Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Аллергенспецифическая иммунотерапия у детей и подростков с бронхиальной астмой тяжелого течения

На правах рукописи

ШУГУРИНА ЕКАТЕРИНА ГЕОРГИЕВНА

АЛЛЕРГЕНСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ ТЯЖЁЛОГО ТЕЧЕНИЯ

14.00.09 - педиатрия 14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва 2005

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте детской гематологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации (директор - член-корр. РАМН, профессор А.Г. Румянцев) и на кафедре педиатрии Московского государственного медико-стоматологического университета (ректор - академик РАМН, профессор Н.Д. Ющук).

Научные руководители: Доктор медицинских наук, профессор Кандидат медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Ведущее учреждение: Московский НИИ педиатрия и детской хирургии МЗ и СР

Защита диссертации состоится «_» сентября 2005 года в _ часов на заседании

диссертационного Совета Д 208.050.01 в НИИ детской гематологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации (117997, Москва, Ленинский проспект, 117)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ детской гематологии Автореферат разослан «_»_2005 года

В.М. Делягин И.В. Сидоренко

Б.М. Блохин А.П. Продеус

Учвный секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

В.М. Чернов

с

-f-TGSS'

<2 YG 7 7 ОЗ

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Эпидемиологические исследования последних десятилетий показывают увеличение уровня заболеваемости бронхиальной астмой (БА). В России количество больных достигает 9% среди детей и 5% взрослых. Тяжёлой астмой страдают около 1 млн. Однако истинная распространённость в несколько раз выше, поскольку официально БА регистрируется у одного из 4-5 больных. (А.Г. Чучалин, 2000; В.В. Архипов и соавт., 2002; С.Ю. Каганов, 2003; Д.С. Коростовцев и соавт., 2003; С.И. Овчаренко, 2003; Л.С. Намазова и соавт., 2004).

Тяжёлая БА характеризуется наличием постоянных дневных и ночных симптомов, частыми обострениями, приводящими к снижению функциональных лёгочных параметров и переносимости физической нагрузки, высоким уровнем бронхиальной гиперреактивности.

Цели терапии БА: профилактика обострений, предупреждение хронических симптомов, поддержание нормальной функции лёгких и нормального уровня физической активности, оптимизация терапии с минимальными побочными эффектами, удовлетворение ожиданий от терапии у ребёнка и его родителей, предотвращение смертности, инвалидизации и осложнений (H.A. Геппе и соавт., 2001; O.A. Передельская, 2002; А.Н. Цой и соавт., 2002; В.П. Середа и соавт., 2004; MEdmonds et al.; 2003, L.Hendeles et al, 2003). Успехи, достигнутые в фармакотерапии БА, позволяют пациентам контролировать симптомы заболевания, сохранять физическую и социальную активность. Разработаны комбинированные ингаляционные препараты, ведущее место среди которых занимает «Серетид». Он содержит ингаляционный кортикостероид (ИГКС) пролонгированного действия флутиказон - «Фликсотид» и р2-агонист пролонгированного действия сальметерол - «Серевент». Современные пролонгированные р2-агонисты «Серевент» и «Форадил» считаются наиболее эффективными препаратами для комбинации с ИГКС (A.B. Емельянов, 2001; А.Н. Цой и соавт., 2001; С.Н. Авдеев, 2002; H.A. Геппе и соавт, 2003; И.К. Волков и соавт., 2004; G.Bensch et al., 2002; R.Grembial et al., 2002). Однако фармакотерапия не способна ни излечить больного полностью, ни предупредить переход заболевания в более тяжёлые формы. Медикаментозное лечение, воздействуя на отдельные звенья патогенеза, не предотвращает прогрессирования заболевания, а прекращение приёма лекарств ведёт к возобновлению симптомов.

Считается, что аллергены ответственны за 60-85% случаев БА у взрослых и 90% - у детей. Стоит задача найти способ снижения чувствительности к аллергенам, уменьшив тем самым вероятность проявлений БА. Предпринимаются попытки элиминации антигена, что проблематично. Поэтому возникла ской

иммунотерапии (АСИТ), наделенной на снятие чувствительности к причинно-значимому антигену. АСИТ заключается во введении постепенно возрастающих доз аллергенных экстрактов пациенту для уменьшения симптомов болезни, связанных с последующей экспозицией причинно-значимого аллергена. Первые попытки проведения АСИТ были предприняты в конце XIX века, а в 1914 году в журнале Lancet была опубликована статья Нунена и Фримена о трёхлетних итогах проведения АСИТ при лечении поллинозов и аллергических ринитов. АСИТ, названная авторами вакцинацией, стала достаточно популярным методом лечения аллергических заболеваний. В случаях использования пролонгированной схемы первоначально подкожно вводится минимальная доза аллергена. Затем на протяжении недель доза повышается до достижения поддерживающей. Последняя вводится каждые 4-6 недель на протяжении 3-5 лет (J. Frew, 2002; Z.Szepfalusi, 2003), АСИТ - единственный метод лечения, способный на фоне снижения потребления антиаллергических фармакологических препаратов остановить формирование более тяжёлых форм заболевания, сохранить длительную ремиссию после прекращения лечения, предотвратить расширение спектра аллергенов, к которым может развиться сенсибилизация. Однако дискуссии вокруг АСИТ продолжаются. Вызывает много вопросов режимы проведения АСИТ, особенно у детей с тяжелой БА, её использование в сочетании с антиастматическими препаратами. В частности, эффективность и безопасность проведения АСИТ могут быть достигнуты лишь в ремиссии заболевания. У значительной части больных контролируемое течение БА возможно лишь при длительном использовании базисной фармакотерапии ИПСС. Представляется целесообразным комбинированное лечение аллерговакцинами и ИГКС. Тем не менее, на сегодняшний день имеются лишь единичные наблюдения положительных результатов такого лечения. Недостаточно исследований по проведению АСИТ у детей с тяжёлой БА и влияние аллерговакцин на сопутствующую аллергическую патологию. В позиционном документе ВОЗ по специфической иммунотерапии, подчёркивается необходимость исследований по её сочетанию с другими методами лечения.

Цель работы. Усовершенствовать режимы проведения АСИТ и определить её эффективность при сочетании с современными комбинированными ингаляционными препаратами у детей с БА тяжёлого течения. Задачи исследования 1. Усовершенствовать режимы проведения АСИТ у детей с тяжёлым течением атопической бронхиальной астмы и разработать схему комбинированной аллерговакцинации и медикаментозной терапии.

2. Определить эффективность современных комбинированных ингаляционных препаратов в терапии бронхиальной астмы тяжёлого течения.

3. Изучить динамику клинико-функциональных и иммунологических показателей в процессе комбинированной иммуно- и фармакотерапии БА тяжёлого течения у детей и подростков.

4. Оценить эффективность и безопасность длительной АСИТ у детей и подростков с бронхиальной астмой тяжёлого течения, в том числе с сопутствующей аллергической патологией.

Научная новизна работы. Впервые на основании клинико-функциональных и лабораторных исследований доказан синершчный эффект комбинации специфической иммунотерапии (АСИТ) и современных комбинированных ингаляционных препаратов при лечении тяжёлой БА у детей и подростков. Это подтверждено положительной динамикой симптомов, снижением потребности в медикаментозной терапии, улучшением показателей проходимости бронхов и уменьшением специфической и неспецифической кожной чувствительности к аллергенам у больных БА, динамикой уровня общего IgE в сыворотке крови. Полученный клинический эффект носит устойчивый характер. Проведена сравнительная оценка динамики клинико-иммунологических и функциональных показателей в процессе АСИТ и фармакотерапии в зависимости от стажа заболевания, возраста начала лечения, в зависимости от получаемой базисной ингаляционной терапии. На основании проведённого исследования предложен новый методический подход в лечении БА с сопутствующей аллергической патологии, в рамках которого доказана возможность эффективной комбинации АСИТ и фармакотерапии топическими кортикостероидами.

Научно-практическая значимость. Комплексное обследование больных в процессе двухлетней АСИТ продемонстрировало эффективность и безопасность предложенного метода лечения БА в том числе у детей с сопутствующей аллергической патологией. Разработаны практические рекомендации по оптимизации АСИТ у больных с тяжёлым течением БА. Они включают в себя рекомендации по предшествующей терапии ИГКС и достижению контроля течения БА, клинико-инструментальные показания для начала АСИТ, признаки её эффективности, перечень нежелательных реакций и тактику врача при их появлении. Предложенная комбинация АСИТ с фармакотерапией современными комбинированными ингаляционными препаратами может использоваться как вариант базисной терапии Б А и аллергического ринита (АР), что значительно расширяет круг больных, которым показан наиболее эффективный вид лечения. Предложенный метод лечения значительно снижает потребность в

медикаментозных препаратах. Результаты оценки эффективности аллерговакцинации, в зависимости от длительности и степени тяжести заболевания, характера сенсибилизации, позволяют проводить иммунотерапию независимо от тяжести течения, стажа заболевания и наличия сопутствующей аллергической патологии.

