Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Аллергия к "нежалящим" насекомым (распространенность, клиническая характеристика, специфическая диагностика и аллерген-специфическая иммунотерапия)

На правах рукописи

ФЕДОСКОВА ТАТЬЯНА ГЕРМАНОВНА

АЛЛЕРГИЯ К "НЕЖАЛЯЩИМ" НАСЕКОМЫМ (РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА И АЛЛЕРГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКАЯ

ИММУНОТЕРАПИЯ)

14 00 36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва, 2008 г

Работа выполнена в ГНЦ "Институт иммунологии ФМБА России"

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Лусс Л В

Официальные оппоненты: Член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Балаболкин И И, доктор медицинских наук Феденко Е С,

доктор медицинских наук, профессор Гришина Т И

Ведущая организация:

ГУ Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И И Мечникова РАМН

Защита диссертации состоится " 23 апреля" 2008 года в 14 часов на заседани Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208 017 01 в ГНЦ "Институт иммунологии ФМБА России" по адресу 115478, Москва, Каширское шоссе, д 24, корпус 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦ "Институт иммунологии ФМБА России"

Автореферат разослан" 2008 года

Ученый секретарь

Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, доктор медицинских наук

¿2? Сеславина Л,С

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Насекомые представляют самую многочисленную группу живых существ на Земле Чрезвычайно разнообразно их представительство на территории разных регионов России Некоторые виды в составе инсектной фауны являются источниками аллергенов и вызывают развитие тяжелых аллергических реакций у человека В категорию "нежалящих" в данной работе условно объединены все те виды насекомых, которые не обладают способностью к ужалению и не имеют жалящего аппарата К "нежалящим" насекомым (НН), обладающим способностью вызывать аллергию, относятся тараканы, комары, хирономиды (мотыль), блохи, вши, клопы, мухи, бабочки и другие В научной литературе аспекты проблемы аллергии к НН отражены фрагментарно, однако имеется множество сообщений о развитии тяжелых аллергических реакций (вплоть до развития анафилактического шока (ALLI)) у больных инсектной аллергией (ИА) при укусах НН и/или контакте с продуктами их жизнедеятельности (Гущин И С , Читаева В Г , 2003 г, Panzani R С , 2005 и др ) Широкая распространенность НН в окружающей среде, высокая сенсибилизирующая активность их аллергенов, невозможность прогнозирования контактов с насекомыми, острота и тяжесть клинических проявлений ИА, а также отсутствие надежных способов антиаллергической защиты требует всестороннего изучения проблемы аллергии к НН, разработки мер профилактики и терапии указанных состояний Отсутствие данных о распространенности ИА к НН на территории России, приоритетности аллергоопасных видов НН, отсутствие системы дифференцированного подхода к проведению специфической диагностики и аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) аллергии к НН, определило цель настоящей работы и основные задачи исследования

Цель исследования определить распространенность, особенности аллер-гологической характеристики и клинических вариантов течения ИА к НН, разработать методические подходы к проведению специфической диагностики и АСИТ (на модели аллергии к тараканам и комарам)

Задачи исследования

1 Выявить распространенность аллергии к НН в разных регионах России

2 Определить спектр причинно-значимых инсектных аллергенов у больных ИА к НН

3 Выявить клинические особенности течения ИА к НН

4 Оценить особенности структуры сопутствующих аллергических заболеваний (АЗ) у больных ИА к НН GM

5 Разработать лечебную форму аллергена из комаров вида Aedes aegypti (ЛФАК) для проведения АСИТ, научно-техническую документацию (НТД-42) на препарат (Программу клинических испытаний ЛФАК при АСИТ, проект Инструкции и др ), схему проведения АСИТ с применением ЛФАК

6 Оценить безопасность и клиническую эффективность АСИТ с применением ЛФАК у больных ИА

7 Разработать алгоритм специфической диагностики и аллерген-специфической иммунотерапии ИА к НН

Научная новизна

Впервые представлены данные о распространенности аллергии к комарам среди населения разных региона^ России (Заполярье, Приурапье, Приволжье), которые составляют от 5,9 % до 17,5%

Впервые установлены высокие удельные показатели аллергии к НН в структуре аллергозаболеваний жителей московского региона, которые составляют к аллергенам тараканов -15,7%, к аллергенам мотыля (хирономид) - 7,9%, к аллергенам комаров -14,3%

Впервые проведено ранжирование по аллергоопасности НН, обитающих на территории определенных регионов России У больных ИА - жителей России выявлены аллерген - специфические IgE к аллергенам комаров, тараканов, мошки, мотыля (хирономид), а также других представителей типа Членистоногие (клещей домашней пыли, дафний)

Впервые на основании анализа результатов углубленного комплексного кли-нико-аллергологического обследования представлены особенности вариантов клинического течения и специфические лабораторные маркеры ИА к НН

Впервые создан новый отечественный лечебный препарат аллергена из комаров вида Aedes aegypti (ЛФАК) для проведения АСИТ

Впервые доказана безопасность и высокая терапевтическая эффективность АСИТ с применением ЛФАК больных ИА к комарам Практическая значимость

Выявленные высокие показатели распространенности ИА к НН в различных регионах России диктуют настоятельную необходимость создания в России региональной энтомолого-аллергологической службы с целью своевременного информирования больных ИА о сроках сезонного вылета в окружающую среду аллергоопас-ных видов НН для профилактики возможных контактов больных ИА с причинно-значимыми насекомыми

Разработана и апробирована специальная аллергологическая анкета-опросник для раннего выявления аллергии к НН

Создан и апробирован новый отечественный аллерген из комаров вида Aedes aegypti (лечебная форма) (ЛФАК) Разработана Научно-техническая документация (НТД-42) к препарату ЛФАК (Программа испытаний, Индивидуальная регистрационная карта пациента, Дневник самоконтроля больного ИА к НН, образцы Протокола клинического испытания ЛФАК, Информированного согласия пациента, проект Инструкции по применению ЛФАК) на основе которой получено Разрешения МЗ и СР РФ на проведение клинических испытаний на ограниченном контингенте больных ИА (разрешение № 293 от 26 июля 2004 г) На основании «Отчета о результатах клинических испытаний», утвержденного Ученым советом Государственного научно-исследовательского Института стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов (ГИСК) им Л А Тарасевича (выписка из протокола N 8 от 11 мая 2006 г) лечебная форма аллергена из комаров вида Aedes aegypti рекомендована Комитетом медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП) МЗ РФ к расширению сферы применения (выписка из протокола N5 от 15 июня 2006 г)

Разработанная схема АСИТ с применением ЛФАК (патент РФ N 2259846) внедрена в работу Научно-консультативного отделения (НКО) ГНЦ "Институт иммунологии ФМБА России" и аллергологического отделения городской клинической больницы (ГКБ) N1 им Н И Пирогова, и позволяет получить высокий эффект специфической терапии

Создан алгоритм специфической диагностики и терапии ИА к НН, содержащий практические рекомендации по осуществлению дифференцированного подхода к ее раннему выявлению и назначению АСИТ Применение алгоритма позволяет ввести в клиническую практику принцип ступенчатого отбора больных ИА к НН для последующего проведения АСИТ, что способствует повышению эффективности лечения Методические разработки, введенные в алгоритм специфической диагностики и терапии аллергии к НН, апробированы и внедрены в практику обследования больных ИА НКО ГНЦ "Институт иммунологии ФМБА России", аллергологического отделения ГКБ N 1 им Н И Пирогова, Краснопартизанской центральной районной больницы (ЦРБ) п г т Горный Саратовской области Основные разработки диссертационной работы по аллергии к НН введены в учебный курс кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГОУ "Институт повышения квалификации ФМБА России" и Руководства для практикующих врачей "Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний"

Положения, выносимые на защиту

1 Установлена важная этиологическая роль НН в формировании ИА

2 Распространенность аллергии к НН в разных регионах России (Москвы, Заполярья, Приуралья, Приволжья) различна и составляет от 5,9% до 17,5%, удельные показатели аллергии к НН в структуре аллергических заболеваний среди жителей московского региона составляют к аллергенам тараканов - 15,7%, аллергенам мотыля (хирономид) - 7,9%, к аллергенам комаров -14,3%

3 Доказана безопасность и высокая терапевтическая эффективность АСИТ больных ИА к комарам, осуществленной с применением нового лечебного аллергена из комаров (разрешение МЗ РФ на проведение ограниченных клинических испытаний N293 от 26 июля 2004) и разработанной схемы терапии (патент РФ N2259846)

4 Разработан алгоритм специфической диагностики и терапии ИА к НН, позволяющий использовать дифференцированные подходы к ее раннему выявлению и назначению АСИТ

Публикации по теме диссертации включают 57 наименований.

Результаты работы доложены на II Российской конференции по иммунотерапии и иммунореабилитологии (1-3 февраля 2005 г), Всероссийской конференции по детской аллергологии (17-18 марта 2005), Международном конгрессе «Иммунитет и болезни от теории к терапии» (3-8 октября 2005 г), V симпозиуме с международным участием «Физиология иммунной системы Перспективные подходы к диагностике и терапии иммунопатологий и аллергических заболеваний» (17-18 октября 2006 г), V Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (24-26 октября 2006 г), Всероссийской научно-практической конференции «Вакцино-логия 2006 Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней» (21-22 ноября 2006 г), XIV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (16-20 апреля 2007 г), VII конгрессе «Современные проблемы аллергологии и иммунофармакологии» (27-29 июня 2007 г), II Международном конгрессе «Иммунитет и болезни от теории к терапии» (10-14 сентября 2007 г), VI Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (25 октября 2007 г)

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 267 страницах машинописного текста, включает себя 19 таблиц, 34 рисунка, 2 схемы и состоит из разделов "Введение", "Обзор литературы", "Материалы и методы", "Результаты и их обсуждение", "Заключение", "Выводы", "Приложения", "Список литературы", включающий 288 наименований, в том числе 25 - в отечественной, 263 - в зарубежной печати

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на базе НКО ГНЦ "Институт иммунологии ФМБА России", в рамках экспедиционных исследований - на базе МСЧ № 118 (г Полярные Зори), МСЧ № 41 г Глазов (Удмуртия), Краснопартизанской ЦРБ п г т Горный (Саратовская область) Всего клиническое обследование проведено 2184 лицам, из которых 455 осуществлено углубленное клинико - аллергологическое обследование

Исследуемые группы больных Работа по изучению удельных показателей аллергии к тараканам и хирономидам (мотыль) в структуре аллергозаболева-ний (A3) осуществлялась в период с 1994-96 гг в рамках проведения мультицен-тровых исследований (Multicentre Study of Inhalant Allergy (MSIA)) Обследовано 532 больных атопической бронхиальной астмой (АБА) и круглогодичным аллергическим ринитом (АР) с гиперчувствительностью (ГЧ) к домашней пыли (ДП) - жителей московского региона, 167 мужчин, 365 женщин, в возрасте от 18 до 50 лет 114 пациентов с аллергией к ДП, подтвержденной положительными результатами анкетирования, аллергоанамнеза, постановки кожно-аллергических тестов, наличием аллерген - специфических IgE, составили основной контингент москвичей для последующего проведения специфического аллергологического обследования с целью выявления аллергии к компонентам ДП инсектной природы

Работа по изучению удельных показателей аллергии к комарам в структуре аллергозаболеваний проводилась в период с 1996 по 2007 гг по обращаемости в НКО ГНЦ "Институт иммунологии ФМБА РФ" Проведен анализ медицинских карт 554 больных - жителей московского региона, 207 мужчин, 347 женщин, в возрасте 18-52 лет, имевших в анамнезе указания на непереносимость укусов кровососущими насекомыми Проведение предварительного анкетирования позволило выявить 112 пациентов, положительно ответивших на вопросы специально разработанной Анкеты для раннего выявления ИА Указанный контингент больных составил основную группу пациентов для последующего проведения специфического аллергологического обследования с целью выявления аллергии к комарам

Принимая во внимание, что численность, а также период активного вылета НН, в том числе, кровососущих насекомых, в окружающей человека среде обусловлена климато-географическими особенностями региона, в котором проживают больные ИА, в настоящем исследовании, ломимо региона средней полосы России (московский регион), были выбраны также регионы Заполярья, Приуралья (Удмуртия) и Приволжья (Саратовская область), находящиеся в разных климато-географических зонах Работа по изучению распространенности аллергии к кома-

7

рам проводилась в период с 1999-2007 гг в рамках экспедиционных исследований На базе МСЧ № 118 (г Полярные Зори) проведено клинико-аллергологическое обследование 194 лиц организованного контингента - работников Кольской атомной электростанции(КАЭС), на базе МСЧ N 41 г Глазов (Удмуртия) - обследовано 465 человек - работников Чепецкого механического завода (ЧМЗ), на базе Краснопар-тизанской ЦРБ п г т Горный Саратовской области - обследовано 439 человек -работников промышленного объекта

Методы обследования

1 Скрининг-анкетирование Проводилось с использованием разработанной в ГНЦ "Институт иммунологии ФМБА России" скрининг - анкеты для проведения долабораторной диагностики A3 и иммунопатологии

2 клинико-лабораторное обследование, включающее сбор анамнеза (анамнез болезни, анамнез жизни), объективное обследование, лабораторно-инстру-ментальное обследование (клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, ЭКГ, исследование функции внешнего дыхания (ФВД) (по показаниям))

3 специфическое аллергологическое обследование, включающее

- сбор аллергологического анамнеза (семейного, пищевого (по АДАдо, 1976 г), а также инсектного с использованием разработанной нами Анкеты для раннего выявления ИА к НН, содержащей специальные вопросы, позволяющие установить связь между развитием симптомов реакции и возможным контактом с насекомыми, анамнестические предпосылки к формированию ИА, определить социальную обусловленность контактов с НН, влияние профессиональных контактов с НН, характер, тяжесть выраженности симптомов ИА, клинические особенности ИА к НН, объем и характер проведенной терапии,

