Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:2'-диэтиламиноэтокси-3-фенилпропиофеноны новый класс местноанестезирующих и антиаритмических веществ

1Т6 од

Министерство здравоохранения Российской Федерации Волгоградская медицинская академия

На правах рукописи

НИКОЛАЕВСКИЙ Владимир Анатольевич

2'-ДМЭТИЛАМИНОЭТОКСИ-3-ФЕНИЛПРОПИОФ£НОНЫ'-

НОВЫЙ КЛАСС МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИХ И

АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ

14.00.25 - фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Волгоград - 1993

Рабо+а выполнена в Воронежском государственном медицинском институте им.Н.Н.Бурденко (ректор - профессор А.С.Фаустов) и в Московском медицинском университете им.Н.И.Парогова (ректор -профессор В.Н.Ярыган)

Научные консультанты: академик РАН, профессор П.В.Сергеев доктор медицинских наук, профессор К.М.Резников

. Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И.Н.Тюренков

доктор медицинских наук, профессор А.Б.Матвеев

доктор медицинских наук, профессор Я.В.Костин

Ведущее учрекдение - Научно-исследовательский институт фармакологии АМН РФ

Зашита диссертации состоится » 6- " PUdÄ/ici 1993 г. в часов на заседании специализированного ученого совета Д.084.54.01 при Волгоградской медицинской академии (400066, г.Волгоград, пл.Павших борцов,I).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке. Волгоградской медицинской академии.

Автореферат разослан "_" -- 1993 г.

Ученый секретарь специализированного Совета, доцент

Ю.К.Филимонова

ОЙДАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Фармакологическая коррекция болевого синдрома в настоящее время является актуальной проблемой для фармакологии я клинической медицины (Ю.Д.Игнатов, 1982,1560; Б.Т.Мороз с соавт. ,1988; В.А.Михайлович, '£).Д.Игкатов,1990;Ю.П.ЛЕ-сун::пк, Н. А. Мохо рт, 1991).

Несмотря на колоссальные успехи обшей анестезии, под местным обезболиванием по-преянему оперируют от 50 до 80л больных •( А. Ю. Паиук, 1987).

Практический опыт местного обезболивания свидетельствует, что местноанестезируюшие вещества обладают токсичностью, которая, как правило, возрастает параллельно с месткоакестезируотей активность;? г. склзш>зае?ск из проявлений юс резорбтЕзногс действия (наиболее опасшз - воздействие на ЦНС и кардаодаяроссквкые эф-'фэкты) и тлествозаздркясагегвх эффектов (сшють до нзкроблотическо-гэ де?5ствпя). Поэтому вполне оправданы псгш?ки создания препаратов, ллезикых г?*" побочных эффектов.

_ гзп многие мосткае анестетика наряду с ыестноанас-тезируанет, обладают обпэфармакояопгческац дейстане;.*, з которой особое место зани?,:ают амтяарнткическЕе сзойстза.

Лечение и профилактика заболеваний сэрдэчно-сосуд!-:сто¡5 систем является одной из наиболее актуальных проблей современной , медицины. Среди этих заболеваний наибольшее распространение имеет ишемическая болезнь сердца,*из множества проявлений которой наиболее опасными являются нарушения рпт?ла.

Возможности лекарственной коррекции арятмий заметно ограничиваются из-за ряда нежелательных эффектов, возникавпкх при применении протпвоаритмических средств ( ВКе1{еСс( ,1971; В.К.Гав-рноок, Л.В.Бугай, 1980; Ю.В.Аншелевич с соавт.,1982; В.Г.Стороауя,

1935: V/eseivjexq , M?0S; И.В.Кавергга.Шеб; НЛЛ.1ухй?ллшБ,19с*7; Б.П.Me голица, 1987; Н.Л.Магур,1983; Я.В.Ксетлк,19о9;. С.£.Бзрдтез, I9ïC; M. С.Кусакогскдй ,1992). Пептону вопрос ссворзека?зог>ан»;я фарлакогерапгж йраггагй пухе;.: создают косых протдвоарлтмичэсглх сред сто, охлпча;;аКлСл вьгсок^'Л а.ггкаритыачооиой активностью, являемся од:;;::.; кз актуальнее в карддофарлакологл«-. Необходимости расозргкгя доследований в этой оо'ластк подтверждает Госуцарс.:-боннол програгл:а Росслл уяучгендя яскарсгленкогс обес ракгзгдл фарлгцоБТЛчеслой прэхидкенносгл s I992-IS93 годах д яугпр-здк&л npovpax.:a s'5 "Вязаапкдя с.:ер*ь".