Апробация работы. Положения диссертации представлены на Всероссийском конгрессе педиатров-инфекционистов (Москва, 2004), Конференции по аллергии (Москва, 2005), X съезде педиатров России (Москва, 2005), Российской научной конференции «Педиатрия: из XIX XXI век» (Санкт-Петербург, 2005), конференции молодых учёных МГМСУ (2005), Всероссийской научной конференции «Контроль инфекций, сопроводительная терапия и профилактика у иммунокомпрометированных пациентов» (Москва, 2005) Диссертация апробирована на объединённой конференции сотрудников НИИ детской гематологии, МГМСУ, отдела муковисцидоза НИИ клинической генетики РАМН, врачей РДКБ. По теме диссертации опубликовано 7 работ. Полученные результаты используются в практической работе профильных отделений Российской детской клинической больницы, ГДКБ Святого Владимира, на занятиях со слушателями ФУВ и клиническими ординаторами.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 167 страницах стандартного текста и состоит из Введения, Обзора литературы, глав, посвящйнных описанию материалов и методов исследования, Результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа содержит 68 таблиц и 20 рисунков. Список литературы включает 186 источников, из которых 36 отечественных и 150 зарубежных. Работа выполнена на базе пульмонологического отделения (зав. - Б.С. Довгун) Городской детской клинической больницы Святого Владимира (главный врач - П.П. Касьянов), в поликлиническом отделении (зав. - д.м.н. Н.С. Сметанина) Российской детской клинической больницы (главный врач - профессор H.H. Ваганов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Обследовано 120 детей в возрасте 5-16 лет (средний возраст 9 лет 7 мес.) с тяжёлым течением БА. Анализировали длительность заболевания, частоту дневных и ночных приступов, переносимость физической нагрузки, длительность периодов ремиссии и среднюю продолжительность обострений в течении 2 лет, частоту госпитализаций за последний год, характер применяемой терапии, причинно-значимую сенсибилизацию. Изучали эффективность и безопасность современных комбинированных ингаляционных препаратов, возможность их сочетания с АСИТ.

У 53 больных (44%) БА началась в раннем возрасте, у 44 больных (37%)- в возрасте от 3 до 7 лет, у 14 (12%) - от 7 до 12 лет, у 8 (7%) - после 12 лет Средняя продолжительность заболевания составила 6,2 года. Тяжесть БА характеризовали частота дневных, ночных приступов, переносимость физической нагрузки. Приступы наблюдались чаще, чем 3-4 раза в неделю, ночные симптомы - 4-6 в неделю. У 108 человек (90%) была снижена физическая активность, отмечалось усиление симптоматики БА при физической нагрузке. Все дети получали базисную терапию ИГКС. 48 больных (40%) получали Серетид 50/100мкг либо 50/250 мкг х 2 раза в сутки, Фликсотид 500-1000 мкг/сутки + сальбутамол по требованию получали 32 больных (27,5%), Фликсотид 500-ЮООмкг/сутки + Форадил 24 мкг/сут. - 40 больных (32,5%).

В дальнейшем все больные (120 человек) были разделены на 2 группы:

1-я группа - 75 человек с доказанной методом кожного тестирования и подтверждённой клиническими проявлениями сенсибилизацией к бытовым, пыльцевым аллергенам. В данной группе средний возраст составил 10,0±3,2 года, средний стаж заболевания БА был 6,2±2,8 года.

2-я группа - группа контроля- 45 детей. Средний возраст больных - 9,2±3,4 года, средний стаж заболевания - б,4±2,8 года.

В основной группе больные получали АСИТ в сочетании со стандартной базисной медикаментозной терапией, дозовый режим которой в дальнейшем менялся в зависимости от их состояния. В контрольной группе пациенты получали фармакотерапию современными комбинированными ингаляционными препаратами, либо Флшссотидом в высокой дозировке.

АСИТ проводилась ускоренным методом с парентеральным введением аллергенов клещей D. pteronyssinus и D. farinae, различных серий домашней пыли, пыльцы деревьев, луговых и сорных трав (НИИ Иммунологии). На стационарном этапе больные продолжали получать стандартную фармакотерапию, в амбулаторных условиях дозы базисных препаратов менялись в соответствии с «Методом оптимизации антиастматической терапии» (А.Г.Чучалин и др., 1997).

Эффективность АСИТ в сочетания с фармакотерапией оценивали по динамике симптомов заболевания, потребности в короткодействующих р2-агонистах (по дневникам самонаблюдения), показателям объёма форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), вариабельности пиковой скорости выдоха (ПСВ). Показатели ОФВ1, ПСВ, прирост ОФВ1 при функциональной пробе с Р2-агонистом в процессе АСИТ определяли исходно и через 3, 6, 12, 18, 24 мес. после начала лечения. В качестве дополнительного критерия использовали темпы снижения дозы противовоспалительных

препаратов или достижения минимально эффективной поддерживающей дозы. Специфическую кожную реактивность оценивали по выраженности кожного скарификационного теста (диаметр волдыря), так же учитывали динамику реакции на введение аллергена (волдырь, гиперемия). Влияние АСИТ на иммунную систему оценивали по уровню общего IgE в сыворотке крови. Комплексную оценку клинических результатов АСИТ проводили через 3, 6, 12, 18, 24 месяца от начала лечения. Учитывали балльную оценку по дневникам самонаблюдения, а результаты врачебного наблюдения -по общепринятой в аллергологии четырёхбальной шкале. Частота и выраженность побочных реакций в процессе иммунотерапии оценивали в соответствии с позиционным документом Всемирной Организации здравоохранения по иммунотерапии аллергенами (J.Bousqet et al., 1998).

Полученные результаты анализировали в соответствии с помощью программы MS Excel 2000 с применением пакета анализа данных. Оценку показателей проводили с применением парного критерия Стьюдента, методом прямых (при сравнении результатов до и после лечения) и непрямых разностей (при сравнении групп). Нормальность распределения в группах анализировалась методом Пирсона. Данные представлены в форме среднее значение ± стандартная ошибка.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Аллергенспецифическая иммунотерапия и фармакотерапия больных БА тяжЕлого течения

К моменту начала исследования у всех больных была достигнута стабильная ремиссия.

Показатели ОФВ1, ПСВ были в пределах допустимых значений. Учитывая сопутствующую аллергическую патологию, назначалась симптоматическая терапия, включающая топические стероиды и антигисгаминные препараты.

Уже через 3 месяца после начала АСИТ в основной группе была отмечена статистически значимая положительная динамика, характеризующаяся снижением частоты и выраженности симптомов БА и потребности приёма Р2-агонистов короткого действия, (рис. 1, 2). Контроль над симптомами прогрессивно улучшался. Через 2 года терапии симптомы Б А отмечались в основной группе в среднем на 81% (р<0,01) меньше, чем в начале лечения и на 74 % (р<0,05) реже, чем в группе контроля.

Ч1

О* ^ *

■ основная группа

□ группа контроля

Рисунок 1. Сравнительная динамика потребности в бронхолитических препаратах в основной и контрольной группах

Примечание: *-/КО,05; **-/КО,01; ***-/к0001 по сравнению с исходными значениями.

■ основная группа

□ группа контроля

„ исходно 6 мес 1омес

Рисунок 2 . Сравнительная динамика симптомов БА в основной и контрольной группах

Примечание: *-/КО,05; **-/К0.01; ***-/К0,001 по сравнению с исходными значениями.

Необходимость в приёме Р2-агонистов короткого действия в основной группе была меньше по сравнению с исходными показателями в данной группе и (/К0,01) меньше по сравнению с группой контроля. Начиная с 3-6 месяцев и до конца наблюдения ОФВ1, утренние и вечерние показатели ПСВ у больных, получавших АСИТ, превышали аналогичные в группе контроля (рис. 3,4). В то же время отмечаемый в контрольной группе прирост ОФВ1 и ПСВ не достигал уровня статистической значимости (рис 5).

■основная группа

•группа контроля

Рисунок 3. Сравнительная динамика показателей ОФВ1 в основной и контрольной группах.

Примечание: *-/КО,05; **-/КО,01; ***-рО 001 по сравнению с исходными значениями.

%

исходно

6 мес

18 мес

■ основная группа

□ группа контроля

Рисунок 4 Сравнительная динамика прироста показателей ОФВ1 в основной и контрольной группах при пробе с (й-агонистом.

Примечание: *-р<0,05; **-/><0,01; ***-р<0 001 по сравнению с исходными значениями Отмеченные различия в течении БА между сравниваемыми группами подтверждаются и при балльной оценке эффективности АСИТ (рис. 5).

б мес

18 мес

■ основная группа

□ группа контроля

исходно

Рисунок 5. Сравнительная динамика показателей ПСВ (разница утро-вечер) в основной и контрольной группах.

Примечание: *-р<0,05; **-р<0,01; ***-р<0 001 по сравнению с исходными значениями.