- постановку кожных тестов методом prick со стандартными коммерческими водно-солевыми экстрактами пыльцевых, бытовых, эпидермальных аллергенов производства ФГУП «Аллерген», Ставрополь, инсектных аллергенов аллергена из комаров вида Aedes aegypti производства ООО «Медиал», Москва (Регистрационное удостоверение № Р 003541/01), аллергена из тараканов производства фирмы Bayer (Швеция), и аллергена из хирономид (мотыля) производства фирмы ALK (Дания), разрешенных к ограниченному применению в рамках выполнения научно-исследовательской работы (НИР) MSIA Постановку кожных тестов осуществляли согласно инструкциям по диагностическому использованию указанных аллергенов, оценивали по общепринятым критериям,

- определение аллерген - специфических IgE к инсектным и другим группам аллергенов, аллерген - специфических lgG4 к аллергенам комаров Определение содержания антител (AT) изотипа IgE осуществлялось методом твердофазного им-муноферментного (ИФА) и хемилюминесцентного анализа (CLA) в соответствии с инструкциями, прилагаемыми фирмой Диа-фарм к стандартным наборам для ИФА, анти-lgE конъюгаты, меченные пероксидазой хрена (фирма Полигност, Санкт-Петербург) с последующим анализом результатов на аппаратуре Мультискан MC (Швеция) В работе использованы стандартные тест-панели Quanti-Scan (Innoge-netics, Нидерланды), RIDA-X-Screen-TecTOB (Германия), (сертификат анализатора -регистрационное удостоверение № 2005/347, наборы диагностических реагентов -регистрационное удостоверение ФС №2005/347), специально разработанная панель с введением аллергенов тараканов, хирономид для MAST-CLA - Immunosystem (USA), регистрационное удостоверение PI № 60525 Определение подкласса lgG4 - AT в сыворотках крови больных ИА к комарам осуществлялось в ИФА с применением набора реагентов (фирма БЕСТ, Москва), а также с применением тест-систем (фирма Dr FOOKE, Германия)

Характеристика аллергена из комаров Aedes aegypti (лечебная форма) (ЛФАК).

Препарат предназначен для проведения АСИТ больным аллергией к комарам Представляет собой водно-солевой раствор белково-полисахаридных комплексов, выделенных из обезжиренных комаров вида Aedes aegypti экстрагированием щелочным буферным раствором с pH 8,0-8,2 Для проведения АСИТ применяется в разведении от 0,001 PNU /мл до 1000 PNU/ мл

Проведение аллерген-специфической иммунотерапии АСИТ больных аллергией к комарам проводилась вне сезона массового вылета насекомых, в период клинической и медикаментозной ремиссии заболевания, с использованием разработанной схемы проведения АСИТ (патент РФ N 2259846), в соответствии с «Программой испытаний аллергена из комаров вида Aedes aegypti (лечебная форма)» (документ утвержден Комитетом МИБП МЗ РФ 25 июня 2003 г) и рекомендациями Комитета по Этике при Федеральном органе контроля качества лекарственных препаратов (выписка из протокола N33 от 15 июля 2004 г) Разработка пакета документации (НТД-42) к ЛФАК осуществлялась в соответствии с требованиями Комитета МИБП МЗ РФ («Методические рекомендации по контролю иммунобиологических препаратов Фармакопейная статья ФС-42 » М , МЗРФ, 2005 г), которая явилась основанием для получения Разрешения МЗ и СР РФ на проведение кпи-

нических испытаний на ограниченном контингенте больных ИА (Разрешение № 293 от 26 июля 2004 г) Апробация лечебной формы аллергена проводилась в соответствии с представлением ГИСК им Л А Тарасевича N 03/15 от 1 октября 2004 г Отбор пациентов для проведения АСИТ осуществлялся с учетом изменений к Программе (документ утвержден Комитетом МИБП МЗ РФ 1 апреля 2004 г)

Общая доза аллергена (ЛФАК), введенная за 1 курс АСИТ, равнялась 6 067 PNU

Безопасность АСИТ оценивали по субъективным и объективным критериям токсичности, а также по частоте возникновения в ходе АСИТ и тяжести клинических проявлений апперген-специфических реакций

Терапевтическую эффективность оценивали по окончании курса лечения на основании объективных осмотров больных врачом-аллергологом (не менее 2 раз в сезон массового вылета комаров) и дневника самоконтроля пациента Критериями оценки эффективности лечения явились динамика клинических и лабораторных показателей, кожной чувствительности к диагностическому аллергену из комаров Проявления клинических симптомов ИА оценивали по общепринятой 4 бальной системе отличный эффект - 4 балла, хороший - 3 балла, удовлетворительный -1-2 балл, без эффекта - 0 баллов

Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием пакета прикладных программ "Microsoft EXCEL-6", статистического пакета SPSS версии 6,0, программы Biostatistica

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1 Изучение распространенности аллергии к НН на территории России

Изучение распространенности аллергии к тараканам и хирономидам у больных атопической бронхиальной астмой (АБА) и круглогодичным аллергическим ринитом (АР) - жителей московского региона Работа по изучению распространенности аллергии к "внутрижилищным" НН - тараканам и хирономидам - проводилась в период с 1994-96 г в рамках выполнения мультицентровых исследований (НИР MSIA), согласно которым раздел наших исследований был связан с изучением клинических проявлений ГЧ больных АБА и АР - жителей Московского региона - к составляющим компонентам ДП инсектной природы

Проведено анкетирование 532 пациентов АБА и АР Наличие клинических проявлений ГЧ к ДП (заложенность носа, ринорея, приступы удушья) выявлено у

208 (39%) пациентов, которым проведено анкетирование и углубленное комплексное аллергологическое обследование

Анкетирование больных проводилось по представленной МЭ1А анкете-опроснику, позволяющей выявить наличие контактов больного с указанными насекомыми (наличие НН в жилище, контакт с хирономидами (мотылем), используемого в качестве корма для аквариумных рыб и т д) Наличие контактов с сухим кормом для рыб отмечено в 22,4% случаев (ранее - 10,1%, в настоящее время - 12,3%, отсутствие контакта - 77,6%)

В 83,7% случаев получены положительные ответы больных о наличии контактов с тараканами в жилых помещениях (ранее - 20,7%, в настоящее время -63%, отсутствие контакта - 16%), что значительно превышает показатели контактов тех же пациентов с хирономидами (р<0,0001)

11 (5,3%) человек указывали на связь возникновения клинических проявлений (слезотечения, заложенности носа, приступов затрудненного дыхания и др ) с появлением тараканов в жилом помещении, 18 человек (8,6%) отмечали возникновение респираторных проявлений при уборке мест наибольшего скопления насекомых (кухонного помещения, ванной комнаты и т п )

У 114 больных выявлены положительные результаты кожного тестирования с аллергеном ДП интенсивностью от 2+ до 4+ У всех пациентов отобранной группы отмечено в ИФА наличие аллерген - специфических 1дЕ к аллергенам ДП Средний показатель составил величину М±т = 3,2+0,5 (в классах) Указанная группа пациентов с аллергией к ДП составила основной контингент москвичей для последующего специфического аллергологического обследования с целью выявления аллергии к компонентам ДП инсектной природы

В отобранную группу включены лица обоего пола, в возрасте от 18 до 55 лет Средний возраст пациентов составил 38,4+5,2 лет Наличие отягощенного аллер-гоанамнеза отмечено у 81(72,3%) пациента У 23 пациентов (20,2%) выявлено наличие АБА, у 91 (79,8%) - АР Показано наличие сенсибилизации не только к бытовым аллергенам, но и к эпидермальным - у 86 пациентов (75,4%), пыльцевым - у 45 пациентов (39,4%), пищевым аллергенам - у 34 пациентов (29,8%) У 98 пациентов (85,9%) отмечено наличие сопутствующих хронических заболеваний органов желудочно - кишечного тракта (ЖКТ) и гепатобилиарной системы - у 73 пациентов (74,4% п=98 и 64% от общего числа пациентов отобранной группы), ЛОР-органов -у 51 пациента (52% и 44,7% - соответственно), органов сердечно-сосудистой сис-

темы (ССС) - у 44 пациентов (44,8% и 38,5% - соответственно), органов нейро-эндокринной системы - у 29 пациентов (29,5% и 25,4% - соответственно)

Положительные кожные пробы с аллергенами хирономид выявлены у 14 человек (12,3%) Сравнительный анализ связи возникновения клинических проявлений ИА при контакте больных с хирономидами и данных специфического кожного обследования свидетельствуют о наличии корреляционной связи между положительными результатами постановки кожных тестов у больных и наличием контактов с аллергенами указанных насекомых (г>+0,6) У 9 (7,9%) пациентов, имеющих положительные кожные пробы, отмечены респираторные проявления (заложенность носа, ринорея) при контакте с сухим кормом для аквариумных рыб

При постановке кожных проб с аллергенами тараканов процент положительных кожных тестов составил 33,3% (38 пациентов) Интенсивность проявления кожных реакций составила 5-17 мм в диаметре (М+т=10,5+0,5 мм), что соответствовало от 2+ до 4+

В сыворотках 11 (9,6 % п=114) пациентов с положительными результатами кожных тестов с аллергенами хирономид были выявлены аллерген - специфические IgE к аллергенам указанных насекомых, интенсивность IgE - связывания в ИФА не превышала 3 класса (М+т = 2,1+0,2) В сыворотках 5 пациентов указанной группы выявлено также наличие AT изотипа IgE не только к аллергенам хирономид, но и тараканов, что может быть обусловлено как сенсибилизацией пациентов к специфическому аллергену тараканов, так и наличием общих эпитопов в структуре указанных инсектных аллергенов

В сыворотках 25 человек из числа больных с положительными кожными реакциями на аллерген тараканов (78,1% п=38 и 22,1% п=114) выявлен повышенный уровень содержания аллерген - специфических IgE к аллергенам тараканов Интенсивность специфического IgE - связывания с аллергеном тараканов в сыворотках отдельных больных достигала 2-4 класса реакции (в ИФА) Средний показатель по группе составил М+т= 3,3+0,2 класса

Клинические проявления аллергии к тараканам отмечены у 18 пациентов (15,7% п=114) У 16 пациентов из них (88,8% п=18 и 14% п=114) выявлены респираторные проявления аллергии У 10 пациентов (55,5% п=18 и 8,7% - соответственно) - клинические проявления заложенности носа при уборке мест наибольшего скопления тараканов У 6 больных (33,3% и 5,3% - соответственно) контакт с тараканами служил триггерным фактором возникновения приступа удушья, при этом у 3 больных АБА (16,6% и 2,6% - соответственно) первые приступы болезни отмечены при

уборке жилого помещения в период активного размножения тараканов (октябрь -ноябрь, февраль) У 2 пациентов (11,1% и 1,7% - соответственно) отмечены кожные симптомы при санитарной обработке поверхностей (раковин, плит, кухонных столов), загрязненных экскрементами тараканов У 1 пациента (5,5% п=18) отмечено появление кожных симптомов, тошноты, расстройства стула при употреблении пищевых продуктов, загрязненных экскрементами насекомых Наличие положительной корреляционной зависимости между возникновением клинических проявлений ИА при контакте больных с тараканами и данными специфического аллергологиче-ского обследования (г > + 0,8) свидетельствуют в пользу причинно-значимой роли указанных насекомых в формировании ИА

Таким образом, наличие аллергии к тараканам и хирономидам, подтвержденной положительными данными аллергоанамнеза, кожного тестирования и наличием аллерген-специфических 1дЕ к аллергенам указанных насекомых, выявлено соответственно у 15,7% и у 7,9% пациентов - жителей московского региона

В рамках выполнения НИР МЭ1А представилась возможность провести сравнительный анализ результатов изучения распространенности сенсибилизации к аллергенам тараканов и хирономид у пациентов, проживающих в разных климатических и социально-экологических условиях ряда городов России Москва, Санкт-Петербург (С-П), Владивосток Полученные результаты свидетельствуют о более высоких показателях контактов с тараканами жителей московского региона (83,7%) и Владивостока (81,5%), в сравнении с показателями у жителей С-П (76,7%) (р<0,05) Однако у жителей С-П выявлены более высокие показатели положительных результатов кожного тестирования с аллергеном тараканов (41%), в сравнении с результатами тестирования жителей Москвы (33%) и Владивостока (18%) (р< 0,02) Отмечен положительный показатель корреляции между наличием специфической кожной реактивности у пациентов к аллергену тараканов и наличием контактов больных с указанными насекомыми (г =0,35) Наиболее высокие показатели сенсибилизации к аллергенам хирономид выявлены у обследованных пациентов -жителей Москвы - 12%, у 10% - жителей С-П и у 6% - жителей Владивостока (р<0,05) Результаты проведенного сравнительного анализа представлены в совместных публикациях (с М А Петровой и Г И Цывкиной) [34,48] и свидетельствуют об актуальности проблемы изучения сенсибилизации к аллергенам НН, в частности, тараканов и хирономид, в России

В настоящей работе аллергены тараканов и хирономид рассматривались как "внутрижилищные" компоненты, входящие в состав ДП В то же время известно, что

спектр НН - обитателей внешней окружающей среды чрезвычайно широк Значительную опасность представляют комары, численность и периоды активного размножения которых определяются климато-географическими особенностями регионов их обитания В связи с этим была изучена распространенность ИА к комарам у жителей разных климатических зон средней полосы России (Москва), Заполярья, Приуралья, Приволжья

Изучение распространенности аллергии к комарам у больных АЗ -жителей московского региона (по обращаемости больных в НКО ГНЦ Института иммунологии ФМБА) Проведен анализ медицинских карт 554 боль ных АЗ - жителей московского региона, находившихся под наблюдением врачей аллергологов НКО Института иммунологии за период с 1996 по 2006, имевших е анамнезе указания на непереносимость укусов кровососущими насекомыми Про ведение анкетирования позволило выявить 112 пациентов, положительно ответив ших на вопросы Анкеты для раннего выявления ИА к НН

Отобранную группу пациентов составили лица обоего пола, в возрасте от М до 52 лет (М+т= 32,4+3,2 лет) Наличие отягощенного аллергоанамнеза отмечено1 81 (72,3%) пациента

17 (15,1%) пациентов отмечали возникновение гиперергической реакции ж только при укусе комаром, но и другими кровососущими насекомыми В болыиинст ве случаев - у 73 пациентов (65,1%) - гиперергическая реакция проявлялась воз никновением местных кожных симптомов уртикарных элементов - у 42 пациенте (57,5% п=73 и 37,5% от общего числа обследованных), ангиотеков - у 21 пациент (28, 7% и 18,7% - соответственно), эритематозной реакции - у 10 пациентов (13,6° и 8,9% соответственно) Развитие ангиотеков в ряде случаев сопровождалось во: никновением озноба, головной боли, тошноты, ухудшением общего самочувствия 9 пациентов (8%) отмечено развитие токсических реакций при укусах кровососущ^ ми насекомыми, которые выражались кратковременной общей гипертермией, ознс бом, слабостью, повышенной потливостью

Наличие сопутствующей аллергопатологии выявлено у 89 (79,4%) пациенте (р<0,01) (см рис 1)

® Атопическая бронхиальная астма ® Аллергический ринит Ш Атопический дерматит 0 Ангиоотёк

□ Хроническая рецидивирующая крапивница

Рис. 1. Результаты анализа структуры сопутствующей аллергопатологии

Отмечено, что среди сопутствующей аллергопатологии преобладает заболеваемость аллергическим ринитом (р< 0,01).