Cpoju: различи-« классов иаcvноанасгезд рухгдях в^зсх'-о Vujï В1Ш.чзнле пр:влвн;;л пролсЕЗДнхо 2 - сксл-3-0:;ннлпрои;:офе;-.и;и. структур:;;:-; аналоги ко гор;.1:: дезлодуктея в Вал'.^сурдтакд: (liu'i. f?e672997. 1953; Пат. .V' 1307455, 1971), Spsbusi lilur. £ 13:571-2, •i960; Пат. № 20856553, 1972; Пат. £ 2I4-1SQÏ, IS735 , Итадлл (ВеКагсЬ.ЩЗО: Chs^a ,1900; 5с%£о ,i960; ъиа< а, i960 ; Buqgieio' ,1959; Sica ,1960; Tud:nt с соавх.,1935), Гер.;2н;;д (Пат. № 471358, 1972, СССР, аатор дзоор&тенлл Роль* Закс - 0?Г;'Па?. П 2001431, 197Ô), CÏÏA (Пат.у 4.4&Э.&05, 1954). Сре'дл огпх соедлнснлН обнаружены ведзетва в 28 раз активнее новокаина пря поверхностной анзетезля л в 9,5 - при иифильграцдок-ной. Эти соединения обладают коронарорасшлряющямк, аьтлглстачкн-и только два из них длпрафенон ( PotalK , Sacbse ,1981) и пропафенон (ритаонор*,м пролеиофен) - антгаритмическими свойствами. Импортный препарат пропафенон используется в клиниках нашей .страни для лечения аритмий и его откосят к I С классу препаратов протявсарнт.улчесгсого действия (Н.А.Казур,1983; Л.Е.Холодов л др., .1983; В ". С. Кук с с, 1991; М.С.КушаковскЕЙ,1952). Л.П.Залуааэацм е К.П.Адексаяоы в 1965 г., а з последующие годц,

о

Ц.П.Ллексокок в г.Борочежо чарэз 4 - окенкумэринн, получений ме-

4

тодом термической конденсации,были синтезированы производные

/

2 - диэтиламиноэточси-З-фенклпроггаофенона, которые отличались от итальянского препарата "дяаллкор", исследуе?л« за рубевом соединений данного ряда и между собой характером заметания обои? ароматических пдор, а не строением амяноалкоксильной целя. Синтезированные производные этяфона очищались перекристаллизацией ттэ абсолютного спирта. Все препараты, за исключением соединения XXIII (маслянистая жидкость), представляют собой белое кристаллическое пепестьо, горького вкуса, в той или иной море' вызывая/

тг.ее онемение языка. Соединение, лекащее з их основе, 2 - окси-З-феьгилпропиофенон родственно при родим структурам, таким как халконы, флавокы, флаваноны. Его следует расшатривать как 2 -о к сип рои з в о дкы э ди ги д ро халк о на.

В работе приводятся результаты фармакологического исследования 25 наиболее интересных производных этафона.

Коронарорзслпрязпэте свойства аналога "дпалпкора" препарата этафон и его производных были изучены нами ранее (В.А.Николаевский, . '-.ю'ко-зкеперпментальное исследование было проведена Л.М.ВорошилшгоЯ (1369) под руководством профессора В.И.Зав-раянова п М.Н.Тумановского. При этом были выявлены коронарорас-пяряетие свойства этафона п его производных а о б на руке н полоян-тельный терапевтический эффект в 85% случаев прл лечении больных с ипемпческой болезнью сердца. Рененлем Фармакологического и комитета препарату было присвоено название "этафон". утверядокы "Временные технические условия", "Инструкция для клинического испытания" и разрешено клиническое испытание (протокол !Г»15 от 22 сентября 1967 г.).