Клиническая эффективность АСИТ и еб роль в снижении бронхиальной гиперреактивности подтверждаются темпами снижения потребности в базисной терапии в сравниваемых группах (рис. 6)

•основная группа

'группа контроля

*

Рисунок 6. Сравнительная динамика дозы ИГКС в основной и контрольной группах Примечание: *- р<0,05; **-/»<0,01; ***-р0.001 по сравнению с исходными значениями.

Суточная доза фликсотида через 6-12 мес. комбинированной терапии была достоверно гаже у больных, получавших АСИТ. Разница прогрессивно нарастала и к 24

и

месяцам доза фликсотида в основной группе была на 38% ниже, чем в группе контроля при более высокой средней дозе исходно. Снижение дозы фликсотида за 24 месяца терапии в основной группе составило 28% от исходной (рис7).

основная группа группа контроля

■ снижение дозы ИГКС

■ увеличение дозы ИГКС

□ без изменений

■ отмена комбинированного препарата

□ отм. Комбинир. Препарата + снижение ИГКС

Рисунок 7.Итоговая динамика базисной терапии в основной и контрольной группах.

В процессе проводимой АСИТ менялась неспецифическая и специфическая реактивность кожи к гистамину и к причинно-значимым аллергенам. Диаметр волдыря в кожном скарификационном тесте за период проводимой АСИТ в основной группе уменьшился на 65% от исходного и по сравнению с группой контроля в конце наблюдения был меньше на 67% (р<0,05). Коэффициент корреляции между выраженностью кожного теста (диаметр волдыря) и показателями ОФВ1 составил 0,52 (р<0,05). Учитывая, что специфическая чувствительность к аллергену в определённой мере отражает уровень сенсибилизации, можно сделать вывод, что в снижении бронхиальной гиперреактивности на фоне АСИТ у пациентов с БА играет роль и снижение специфической чувствительности к аллергену (рис. 8,9).

I основная группа

□группа контроля

Рисунок 8. Сравнительная динамика показателей кожной чувствительности к аллергену в основной и контрольной группах

Примечание: *-р<0,05; **-рО,01; ***-/к0001 по сравнению с исходными значениями

Г '

■ основная группа

□ группа контроля

исходно

бмес

18 мес

Рисунок 9. Сравнительная динамика показателей кожной чувствительности к гистамину в основной и контрольной группах

Примечание: *-/><0,05; **-/КО,01; ***-/К0 001 по сравнению с исходными значениями

Полученные результаты могут свидетельствовать о том, что снижение реактивности бронхов при комбинированной терапии связано, прежде всего, с механизмами АСИТ, что позволяет снизить дозу ИГКС.

В основной группе (рис. 10) выявлено снижение частоты госпитализаций от 2,56+0,57 в год исходно до 0,49±0,57 в конце наблюдения (р<0,001), уменьшение времени пребывания в стационаре от 22,7±3,79 дней до 13,21±3,7 через 24 месяца (р<0,001). Уменьшилось число приступов в год от 2,76±0,69 до 1,08±0,7 через 24 месяца (р<0,001) у всех больных, получавших комбинированную иммуно- и фармакотерапию.

В группе контроля количество госпитализаций в год изменялось не существенно (2,4±0,6 исходно и 2,8±0,4 в конце наблюдения; ¿>>005), точно также, как количество койко-даей при госпитализации (18,2±4,7 исходно до 16,0±3,5 через 24 месяца; />>005), количество приступов в год (2,4±0,5 исходно до 2,2±0,76 в конце наблюдения; />>005).

Рисунок 9а. Сравнительная динамика количества койко-дней в основной и контрольной группах

Примечание: *-р<0,05; **-/><0,01; ***-/К0,001 по сравнению с исходными значениями.

ЗОг"'

■ основная группа

□ группа контроля

исходно 12 мес 24 мес

■ основная группа

□ группа контроля

исходно 12 мес 24 мес

Рисунок 96. Сравнительная динамика количества госпитализаций в год в основной и контрольной группах

Примечание: *-р<0,05; **-/т<0,01; ***-р<0001 по сравнению с исходными значениями.

■ основная группа

□ группа контроля

исходно 12 мес 24 мес

Рисунок 9в. Сравнительная динамика интенсивности приступов в основной и контрольной группах

Примечание: *-р<0,05; **-/К0,01; ***-р0001 по сравнению с исходными значениями.

Проведённый анализ показателей эффективности АСИТ в группах больных со стажем заболевания до 7 лет и стажем более 7 лет показал, что независимо от стажа заболевания эффективность АСИТ остаётся высокой (рис. 10).

Ф

У

у

■гр.1 стаж до 7 лет

гр.2 стаж до 7 лет

■гр.1 стаж более 7 лет

•гр.2 стаж более 7 лет

Рисунок 10. Динамика ОФВ1 в зависимости от стажа заболевания в основной и контрольной группах

Примечание: *-р<0,05; **-/><0,01; ***-р<0001 по сравненною с исходными значениями.

Т.о., АСИТ - высокоэффективный метод лечения детей и подростков с БА тяжёлого течения независимо от стажа заболевания, позволяющий добиться выраженного

клинического эффекта, снижения объёма базисной медикаментозной терапии, что также говорит о снижении тяжести течения заболевания (рис 11).

•1?

■основная группа

группа контроля

Рисунок 11а. Сравнительная динамика дозы ИГКС в зависимости от стажа заболевания Примечание: /К0,05; **-;К0,01; •**-р01001 по сравнению с исходными значениями.

4?

•основн ая

группа группа кошро

Рисунок 116. Сравнительная динамика дозы ИГКС в зависимости от стажа заболевания Примечание: *-/КО,05; **-/КО,01; ***-р<0001 по сравнению с исходными значениями.

При исследовании сравнительной динамики показателей пребывания в стационаре больных основной и контрольной группы выявлено статистически значимое снижение количества госпитализаций в год, приступов в год, длительности пребывания в стационаре в основной группе пациентов. Различия в динамике в зависимости от стажа заболевания не отмечалось. В группе контроля в динамике не выявлено статистически значимого изменения длительности пребывания в стационаре независимо от стажа заболевания. Однако у пациентов со стажем заболевания более 7 лет отмечалось значительное увеличение количества приступов БА в год от 2,5±0,6 исходно до 4,25±0,9 (р<0 001) через 24 месяца наблюдения.

Снижение бронхиальной гиперреактивности в процессе АСИТ может рассматриваться как один из значимых механизмов, а уровень специфической реактивности кожи можно рассматривать в качестве объективного критерия эффективности лечения. Снижение гиперреактивности бронхов является косвенным

показателем уменьшения выраженности воспалительного процесса в бронхиальном дереве, в основе которого при БА лежат иммунологические механизмы. Исходя из этого, изучалась динамика содержания общего 1§Е в сыворотке крови. Отмечено снижение общего в сыворотке крови у больных основной группы (рис. 12). Исходя из того, что продукция 1$>Е играет важную роль в терапевтической эффективности АСИТ, снижение концентрации названного показателя в группе больных, получавшие наряду с АСИТ терапию ИГКС, может свидетельствовать о том, что топические стероиды не оказывают влияния на иммунологические механизмы течения БА, индуцируемые аллерговакцинацией.

Рисунок 12. Сравнительная динамика показателей общего ^Е в сыворотке крови Примечание: *-р<0,05; **-р<0,01; ♦♦♦-рО 001 по сравнению с исходными значениями.

Корреляционный анализ изменения уровня общего ^Е в сыворотке крови и потребности в (52 агонистах, показателей ОФВ1, кожной чувствительности к аллергенам и дозы ИГКС выявил высокий уровень корреляции между снижением уровня общего 1§Е в сыворотке крота, снижением гиперреактивности бронхов и снижением дозы ИГКС. Аллерговакцинация уменьшает активность аллергического воспаления, тем самым нормализуя реактивность бронхов и способствуя улучшению контроля течения БА, а также снижению потребности в противовоспалительной терапии. Динамика клинико-функционального состояния в основной и контрольной группах в зависимости от получаемой базисной ингаляционной противовоспалительной терапии показала высокую эффективность базисной ингаляционной терапии комбинированными ингаляционными препаратами перед монотерапией ИГКС в обеих сравниваемых группах. В группе больных, получающих АСИТ на фоне базисной ингаляционной терапии, выявлен значительно более выраженный положительный эффект по сравнению с группой контроля (рис. 13,14).

1200 1000 800 600 400 200 О

основная

группа

группа контроля

исходно

24 мес

■ серетнд гр.1

■ серстид гр.2

■ фораднл + фляксотид гр.1

■ форадил + фликсотид гр.2

■ фликсотид гр.1

■ фликсотид гр.2

Рисунок 13.Сравнительная динамика проявлений бронхиальной астмы в зависимости от базисной терапии (в баллах).

Примечание: *-/к0,05; *♦-р<0,01; ***-/КО,001 по сравнению с исходными значениями.