Из 58 (51,7%) пациентов с респираторными АЗ у 43 человек выявлена сенсибилизация к бытовым и эпидермальным аллергенам - (74,1% п=58 и 38,3% п= 112); к пыльцевым - у 23 пациентов (39,6% и 20,5% соответственно). У 93 пациентов (83%) отмечено наличие сопутствующих хронических заболеваний: органов ЖКТ и гепатобилиарной системы - у 77 пациентов (82,7% п=93 и 68,7% п=112), ЛОР-органов - у 54 пациентов (58% и 48,2% - соответственно), органов ССС - у 39 пациентов (41,9% и 34,8% - соответственно), заболеваний нейро-эндокринной системы - у 24 пациентов (25,8% и 21,4% - соответственно).

При проведении кожного тестирования с диагностическим аллергеном из комаров положительные результаты выявлены у 23 больных АЗ (20,5% п= 112). Из них наличие клинических симптомов ИА к комарам отмечено у 19 пациентов (82,6%). Средний возраст начала заболевания составил 20,2+3,2 лет. В большинстве случаев проявление ИА к комарам характеризовалось возникновением местных кожных реакций (см. рис. 2).

50% 40%

£ 30%

-О

с;

ю 20%

10%

Ш Уртикарные элементы

й Эритематозная реакция

0 Везикулезно-буллезные элементы

Ш Очаги гипер- и депигментации

0%

Местные кожные аллергические реакции

Рис. 2. Результаты оценки местных кожных аллергических реакций у больных ИА к комарам

Наиболее часто местные реакции на укус комаром проявлялись в виде урти карных элементов (47%), эритематозной реакции (31%) (р<0,01). В 15% случаев от мечено появление очагов де- и гиперпигментации.

В ряде случаев возникновение местных проявлений аллергии к комарам со провождалось развитием системных аллергических реакций (см. рис.3).

ЕЭ Анафилактический шок Ш Приступ удушья

Ш Нефротический синдром СЗ Гастроинтестинальный синдром

0 Острый ангиоотек ЕЗ Острая крапивница

Ш Астено-невротический синдром

Рис. 3. Результаты оценки системных аллергических реакций при ИА к комарам

Наиболее часто возникновение системных аллергических реакций проявлялось в виде острого ангиоотека (р<0,01), редко - астено-невротического синдрома (р<0,001), анафилактического шока (р<0,01)

Отмечено развитие аллергической реакции в виде изолированного конъюнктивита у 4 пациентов (21% п=19) при попадании частичек тела комара на слизистые оболочки глаз (при раздавливании насекомого), а также при купании в водоеме со "стоячей" водой, в которой происходит развитие личинок указанных насекомых

У 5 пациентов (26,3%) отмечены клинические проявления пищевой непереносимости морепродуктов Возникновение реакции (уртикарных высыпаний, ангио-отеков, приступов удушья, проявлений рино-конъюнктивального синдрома) при употреблении в пищу продуктов и/или использовании косметических или лечебных средств, состав которых включает продукты жизнедеятельности насекомых (мед, прополис, маточное молочко и др ), отмечены у 4 больных (21%)

Сыворотки пациентов отобранной группы (п=112) изучены на наличие аллерген - специфических IgE к аллергенам комаров В сыворотках 16(14,3%) пациентов выявлены аллерген - специфические IgE к аллергенам указанных насекомых, интенсивность lgE-связывания в ИФА соответствовала 2-4 классу (М+т = 3,2+0,3) Таким образом, у 14,3% пациентов, обратившихся в НКО, выявлена аллергия к комарам, подтвержденная положительными результатами аллергологического анамнеза, кожного тестирования, наличием аллерген - специфических IgE к причинно-значимому инсектному аллергену в сыворотках крови больных

Следует отметить, что единственным диагностическим аллергеном in vivo в России, разрешенным к широкому клиническому применению, является аллерген из комаров вида Aedes aegypti С целью изучения перекрестной сенсибилизации больных ИА к другим видам НН, в ИФА были изучены сыворотки 19-ти больных аллергией к комарам по уровням содержания аллерген - специфических IgE к разным инсектным аллергенам (тараканов, яда пчел, ос, шершней, мошки) Отмечено наличие аллерген - специфических IgE к аллергенам различных "нежалящих" (63,1% п=19) и "жалящих"(36,8% п=19) насекомых Интенсивность специфического IgE -связывания достигала 3-го класса реакции ИФА (2,81 IU/ml) с аллергенами НН, и 2 класса - с аллергенами ЖН Полученные результаты свидетельствуют о возможности формирования поливалентной сенсибилизации к аллергенам различных насекомых у больных аллергией к комарам

Изучение распространенности ИА к НН у жителей Заполярья, При-уралья, Приволжья (по данным экспедиционных исследований)

Изучение распространенности ИА в регионе экстремальных климатических условий Заполярья (на модели г Полярные Зори) Природно-климатические условия региона Заполярья определяются как экстремальные Особенностью климата является резко континентальный характер, наличие длительной полярной ночи В условиях продолжительного зимнего периода человек большую часть времени проводит в помещении, контактируя с аллергенами ДП (в т ч ее инсектной составляющей) В короткий летний период наблюдается активная жизнедеятельность насекомых, представленных в регионе Заполярья преимущественно кровососущими НН (комарами и др), период активного вылета которых приходится на июль

Аллергологическое обследование проведено 194 работникам КАЭС г Полярные Зори В структуре A3 у работников КАЭС преобладали аллергический ринит (66,7%), лекарственная непереносимость (29,6%), аллергодерматозы (33,3%), пол-линоз (29,6%) В спектре этиологически значимых аллергенов преобладали бытовые (70%), пыльцевые (38%), эпидермальные (29%) аллергены С целью сбора более полной информации о лицах, страдающих ИА к НН, была разработана анкета с учетом специфики климато-географических условий и других медико-социальных особенностей российских регионов, в которых проживают больные У 45 (23,2%) обследованных при анкетировании выявлены гиперергические реакции при ужале-нии, укусе и контакте с насекомыми Указанной группе больных было проведено кожное тестирование с аллергеном комаров Положительные кожные тесты выявлены у 38 обследованных (19,5% п=194 и 84,4% п=45) Интенсивность проявления кожных проб составила 5-15 мм в диаметре (М+т= 9,5+0,5 мм) У 34 человек (17,5% п=194 и 89,4% п=38) отмечены симптомы ИА к комарам, характеризующиеся развитием местных (локальные отек, зуд, гиперемия, папулезные и буллезные элементы сыпи) и системных проявлений аллергии (острый ангиоотек, острая крапивница) Сравнительный анализ связи возникновения клинических проявлений ИА при укусах комарами и данными специфического кожного обследования свидетельствуют о наличии корреляционной информативности кожных тестов с аллергенами указанных насекомых (г > + 0,6) У 27 человек (13,9% п=194 и 79,4% п=34) отмечались симптомы развития гиперергической реакции при укусах кровососущими насекомыми (мошкой, клопами, блохами) Проявления выражались в виде развития местных (локальные отек, зуд, гиперемия, везикулезные элементы) и системных проявлений (острый ангиоотек, тошнота, головная боль) У 11(5,7% п=194 и 32,3% п=34) обследованных от-

мечены респираторные проявления (заложенность носа, ринорея) при уборке мест наибольшего скопления тараканов (ванная, кладовки, кухня)

В связи с ограниченным спектром диагностических in vivo инсектных аллергенов был осуществлен анализ в ИФА сывороток указанных лиц на наличие аллерген - специфических IgE к инсектным аллергенам (тараканов, мошки, хирономид, комара, тел пчел, ос), а также клеща ДП и дафний Отмечено, что сыворотки обследованных лиц с положительными кожными пробами содержали антитела к 1-3 инсектным аллергенам, у 19 обследованных (9,8% п=194 и 50% п=38) выявлено наличие аллерген - специфических IgE не только к аллергенам НН, но и клещей ДП В сыворотках крови 7 человек (3,6% п=194 и 18,4% п=38) выявлены аллерген - специфические IgE (2-3 класс) к аллергенам хирономид, дафний, ЖН

У лиц с ИА показатели общего IgE составили M+m=220+12 ME/ml В сыворотках крови 34 обследованных с положительными результатами кожного тестирования с аллергеном из комаров (17,5% п=194 и 89,4% п=38) выявлены аллерген -специфические IgE к аллергенам указанных насекомых, 9 обследованных (4,6% п=194 и 23,6% п=38) - к аллергенам тараканов, 8 обследованных (4,1% п=194 и 21 % п=38) - к аллергенам мошки

Таким образом, ИА к комарам в регионе Заполярья выявлена у 17,5% обследованных Показатели распространенности ИА составили 1752,6 случаев на 10000 человек от числа обследованных лиц

Изучение распространенности ИА к НН в регионе Приуралья (на модели г Гпазов (Удмуртия)) Удмуртия относится к региону европейского Приуралья, где преобладает умеренно континентальный климат В регионе широко распространены следующие виды НН комары (вида Aedes), мошка, мокрецы, слепни, а также обитатели жилых помещений тараканы, клопы, мухи Активный вылет кровососущих насекомых происходит в летний период (июнь-середина августа), однако опасность укуса и контакта с насекомым^внутри жилища сохраняется в течение всего года

Обследовано 465 жителей Удмуртии (г Глазов) - работников ЧМЗ Отягощенный аллергоанамнез выявлен у 70 человек (15%) В структуре A3 преобладали аллергический ринит (38%), поллиноз (27%), аллергодерматозы (15%), АБА (13%) В спектре этиологически значимых аллергенов преобладали бытовые (32,3%), эпи-дермальные (21,3%), пыльцевые (20,3%) аллергены Отягощенный инсектный ал-лергологический анамнез выявлен у 116 (24,9%) обследованных, из них у 48 (10,3% п=465 и 41,3% п= 116) опрошенных отмечено развитие выраженной местной реакции на укус комаром (острый ангиоотек, везикулезные элементы, кожный зуд) У

12 человек (2,6% п=465 и 25% п=48) отмечено развитие не только немедленных, но и отсроченных реакций на укус комаром и другими насекомыми (клопами, блохами и др), проявляющихся в виде инфильтративных элементов, возникающих через 12-24 часа после укуса и сохраняющихся до 72 и более часов У 15 опрошенных (3,2% п=465 и 12,9% п=116) отмечено развитие гиперергической реакции на укус мошкой, слепнем У 8 обследованных (1,7% п=465 и 6,9% п=116) отмечено возникновение респираторных проявлений (заложенность носа, ринорея) при уборке жилого помещения, зараженного тараканами

Положительные кожные пробы с аллергеном комаров отмечены у 32 человек (6,8% п=465) Интенсивность проявления кожных проб составила 5-12 мм в диаметре (М+т= 8,5+0,5 мм) У 26 человек (5,9% л= 465 и 81,2% п=32) из них отмечено развитие симптомов ИА, преимущественно местного характера, в виде везикулез-ных, папулезных элементов, кожного зуда, локальной гиперемии У 15 (57,6% п=26 и 46,8% п=32) обследованных отмечено развитие гиперергических реакций в виде везикулезных, инфильтративных, эритематозных элементов при укусах мошки и заложенности носа, при уборке помещений, зараженных тараканами

Наличие содержания аллерген - специфических 1дЕ к инсекгным аллергенам (тараканов, мошки, комара, хирономид) и клещей ДП определяли у 95 работников (81,8% п=116) В сыворотках крови 26 обследуемых (5,9% п=465 и 27,3% п=95) выявлены аллерген - специфические 1дЕ (2-4 класс) к аллергенам комаров, 23 (4,9% п=465 и 24,2% п=95) - к аллергенам мошки, в сыворотках 19 человек (4% п=465 и 20% п=95) - к аллергенам тараканов и клещей ДП, 9 человек (1,9% п=465 и 9,4% п=95человек) - к аллергенам хирономид

Таким образом, ИА к комарам в регионе Приуралья (Удмуртия) выявлена у 5,9% обследованных Показатели распространенности ИА составили 559,1 случаев на 10000 человек от числа обследованных лиц

