительно увеличить продолжительность жизни больных. Чередование препаратов должно происходить приг прогрессировании процесса.

5. Полихимиотерапия рака молочной железы у больных старше 50 лет вызывает более существенное угнетение гемопоэза, иммунной системы сопровождается более выраженными сдвигами в биохимических показателях сыворотки, свертывающей системы крови. Комбинация препаратов CMF переносится больными легче, чем схема CMFVP.

6. Применение современных симптоматических лекарственных средств, таких как кардиоксан, имодиум, имудон, навобан, ацикловир, мегейс, при химиотерапии купирует глубину и длительность токсических осложнений, что значительно улучшает комфортабельность лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе схемы лечения метастазов рака молочной железы следует учитывать клиническую ситуацию, предшествующую терапию, состояние репродуктивной функции.

2. Схема CMFVP является основополагающей для терапии метастазов в кожу и лимфатические узлы. Для увеличения процента полных ремиссий следует на II этапе рекомендовать облучение пораженных зон.

3. Оптимальной методикой терапии плевритов является сочетание системного воздействия цитостатиков с внутриплевральным введением платидиама.

4. Метастазы в кости являются абсолютным показанием к применению 5. антрациклинов. При этом доза адриабластина равняется,не менее 300 мг.

5. Лучевая терапия, выполненная» на II этапе в адекватных дозах, увеличивает процент успешно леченных больных с метастазами в кости.

6. Больные с метастазами в печень, даже с повышенными показателями трансаминаз, должны подвергаться лекарственному противоопухолевому воздействию.

7. Отсутствие данных о гормональных рецепторах не является противопоказанием к назначению эндокринной терапии. Наибольший эффект регистрируется «у больных, находящихся в глубокой менопаузе.

8. Отличительной особенностью эндокринной терапии должно быть ее длительное и последовательное применение антиэстрогенов, прогестинов и ингибиторов ароматазы.

9. Для профилактики и коррекции токсичности противоопухолевой лекарственной терапии целесообразно использовать следующие препараты: кардиоксан - для лечения кардиотоксичности, имодиум - для лечения токсической диареи, имудон - для терапии гингивитов и стоматитов, зовиракс - для лечения герпеса, навобан - как антиэметик и мегейс для терапии кахексии.