I серстид гр.1 I серетнд гр.2

I форадил+ фликсотид гр.1 I форадил+фликсотид гр.2 I фликсотид гр.1 I фликсотид гр.2

исходно

24 мес.

Рисунок 14. Сравнительная динамика показателей ОФВ1 в зависимости от базисной терапии в основной и контрольной группах.

Примечание: *-/КО,05; **-р<0,01; ***-/к0,001 по сравнению с исходными значениями.

Суточная доза фликсотида уже через 6-12 месяцев комбинированой терапии была достоверно ниже у больных основной группы, несмотря на более высокие исходные показатели. На фоне выраженной положительной динамики отмечалось существенное снижение дозы ИГКС, что коррелировало с достоверным снижением клинической симптоматики у данных пациентов. В контрольной группе дозировка ИГКС возрастала (табл 1,2).

В динамике количество госпитализаций в год было 2,4±0,6 исходно 2,8±0,4 в конце наблюдения (р>005). Количество койко-дней при госпитализации составило 18,2±4,7 исходно и 16,0±3,5 через 24 месяца (р>005), количество приступов в год - 2,4±0,5 исходно и 2,2+0,76 в конце наблюдения (¿¡>005). В группе контроля при сравнительной оценке между названными группами больных по показателям пребывания в стационаре, в группе детей, получающих базисную терапию препаратом Серетид, отмечалось снижение количества госпитализаций в год от 2,6±0,6 исходно до 1,3±0,3 через 24 месяца лечения (рк001), количество приступов в год так же уменьшилось от 2,1±0,3 исходно до 1,7±0,4 в конце наблюдения (р<005). По длительности пребывания в стационаре статистически значимых различий между группами не отмечалось.

Таблица 1

Сравнительная динамика дозы ИГКС в процессе лечения в зависимости от базисной _ ингаляционной терапии в основной и контрольной группах._

показатель группа Исхода. Показ ат. Змее бмес 12мес 18мес 24мес

Серетид

Фликсотид Группа 1 672,41 ± 248,68 672,4± 248,68 613,71 262,7* 541,3± 251,4** 487,91 255,18*** 453,41 241,9*"

(мкг) Р#

>0,05 >0,05 <0,05 <0,01 <0,001 <0,001

Группа 2 625± 257,2 625± 257,2 638,8± 270,7 645,8± 265,16* 645,8± 265,16* 672,7± 259,2**

Фликсотид + Форадил

Группа 1 692,7± 227.16 692,701 227,1 661,451 196,Г 578,11 194,39** 510,411 172,5** 500,81 193,8***

Р# >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05 <0,01

Группа 2 523,43± 238,12 523,4± 238,12 523,4± 238,1 523,43± 238,12 550,8± 196,15* 575,6± 170,01*

Фликсотид

Группа 1 528,41 207,49 528,401 207,49 505,681 194,7* 464,771 179,89** 413,61 171,95*** 413,61 171,9***

р# >0,05 >0,05 >0.05 >0,05 <0,01 <0,01

Группа 2 420,45± 160,7 420,4± 160,7 420,45± 160,78 420,45± 160,7 431.81 151,6 483,18± 102,5*

Примечание: *-р<0,05; **-р<0,01; ***-р<0001 по сравнению с исходными значениями. р# - между группами

При сравнении динамики течения сопутствующей аллергологической патологии в

основной и контрольной группах выявлена выраженная положительная динамика в группе

больных, получавших АСИТ. Через 3-6 месяцев от начала АСИТ отмечалось уменьшение

(табл. 3) числа симптомов проявлений АР (блокада носового дыхания, ринорея, чихание,

зуд в носу), АД (гиперемия, зуд, сухость, шелушение кожных покровов), аллергического

конъюнктивита (зуд, слезотечение), поллиноза (ринит, риноконьюнктивит).

Все больные данных групп получали симптоматическую терапию: топические

интраназапьные стероиды (Фликсоназа) по 2 дозы (50 мкг) х 2 раза в день. Кроме того,

назначались антигистаминные препараты. Больным, страдающим АД, назначались мази,

содержащие кортикостероиды (Адвантан, Элоком). При поллинозе назначалась сезонная

симптоматическая терапия. Уменьшение выраженности симптомов сопутствующих

аллергических заболеваний в основной группе сопровождалось снижением потребности в

медикаментозной терапии. В группе контроля потребность в симптоматической терапии

не изменялась Выраженное клиническое улучшение на фоне АСИТ коррелировало со снижением кожной чувствительности к причинно-значимым аллергенам

Таблица 2

Сравнительная итоговая динамика фармакотерапии у пациентов с БА тяжёлого течения в зависимости от получаемой базисной ингаляционной терапии в основной и контрольной

Показате ль груши Снижен» е ИГКС (%) Увеличение ИГКС(%) Без изменени й (%) Отмена комбинировав ого препарата(%) Отмена комб препарата + снижение дозыИГКС(%)

Серетид

Доза ИГКС Группа 1 68 0 31 44,8 31

Группа 2 0 и 88 0 0

Фликсотид + Форадил

Группа 1 58,3 4,2 37,5 25 16,6

Группа 2 18.7 31.2 50 0 0

Фликсотид

Группа 1 50 50 - -

Группа 2 18 27,2 54,2 - -

Таблица 3

Сравнительная динамика сопутствующей аллергической патологии в основной и

Показател Исхода.

ь группа показат ель 3 мес. 6 мес. 12 мес. 18 мес. 24 мес.

Аллергиче ский ринит Группа 1 р# 3,9±0,2 >0,05 2,4±0,7 • >0,05 2.4±0,7 >0,05 2,1 ±0,8 <0,01 0,9±0,6* <0,001 0,7±0,7~ <0,001

в баллах Группа 2 3,1±0,6 3,0±0,6 3,(Ш),6 3,2±0,7 * 3,4±0,6* * 3,4±0,6

Группа 1 3,3±0,6 2,8±0,6 * 2,39±0,6 #* 1,4±0,6 •** 0,7±0,7 0,4±0,5 •**

Атопическ р# >0,05 >0,05 <0,01 <0,001 <0,001 <0,001

ИИ дерматит Группа 2 3,4±0,5 3,6±0,5 3,4±0,5 4,0±0,2 * 4,0±0,2 ** 4,0±0,2

Аллергиче ский конъюнкта вит Группа 1 р# Группа 2 3,0±0,7 >0,05 3,1±0,4 2,3±0,6 * <0,01 3,1±0,6 2,3±0,б -<0,01 3,1±0,6 1,9±0,4 *** <0,001 3,1±0,6 1,3±0,5 *** <0,001 3,1±0,6 0,2±0,4 *** <0,001 3,5±0,8 *

Поллиноз Группа 1 Р# Группа 2 3.9+1,7 >0,05 3,6±1,3 1,6±0,7 ** <0,001 4,0±1,0 • 0,3±0,4 *** <0,001 4,0±1,1

Примечание: *-р<0,05; **-р<0,01; ***-/к0,001 по сравнению с исходными значениями. р# - между группами

Полученные результаты позволяют сделать вывод, что АСИТ оказывает лечебный эффект на весь спектр аллергопатологии. Это приводит к существенному снижению симптомов сопутствующих аллергических заболеваний. Высокая эффективность аллерговакцинации у пациентов подтверждается снижением потребности в медикаментозной терапии. Зависимость эффективности комбинированной фармако- и иммунотерапии от возраста начала АСИТ. Для оценки эффективности комбинированной иммуно- и фармакотерапии в зависимости от возраста начала АСИТ было выделено две группы больных.

1 группа -21 больной (28%). АСИТ начали в возрасте до 7 лет. Средний возраст пациентов в данной группе составил 5,8±0,8 года, средний стаж заболевания - 5,2±1,1 года

2 группа - 31 больной (41%). АСИТ начали в возрасте от 7 до 12 лет. Средний возраст пациентов был 10,0±1,4 года, средний стаж заболевания - 6,5±2,4 года.

3 группа -23 больных (30%). АСИТ начали в возрасте старше 12 лет. Средний возраст пациентов составил 13,8±0,8 года, средний стаж заболевания - 6,6±4,0 года.

Динамика клинико -функциональных показателей отражена в таблице 4. Во всех трёх группах больных отмечалась выраженная положительная динамика через 3 месяца от начала наблюдения, прогрессивно нараставшая в процессе лечения. Однако во всех трех группах больных не выявлено статистически значимой разницы в динамике и результатах проводимого лечения. Потребность в ингаляциях ß-2-агонистов короткого действия (Вентолин) достоверно снижалась во всех трех группах больных через 3-6 месяцев наблюдения. При этом так же не отмечалось статистически значимых различий в динамике и результатах лечения. Показатели ОФВ1 и ПСВ в динамике возрастали во всех трех группах, достоверных различий между данными группами не выявлено. При проведении функциональной пробы с Вентолином для выявления скрытого бронхоспазма достоверных различий между данными группами не выявлено.

Отмечалась положительная динамика разницы утренних и вечерних показателей пикфлоуметрии во всех трех группах пациентов, которая прогрессивно нарастала. Статистически значимого различия между труппами не отмечалось.