Изучение распространенности ИА к НН в регионе Приволжья (на модели пг т. Горный Саратовской области). Саратовская область относится к региону Приволжья, где преобладает континентальный климат и широко распространены комары, мошка, бабочки, жуки, мокрецы, слепни, тараканы Активный вылет НН в регионе Приволжья происходит в летний период (июнь-середина августа), но риск контактов с ними также остается в течение всего года

Обследовано 439 жителей Саратовской области - работников промышленного объекта п г т Горный При обследовании выявлена высокая заболеваемость АЗ - 552,3 случаев на 1000 работающих

Наличие отягощенного аллергологического анамнеза выявлено у 69 человек (15,8%) В структуре аллергопатологии преобладали аллергодерматозы (11,2%), сезонный и круглогодичный аллергический риноконъюнктивит (26,3%), АБА (9,4%) Основными причинно-значимыми аллергенами являлись пыльцевые (46%), бытовые (26%), эпидермальные (9%) аллергены

В результате опроса отягощенный инсектный аллергологический анамнез выявлен у 68 обследованных (15,4% п = 439) 56 опрошенных (12,7% п=439 и 82,3% п= 68) с положительным анамнезом на непереносимость укусов НН указывали на развитие выраженных кожных симптомов на укус комаром (папулезные-везикулезные элементы, гиперемия, острый ангиоотек (более 5-8 см), кожный зуд) У 6 человек (1,2% п=439 и 10,7% п=56) отмечено развитие отсроченных реакций на укус комаром, возникающих через 12-24 часа после укуса и клинически проявляющихся в виде инфильтративных элементов, отека и кожного зуда Проявления сохранялись от 48 часов и до 1-2 месяцев У 5 человек (0,7% п=439 и 8,9% п=56) отмечено возникновение кожных реакций в виде волдырных элементов, гиперемии, выраженного зуда при укусе слепнем, мошкой

У 15 обследованных (3,4% п=439 и 22 % л=68) отмечено возникновение респираторных проявлений (заложенность носа, ринорея) при уборке жилого помещения, зараженного тараканами У 3 человек (0,7% п=439 и 4,4% л=68) при контакте с "пыльцой" крыльев бабочки была отмечена кожная реакция в виде раздражения и/или развития ангиоотека века при попадании «пыльцы» на слизистые оболочки глаза, у 2 человек (0,5% п=439 и 2,9% п=68) отмечено проявление респираторных симптомов (заложенность носа, ринорея) при регулярном купании в водоеме со «стоячей» водой

Положительные кожные пробы с аллергеном комаров отмечены у 48 человек (11% л=439) Интенсивность проявления кожных проб составила 5-14 мм в диаметре (М+т= 8,7+0,5 мм)

Наличие аллерген - специфических 1дЕ к инсектным аллергенам (тараканов, мошки, комара, хирономид) а также аллергенам клещей ДП определяли в сыворотках 68 работников с положительным инсектным анамнезом В сыворотках 48 обследуемых (11% п=439 и 70,5% п=68) выявлены аллерген - специфические 1дЕ (2-4 класс) к аллергенам комаров и клещей ДП, в сыворотках 18 человек (4,1% п=439 и 26,4% п=68) - к аллергенам тараканов и клещей ДП, 8 человек (1,8% п=439 и 11,7% п=68) - к аллергенам хирономид, 6 человек (1,4% п=439 и 8,8% п=68) - к аллергенам мошки

Таким образом, ИА к комарам в регионе Приволжья выявлена у 11% обследованных Показатели распространенности ИА составили 1093,4 случаев на 10000 человек от числа обследованных лиц

Согласно полученным результатам, наиболее высокие показатели распространенности аллергии к НН отмечены в регионах Москвы и Заполярья, наименьшие показатели - в регионе Приуралья (Удмуртия) (р< 0,01)

Полученные результаты обусловливают необходимость создания энтомоло-го-аллергологической службы, информирующей больных, проживающих в регионах с различными климато-географическими особенностями, о сроках сезонного вылета и размножения НН на данной территории, что будет способствовать принятию своевременных лечебно-профилактических мер и, таким образом, снизить риск развития клинических проявлений ИА

2. Изучение особенностей клинического течения аллергии к НН

Клинические особенности аллергии к комарам При проведении углубленного аллергологического обследования 112 больных АЗ - жителей московского региона с отягощенным инсектным анамнезом аллергия к комарам выявлена у 16 пациентов (14,3%) Большинство пациентов (81,2%) являлись лицами молодого возраста (20,16+3,22 лет), при этом начало возникновения клинических проявлений ИА у них отмечено в возрасте от 12 до 28 лет

Наличие отягощенного аллергоанамнеза отмечено у 68,7% (п=16) пациентов, при этом у 12,5% больных отмечена семейная предрасположенность к развитию ИА У 94,7% пациентов выявлено наличие сопутствующих АЗ с сенсибилизацией к различным атопическим аллергенам (преимущественно бытовым, эпидер-мальным), что являлось отягощающим фактором течения ИА

Отмечено, что клинические проявления аллергии к комарам характеризуются внезапностью возникновения и остротой проявлений, разнообразны по форме, локализации, степени тяжести и прогноза, могут носить как местный, так и системный характер Выраженность и степень тяжести проявлений зависит от возраста (выявляется преимущественно у лиц молодого возраста), реактивности организма больного, сенсибилизирующей активности аллергенов насекомого, количества укусов, локализации воспалительного процесса, пути поступления аллергена в организм Наиболее частыми клиническими проявлениями ИА к комарам является возникновение местных кожных симптомов - локального отека (37,5% больных), выраженного кожного зуда, волдырных (43,7%), буллезных (25%), элементов, очагов ги-

пер- и депигментации (18,7%), а также изолированного конъюнктивита (18,7%). Возможно развитие системных реакций различной степени тяжести со стороны различных органов и систем - АШ (у 12,5% больных), приступов удушья (25%), острой крапивницы (18,7%), острого ангиоотека (37,5%), аллергического ринита (12,5%), га-строинтестинального (12,5%), нефротического (18,7%) синдромов, астено-невроти-ческих реакций (6,2%). Характерным является наличие эозинофилии периферической крови (у 87,2% больных).

Отмечена возможность длительного сохранения кожных симптомов ИА (до 2 месяцев), а также рецидивирующего течения аллергической реакции с возникновением повторных симптомов в местах прежних укусов (у 12,5% больных).

Выявлено преимущественное преобладание аллергических реакций, возникающих через 0-30 минут после укуса комаром, а также развитие симптомов ИА через 4 - 48 и более часов после укуса насекомым (см. рис. 4).

%

о. а)

§ :

ГЦ о ю

60

50

40

20

10

Время возникновения кожных проявлений ИА

Ш 24-48 часов а 4-10 часов 0 0-30 минут

*- р< 0,01

Рис. 4. Время формирования местной кожной реакции на укус комаром у больных ИА

Замедленная реакция, проявляющаяся после 48 и более часов, по своим клиническим признакам соответствует туберкулиновому типу реакции, т.е. имеет черты гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).

Развитие симптомов наблюдается преимущественно в весеннее-летний период, однако отмечены случаи возникновения клинических симптомов на укусы комарами, обитающими в подвальных помещениях, в осеннее-зимний период, что дает основание считать комаров круглогодичным причинно-значимым фактором развития ИА. Выявлена взаимообусловленность возникновения клинических про-

явлений аллергии к комарам с наличием профессиональных вредностей и увлечений, включающих контакт с насекомыми (г = 0,6) ИА выявляется преимущественно у лиц, работающих на открытых территориях (лесничие, егеря, работники рыбоводческих хозяйств, геологи и др ), профессионально контактирующих с насекомыми (работники инсектариев, гренажного и шелкомотального производства, ГЭС, складов и зернохранилищ, сантехники, докеры, энтомологи и др ), а также у лиц, проживающих вблизи водоемов и лесных массивов

При проведении углубленного клинико-лабораторного обследования пациентов с непереносимостью укусов комарами, были выявлены случаи развития ложно-или псевдоаллергических (ПАР) (36,6%)и токсических реакций (8%) Отмечена схожесть проявления клинических симптомов ПАР и истинной ИА, что обусловлено участием в развитии воспаления в обоих случаях одних и тех же медиаторов (гис-тамина, простагландинов, лейкотриенов и другие цитокинов) При этом отмечено, что у одного и того же пациента могут развиваться реакции, обусловленные как специфическим аллергическим ответом, так и ПАР

Средний возраст большинства пациентов (60,9%), имеющих симптомы ПАР, составил 42+5,2 лет У 95,1% выявлено наличие сопутствующих соматических заболеваний органов ЖКТ и гепатобилиарной системы - 82,9%, ЛОР-органов - 53,6%, органов ССС - 41,4%, заболевания нейро-эндокринной системы - 24,3%, что являлось отягощающим фактором развития симптомов ПАР У пациентов не выявлено A3, отсутствует связь клинических проявлений с профессиональной деятельностью, отсутствует семейная предрасположенность Клинические симптомы непереносимости укусов характеризовались преимущественно развитием локальных кожных симптомов только в месте укуса (локальный отек, умеренно выраженный кожный зуд, ур-тикарные, папулезные, эритематозные элементы) В 14,6% случаев отмечено развитие системных анафилактоидных реакций в виде острого ангиоотека, острой крапивницы, затрудненного дыхания, гастроинтестинального синдрома Развитие симптомов наблюдалось преимущественно в сезон активного вылета комаров

Развитие токсических реакций при множественных укусах комарами отмечено у лиц преимущественно (62,4%) зрелого возраста (от 37 до 56 лет), которые выражались проявлениями симптомов интоксикации - кратковременной общей гипертермией (до субфибрильных значений), ознобом, слабостью, повышенной потливостью Характерным является наличие у больных множественных очагов хронической инфекции, выявленных у 78,3% пациентов, отсутствие семейной предрасположенности, положительного аллергоанамнеза, данных, подтверждающих наличие

сенсибилизации к аллергенам комаров (отрицательные результаты кожного тестирования, отсутствие аллерген - специфических 1дЕ в сыворотке крови)

Клинические особенности непереносимости укусов кровососущими насекомыми

Развитие гиперергической реакции при укусе кровососущими насекомыми отмечено у 15,1% жителей московского региона (мошкой - 8%, слепнем - 4,5%, блохой - 5,3%, клопом - 2,7%), а также у 13,9% - жителей Заполярья, у 3,2% - жителей Приуралья и у 0,7% - жителей Приволжья При этом выявлено наличие аллерген-специфических 1дЕ к аллергенам кровососущего насекомого - мошки у 3,6% москвичей, 4,1% - жителей Заполярья, 4,9% - жителей Приуралья, 1,4% - жителей Приволжья, что косвенно может свидетельствовать о наличии у больных сенсибилизации к аллергенам указанного насекомого, а также возможности развития аллергической реакции у пациента ИА при укусах кровососущими насекомыми, в том числе мошкой

Характерными особенностями развития воспалительной реакции при укусах кровососущими насекомыми являлось возникновение, преимущественно в месте укуса, зудящих папулезных элементов, сохраняющихся в течение нескольких дней, а в ряде случаев нескольких недель При повторных укусах отмечено нарастание выраженности местных проявлений (отека дермы, волдырной реакции, иногда с последующим формированием буллезного элемента или некроза ткани в месте укуса, приводящие к образованию небольшого рубца, локальной гиперемии и гипертермии в месте укуса), сопровождающихся в ряде случаев возникновением симптомов интоксикации (озноба, головной боли, тошноты, ухудшением общего самочувствия) Отмечена возможность развития системных реакций в виде разлитого ангиоотека, генерализованной крапивницы, озноба, лихорадки, головной боли, лимфаденита, артралгии

Как показали результаты наблюдений, характер и тяжесть клинических проявлений зависели от вида насекомого, состояния реактивности организма больного, обусловленной наличием множественных очагов хронической инфекции, наличия или отсутствия отягощенного аллергоанамнеза и сопутствующих АЗ, возраста пациента, сезонного фактора (отмечены случаи укусов кровососущими насекомыми (клопами, блохами) в жилых помещениях в зимнее время года)

В связи с многообразием проявлений гиперергических реакций, возникающих при укусах кровососущими насекомыми, возникает настоятельная необходимость выявления дифференциально-диагностических признаков, характерных для истинной инсектной аллергии, ПАР и токсических реакций (см табл 1), для определения дальнейшей стратегии ведения пациентов

Таблица 1 Дифференциально-диагностические признаки гиперергических реакций, возникающих при укусе НН

Клинические критерии Истинная ИА Ложная ИА Токсические реакции

Возраст Преимуществе-но молодой (до 35 лет) Преимущественно старше 35 лет Преимущественно старше 35 лет

Наличие положительного аллергоанамнеза Имеется Отсутствует Отсутствует

Наличие атопических или других аллергических заболеваний у больного Чаще имеется Наличие сопутствующей аллергопа-тологии может отягощать проявления ИА Отсутствует Отсутствует

Семейная предрасположенность Может иметь место Отсутствует Отсутствует

Наличие в анамнезе аллергических реакций при контакте с этим или другим видом насекомых Имеется Выраженность аллергической реакции при повторном контакте может увеличиваться Отсутствует Отсутствует

Наличие зависимости от времени, прошедшего между контактом с насекомым и возникновением реакции Время появления симптомов (20 мин , 12 ч , 24 ч , 48 ч , 2 нед и более) может косвенно указывать на возможный тип аллергической реакции Чаще несколько минут Чаще несколько минут

Наличие зависимости от числа укусов Одной или несколькими особями Чаще множественные Чаще множественные

Локализация местной воспалительной реакции При повторных укусах НН реакции могут возникать не только в месте укуса, но и в местах прежних укусов Местная воспалительная реакция возникает только в месте укуса Местная воспалительная реакция возникает только в месте укуса