Получены более чем в 75ъ случаев хорошие результаты прл лоченял больных с ишемзческой болезны) сердца«

Однако в дальнейшем бил получен отиаз нз-эа отсутствая прп-'

Г)

тьоцствншгой базы для синтеза.

Нами в 1978 г. била выявлена высокая активность ряда этих соединений при терминальной анестезия. Эта активность бале подтверждена в лаборатории Института Фармакологии Академии наук СССР проф. Н. Т. Пряншанико вой -

Целью настоящей работы явилось фармакологическое изучение местноанестезяруютпс, антнаритмпческих и спазмолитических свойств нового класса соединений 2 - диэтиламиноэтокса-З-фенилпропиофено-нов к обоснование возможности создания на их основе местноанесте-зяруюошх я антларлтмических лекарственных средств.

Настоящая работа входила в программу ГКНТ СССР 10.03 и входит в программу России 15.01, она является составной частью научного направления кафедры фармакологии Воронежского государственного медицинского института им.H.H.Бурденко (номер государственной 'регистрации 01.85.0077585). Тема диссертации утверждена на заседании Ученого совета Воронежского мединститута и в ПНЦ по экспериментальной фармакологии МЗ РСФСР в 1985 г.

Основные задачи исследования

1. Яровести фармакологический скрининг синтезированных производ-

/

тх 2 - диэтпламиноэтокси-3-фенилпропиофенонов с целью выявления у них ыестноанестезирушего, антиаритмического и спазмолитического действия с по следующим анализом взаимосвязи "структура - действие" и выдачи рекомендаций по дальнейшему направленному синтезу новых более активных соединений.

2. Исследовать спектр местноанестезирующего и антиаритмического действия наиболее активных соединений из класса 2'- даэтиламино-•этокск-3-фенплпропиофенонов длл определения их эффективности при различных видах местного обезболивания, а также при предсердных

о

в желудочковых- нарушениях ритма.

3. Изучить влияние наиболее перспективных и активных соединэний-зтафона и хлоргидрата - о - ( р- М,№ - диэтиламиноэтокси) -

-пара-трет-бутилфенплпропиофенона (соединение УШ) на основные показатели гемодинамики на интактных животных, а также в условиях ишемии и реперфузии миокарда.

4. Дать характеристику обшефармако логического действия и токсичности, определить фармакологические параметры наиболее перспективных соединений - производных 2х- диэтиламиноэтокси-3-фенилпропиофенона.

5. Раскрыть возможные механизмы, обусловливагаие местноанестези-руюшее, спазмолитическое и антиаритмическое действие и сформулировать основные положения, о бъ л снятие формирование био-

I

логического ответа при взаимодействии производных 2 - диэтил-амииоэтокси-3-фзиялпропаофенона с возбудимыми тканями.

Научная новизна работы

Новта является направление исследования, определяемое как пепек и°стноан<",~'ззируиэих и антяарптмпческнх средств среди про-нззод.г« - лпэтпламиноятокся -р- фензлпропио'рзнот.

В результата проведенных нссясдов&кзК впсзрп"ч показано наличке местпэап-зстэзиругаего п антяарптиачосяоп) действия у произвожу« 2 - диэтплслагозтоксз-Зн^галлропкофгноиа. При этом выявлено , что большое значение для проявления мгсткоанестезирувтей . я аитиарлтмгчосхой активности имеет изменение характера занесения ароматического ядра в молекуле 2 - длэтнлагяшоэтокся-З-фенилпро-пкофенона.

Выявлена корреляционная зависимость между величиной молекулярной рефракции л минимальной эффективной концентрацией при.проводниковой анестезии не только для производных этафона, но п для других классов местноанестезирусгйх веществ. Найдегга, что в ряду эа-

7

мешенных о-алкокси-ацялбензолов не только штрафе нон и пропафёнон

/

обладая? антиаритмической активностью, но и производные 2 -диэтил-яминоэтокси-3-фенилпропиофенона предупреждают возникновение аритмий. Покапано, что в исследуемом ряду соединений наиболее перспективными для дальнейшего изучения являются этафон и соединение УШ (хлоргидрат - о - - дизтиламиноэтокси) - р-трет - бутил-

фенилпропиофенона). Соединения малотоксичны и оказывают слабое местнораздражающее действие.