Таблица 4

Динамика клинико-функциональных показателей в процессе иммуно- и фармакотерапии у

Показатели группы больных Исхода, показат. 3 мес. 6 мес. 12 мес. 18 мес. 24 мес.

Симптомы в неделю, баллы Группа 1 2,9±0,5 2,4±0,5 • 1,9±0,5 ** 1,5±0,6 1,1±0,6 *** 0,9±0,6 ***

Группа 2 2,3±0,4 2,1±0,4 • 1,7+0,7 ** 1,4±0,6 1,1±0,7 *** 0,7±0,7 ***

Группа 3 2,2±0,4 2,1*0,2 * 1,6±0,5 »* 1,3±0,6 *** 1,2±0,7 *** 0,7±0,7 ***

Потребность вр-2 агонистах в неделю Группа 1 2,5±0,5 2,1±0,5 * 1,7±0,5 •* 1,2±0,6 *** о,9±о,е *** 0,7+0,6 ***

Группа 2 2,3±0,4 2,1±0,4 * 1,7±0,7 *» 1,4±0,6 *** 1,1 ±0,7 *** 0,7±0,7 »**

Группа 3 2,2±0,4 2,0±0,2 * 1,6±0,5 ** 1,3±0,6 »»* 1,2±0,7 **» 0,7±0,7 *•*

ОФВ1 % от должного Группа 1 82,9±1,2 84,1 ±2,4 • 85,2±2,0 • 89,0±1,4 ** 92,7±1,9 **» 93,8±2,3 ***

Группа 2 83,1±1,4 84,7±2,8 * 85,9±2,4 * 89,7±2,3 «* 92,8±1,7 *** 93,9±2,0 ***

Группа 3 83,8±0,8 84,9±1,7 * 85,9±2,4 * 89,3±2,7 ** 92,1±2,1 *«* 93,5±2,1 ***

пев % От должного Группа 1 83,9±2,2 84,2+2,3 * 85,2±2,0 * 89,1±1,4 ** 92,7±1,9 *** 93,8±2,3 **»

Группа 2 81,3±1,6 85,1 ±2,7 * 85,9+2,4 * 89,7±2,2 •* 92,8±1,7 **• 93,9±2,1

Группа 3 84,5±2,7 85,1±1,7 * 85,9±2,4 * 89,3±2,7 92,0±2,1 *** 93,5±2,2 ***

Прирост ОФВ1 при пробе с Р2- агонистом Группа 1 23,6±3,6 20,1 ±2,9 * 15,1±1,1 ** 13,7±1,6 10,2±1,7 •*• 9,6±2,8 ***

Группа 2 24,8+3,5 20,6±2,6 * 15,1±1,2 ** 14,3±1,5 10,1±1,7 *** 9,12+2,8 ***

Группа 3 22,8±3,2 18,9±2,5 * 15,1±0,9 ** 13,8±1,7 *** 10,5±1,9 **• 9,4±1,8 »**

Суточный разброс пев в% (утро/вечер) Группа 1 22,7±2,1 18,1±3,1 • 13,3±3,1 •• 10,9±1,9 *** 9,3±0,9 *** 8,4+1,5 ***

Группа 2 22,4±2,1 18,9±3,8 * 14,4±3,7 ** 10,9±2,5 *** 9,3±1,3 »«* 8,2±1,7 ***

Группа 3 21,6±2,4 18,3±2,8 * 14.4±2,4 10,3±2,3 *** 8,8±0,98 8,1 ±1,7 *•*

Примечание: *-р<0,05; **- р<0,01; ***-р<0р01 по сравнению с исходными значениями.

На фоне проводимого лечения анализировалась динамика дозы ИГКС в зависимости от сроков начала лечения (таблица 5). В 1-ой группе исходные показатели дозы фликсотида составили 416,6±99,4 мкг, в конце наблюдения - 269Д±128,9 мкг (р<0,001) Во 2-ой группе средняя дозировка Фликсотида исходно составляла 629,03±212,8 мкг, в конце наблюдения - 487,09±185,27мкг (р<0,001) В третьей группе исходно показатели дозы Фликсотида были наиболее высокими: 847,87±164,09мкг, через 24 месяца терапии показатель составил 608,69±165,5мкг (р<0,001). Т.о, статистически значимое снижение дозы ИГКС отмечалось во всех трех группах, однако в группе больных с началом АСИТ до 7 лег снижение дозы было наибольшим (табл.5).

Таблица 5

Динамика дозы ИГКС в процессе лечения у пациентов с БА тяжёлого течения на фоне

показатель группа Исхода. Показат. 3 мес 6 мес 12 мес 18 мес 24 мес

Фликсотид (мкг) Группа 1 416,6± 99,4 416,51 99,47 * 383,31 116,8 ** 342,81 134,8 ** 280,9± 138,2 «М 269,11 128,9

Группа 2 629,0± 212,8 629,0± 212,8 * 588,7± 199,4 *# 527,41 199,9 ** 495,11 179,9 *** 487.01 185.2 ***

Группа 3 847,8± 164,0 847,8± 164,0 • 804,31 149,9 •* 706,51 144,0 »* 619,51 166,3 608,6± 165,5 •м

Примечание: *-р<0,05; **- р<0,01; ***-р<0,001 по сравнению с исходными значениями.

Статистически значимо снижался уровень общего в сыворотке крови уже через 3-6 месяцев от начала проведения АСИТ от 865,5±445,2 исходно до 508,9±392,9 в конце лечения (р<0001) в 1-ой группе. Во 2-ой группе от 930,6±398,1 исходно до 695,0^525,75 (р<0,001) в конце наблюдения В 3-й группе от 1108,4±512,91 исходно до 773,73±533,87 (р<0,001) в конце наблюдения Т.о., показатели общего 1{»Е в сыворотке крови у больных первой группы были достоверно ниже, чем во второй и третьей группах, снижение данного показателя в процессе лечения в этой группе было так же максимальным. Полученные результаты соответствуют снижению дозы ИГКС (табл. 6)

При АСИТ через 3-6 мес. отмечалась устойчивая положительная динамика результатов скарификационного теста с гистамином, кожной чувствительности к аллергену, местной реакции на введение аллергена. Различий в динамике между группами не отмечалось.

Таблица 6

Динамика аллергических и иммунологических показателей в процессе лечения у пациентов с БА тяжёлого течения на фоне комбинированной иммуно- и фармакотерапии в __зависимости возраста начала АСИТ. __

Показатели группы больны X Исхода, показат. 3 мсс. бмес. 12мес. 18мес. 24 мес.

Уровень IgE Группа 1 865,5± 445,2 837,9± 429,9 768,41 448,9 * 639,3± 412,8 558,0± 401,8 ** 508,9± 392,9 **•

Группа 2 930,61 398,1 925,5± 430,9 * 906,6+ 486,0 * 829,9± 534,3 ** 745,8± 511,6 ** 695,0± 525,75

Группа 3 1108,4± 512,9 1073,6± 488,8 * 1020,61 492,5 878,4± 447,1 •* 798,5± 479,7 ** 773,7± 533,8 ***

Кожная чувствительное ть к аллергену (мм) Группа 1 8,9±1,4 7.2±1,3 * 5,7±0,7 »» 3,4±0,8 *** 2,9±0,8 ••*

Группа 2 8,6±1,4 7,2+1,3 * 5,6±0,5 ** 3,3±0,7 *** 3,1±0,7

Группа 3 8,6±1,3 7,0±1,4 * 5,5±0,6 ** 3,3±0,7 *** 2,9±0,7 ***

Волдырь при введении аллергена при АСИТ (мм) Группа 1 3,7±0,9 2,8±1,0 * 1,9±0,9 ** 1,1±0,8 *** 0,8±0,9 *** 0,7±0,9 *••

Группа 2 3,611,1 3,1±1,2 • 2,4±1,1 ** 1,8±1,2 1,3±1,4 *** 0,8+1,3

Груши 3 3,3±0,7 2,7±0,6 * 2,4±0,7 ** 1,3±1,0 0,9±0,9 *** 0,6+0,7 ***

Гиперемия при введении аллергена при АСИТ (мм) Группа 1 7,6±1,3 6,3±1,1 * 4,7±1,6 *« 2,1 ±2,5 *** 1,4+2,0 *** 1,511,2 ***

Группа 2 7,7±1,2 7,3±1,3 • 5,9±1,4 «* 3,5±2,7 ••* 2,1 ±2,8 *** 1,9±1,7 **♦

Группа 3 7,4±1,1 6,7+1,3 • 5,9±1,4 *» 3,812,4 *** 2,3±2,4 *** 1,8±1,4 ***

Примечание: *-р<0,05; **-р<0,01; ***-р<000\ по сравнению с исходными значениями.