Клинические критерии Истинная ИА Ложная ИА Токсические реакции

Системные реакции Ангиоотек, крапивница, бронхоспазм, рино-конъюнкти-вальный синдром, АШ Ангиоотек, крапивница, затрудненное дыхание и др , анафилакто-идныйшок Признаки интоксикации (озноб, повышенная потливость, общая гипертермия и др ), токсический шок

Показатель сезонности Преимущественно в сезон вылета насекомых Возможность развития реакций сохраняется в любое время года Преимущественно в сезон вылета насекомых Преимущественно в сезон вылета насекомых

Наличие сопутствующих хронических заболеваний Может иметь место Имеется, чаще патология органов ЖКТ, гепато-билиарной системы, ЛОР органов и др Имеется, чаще патология органов ЖКТ, гепатобили-арной системы, ССС (вегето-сосу-дистая дистония, нейро-циркуля-торная дистония и др ), мочевыво-дящей системы

Связь с наличием профессиональных вредностей и увлечений, связанных с контактом с насекомыми Чаще имеется Выявляется преимущественно у лиц, работающих на открытых территориях или профессионально имеющих контакт с насекомыми Чаще отсутствует Чаще отсутствует

Связь с употреблением пациентом в пищу продуктов пчеловодства, морепродуктов Чаще имеется Чаще отсутствует Чаще отсутствует

Кожные тесты Положительны с причинно-значимым аллергеном Отрицательны Отрицательны

Эозинофилия крови Часто Редко Отсутствует

Уровень общего 1дЕ крови Чаще повышен Чаще в пределах нормы, но может быть повышенным при наличии сопутствующей патологии, чаще ЖКТ В пределах нормы

Клинические критерии Истинная ИА Ложная ИА Токсические реакции

Наличие в сыворотке крови повышенного уровня содержания аллерген-специфических 1дЕ к инсектным аллергенам Отмечается Не отмечается Не отмечается

АСИТ Проводится Не проводится Не проводится

Клинические особенности аллергии к тараканам При проведении углубленного аллергологичеокого обследования 114 больных АБА и АР — жителей московского региона, аллергия к тараканам выявлена у 18 (15,7%) больных Большинство пациентов (84,2%) являлись лицами молодого и зрелого возраста (38,4+5,2 лет) Наличие отягощенного аллергоанамнеза отмечено у 83,3% пациентов, при этом у 16,6% отмечена семейная предрасположенность к развитию ИА (преимущественно к кровососущим комарам) Наличие у пациентов АЗ с сенсибилизацией к различным атопическим аллергенам (преимущественно бытовым, эпи-дермальным) являлось отягощающим фактором течения ИА

Отмечено, что клинические симптомы аллергии к тараканам характеризуются выраженностью, разнообразием проявлений, различаются по степени тяжести, могут быть как местного, так и системного характера Выраженность и степень тяжести проявлений зависят от возраста (отмечаются преимущественно у лиц молодого и зрелого возраста), реактивности организма больного, обусловленной наличием сопутствующих соматических заболеваний, локализации аллергического процесса, сенсибилизирующей активности аллергенов насекомого, численности насекомых в жилище, пути поступления аллергена в организм

Наиболее частыми клиническими проявлениями ИА к тараканам являются респираторные проявления (заложенность носа - 55,5%, приступы удушья - 33,3%), реже (11,1%) - кожные реакции (гиперемия, отечность, везикулезные элементы) при прямом контакте больного с продуктами метаболизма (чаще экскрементами) насекомых, крайне редко - гастроинтестинальные проявления(5,5%) Характерным является наличие эозинофилии периферической крови (72,2%)

Возникновение респираторных симптомов аллергии к тараканам отмечается преимущественно через 0-30 минут, т к превалирует немедленный тип развития реакции, обусловленный образованием аллерген - специфических 1дЕ Характерис-

тика проявлений кожных симптомов, развивающихся через 24-48 и более часов после контакта с аллергеном, имеют черты ГЗТ Развитие симптомов наблюдается преимущественно в осеннее-зимний сезон - период активного размножения насекомых, что дает основание считать тараканов круглогодичным причинно-значимым фактором развития ИА Возникновение симптомов наблюдается преимущественно в местах максимального скопления и размножения насекомых (ванная комната, кухня, столовая, общежитие, подвал и др), в дневное время суток, что является отличительным признаком в сравнении с развитием симптомов аллергии к клещам ДП, возникающих преимущественно в ночное время суток

Выявлена взаимообусловленность возникновения клинических проявлений аллергии к тараканам с наличием профессиональных вредностей и увлечений, связанных с контактом с насекомыми (г=0,4) ИА выявляется преимущественно у лиц, работающих в условиях подвальных, полуподвальных и складских помещений (сантехников, кладовщиков, уборщиков помещений и др ), а также поваров, домохозяек, студентов, проживающих в условиях общежитий

В 5,5% случаев отмечена непереносимость больными ИА некоторых пищевых продуктов, в основном, загрязненных экскрементами насекомых, а также некоторых морепродуктов (креветок, крабов и др )

Клинические особенности аллергии к хирономидам При проведении углубленного аллергологического обследования 114 больных АБА и АР - жителей московского региона, аллергия к хирономидам выявлена у 9 (7,9%) пациентов молодого и зрелого возраста (38,4+5,2 лет) Клинические симптомы ИА характеризуются возникновений местных реакций респираторного характера (заложенность носа, рино-рея) Выраженность и степень тяжести проявлений зависят от возраста (отмечаются преимущественно у лиц молодого и зрелого возраста), реактивности организма больного, обусловленной наличием сопутствующих соматических заболеваний, сенсибилизирующей активности аллергенов насекомого, частоты контактов с насекомыми, пути поступления аллергена в организм Семейная предрасположенность не отмечена Характерным является наличие эозинофилии периферической крови (66,6%), наличие повышенного содержания эозинофилов в назальном секрете (77,7%) Возникновение респираторных симптомов отмечалось у всех пациентов через 0-30 минут, т к превалирует немедленный тип развития, обусловленный образованием аллерген - специфических 1дЕ Развитие симптомов наблюдается в течение всего года, в дневное время суток, преимущественно при контакте с сухим кормом для рыб

Выявлена взаимообусловленность возникновения клинических проявлений ИА с наличием увлечений, предусматривающих с контакт с хирономидами (корм для рыб) (г = 0,35), т к ИА выявляется преимущественно у лиц, занимающихся разведением аквариумных рыб или рыболовством

Перекрестно-аллергические реакции на аллергены различных представителей типа Членистоногие у больных аллергией к НН Насекомые, клещи ДП, креветки и некоторые другие живые существа, относящиеся к типу Членистоногие, имеют общие структуры, обладающие перекрестными 1дЕ - связывающими свойствами Известно наличие аллергена белковой природы - тропомиозина, зарегистрированного в официальной Международной Номенклатуре Аллергенов (ПЛЭ) в качестве главного аллергена тараканов, хирономид, щетинохвосток, клопов, а также клещей ДП, дафний, креветок и других "панцирных" обитателей моря (крабы и др ), некоторых видов улиток и нематод Полученные результаты по выявлению сочетанной сенсибилизации к аллергенам тараканов и клещей ДП (20,4% случаев), тараканов и хирономид (35,7% случаев) свидетельствуют о возможности развития перекрестно-аллергических реакций к разным представителям типа Членистоногие, обусловленных, по-видимому, наличием в аллергенах артропод общего белка-тропомиозина Указанные факты расширяют представление о спектре причинно-значимых факторов в развитии ГЧ, формирующейся при воздействии аллергенных пептидов, обладающих 1дЕ-связывающими свойствами

3 Разработка алгоритма специфической диагностики и АСИТ аллергии к НН

Широкая распространенность НН в окружающей среде, невозможность прогнозирования контактов больного ИА с насекомыми (укус, контакт с продуктами жизнедеятельности, личинками, частицами тел и тд), а также острота, внезапность и тяжесть клинических проявлений ИА обусловливает необходимость разработки системы специфической диагностики и терапии аллергии к НН

Развитие тяжелых системных реакций (преимущественно при укусе насекомым) нередко сопровождается возникновением осложнений, снижающих трудоспособность и качество жизни пациентов, и лечение которых требует значительных финансовых затрат Применение фармакотерапии при ИА часто не дает ожидаемого стабильного эффекта В ряде случаев (при невозможности исключения контакта с причинно-значимым инсектным аллергеном) единственным эффективным патогенетическим методом лечения является АСИТ, требующая проведения предварительной специфической диагностики ИА До настоящего времени не были разрабо-

таны единые подходы к проведению специфической диагностики и терапии аллергии к НН, что препятствовало оказанию своевременной помощи больным ИА Опыт проведенных исследований позволил сформулировать основные требования к проведению специфической диагностики аллергии к НН

Изучение особенностей специфической диагностики аллергии к НН Основной задачей специфической аллергодиагностики ИА является выявление IgE - обусловленного характера ИА к НН, с целью отбора пациентов для проведения АСИТ Наряду с общеклиническим обследованием, осуществляют специфическое диагностическое обследование пациента, включающее комплекс исследований, позволяющих установить аллергический генез заболевания и причинно-значимый инсектный аллерген сбор аллергоанамнеза, инсектного анамнеза с использованием разработанной Анкеты для раннего выявления ИА, осмотр пациента с определением характера, тяжести состояния, специфических особенностей клинических симптомов ИА, кожное тестирование с инсектным аллергеном, лабораторную диагностику, основной целью которой является выявление аллерген - специфических IgE или сенсибилизированных лимфоцитов к аллергенам инсектного происхождения (ИФА, PACT, RIA) Для проведения диагностики in vitro в работе использована панель инсектных аллергенов из комаров, тараканов, мотыля, мошки и других насекомых в связи с необходимостью определения в сыворотках крови больных аллерген - специфических IgE не только к причинно-значимому, но и ко всему спектру инсектных аллергенов, имеющих в структуре общие lgE-связывающие эпитопы

Целесообразным является проведение кожного тестирования в период ремиссии заболевания, не ранее чем через 2—3 недели после системной реакции, во избежание получения ложноположительных результатов Оценивать кожную реакцию следует через 20 мин , а также, по возможности, через 6, 12, 24 и 48 часов, учитывая особенности клинического течения ИА к НН

Выявление приоритетных для регионов России НН и их этиологической значимости в развитии ИА Результаты исследования свидетельствуют об общем характере клинических проявлений ИА к НН, вне зависимости от региона проживания больного Однако возникновение симптомов зависит от периода вылета и активного размножения НН, обусловленного климато-географическими особенностями отдельного региона Причинно-значимыми НН, аллергены которых обусловливают формирование и развитие ИА, для жителей московского региона, являются тараканы (15,7%), комары (14,3%) и хирономиды (7,9%), а также, согласно анамнестическим данным, другие(15,1%), преимущественно, кровососущие насеко-

мые (мошка, слепень, блоха, клоп), для жителей региона Заполярья - комары (17,5%), а также, согласно данным аллергоанамнеза и результатов определения аллерген - специфических 1дЕ, тараканы (4,6%), мошка (4,1%), хирономиды (3,6%), для жителей региона Приуралья - комары (5,9%), а также, согласно данным аллергоанамнеза и результатов определения аллерген - специфических 1дЕ, мошка (4,9%), тараканы (4%), хирономиды 1,9%), для жителей региона Приволжья - комары (11 %), а также, согласно данным аллергоанамнеза и результатов определения аллерген - специфических 1дЕ, тараканы (4,1%), хирономиды (1,8%), мошка (1,4%)

Полученные данные свидетельствуют о приоритетности аллергенов комаров и тараканов в развитии ИА, дифференциально-диагностические признаки которой представлены в таблице 2

Таблица 2 Дифференциально-диагностические признаки ИА к НН

Симптомы ИА к комарам (п=16) ИА к тараканам (п=18) ИА к хирономидам (п=9)

Нали-чие"+"7 отсутствие "-" симптома % выявления Наличие^"/ отсутствие"-" симптома % выявления Наличие'^"/ отсутствие"-" симптома % выявления

Аллергический ринит + 12,5 + 55,5 + 100

Аллергический конъюнктивит + 18,7 - - - -

Отечность кожи + 37,5 + 11,1 - -

Везикулезные элементы + 43,7 + 11,1 - -

Буллезные элементы + 25 - - - -

Очаги гипер- и депигментации кожи + 18,7

Анафилактический шок + 12,5 - - - -

Острый ангиоотек + 37,5 - - - -

Острая крапивница + 18,7 - - - -

Приступы удушья + 25 + 33,3 - -

Симптомы ИА к комарам (п=16) ИА к тараканам (п=18) ИА к хирономидам (п=9)

Наличие'^"/ отсутствие "-" симптома % выявления Наличие'^"/ отсутствие"-" симптома % выявления Нали-чие"+"/ отсутствие"-" симптома % выявления

Гастроинтести- нальный синдром + 12,5 + 5,5

Нефротический синдром + 18,7 - - - -

Астено- невротический синдром + 6,2 - -

Время развития реакции

0-30 минут + 56,2 + 88,8 + 100

4-10 часов + 31,2 - - - -

24-48 часов + 18,7 + 11,1 - -

Семейная предрасположенность к развитию И А + 12,5 + 16,6

Эозинофилия крови + 87,5 + 72,2 + 66,6

Пищевая непереносимость + 25 + 16,6 - -

Таким образом, результаты проведенного анализа свидетельствуют о том, что выраженным полиморфизмом клинических проявлений как местного, так и системного характера, со стороны различных органов и систем, характеризуется ИА к комарам Полученные данное по выявлению особенностей специфической диагностики, дифференциально-диагностических признаков ИА к НН, явилось основанием к созданию алгоритма специфической диагностики и терапии ИА к НН (см рис 5) Главной задачей созданного алгоритма специфической диагностики и терапии являлась разработка системы целенаправленного этапного отбора больных аллергией к НН, позволяющего прогнозировать выраженный эффект применения АСИТ