Впервые подробно изучен спектр фармакологической активности этафона, который определяется коронарорасширяющими, при снижении потребления сердцем кислорода, антиаритмическими, антифибриллятор-ными, спазмолитическими, анальгетическими и 'противовоспалительными свойствами, а такае бактериостатическим эффектом, особенно от-новительно различных щтамов золотистого стафилококка. Доказано, что механизм действия этафона г концентрация* 5-Ю-'-5-10 М связан с уменьшением проницаемости злекгровозбудимых мембран для ионов натрия и кальция, а его повреждающее, неспецифическое действие (в концентрациях МО М) с влиянием на окружающий белок, фосфолипиды мембран и окислительное фосфорилирование.

В результате исследования открыта новая группа антиаритмических и местноанестезпруюших вешеств, обладающих преимуществами перед эталонными препаратами сравнения (пиромекаином, тримекаином, Яйцохаином, верапамилом) по спектру и механизму действия.

Научно-практическая ценность работы

Выполненное исследование носит фундаментальный характер. Покя-

. зано.'что 2 - дизтиламиноотокси-3-фенилпропкофеноны являются новьгм

нбрспехтирным классом химических веществ, на основе которого мэкно

создать малстоксичные, превосходящие по активности, отличающиеся

по спектру фармакологической активности и механизму действия ныне В

существующие местноанестеэирушие и антиаритмические препараты.

Установлена необходимость учета величины молекулярной рефракция вещества для предсказания местноанестезирующей активности. Эти данные могут быть использованы химиками для целенаправленного синтеза местных анестетиков, относящихся к родственным структурам химических соединений.

Выявлены малотоксичные соединения, превосходящие при поверхностной анестезии дикаин в 6-14 рзз, а по способности предупреждать развитие акоштиновой аритмии лидокаин в 7-26 раз (соединения У, УШ, IX). Соединение УШ предлагается как средство для поверхностной анестезии в офтальмологии; этафон - как коронаролитии и антиаритмия, а в виде растворов - как лекарственный препарат для лечения заболеваний слизистой пародонта.

Установлено, что механизм антиаритмического действия зта-фона связан с влиянием на функцию натриевых и калиевых каналов. Такое оригинальное сочетание в одном веществе электрофизиологических свойств актиаригмиков I и 1У классов ( по классификации ^'срцр- \>чл£иить,19В4; М.С.Куликовского,1992 ) сбзспс-тьр.от зицн.аИ спектр антсаритннчоского я антиЛибриллятэриого дйЯстзм л дает согмотгость рассматривать это вещество как перспективное средство для лечения различных нарушений ритм\ и профилактики внезапной сердечной скерти.

На основании результатов проведенные: исследований оформлена тр:т заявки на изобретения. На злчику !,* 3771073 от П.07.84 г. "Средство для поверхностной анестезии глаз" получпно положительное реаение. Усовершенствована методика постановки экспериментов. Оформлено 19 рационализаторских продлокени'!.

По результатам исследования подготовлены материалы для представления з Фармакологический комитет ИЗ России.

ПОЛСО&ИЙ, Ш1ЮСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ: >

1. Синтезированные производные 2 - оксн-З-фенияпрОпиофено-на обладают коронарорасипрпшш.ш, мейчгаанестезирушими, антиаритмическими, спазмолитическими и антисептическими свойствами. Введение различных п.чмесштелей в ароматическое ядро молекулы этафона сопровождается изменением силы и длительности фармакологического эффекта.

Введение алкильных групп а п- положение Г1 бензольного кольца дает соединения с Солее выраженным а длительна;; действием, ■чем в о- л м-полояекия. В подавляющем большинстве злучаев введение галогенов в о-, м- и п-полокен'ш этого ке кольца сопровождается снижением активности и увеличением разцрлг,;аюп2го дейстгип.

Введение о£. - нзфтильного остатка вместо фендла также ослаб.г,г «

активность соединений.