Отмечалась положительная динамика сопутствующей аллергической патологии: через 3-6 месяцев лечения во всех трех группах пациентов. У больных 1 группы проявления аллергического ринита характеризовались 3,9±0,3 баллами исходно и 0,2±0,4 балла в конце лечения (р<0001), поллиноза от 3,5±0,5 до 0,3±0,48 в конце лечения (р0,001). Динамика АД и АК не отличалась между группами, хотя у всех детей было зарегистрировано статистически значимое улучшение (табл. 7). Динамика показателей соответствовала снижению общего в сыворотке крови, снижению показателей неспецифической кожной чувствительности при кожном тесте с гистамином, местной реакции на введение причинно-значимого аллергена при АСИТ, кожной чувствительности к причинно-значимому аллергену по результатам скарификационных аллергопроб.

Таблица 7

Динамика проявлений сопутствующей аллергической патологии в процессе лечения у пациентов с БА тяжёлого течения на фоне комбинированной иммуно- и фармакотерапии в

Показател ь группы Исхода, показат. 3 мес 6 мес 12 мес 18 мес 24 мес

Аллергиче ский ринит в баллах Группа 1 3,9±0,3 2,1±0,4 * 2,2±0,4 ** 1,7±0,8 **» 0,5±0,5 0,2±0,4 ***

Группа 2 3,9±0,1 2,4±0,7 ** 2,4±0,7 •* 2,0±0,6 *** 1,0±0,6 *•* 0,8±0,7 *»*

Группа 3 3,9±0,2 2,е±0,7 ** 2,6±0,7 •** 2,5±0,8 *** 1,1±0,5 *** 1,1 ±0,7 ••*

Атопическ ий дерматит в баллах Группа 1 3,2±0,9 2,9±0,6 * 3,0±0,7 ** 1.8±1,1 *♦* 1,1±0,5 *** 0,1±0,4 «**

Группа 2 3,5±0,8 3,2*0,4 • 3,3±0,5 ** 1,5±1,1 **» 1,5±0,6 *** 0,1 ±0,3 ***

Группа 3 3,5±0,8 3,2+0,4 • 3,3±0,5 »♦ 1,5±1,1 *»» 1,5±0,б •*• 0,1±0,3 *••

Аллергиче ский коньюнкти вит Группа 1 3,6±0,5 2,0±0,7 ** 2,0±0,8 *» 1,7±0,4 *** 1,1±0,3 «*» 0,6±0,5 **•

Группа 2 3,8±0,5 2,3±0,9 «* 2,2+0,6 «* 1,7±0,4 *** 1,0±0,4 0,5±0,6 *»»

Группа 3 3,4±0,5 3,2±0,4 »* 3,4±0,5 ** 1,5±1,1 •*• 1,4±0,5 **• 0,5±0,4 ***

Поллиноз Группа 1 3,5±0,5 ОО <м « 0,3±0,4 »**

Группа 2 3,8±0,7 2,210,6 »* 0,5±0,6 ***

Группа 3 3,6±0,7 2,4±0,7 ** 0,6±0,6 ***

Примечание: *-¿КО,05; **-/КО,01; ***-р<0,001 по сравнению с исходными значениями.

Т.о., АСИТ в сочетании с современными комбинированными ингаляционными препаратами является высокоэффективным методом лечения детей и подростков с БА тяжёлого течения, позволяет добиться снижения клинических проявлений, объёма базисной медикаментозной терапии и фармакотерапии сопутствующих аллергических проявлений. Снижение бронхиальной гиперреактивности в процессе АСИТ, оцениваемое косвенно по показателям внешнего дыхания, может рассматриваться как один из значимых механизмов. Эффективность АСИТ выше при меньшей продолжительности заболевания. При проведении АСИТ независимо от возраста ребёнка, продолжительности и возраста дебюта заболевания доказана её клиническая эффективность в лечении БА тяжёлого течения у детей и подростков, что подтверждается положительной динамикой клинико-функциональных и иммунологических показателей Сочетание АСИТ и базисной терапии современными ингаляционными препаратами является более эффективным в лечении тяжёлой БА у детей и подростков чем АСИТ и монотерапия ИГКС.

Безопасность стандартной базисной терапии н АСИТ.

Побочные эффекты базисной терапии в основной и контрольной группах:

В основной группе: кандидоз полости рта зафиксирован в подгруппе 1, получавшей Серетид, у трёх пациента, в подгруппе 2, получавшей форадил+фликсотид - у одного пациента, в подгруппе 3, получавшей фликсотид - у четырех человек. Осложнение было следствием нарушения техники ингаляций и после устранения нарушений приёма ингаляционных препаратов не проявлялось.

Тремор рук после приёма препарата отмечался у трех пациентов в первые дни базисной терапии (у двух больных получавших форадил+фликсотид и у одного больного, получавшего серетид).

Головная боль в первые дни приёма препаратов отмечалась у пяти детей (один больной, получавший серетид, четыре - форадил+фликсотид,). Проявления купировались самостоятельно, отмены препарата не требовалось.

Увеличение массы тела отмечалось у двух больных. Из них один- мальчик 5 лет, получал фликсотид 500мкг/сутки, второй ребёнок 11 лет, получавший серетид 25/250 мкг 2инг х 2 р/д. Препараты не отменялись в связи с тяжестью основного заболевания. Задержки роста не отмечалось.

В группе контроля: кандидоз полости рта был у десяти больных (22,2%). Данное осложнение было связано с несоблюдением техники ингаляции (отсутствие полоскания рта после ингаляции, отсутствие использования спейсера при ингаляциях Фликсотидом). Головная боль отмечалась у пяти больных (11%), получающих комбинированные ингаляционные препараты, в первые дни лечения, отмены препарата не потребовалось, проявления купировались самостоятельно. Тремор зарегистрирован у десяти больных (22,2%), получающих комбинированные ингаляционные препараты, в первые дни лечения, отмены препарата не потребовалось, проявления купировались самостоятельно. Увеличение массы тела было у двух больных (4,4%). В связи с тяжестью течения БА препарат не отменялся, был пересмотрен пищевой рацион пациентов с уменьшением углеводов, жиров, вследствие чего вес нормализовался. Задержки роста не отмечалось.

Безопасность АСИТ:

При АСИТ отмечались местные и общие побочные эффекты (рис. 15). У 19 пациентов в процессе наращивания лечебной дозы аллергена отмечался отёк плеча в месте инъекции. У 24 больных отмечалось обострение АР во время наращивания лечебной дозы аллергена, у 1 пациента было умеренное обострение атопического АД в начала АСИТ. Данные побочные эффекты быстро купировались стандартными методами. Обострений аллергического конъюнктивита на отмечалось.

У 7 больных на фоне увеличения лечебной дозы аллергена отмечалось выраженное ухудшение состояния (сухой кашель, затруднение дыхания, снижение показателей компьютерной спирографии), что потребовала перерыва в АСИТ. В дальнейшем, даже на фоне приема антигистаминных препаратов, достигнуть максимальной вводимой дозы аллергена у данной группы больных не удалось. Эти пациенты получали поддерживающую дозу АСИТ 1:100-0.5 мл 1 раз в 3 недели. Однако, несмотря на невозможность достижения максимальной лечебной дозы, у больных данной группы отмечался выраженный положительный клинический эффект, положительная данамика функциональных и иммунологических показателей.

■ местная реакция

□ обострение АР

□ обострение АД

■ обострение АК

■ потребность в бронхолигиках

□ приступ удушья

Рисунок 15. Частота побочных эффектов и осложнений проведения АСИТ

Отмечено, что выраженность и частота местных осложнений не влияют на возникновение системных реакций в дальнейшем. Наиболее выраженные побочные эффекты отмечались у детей со стажем заболевания более 7 лет, с выраженной сочетанной аллергологической патологией и наиболее высокими показателями общего IgE в сыворотке крови.

Т.о., при тщательном отборе пациентов, применении адекватной схемы АСИТ квалифицированными врачами аллергологами, комплексная терапия с применением АСИТ и современных комбинированных ингаляционных препаратов, АСИТ является эффективным и безопасным методом лечения БА тяжёлого течения у детей и подростков.

На основании проведённого исследования, мы предлагаем оптимальные режимы проведения АСИТ.

Режимы проведения АСИТ при бронхиальной астме тяжёлого __течения_

Назначение современных комбинированных ингаляционных препаратов в индивидуально подобранной терапевтической дозировке

ОФВ1>80%, ПСВ>80%, разница между утренними и вечерними показателями ПСВ<20%, отсутствие дневных и ночных симптомов БА, хорошая переносимость физической нагрузки.

Проведение АСИТ причинно-значимыми аллергенами по стандартной ускоренной

схеме в стационаре

Выраженная местная реакция на введение аллергена

т

Нарастание симптоматики БА, снижение показателей ОФВ1, ПСВ, разница утренних и вечерних показателей ПСВ>20%

Хорошая переносимость терапии. Применение стандартной схемы

Назначение антигистамин

ных препаратов, перерыве АСИТ 1-2 дня

I

Назначение р2-агонистов

короткого действия, наблюдение в стационаре

Коррекция базисной ингаляционной терапии

через 6 месяцев по стандартам лечения БА.