Схема 1 Алгоритм специфической диагностики и терапии ИА к НН

Характеристика lgE-обусловленных форм аллергии к НН

Полученные результаты свидетельствуют о преимущественном преобладании немедленного типа аллергических реакций при ИА к НН, обусловленному образованием аллерген - специфических IgE, что подтверждается возникновением симптомов через 0-30 минут после укуса (контакта) с НН у большинства больных ИА (к комарам - 56,2%, к тараканам - 88,8%, к хирономидам - 100%), положительными результатами кожных тестов с причинно-значимыми инсектными аллергенами (комаров - 20,5%, тараканов - 33,3%, хирономид - 12,3%), соответствующих 2+- 4+, наличием аллерген - специфических IgE в сыворотках крови больных ИА (к аллергенам комаров - 14,3% (интенсивность связывания М±т = 3,2+0,3), тараканов -22,1% (М+т= 3,3+0,2), хирономид - 9,6% (М+т = 2,1+0,2)

Полученные данные о приоритетности комаров как источников инсектных аллергенов, обладающих высокой сенсибилизирующей активностью, способствующих формированию и развитию IgE - обусловленной формы ИА, при которой клинические симптомы характеризуются наибольшей выраженностью, тяжестью и полиморфизмом проявлений, послужили основанием для разработки алгоритма проведения АСИТ больным ИА к комарам

4 Изучение безопасности и клинической эффективности применения АСИТ в лечении больных аллергией к НН (на модели аллергии к комарам)

ЛФАК разработана на основе водно-солевого экстракта тел комаров вида Aedes aegypti (патент РФ N2259846) Одной из задач настоящего исследования состояла в оценке безопасности и терапевтической эффективности лечебного аллергена их комаров

Разработка документации - НТД-42

Совместно с лабораторией аллергенов ГНЦ "Институт иммунологии ФМБА России" изготовлен аллерген из комаров Aedes aegypti (лечебная форма) В соответствии с требованиями Комитета МИБП МЗ РФ, Комитета по Этике при Федеральном органе контроля качества лекарственных препаратов разработана необходимая документация (НТД-42) Программа испытаний ЛФАК, проект Инструкции по применению ЛФАК, схема проведения АСИТ, Протокол клинического испытания ЛФАК, Информированное согласие пациента, Индивидуальная регистрационная карта, Дневник самоконтроля пациента Пять серий препарата ЛФАК переданы в ГИСК им Л А Тарасевича для контроля Получено разрешение ГИСК им Л А Тарасевича, Комитета МИБП МЗ РФ, Комитета по Этике, а также Министерства Здравоохранения

и социального развития РФ (разрешение N293 от 26 июля 2004) на проведение клинических испытаний на ограниченном контингенте больных аллергией к комарам Подготовлен отчет об испытаниях ЛФАК Отчет утвержден на заседании Ученого совета ГИСК им Л А Тарасевича (выписка из протокола N8 от 11 мая 2006 г), на заседании Комитета МИБП МЗ РФ (выписка из протокола N5 от 15 июня 2006 г) Оформлен патент на изобретение N 2259846 "Средство и способ специфической иммунотерапии больных аллергическими заболеваниями, имеющих сенсибилизацию к укусам комаров"

Разработка схемы введения ЛФАК больным аллергией к комарам В результате проведенной работы создана схема АСИТ, позволяющая получить высокий терапевтический эффект специфического лечения Разработанная схема апробирована в НКО ГНЦ "Институт иммунологии ФМБА России", аллерго-логическом отделении ГКБ N1 им НИ Пирогова В настоящей работе отражена та часть исследования, которая была осуществлена на базе НКО ГНЦ "Институт иммунологии ФМБА России"

Проведение АСИТ больным с аллергией к комарам Отбор больных ИА к комарам для проведения АСИТ с применением ЛФАК проводился по критериям включения и исключения, указанным в «Программе испытаний ЛФАК»

Отобрано 10 больных ИА (4 мужчин, 6 женщин), средний возраст которых составил 31,1+ 2,4 лет Согласно данным аллергоанамнеза, наличие местных кожных проявлений ИА в сезон вылета комаров отмечено у всех пациентов Симптомы характеризовались возникновением волдырных (70%), буллезных (20%) элементов, очагов гиперпигментации (10%), ангиоотека (d = 7-15 см) (50%), локальной гиперемии (d = 5-10 см), локальной гипертермии, выраженного кожного зуда в месте укуса комаром У 10% пациентов отмечено развитие анафилактического шока на укус комаром, у 10% - развитие приступа удушья и ринореи, у 30% - развитие острой крапивницы и острого ангиоотека при укусах одним или несколькими насекомыми Анамнестически средняя длительность заболевания составила 5,4+0,3 года (от 3 до 8 лет) У 60% пациентов отмечено наличие сенсибилизации к бытовым и эпидер-мальным аллергенам, что допускалось при условии полноценной элиминации причинно-значимых аллергенов Наличие повышенного уровня эозинофилов в периферической крови в сезон активного вылета комаров отмечено у 80% пациентов, оценка результатов общего анализа мочи показала отсутствие у всех пациентов существенных отклонений от показателей среднестатистической нормы (р< 0,01)

При кожном тестировании у всех больных выявлены положительные результаты постановки рпск-тестов с диагностическим аллергеном из комаров вида Aedes aegypti (10000 PNU/мл) Интенсивность проявления кожных проб составила 5-15 мм в диаметре (М+т= 7,8+0,5 мм) При исследовании сывороток крови у всех больных выявлены аллерген - специфические IgE к причинно-значимому инсект-ному аллергену Интенсивность специфического IgE - связывания в ИФА составила в среднем 2,35+0,25 lU/ml

При проведении АСИТ каждый больной получил, согласно разработанной схемы, 36 инъекций ЛФАК, минимальная доза вводимого препарата составила 0,001 PNU, максимальная - 1000,0 PNU В двух случаях (20%) схема введения препарата была изменена (интервалы увеличены) в связи с повышенной индивидуальной чувствительностью к препарату (местные реакции в виде умеренно выраженных гиперемии, зуда и отечности)

У всех лиц, принявших участие в исследовании, не было отмечено возникновения симптомов интоксикации (головной боли, повышения температуры, потливости, нарушения сна, анорексии, общего недомогания) Развития системных реакций (ALU, АОК, удушье и др ) не отмечено ни у одного больного, так же как и местных ги-перергических реакций (размеры которых превышали бы максимальные, предусмотренные установленной схемой учета реакций, указанной в Программе испытаний), что свидетельствует о безопасности вводимого препарата Результаты лабораторных показателей общекпинических анализов крови, мочи, данных исследований ФВД, ЭКГ были в пределах нормальных значений, что подтвердило высокую безопасность лечебного аллергена из комаров вида Aedes aegypti

Оценка терапевтической эффективности АСИТ проводилась по окончании сезона вылета комаров Проявления клинических симптомов ИА оценивали по общепринятой 4 бальной системе Отличный эффект АСИТ отмечен у 3 больных Исчезли все проявления ИА, как общего, так и местного характера, а также потребность в симптоматических препаратах Хороший эффект отмечен у 6 больных Системных реакций не отмечено, местные симптомы стали редкими, уменьшилась их выраженность, появление симптомов купировалось приемом малых доз симптоматических препаратов Удовлетворительный эффект отмечен у 1 больного Местные кожные проявления ИА остались, однако снизилась частота появления и их выраженность, вдвое снизилась потребность в симптоматических препаратах Неудовлетворительного эффекта (отсутствия улучшения) не было отмечено ни у одного больного Таким образом, отличный и хороший эффект отмечен у 9 (90%) пациентов

Аллергометрическое тестирование, проведенное больным после АСИТ показало, что у всех больных в процессе АСИТ имело место снижение кожной чувствительности к специфическому аллергену из комаров более чем в 2 раза (до лечения М+т= 7,8+0,5 мм, после лечения М+м=3,3+0,4 мм (р<0,001))

Эффективность применения препарата оценивалась также по уровню синтеза аллерген - специфических lgG4 методом ИФА Отмечено 16-тикратное увеличение титра специфических lgG4-«6noK»- AT после проведенного курса АСИТ (р<0,01), что также свидетельствует об эффективности проведенной терапии

Таким образом, показана безопасность и высокая терапевтическая эффективность аллергена из комаров вида Aedes aegypti (лечебная форма), который может быть рекомендован к расширенному применению при проведении АСИТ больным аллергией к комарам (рекомендован Комитетом МИБП МЗ РФ, выписка из протокола N5 от 15 июня 2006 г )

ВЫВОДЫ

1 Выявлена высокая распространенность аллергии к НН, которая в разных регионах России (Заполярье, Приуралье, Приволжье) составила от 5,9% до 17,5%

2 Установлена важная этиологическая роль аллергенов комаров, тараканов, хирономид (мотыля) в формировании ИА к НН Удельные показатели ИА к НН в структуре аллергозаболеваний жителей московского региона составляют 14,3%, 15,7%, 7,9% - соответственно

3 Среди клинических проявлений ИА к комарам преобладают местные реакции, характеризующиеся развитием местного отека (37,5%), везикулезных (43,7%), буллезных (25%) высыпаний, очагов гипер- и депигментации (18,7%) Наряду с местными проявлениями у 43,7% больных отмечаются системные реакции в виде анафилактического шока (12,5%), приступов удушья (25%), острой крапивницы (18,7%), аллергического ринита (12,5%), гастроинтестинального синдрома (12,5%), нефроти-ческого синдрома (18,7%), астено-невротического синдрома (6,2%)

Клинические проявления ИА к тараканам характеризуются развитием респираторных симптомов (заложенность носа - 55,5%, приступы удушья - 33,3%) и га-строинтестинальных симптомов (5,5%)

4 Выявлены характерные особенности местных реакций на укусы комарами, характеризующиеся развитием очагов гипер- и депигментации в местах укусов (18,7%), гиперемии и зуда в местах прежних укусов (12,5%), длительностью сохранения симптомов (до 2-х месяцев)

5 Среди сопутствующих A3 у больных ИА к комарам выявлены аллергический ринит (41,9%), хроническая крапивница (11,6%), атопическая бронхиальная астма (9,8%), атопический дерматит (5,3%), что существенно не отличается от структуры A3 в общей популяции населения московского региона

6 Разработан, утвержден к применению (разрешение МЗРФ на проведение клинических испытаний препарата №293 от 6 июля 2004 г) и апробирован новый отечественный аллерген из комаров вида Aedes aegypti (лечебная форма) -(ЛФАК), составлена научно-техническая документация (НТД-42) (Программа испытаний, проект Инструкции по применению ЛФАК и др), разработана схема проведения АСИТ с применением ЛФАК (Патент РФ N»2259846)

7 Впервые проведена АСИТ больным аллергией к комарам и показана высокая безопасность и терапевтическая эффективность применения ЛФАК (отличный и хороший эффект отмечен у 90% пациентов) Отчет о клинических испытаниях ЛФАК утвержден Комитетом МИБП МЗ РФ, препарат рекомендован к расширению сферы применения (выписка из протокола N 5 от 15 июня 2006 г)

9 Разработан алгоритм специфической диагностики и аллерген-специфической иммунотерапии аллергии к НН, содержащий практические рекомендации по осуществлению дифференцированного подхода к раннему выявлению ИА и назначению АСИТ

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Иванов В Д , Маковецкая А К, Высоцкая О В , Федоскова Т Г и соавт Оценка сенсибилизирующих факторов жилой среды в системе социально-гигиенического мониторинга Гигиена и санитария, 2004, № 6, с 62-63

2 Иванов В Д , Мухтеремова Г А , Федоскова Т Г Разработка аллергоидов на основе комплекса модифицированных аллергенов тараканов Материалы 3 Национальной конференции РААКИ "Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии", Сочи, Россия, 2000, с 42

3 Иванов В Д , Федоскова Т Г Аллергия к кровососущим комарам Материалы 2 Национальной конференции РААКИ "Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии" М , ВИНИТИ, 1998, с 700

4 Лусс Л В , Eriksson N , Ильина Н И , Федоскова Т Г Распространенность аллергии к тараканам у больных с респираторно-аллергическими заболеваниями International Journal on Immunorehabilitation, 1997, N 7, p 132

5 Лусс Л В , Федоскова Т Г Аллергия к домашней пыли и внутрижилищные инсектные аллергены Аллергология, 1999, №4, с 25-27

6 Лусс Л В , Федоскова Т Г Роль сенсибилизации к аллергенам тараканов в этиологии атопической бронхиальной астмы Материалы I Симпозиума МААКИ "Актуальные проблемы практической аллергологии и клинической иммунологии" M , 1995, с 76-77

7 Лусс Л В , Федоскова Т Г, Иванов В Д Перекрестно-аллергические реакции на инсектные аллергены у больных респираторно-аллергическими заболеваниями Материалы IV Национальной конференции РААКИ "Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и имму-нофармакологии" M ВИНИТИ, 2001, с 453

8 Федосеева В H , Иванов В Д , Федоскова Т Г Факторы риска возникновения аллергопатологии Вестник РАМН, 2006, № 5, с 39-43

9 Федосеева В H , Ильина H И , Лусс Л В , Федоскова Т Г Роль сенсибилизации к аллергенам тараканов в этиологии атопической бронхиальной астмы Материалы V Национального конгресса Всероссийского научного общества пульмонологов, 1995, с 56

10 Федосеева В H , Камышева В А , Федоскова Т Г Белок тропомиозин и перекрестно-аллергические реакции у больных инсектной аллергией Материалы I Международного конгресса "Иммунитет и болезни от теории к терапии", J Of the Association of pediatric allergists and immunologists of Russia, 2005, v 6, suppl 1, H-23, p 165

11 Федосеева В H , Камышева В А , Федоскова Т Г Тропомиозин и перекрестно-аллергические реакции у больных с инсектной аллергией Гигиена и санитария, 2006, № 3, с 188-191