Характер замещения первого бензольного колы;» си-ь;;о пл.;: ст на местноаиестездрукаую активность. Особенно активно слс,цг|.; ХХУ, где метоксигруниа, обладаодая, как известно, чМ - эффектов, находится б .сопряжении с карбонильной группой, о'лагодерч чему воамэкно сушаствованис своеобразной батаиновой структур!;. Кроме того, введеняе различных заместителей в структуру эталона изменяет характер конкурентных отношений с серотонином за взаимодействие С,с 5-0Г;;-ызцепторам;[. Фармакологическая активность синтезированных соединений коррелирует с величиной молекулярной рефракции,.относительно которой построены регрессионные уравнения по предсказания актпвностд исследуемого ряда соединений.

2. Целенаправленный синтез соединений, близких по строенлп к эт&фоь^',. но гмектх в п -полоаении второго бензольного кольца катил-, этил, трет-бутлл группы (Г1, У-УЩ, поэсо.шл полупить соединения, котор;;о пр* терминальной анестезии превосходят дикаин к° 10

пиромекаин, а по антиаритмической активности на модели акснити-новой аритмии - ллдокадн, этацизин, зтмозин, боинекор. Наиболеео перспективными препаратами по спектру фармакологической активности яаляытся этафон и соединение УШ.

3. Этафон вызывает все виды анестезии. При поверхностной анестезии он сравним с пиромекаином. Соединение УП при инфильтра-ционюй ане стези.-: значительно уступает атафону, однако при терминальной -оно по силе и длительности действия превосходит этафон, пироиекаии и ддкаин, при этап оно в 2 раза менее токсично, чем тримекаин.

По антиаритыической активности зтифэн сравним с этацизпном и зтмозином, превосходит "ботее'сор, ягкиднн, дилрафенон и лидока-ин. В дозе 10 иг/кг при медленном Енутривениои- введении эталон продупреядазт развитие фибр1глляции у собак при реперфузии. Соединение УШ на моделях аконитлнолой, хлоркальциевой а строфантиновой аритмии превосходит по антиаритмической активности этацизин, этмозин, хинчдлн, вераламил, дипрафенон г лндокалн, однако так ке} как и тримекаин в дозе 10 мг/кг оно не предупреждает у собак фибрилляции при реперфузии.

Воз'^чная область применения зтафона и соединения УШ—лечение желудочковых тахикардий. Эти весества обладают коронярорасшз-ряюякма свойствами и уменьпают лотреблзнне сердцем кислорода. Он.1 являются .г.р?ерио-венозными дилятаторами, однако у соединения УШ этот эффект выражен в меньшей степени, чем у этафона. Этафон обладает анальгетнчоскш.' действием.

4. Этафон сочетает е себе свойства местных анестетиков и антиаритмикоп. Его механизм действия связан с блокадг.й к Ca каналов. Гемодлнамнческие эффекты этафона и :го действие гг- отупению к трзнсмс-míрчнчому транспорту OV"4 из внеклегсчнэгс пространства , р. т -.'-'е его спо емкость /чг-нь .лгь ароп^г.гт.оть ««m'Víhj:

о

клеток для ионов Са + позволяют отнести его к неселективнш антагонистам кальция. Этафон сочетает в себе свойства антиаратми-нов 1 и 1У классов. Вследствие этого он яилязтся неконкурентным антагонистом относительно 5-OTg - серотониновых адроналиьо-ег:>: и мета-афинным модулятором за взаимодействие с Tj - гистами-новмми рецепторами.

5. Углубленное исследование найденных перспективных, мэстно-

у

анестезирую, jux и антиаритмических соединений производных 2 - ок-си-3-фешлпропиофенона, а также направлении'! синтез хз ряду этих ветеств являктся новым направлением в разработке средств для обезболивания и лечения аритмий.