т

Продление АСИТ на фоне антигистами

иных препаратов

местная реакция, обострение сопутствую

щей аллергическ ой патологии

При стабилизации состояния - наращивание дозы аллергена на фоне аятигистаминных препаратов

Ухудшение состояния при повторном введении аллергена

г

Хорошая переносимость АСИТ.

Достижение максимальной дозы аллергена.

Введение индивидуально

переносимой дозы аллергена 1 раз в 3 недели

6-12 месяцев под наблюдением аллерголога

Наращивание дозы аллергена в стационаре, введение аллергена в нарастающей дозе 1 раз в день, либо 1 раз в 2 дня. ~~*

' л Коррекция базисной ингаляционной терапии

ВЫВОДЫ

1. Проведение АСИТ у детей с БА тяжёлого течения требует предварительного назначения ИГКС и достижения контроля над заболеванием.

2. Аллергенспецифическая иммунотерапия, проводимая на фоне базисной ингаляционной терапии современными ингаляционными комбинированными препаратами, эффективна и безопасна. АСИТ приводит к существенному уменьшению симптоматики БА, снижению чувствительности к аллергенам и к снижению дозы ИГКС, необходимой для эффективного контроля симптомов заболевания.

3. АСИТ у детей и подростков с бронхиальной астмой тяжёлого течения эффективна при введении аллергена в разведении и дозировке, которые не вызывают выраженных побочных эффектов. Индивидуальная доза аллергена не всегда совпадает с максимальной рекомендованной дозой аллергена, указанной в стандартной схеме проведения АСИТ, но является терапевтически значимой.

4. Комбинированная терапия приводит к существенному улучшению симптоматики сопутствующей аллергологической патологии (аллергического ринита, атопического дерматита, аллергического конъюнктивита, поялиноза).

5. Раннее начало, достаточная продолжительность курса и применение индивидуально подобранных схем проведения аллерговакцинации на фоне современных комбинированных ингаляционных препаратов при лечении бронхиальной астмы тяжелого течения у детей и подростков позволяет добиться наилучших результатов в лечении основного заболевания и сопутствующей аллергологической патологии.

Практические рекомендации

1. Показана принципиальная возможность и эффективность проведение АСИТ у детей с бронхиальной астмой тяжёлого течения после достижения контроля над заболеванием с помощью современных комбинированных препаратов.

2. АСИТ должна проводиться на фоне базисной противовоспалительной терапии и наиболее перспективна у детей с малым сроком болезни.

3. Наличие сопутствующей аллергической патологии не является противопоказанием к проведению АСИТ у детей с БА тяжёлого течения.

4. Предложенная нами схема проведения АСИТ в комплексе с базисной противовоспалительной терапией рекомендуется для широкого использования в практической медицине.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шугурина Е.Г., Каграманова К.Г., Кат луков В.К., Делягин В.М.. Вероятность трансформации острых респираторных вирусных инфекций с синдромом бронхиальной обструкции в бронхиальную астму. Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет. Третий конгресс педиатров-инфекционистов России 8-10 декабря 2004 г. Материалы конгресса, Москва, 2004. - с. 267.

2. Каграманова К.Г., Шугурина Е.Г., Делягин В.М. Клинико-иммунологнческие критерии оценки результатов комплексного лечения бронхиальной астмы у детей современными ингаляционными препаратами. Пути повышения медицинской помощи детям. Сборник материалов X съезда педиатров России 8-10 февраля 2005 г., Москва, 2005. - с.621.

3 Шугурина Е.Г., Каграманова К.Г., Делягин В.М. Различные режимы терапии бронхиальной астмы. Сборник работ Всероссийской конференции Аллергология, 2005. -122 с.

4. Каграманова К.Г., Шугурина Е.Г. эффективность аллергенспецифической иммунотерапии при атопнческой бронхиальной астме тяжелого течения у детей и подростков. Сборник работ молодых учёных МГМСУ, 2005. - с. 210.

5 Шугурина ЕГ, Каграманова КГ, Делягин В.М.. Эффективность аллергенспецифической терапии (АСИТ) при атопической бронхиальной астме тяжёлого течения. Педиатрия: из XIX в XXI век. Сборник трудов Российской научной конференции, Санкт-Петербург, 2005.

6. Каграманова К.Г., Куликова Е.В., Делягин В.М., Чечельницкая С.М., Шугурина Е.Г. Инфекция и бронхиальная астма у детей. Контроль инфекций, сопроводительная терапия и профилактика у иммунокомпрометированных пациентов. Сборник работ Всероссийской научной конференции, Москва, 2005. -с.17.

7. Шугурина Е.Г., Каграманова К.Г., Довгун Б.С., Довгун О.Б., Делягин В.М., Куликова Е.В. Комбинированная терапия бронхиальной астмы. Контроль инфекций, сопроводительная терапия и профилактика у иммунокомпрометированных пациентов. Сборник работ Всероссийской научной конференции, Москва, 2005. - с. 35.

Список условных сокращений: ^

АД - атонический дерматит

АК - аллергический конъюнктивит

АР - аллергический ринит

АСИТ - аллергенспецифическая иммунотерапия

БА - бронхиальная астма

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

ОВФ1 - объём форсированного выдоха за 1 -ую секунду

ПСВ - пиковая скорость выдоха

^ - иммуноглобулин Е

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИД N 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 11.07.2005 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печ.л. 1,5.Тираж 100 экз. Заказ 465. Тел. 939-3890. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.

ill

й

V í

i > >

и I

i !

.1

í

i \

I

i

S

р 1 5 1 Л 5

РНБ Русский фонд

2006^4 11655

г

Актуальность проблемы. Эпидемиологические исследования последних десятилетий показывают увеличение уровня заболеваемости бронхиальной астмой (БА) до 5-7% среди взрослого населения. В России количество больных составляет около 7 млн. человек (9 % среди детей и 5% взрослых), тяжелой астмой страдают около 1 млн. Однако истинная распространенность в несколько раз выше, поскольку официально БА регистрируется у одного из 4-5 больных. (Чучалин А.Г., 2000, Архипов В.В. и соавт., 2002, Каганов С.Ю., 2003, Коростовцев Д.С. и соавт., 2003, Овчаренко СИ., 2003, Намазова JI.C. и соавт., 2004).

Тяжелая БА у детей - это наиболее тяжело протекающая клиническая форма заболевания, которая характеризуется наличием постоянных дневных, ночных симптомов, частыми обострениями, приводящими к снижению функциональных легочных параметров и переносимости физической нагрузки, высоким уровнем бронхиальной гиперреактивности.

Это заболевание приводит к значительным ограничениям в физическом, эмоциональном и социальном аспектах, существенно снижая качество жизни.

Цели терапии БА: профилактика обострений, предупреждение хронических симптомов, поддержание нормальной функции легких, поддержание нормального уровня физической активности, оптимизация терапии с минимизацией побочных эффектов, удовлетворение ожиданий от терапии у ребенка и его родителей, предотвращение смертности, инвалидизации и осложнений (Тепле Н.А. и соавт., 2001, Передельская О. А.,

2002, Цой А.Н. и соавт., 2002, Середа В.П. и соавт., 2004, Edmonds M:L. et al.,

2003, Hendeles L. et al, 2003).

Значительные успехи, достигнутые в фармакотерапии бронхиальной астмы, позволяют пациентам успешно контролировать симптомы заболевания и сохранять полноценную физическую и социальную активность. Для решения данного вопроса разработаны современные комбинированные ингаляционные препараты , ведущее место среди которых занимает препарат «Серетид». Он содержит ингаляционный кортикостероид (ИГКС) пролонгированного действия флутиказон - «Фликсотид» и (32-агонист пролонгированного действия сальметерол - «Серевент». Современные пролонгированные р2-агонисты «Серевент» и «Форадил» считаются наиболее эффективными препаратами для комбинации с ИГКС (Емельянов А.В., 2001, Цой А.Н. и соавт., 2001, Авдеев С.Н., 2002, Геппе Н.А. и соавт, 2003, Волков И.К. и соавт., 2004, Bensch G. et al., 2002, Grembiale R.D. et al., 2002).

Одним из важных преимуществ использования современных комбинированных ингаляционных препаратов является достижение длительной ремиссии БА, то есть устранение хронической гипоксии головного мозга и, как следствие, нормализация обменных процессов, вызванных кислородным голоданием. Состояние ЦНС и коррекция психологического статуса расцениваются в настоящее время как важнейшиме критерии эффективности лечения и качества жизни больного.

Значительные успехи, достигнутые в фармакотерапии аллергических заболеваний в последние десятилетия, позволяют довольно надежно контролировать клиническое состояние больных на протяжении многих лет. Однако фармакотерапия не позволяет ни излечить больного полностью, ни предупредить переход заболевания в более тяжелые формы. Медикаментозное лечение, воздействуя на отдельные звенья патогенеза, не предотвращает прогрессирования заболевания, а прекращение приема лекарств ведет к возобновлению симптомов.