12 Федосеева В H , Камышева В А, Федоскова Т Г Тропомиозин и перекрестно-аллергические реакции у больных инсектной аллергией Иммунология, 2006, т 27, № 3, с 189-192

13 Федосеева ВН, Федоскова ТГ, Камышева В А Внутрижилищные инсектные аллергены в этиопатогенезе атопической бронхиальной астмы Материалы I Национальной конференции РААКИ "Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии" M ВИНИТИ, 1997, с 596

14 ФедосковаТГ Аллергические реакции к укусам кровососущих насекомых Глава 4 7 2 Клиническая аллергология Руководство для врачей Под ред Р М Хаитова М Медпресс-информ, 2002, с 390-397

15 Федоскова ТГ Аллергия к насекомым - клиника, диагностика, терапия, профилактика Доктор ру, 2006, N3, с 47-53

16 Федоскова Т Г Аллергия к насекомым Международный медицинский журнал, 2004, Харьков, т 10, № 2, с 112-116

17 Федоскова ТГ Аллергия к насекомым Современные принципы диагностики и лечения Русский медицинский журнал, 2007, т 15, № 2, с 65-73

18 Федоскова ТГ Аллергия к нежалящим насекомым Аллергология, 2004, № 3, с 49-56

19 Федоскова ТГ Аллергия к нежалящим насекомым Российский аллерго-логический журнал, 2007, № 2, с 17-26

20 Федоскова Т Г Иванов В Д , Мухтеремова Г А Перекрестные аллергические реакции к внутрижилищным инсектным аллергенам у больных ато-пической бронхиальной астмой Материалы V Национального Конгресса "Человек и лекарство", 1998, с 225

21 Федоскова Т Г Инсектная аллергия Глава 21 Руководство для практикующих врачей Под ред Р М Хаитова "Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний" М Литтерра, 2007, с 345-369

22 Федоскова Т Г Инсектная аллергия Пульмонология детского возраста проблемы и решения Сборник статей Под ред Ю Л Мизерницкого, А Д Царегородцева Выпуск 3 М , 2003, с 202-208

23 Федоскова Т Г Инсектная аллергия Этиология, клиника, лечение Аллергология и иммунология в педиатрии, 2005, № 4 (т 7), с 19-28

24 Федоскова Т Г Инсектная аллергия Этиология, клиника, лечение Глава 15 Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии "Фармакотерапия аллергических заболеваний и первичных иммунодефи-цитов у детей" М Медпрактика, 2006, с 240-257

25 Федоскова Т Г Инсектная аллергия диагностика и лечение Медицина Качество жизни, 2005, № 4(11), с 41-48

26 Федоскова Т Г Инсектные аллергены Глава 4 Монография Хутуе-вой С X, Федосеевой В Н «Аллерген-специфическая иммунотерапия бронхиальной астмы» М ЦНИИС, 2000, с 34-41

27 Федоскова Т Г К вопросу о механизмах непереносимости укусов нежаля-щих насекомых у пациентов с заболеваниями дыхательных путей Материалы IV Национальной конференции РААКИ "Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии" М, ВИНИТИ, 2001, с 432

28 Федоскова Т Г Оптимизация аллерген-специфической иммунотерапии больных инсектной аллергией с применением нового отечественного препарата аллергена из комаров вида Aedes aegypti Материалы научно-практической конференции "Вакцинология 2006 Совершенствование иммунобиологических средств профилактики и лечения инфекционных болезней" М , 2006, с 96

29 Федоскова Т Г Перекрестно- аллергические реакции на инсектные аллергены у больных аллергическими заболеваниями Тезисы Объединенного иммунологического форума Екатеринбург, 2004, Russian Journal of immunology v 9, suppl 1, p 108

30 Федоскова T Г Применение антигистаминных препаратов в лечении инсектной аллергии Российский аллергологический журнал, 2004, № 4, С 92-94

31 Федоскова Т Г Современные принципы диагностики, терапии и профилактики инсектной аллергии Российский педиатрический журнал, 2007, № 4, с 42-45

32 Федоскова Т Г Специфические IgE антитела к инсектным аллергенам у больных атопическими заболеваниями Материалы V Национальной конференции РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» М ВИНИТИ, 2002, с 487

33 Федоскова Т Г Специфические lgE-антитела к инсектным аллергенам у больных атопическими заболеваниями International Journal on Immunorehabilitation, 2004, V 6, № 1, P 44

34 Федоскова T Г, Губернский Ю Д , Иванов В Д Петрова М А , Цывки-на Г И , Федосеева В Н Гигиенические аспекты сенсибилизации человека

при воздействии биологических факторов жилой среды Гигиена и санитария", 2006, № 2, с 132-135

35 Федоскова Т Г, Иванов В Д Внутрижилищные инсектные аллергены Врач, 1997, №4, с 12-14

36 Федоскова Т Г , Иванов В Д , Мухтеремова Г А Аллергические реакции к внутрижилищным инсектным аллергенам у больных респираторно-аллер-гическими заболеваниями Материалы II Национальной конференции РААКИ "Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии" M ВИНИТИ, 1998, с 600

37 Федоскова Т Г , Иванов В Д , Мухтеремова Г А Внутрижилищные инсектные аллергены Врач, 1998, № 6, с 12-13

38 Федоскова Т Г, Лусс Л В Аллергены тараканов - важный фактор формирования аллергии к домашней пыли Физиология и патология иммунной системы, 2004, № 7, с 12-14

39 Федоскова Т Г, Лусс Л В Аллергены тараканов - важный этиофактор респираторно-аллергических заболеваний Врач, 1998, № 7, с 15-17

40 Федоскова Т Г, Лусс Л В Особенности аллергии к нежалящим насекомым Лечащий врач, 2002, № 4, с 30-34

41 Федоскова Т Г, Лусс Л В Оценка эффективности аллерген-специфической иммунотерапии аллергенами тараканов у больных, страдающих ато-пической бронхиальной астмой Материалы V Национальной конференции РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» M ВИНИТИ, 2002, с 488

42 Федоскова Т Г , Лусс Л В Применение аллерген-специфической иммунотерапии в лечении больных инсектной аллергией с сенсибилизацией к аллергенам комаров вида Aedes aegypti Материалы II Международного конгресса "Иммунитет и болезни от теории к терапии", J Of the Association of pediatric allergists and immunologists of Russia, 2007, V 2, suppl, H-23, p 154

43 Федоскова T Г, Лусс Л В Распространенность аллергии к тараканам у больных с сенсибилизацией к домашней пыли Врач, 1997, № 11, с 19-21

44 Федоскова Т Г, Лусс Л В , Васильева Т Г Изучение безопасности и терапевтической эффективности нового отечественного препарата "Аллерген из комаров вида Aedes aegypti (лечебная форма)" при проведении

АСИТ больным с инсектной аллергией Аллергология и иммунология, 2006, т 7, №3, с 278

45 Федоскова Т Г , Лусс Л В , Клевцова М Н Применение нового отечественного препарата "Аллерген из комаров вида Aedes aegypti (лечебная форма) в проведении патогенетической терапии больным инсектной аллергией" Материалы V симпозиума с международным участием "Физиология иммунной системы Перспективные подходы к диагностике и терапии иммунопатологий и аллергических заболеваний" М , 2006, с 67-68

46 Федоскова Т Г, Орлова И А, Кравченко С А Специфические IgE -антитела к аллергенам насекомых у больных атопическими заболеваниями Материалы I Международного конгресса "Иммунитет и болезни от теории к терапии", J Of the Association of pediatric allergists and immunolo-gists of Russia, 2005, v 6, suppl 1, Г-24, p 165

47 Федоскова T Г, Орлова И A , Лусс Л В Специфические IgE - антитела к аллергенам насекомых у больных атопическими заболеваниями Цитоки-ны и воспаление, 2005, т4, № 3, с 147-148

48 Федоскова Т Г , Петрова М А , Цывкина Г И Аллергены насекомых в жилище человека Гигиена и санитария, 2005, № 3, с 25-28

49 Федоскова Т Г, Федосеева В Н , Лусс Л В Тропомиозин и перекрестные реакции у больных инсектной аллергией Аллергология и иммунология, 2006, т 7, № 3, с 277

50 Хаитов Р М , Федосеева В Н , Федоскова Т Г Роль сенсибилизации к аллергенам тараканов в этиологии атопической бронхиальной астмы Иммунология, 1996, № 6, с 53-55

51 Fedoseeva V N, llyina N I, Luss L V , Fedoskova T G Cockroach allergens as the important factor in house dust allergy III National Congress of allergology, Sofia, november 1994, p 4-6

52 Fedoseeva V N , Fedoskova T G Ivanov V D The specific IgE-antibodies to outdoor and Indoor allergens in patients with atopic allergy XIX Nordic Kongress, Findland, Helsinki, July 1996, p 34

53 Fedoskova T, Muchteremova G , Eriksson N et al Cross-reactions to allergens of non-sting insect species in patients with atopic bronchial asthma XXI Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology, 2002, Italy, N 359, p 120

54 Fedoskova T G , Ivanov V D Cross-reaction to indoor insect allergens in patients with house dust allergy The Annual Meeting of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI), Birmingham, June 1998, p 46

55 Fedoskova T G , Ivanov V D , Luss L V Hypersensitivity to insect allergens among patients with allergic diseases XX Congress of the EAACI, 2001, Berlin, N 1013, p 364

56 Luss L, Eriksson N , Fedoseeva V, llyina N , Fedoskova T Cockroach allergens as the significant factor in house dust allergy XYI Europ Congress of Allergology and Clin Immunology (EAACI), Madrid, Spain, June 1995, p 79-82

57 Luss L V , Fedoseeva V N , Fedoskova T G The bronchial asthma and cockroach allergy J Allergology and Clin Immunology, 1995, v XXY11, N 7, p 262

Подписано в печать 12 03 08 Формат 60x84/16 Бумага офсетная

_Тираж 100 экз Заказ № 134_

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш, 24

В настоящее время инсектная фауна Земли является чрезвычайно разнообразной по видовому составу и представляет самую многочисленную группу живых существ на планете. К началу планомерной деятельности человека насекомые расселились по всем доступным местам обитания и освоились с ролью важнейших поселенцев планеты. Они живут практически везде, включая жилые помещения, питаются любыми органическими веществами: от твердой древесины до крови и от нектара до помета. Способность насекомых использовать в пищу практически все вещества природного происхождения обеспечила им успешное существование. Маленькие размеры насекомых позволили им завоевать пространства и источники пищи, недоступные крупным животным [6, 8, 23, 40]. Скопление и периоды активного размножения насекомых вызывают озабоченность не только энтомологов и инфекционистов, но и аллергологов, т.к. представители некоторых видов артропод способны вызывать аллергию у человека.

В научной литературе имеется множество доказательств того, что насекомые являются источниками аллергенов, способствующих формированию сенсибилизации у человека [2, 7, 32, 33, 38, 42, 99, 112, 129, 189, 204]. При этом источниками аллергенов могут являться не только взрослые особи и продукты их жизнедеятельности, но также личинки и куколки. Насекомых условно подразделяют на «жалящие» и «нежалящие» виды. К категории «нежалящих» насекомых (НН) в данной работе условно отнесены все те виды, которые не имеют жалящего аппарата: тараканы, бабочки, мухи, моль, комары, клопы, блохи, саранча, мотыль и др. Таксономически эти виды принадлежат тридцати одному отряду класса Насекомые (Insecta). При этом представители «жалящих» насекомых (ЖН) относятся только к одному отряду - Hymenoptera. Этот отряд включает пчел, ос, шершней и других насекомых, имеющих жалящий аппарат [8]. Известно, что при ужалении насекомым могут развиться аллергические реакции различной степени тяжести, в связи с чем отечественными и зарубежными исследователями изучались и продолжают всесторонне изучаться биологические особенности и структура аллергенов ЖН. Результаты этих исследований, в достаточно полной мере отражены в научной литературе [7, 11, 15, 16, 24, 25, 39, 130, 142, 156, 162, 169, 175, 215, 256, 266]. В противоположность этому НН как источники аллергенов представлены в научной литературе весьма фрагментарно. Вместе с тем, имеются сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций анафилактической природы у больных аллергическими заболеваниями (A3) при укусах комарами, клопами, при контактах с тараканами, хироно-мидами, бабочками и другими НН [40, 126, 183, 188, 203, 227]. В настоящей работе отражены характеристики лишь тех НН, аллергенная активность которых научно доказана. Отмечено, что выраженные аллергические реакции у сенсибилизированных лиц могут возникать не только при укусе НН, но и при контакте с частицами тела насекомого или продуктами их жизнедеятельности: при контакте с пыльцой крыльев бабочки и мотыля, «шипами», «волосками», метаболитами гусениц, тараканов, личинок мотыля и др. [7, 54, 55, 192, 193]. Клиническими наблюдениями доказана триггерная роль аллергенов некоторых видов НН (в частности, тараканов) в формировании дебюта бронхиальной астмы [62-67, 193]. Тем не менее, следует особо отметить, что для «аллергоопасных» видов НН до сих пор не разработаны критерии их региональной адаптации и распределения в отдельных климато-географических зонах России, а также не создана Систематика «аллергоопасных» видов НН с учетом приоритетности представителей «нежалящей» фауны в процессах формирования сенсибилизации населения. В клинической аллергологии отсутствуют разработанные подходы к проведению дифференциальной диагностики, целенаправленной терапии и профилактики аллергических заболеваний, обусловленных сенсибилизацией к аллергенам НН. Указанные проблемы актуальны не только для России, но и для зарубежных стран, о чем свидетельствует ряд работ, в которых отмечается необходимость расширения исследований по изучению аллергии к НН в связи с широкой распространенностью инсектной аллергии (ИА) во всем мире [188, 129, 204].