Считается, что аллергены ответственны за развитие БА у 60-85% взрослых и 90% случаев астмы у детей. По данным эпидемиологических исследований атопические (IgE-зависимые) заболевания встречаются у 4045% населения, причем количество больных во всем мире каждые десять лет удваивается (Геппе Н.А. и соавт, 2003, Волков И.К. и соавт., 2004).

АСИТ - единственный метод лечения, способный остановить формирование более тяжелых форм заболевания на фоне снижения потребления антиаллергических фармакологических препаратов, сохранить эффект ремиссии в течение длительного времени после прекращения лечения, а также предотвратить расширение спектра аллергенов к которым может развиться сенсибилизация.

Этот метод, как известно, основан на введении в организм бального возрастающих доз аллергена, к которому установлена повышенная чувствительность, что приводит к уменьшению или полному исчезновению клинических симптомов.

В то же время показано, что специфическая иммунотерапия, в отличие от фармакотерапии, способна предотвращать расширение спектра сенсибилизации и утяжеление заболевания. Однако ее эффективность и безопасность могут быть достигнуты лишь в ремиссии заболевания. Вместе с тем, у значительной части больных бронхиальной астмой достижение контролируемого течения возможно лишь при длительном использовании базисной фармакотерапии, при тяжелом течении заболевания - ингаляционных глюкокортикостероидов. Основываясь на вышесказанном, представляется целесообразным комбинированное лечение аллерговакцинами и ингаляционными кортикостероидами. Тем не менее, на сегодняшний день имеются лишь единичные наблюдения положительных результатов такого лечения, не изучено влияние ингаляционных кортикостероидов на иммунологические сдвиги, индуцируемые аллерговакцинацией. Имеются только единичные наблюдения, свидетельствующие о положительных результатах при сочетании АСИТ с ИГКС у больных БА тяжелого течения.

В позиционном документе ВОЗ по специфической иммунотерапии, подчеркивается необходимость дальнейших исследований в области сочетания аллерговакцинации с другими методами лечения (ВОЗ 2002г). Изложенные выше положения определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы: Исходя из сказанного, целью настоящей работы явилась оценка эффективности АСИТ при сочетанием ее проведении с ИГКС и современными комбинированными ингаляционными препаратами у детей с БА тяжелого течения, обусловленной аллергией к дерматофагоидным клещам, домашней пыли, пыльце растений. Разработка оптимальной схемы базисной Р терапии и усовершенствование режимов проведения АСИТ при БА тяжелого течения у детей и подростков. Задачи исследования:

1 • определить эффективность современных комбинированных ингаляционных препаратов в терапии бронхиальной астмы тяжелого течения.

2. изучить динамику клинико-функциональных и иммунологических показателей в процессе комбинированной иммуно- и фармакотерапии бронхиальной астмы тяжелого течения у детей и подростков.

3. усовершенствовать режимы проведения АСИТ у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы.

4. оценить эффективность и безопасность длительной АСИТ у детей и подростков с бронхиальной астмой тяжелого течения, в том числе с сопутствующей аллергологической патологией.

5. на основании полученных данных разработать схему комбинированной аллерговакцинации и медикаментозной терапии при атопической бронхиальной астме тяжелого течения.

Научная новизна работы. Впервые на основании клинико-функциональных, иммунологических и аллергологических исследований доказан синергичный эффект комбинации специфической иммунотерапии (АСИТ) и современных комбинированных ингаляционных препаратов при лечении тяжелой бронхиальной астмы у детей и подростков. Это подтверждено положительной динамикой симптомов, снижением потребности в медикаментозной терапии, улучшением показателей проходимости бронхов и уменьшением специфической и неспецифической кожной чувствительности к аллергену у больных БА, динамикой уровня общего Ig-E в сыворотке крови. Полученный клинический эффект носит устойчивый характер.

Впервые проведена сравнительная оценка динамики клинико-иммунологических и функциональных показателей в процессе АСИТ и фармакотерапии в зависимости от стажа заболевания, возраста начала лечения, в зависимости от получаемой базисной ингаляционной терапии.

Комплексное обследование больных в процессе двухлетней АСИТ продемонстрировало эффективность и безопасность предложенного метода лечения, что позволило не только улучшить результаты лечения, но и снизить потребность в медикаментах, а также расширить контингент больных, которым может быть проведена аллерговакцинация. На основании проведенного исследования предложен новый методический подход в лечении БА, сопутствующей аллергической патологии, в рамках которого доказана возможность эффективной комбинации АСИТ и фармакотерапии топическими кортикостероидами

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сочетание аллергенспецифической иммунотерапии аллергенами и современных комбинированных ингаляционных препаратов является эффективным и безопасным методом лечения детей и подростков с атопической бронхиальной астмой тяжелого течения и сопутствующей аллергологической патологией.

2.Клиническая эффективность комбинированной терапии обусловлена синергическим взаимодействием АСИТ и современных комбинированных ингаляционных препаратов.

3.Контингент больных БА и сопутствующей аллергологической патологией, которым показана и возможна АСИТ, может быть расширен за счет ее проведения на фоне базисной терапии современными комбинированными ингаляционными препаратами.

4. АСИТ у больных с тяжелым течением Б А позволяет существенно снизить потребность в ингаляционных глюкокортикоидах, необходимых для контролируемого течения заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Проведение АСИТ у детей с БА тяжёлого течения требует предварительного назначения ИГКС и достижения контроля над заболеванием.

2. Аллергенспецифическая иммунотерапия, проводимая на фоне базисной ингаляционной терапии современными ингаляционными комбинированными препаратами, эффективна и безопасна. АСИТ приводит к существенному уменьшению симптоматики БА, снижению чувствительности к аллергенам и к снижению дозы ИГКС, необходимой для эффективного контроля симптомов заболевания.

3. АСИТ у детей и подростков с бронхиальной астмой тяжёлого течения эффективна при введении аллергена в разведении и дозировке, которые не вызывают выраженных побочных эффектов. Индивидуальная доза аллергена не всегда совпадает с максимальной рекомендованной дозой аллергена, указанной в стандартной схеме проведения АСИТ, но является терапевтически значимой.

4. Комбинированная терапия приводит к существенному улучшению симптоматики сопутствующей аллергологической патологии (аллергического ринита, атопического дерматита, аллергического конъюнктивита, поллиноза).

5. Раннее начало, достаточная продолжительность курса и применение индивидуально подобранных схем проведения аллерговакцинации на фоне современных комбинированных ингаляционных препаратов при лечении бронхиальной астмы тяжелого течения у детей и подростков позволяет

143 добиться наилучших результатов в лечении основного заболевания и сопутствующей аллергологической патологии.

Практические рекомендации

1. Показана принципиальная возможность и эффективность проведение АСИТ у детей с бронхиальной астмой тяжёлого течения после достижения контроля над заболеванием с помощью современных комбинированных препаратов.

2. АСИТ должна проводиться на фоне базисной противовоспалительной терапии и наиболее перспективна у детей с малым сроком болезни.

3. Наличие сопутствующей аллергической патологии не является противопоказанием к проведению АСИТ у детей с БА тяжёлого течения.

4. Предложенная нами схема проведения АСИТ в комплексе с базисной противовоспалительной терапией рекомендуется для широкого использования в практической медицине.

Режимы проведения АСИТ при бронхиальной астме тяжелого течения у

Назначение современных комбинированных ингаляционных препаратов в индивидуально подобранной терапевтической дозировке

Ж"

ОФВ1> 80%, ПСВ> 80%, разница между утренними н вечерними показателями ПСВ < 20%, отсутствие дневных и ночных симптомов БА, хпппшял пепе.нпг.импсть Личнчргкпн iifirnviicii.

Проведение АСИТ причинно-значимыми аллергенами по стандартной ускоренной схеме в условиях стационара.

Выраженная местная реакция на введение аллергена

Назначение антигистамин ных препаратов, перерыв в АСИТ 1-2 дня

Продление АСИТ на фоне антигистами иных препаратов

Нарастание симптоматики БА, снижение показателей ОФВ1, ПСВ, разница утренних и вечерних показателей ПСВ>20%

Хорошая переносимость терапии. Применение стандартной схемы

Назначение р-2 агонистов короткого действия, наблюдение в

Коррекция базисной ингаляционной терапии через 6 месяцев в соответствии со стандартами лечения БА.

JL

Выраженная местная реакция, обострение сопутствую щей аллергологи ческой пятпппгми lllllw

При стабилизации состояния продолжение наращивания дозы аллергена на фоне антигистаминных препаратов

Введение индивидуально переносимой дозы аллергена 1 раз в 3 недели 6-12 месяцев под наблюдением аллерголога

Ухудшение состояния при повторном введении аллергена v Хорошая переносимость АСИТ. Достижение максимальной дозы аллергена. ч

Наращивание дозы аллергена в условиях стационара, введение аллергена в нарастающей дозе 1 раз в день, либо 1 раз в 2 дня.

4>

Коррекция базисной ингаляционной терапии