Численное преобладание «нежалящих» видов насекомых в окружающей среде, высокая сенсибилизирующая активность их аллергенов, невозможность прогнозирования контактов больных с указанными насекомыми, острота клинических проявлений аллергических реакций у сенсибилизированных лиц, требуют всестороннего изучения механизмов, особенностей формирования и течения аллергии к НН. Возникает необходимость проведения анализа сведений, изложенных в существующих научных публикациях, посвященных изучению данной проблемы, систематизации накопленных знаний и расширения исследований в направлении разработки способов ранней диагностики и терапии аллергии к НН. Проведение подобных исследований обусловлено тем, что, несмотря на наличие значительного количества работ, посвященных вопросам диагностики и лечения ИА к НН, до настоящего времени не разработан единый алгоритм специфической диагностики и терапии указанных состояний. Многие из перечисленных вопросов нашли отражение в задачах и цели настоящей работы.

ЦЕЛЬЮ настоящей работы явилось определение распространенности, особенностей аллергологической характеристики и клинических вариантов течения ИА к НН, разработка методических подходов к проведению специфической диагностики и АСИТ (на модели аллергии к тараканам и комарам).

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Выявить распространенность аллергии к НН в разных регионах России.

2. Определить спектр причинно-значимых инсектных аллергенов у больных ИА к НН.

3. Выявить клинические особенности течения ИА к НН.

4. Оценить особенности структуры сопутствующих аллергических заболеваний (АЗ) у больных ИА к НН.

5. Разработать аллерген из комаров вида Aedes aegypti (лечебная форма — ЛФАК) для проведения АСИТ, научно-техническую документацию (НТД-42) на препарат (Программу клинических испытаний ЛФАК при АСИТ, проект Инструкции и др.), схему проведения АСИТ с применением ЛФАК.

6. Оценить безопасность и клиническую эффективность АСИТ с применением ЛФАК у больных ИА.

7. Разработать алгоритм специфической диагностики и аллерген-специфической иммунотерапии ИА к НН.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые представлены данные о распространенности аллергии к комарам среди населения разных регионов России (Заполярье, Приуралье, При-волжье), которые составляют от 5,9% до 17,5%.

Впервые установлены высокие удельные показатели аллергии к НН в структуре аллергозаболеваний жителей московского региона, которые составляют: к аллергенам тараканов - 15,7%, к аллергенам мотыля (хироно-мид) - 7,9%, к аллергенам комаров - 14,3%.

Впервые проведено ранжирование по аллергоопасности НН, обитающих на территории определенных регионов России. У больных ИА - жителей России выявлены аллерген - специфические IgE к аллергенам комаров, тараканов, мошки, мотыля (хирономид), а также других представителей типа Членистоногие (клещей домашней пыли, дафний).

Впервые на основании анализа результатов углубленного комплексного клинико-аллергологического обследования представлены особенности вариантов клинического течения и специфические лабораторные маркеры ИА к НН.

Впервые создан новый отечественный лечебный препарат аллергена из комаров вида Aedes aegypti (ЛФАК) для проведения АСИТ.

Впервые доказана безопасность и высокая терапевтическая эффективность АСИТ с применением ЛФАК больных ИА к комарам.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Выявленные высокие показатели распространенности ИА к НН в различных регионах России диктуют настоятельную необходимость создания в России региональной энтомолого-аллергологической службы с целью своевременного информирования больных ИА о сроках сезонного вылета в окружающую среду аллергоопасных видов НН для профилактики возможных контактов больных ИА с причинно-значимыми насекомыми.

Разработана и апробирована специальная аллергологическая анкета-опросник для раннего выявления аллергии к НН.

Создан и апробирован новый отечественный аллерген из комаров вида Aedes aegypti (лечебная форма) (ЛФАК). Разработана Научно-техническая документация (НТД-42) к препарату ЛФАК (Программа испытаний, Индивидуальная регистрационная карта пациента, Дневник самоконтроля больного ИА к НН, образцы Протокола клинического испытания ЛФАК, Информированного согласия пациента, проект Инструкции по применению ЛФАК) на основе которой получено Разрешения МЗ и СР РФ на проведение клинических испытаний на ограниченном контингенте больных ИА (разрешение № 293 от 26 июля 2004 г.). На основании «Отчета о результатах клинических испытаний», утвержденного Ученым советом Государственного научно-исследовательского Института стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов (ГИСК) им. Л.А.Тарасевича (выписка из протокола № 8 от 11 мая 2006 г.) лечебная форма аллергена из комаров вида Aedes aegypti рекомендована Комитетом медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП) МЗ РФ к расширению сферы применения (выписка из протокола № 5 от 15 июня 2006 г.).

Разработанная схема АСИТ с применением ЛФАК (патент РФ № 2259846) внедрена в работу Научно-консультативного отделения (НКО) ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России» и аллергологического отделения городской клинической больницы (ГКБ) № 1 им Н.И. Пирогова, и позволяет получить высокий эффект специфической терапии.

Создан алгоритм специфической диагностики и терапии ИА к НН, содержащий практические рекомендации по осуществлению дифференцированного подхода к ее раннему выявлению и назначению АСИТ. Применение алгоритма позволяет ввести в клиническую практику принцип ступенчатого отбора больных ИА к НН для последующего проведения АСИТ, что способствует повышению эффективности лечения. Методические разработки, введенные в алгоритм специфической диагностики и терапии аллергии к НН, апробированы и внедрены в практику обследования больных ИА НКО ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России», аллергологического отделения ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова, Краснопартизанской центральной районной больницы (ЦРБ) п.г.т. Горный Саратовской области. Основные разработки диссертационной работы по аллергии к НН введены в учебный курс кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГОУ «Институт повышения квалификации ФМБА России» и Руководства для практикующих врачей «Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний».

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 57 научных работ. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

выводы

1. Выявлена высокая распространенность аллергии к НН, которая в разных регионах России (Заполярье, Приуралье, Приволжье) составила от 5,9% до 17,5%.

2. Установлена важная этиологическая роль аллергенов комаров, тараканов, хирономид (мотыля) в формировании ИА к НН. Удельные показатели НА к НН в структуре аллергозаболеваний жителей московского региона составляют 14,3%, 15,7%, 7,9% - соответственно.

3. Среди клинических проявлений ИА к комарам преобладают местные реакции, характеризующиеся развитием: местного отека (37,5%), вези-кулезных (43,7%), буллезных (25%) высыпаний, очагов гипер- и депигментации (18,7%). Наряду с местными проявлениями у 43,7% больных отмечаются системные реакции в виде: анафилактического шока (12,5%), приступов удушья (25%), острой крапивницы (18,7%), аллергического ринита (12,5%), гастроинтестинального синдрома (12,5%), нефротического синдрома (18,7%), астено-невротического синдрома (6,2%).

Клинические проявления ИА к тараканам характеризуются развитием респираторных симптомов (заложенность носа - 55,5%, приступы удушья — 33,3%) и гастроинтестинальных симптомов (5,5%).

4. Выявлены характерные особенности местных реакций на укусы комарами, характеризующиеся развитием очагов гипер- и депигментации в местах укусов (18,7%), гиперемии и зуда в местах прежних укусов (12,5%), длительностью сохранения симптомов (до 2-х месяцев).

5. Среди сопутствующих АЗ у больных ИА к комарам выявлены аллергический ринит (41,9%), хроническая крапивница (11,6%), атопическая бронхиальная астма (9,8%), атопический дерматит (5,3%), что существенно не отличается от структуры АЗ в общей популяции населения московского региона.

6. Разработан, утвержден к применению (разрешение МЗРФ на проведение клинических испытаний препарата № 293 от 26 июля 2004 г.) и апробирован новый отечественный аллерген из комаров вида Aedes aegypti (лечебная форма) - (ЛФАК); составлена научно-техническая документация (НТД-42) (Программа испытаний, проект Инструкции по применению ЛФАК и др.), разработана схема проведения АСИТ с применением ЛФАК (Патент РФ № 2259846).

7. Впервые проведена АСИТ больным аллергией к комарам и показана высокая безопасность и терапевтическая эффективность применения ЛФАК (отличный и хороший эффект отмечен у 90% пациентов). Отчет о клинических испытаниях ЛФАК утвержден Комитетом МИБП МЗ РФ, препарат рекомендован к расширению сферы применения (выписка из протокола N 5 от 15 июня 2006 г.).

9. Разработан алгоритм специфической диагностики и аллерген-специфической иммунотерапии аллергии к НН, содержащий практические рекомендации по осуществлению дифференцированного подхода к раннему выявлению ИА и назначению АСИТ.

Заключение

Таким образом, при проведении АСИТ аллергеном из комаров вида Aedes aegypti выявлена высокая безопасность и клиническая эффективность лечебной формы препарата, которая выражалась: в снижении у пациентов интенсивности проявления клинических симптомов в сезон вылета, средний балл по группе составил 3,4±0,12 балла (от 2 до 4 баллов), (р<0,01); в снижении у пациентов потребности в медикаментах в сезон вылета насекомых (до терапии составил показатель 2,5+0,2, после АСИТ — 0,9±0,08), р<0,001; в снижении чувствительности кожи к диагностическому аллергену из комаров в 2,6±0,4 раза (р<0,001); в нарастании в ходе АСИТ уровня специфических ^С4-блокирующих антител - отмечено 16-кратное увеличение (р<0,01).

Ни в одном случае не отмечено системных реакций на введение аллергена из комаров Aedes aegypti. Не отмечено отрицательных изменений в показателях клинических анализов крови и мочи.

Токсических реакций при введении терапевтических доз аллергена не отмечено.

- Таким образом показана безопасность и высокая терапевтическая эффективность аллергена из комаров вида Aedes aegypti (лечебная форма), который может быть рекомендован для проведения патогенетической терапии методом АСИТ по указанной схеме введения препарата.

05.05.2006 года заместитель главного врача клиники ГНЦ-Института иммунологии, к. м. н. с.н.с. НКО ГНЦ-Института иммунол; к. м. н.

Главврач клиники ГНЦ-Института иммунологии, д.м' зав. аллергологическим отделением 1-ой городской клинической больницы, врач аллерголог- иммунолог, к. м. н.

М.Н. Клевцова

Т.Г. Федоскова

Н.И. Ильина

Т. Г. Васильева

ВЫПИСКА ИЗ ПРОТОКОЛА №8 заседания Ученого совета государственного научно-исследовательского института стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им.Л.А.Тарасевича

11» мая 2006г.

СЛУШАЛИ: Сообщение Радунской С.Ф. - Отчет о результатах клинических испытаний препарата «Аллерген из комаров Aedes aegypti - лечебная форма» представленный ГП «Институт иммунологии МЗ РФ»

РЕШЕНИЕ: 1 Одобрить представленный отчет о результатах испытаний препарата.

2. Рекомендовать Комитету МИБП утвердить представленные материалы клинических испытаний лечебной . формы аллергена.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РФ

Комитет медицинских иммунобиологических препаратов г. Москва 121001, пер. Сивцев-Вражек 41 тел.: 241-35-16; факс: 241-92-38

Выписка из протокола № 5 от 15. 06. 2006 г

Слушали:

Отчет о клинических испытаниях препарата Аллерген из комаров вида Aedes aegypti (лечебная форма) производства ГП ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России. Постановили:

Считать целесообразным рекомендовать к утверждению представленный отчет.

Председатель Комитета МИБП

Ученый секретаре Комитета МИБП г»ондаренко В.М. Воробьева М.А.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РФ

Комитет медицинских иммунобиологических препаратов г.Москва 121001 пер.Сивцев-Вражек 41 тел. 241-35-16 факс. 241-92-38

Слушали:

Отчет о клинических испытаниях препарата Аллерген из комаров вида Aedes aegypti (лечебная форма) производства ГП ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России. Постановили:

Считать целесообразным рекомендовать указанный препарат к расширению сферы применения.

Выписка из протокола № 5 от 15. 06. 2006 г

Ученый с« Комитета

Комитета

Зам.Предс

Мудуницын Н.В.

Воробьева М.А. "r„,, - - -1 v. ,v .веская ' ■,",,». П'.'.рогова • •.ьч—.-ческий центр г -о-деление

Va-Va Г,"1 .проспект,Д. 10

Директору ГНЦ-Института иммунологии ФМБА академику РАМН и РАН, профессору P.M. Хаитову

О внедрении результатов исследований

Настоящим сообщением подтверждаем , что в соответствии с рекомендациями МИБП МЗРФ в аллергологическом отделении КДЦ1 Городской Клиническои больницы им Н.И. Пирогова при апробации лечебной формы аллергена из комаров, представленного Государственным институтом стандартизации и контроля медицинских и иммунобиологических препаратов МЗ РФ им Л .А. 1 арасевича, исГьзовГись м^оды, разработанные Т.Г.Федосковой , по диагностике и терапии аллергии к нежалящим насекомым.

Ответственный за проведение испытаний зав. аллергологическим отделением 1 ГКБ им Н.И. Пирогова, у2

Кандидат медицинских наук

Васильева Т.Г.)

7TJT

ГвЦОДСКв" кпиничееная

TDPO» w ijQ'tfe^fo

Зам. главного врача ниуеской работе

ЯШ 20^г.

ММУ «Краснопартизанская Центральная районная больница» Саратовская область Краснопартизанский район 413540, п.г.т.Горный ул.Саратовская, 3 гл.врач- 2-17-59 факс - 2-24-95 № » 2007г. ис

О внедрении результатов исследования

Краснопартизанская центральная районная больница п.г.т.Горный Саратовской области сообщает, что в период иммунологического и аллергического обследования работников объектов УХО и населения п.г.т.Горный, Федосковой Т.Г. применен метод специфической аллергодиагностики по выявлению аллергии к «нежалящим» насекомым.

Директору ГНЦ Института иммунологии ФМБА академику РАН и РАМН Р.М.Хаитову

Л.В.Буданова

283