Апробация работы. Материалы результатов исследования были обсувдегм ira Всесоюзной конференции 26-28 октября 1976 г. в Одессе "Синтез,механизм цеРствия физиологически активных гешеств"; на проблемной комиссии по экспериментальной фармакологии в I9C5 г. в Курске; на семинаре "Научные методы и техыческне средстза защиты ишемизироважных тканей" в 1986 г. в г.Устинове; на ХХП научной конференции Воронежского технологического института з 1937 г. в Воронеже; на заседании Совета в/ч 41598 в Ленинграде в 1987 г.; на У1 Всесоюзном съезде фармакологов в 193в г. в . Ташкенте,-на Всесоюзной конференции с международным участием "Фармакология и клиника обезболивания" в 1969 г. в Новгороде; на Первой Всесоюзной конференции органической химии в 1991 г. в Волгограде; н.ч 2-й Всесоюзной конференции "Фармакологическая коррекция гипок-слчееких состояний в 1991 г. р . .Гродно; на 1У научно-практической конференции в 1992 г. в ' Липецке; на Международной конфе-рочции, посвхшонной 100 - летию со дня рождения академика C.B. Лничк.-па и г. к С.-Петербурге; на Российской научной

конвенции "Создание яекчрственшпс средств', в 1992 г. в j

Москве, а такте ежегодно на заседаниях ученого Совета Воронежского мединститута начиная с 1985 г.

о

Публикации. Материалы диссертации' опубликованы в 20 работах, поданы 3 авторские заявки, из которых на одну имеется положительное репэние.

Объем 'л структура работы. Диссертация состоит из введения," обзора литературы и четырех глав, в которых изложены описания методов, материалы и результаты экспериментальных исследований, об-суэдени?: результатов, заключение и выводы. Работа изложена на 312 страницах, документирована 68 таблицами и иллюстрирована 31 рисунком. Еиблеографический список содержит 595 источников, из них 176 иностранных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ I. Материалы и методы исследования

Эксперименты проведены на 41 собаке массой 8-16 кг; 46 кошках массой 2,0-3,5 кг; 1303 кроликах серой масти массой 2,5-3,5 кг; 452 пегих морских свинках массой 290-320 г; 928 белых крысах массой 100-250 г; 2262 белых и на 189 линейных мышах массой 18-20 г и на 189 лягушках. Всего было использовано 5460 животных. Все манипуляции, причиняющие боль, за исключением проведения экспериментов при исследовании анестезии и влияния на болевую реакцию, проводили под внутрибрюшинным наркозом. Для этой цели использовали этаминал-натрий (40 мг/кг). В опытах на собаках помимо этого проводилась премедикация морфином и атропином.

Этафон и его аналоги вводились подкожно, внутривенно, внутрл-брюлинно, в желудок, закапывались в глаз, распылялись на слизистую полость рта, вводились в термлстатирутауч ячейку з дозах и концентрациях, эквимолекулярных препарзтам сраснякл м.чаину, пл-ромекаину, тримекаину и ли-.сг:аану. Длп иссяезопнич ыеспючнео:*-зируюяей активно ста испытуемы* ссеаяуа-'лИ л л г

использовали следующие модели исследования иестноанестезирующей активности (см. Методические рекомендации по экспериментальному изучении ыестноанастезяруших средств, 1990; Методические рекомендации по экспериментальному (фармакологическому) изучению препаратов, предлагаемых для клинических испытаний и лечения нарушений сердечного ритма (издание официальное). М.,1981):

1. Поверхностную анестезию на роговице глаза серкх кроликов методом Ренье-Валета с одновременным выявлот'ен еотноанестези*-рутеего действия (упрошенный вариант метода Отп: <-.гц), флюорес-цеиковая проба.

2. Инфильграционную анестезию по методу Еальбр'.нз-Уэйда на морских свинках и при помощи "болезого" методт. на кроликах (В.В, Закусив,1938).

3. Проводниковую анестезию седалищного нерва лягушки по Тюрку в модификации А.С.Кучерук, 1961,и на кроликах "болевым методом.

4. Переду ральную анестезию при поыощп "болевого" метода на крысах по А.С.Кучерук (1965).

5. Поверхностную анестезию при аппликации местного анестетика на слизЕстую оболочку доены у кроликов "болевьи" методом.

Для исследования лрогивоарншпчаской активности исследуемых соединений использовали следующие модели экспериментальных аритмий:

1. Нарушения ритма сердца у крыс смешанного предсердно-ие-лудочкового типа, возникашее в результате внутривенного введения раствора аконитина (40 мкг/кг) (Р.И.Вихляев, Н.В.Каверина,1958);

2. Фибрилляцию келудочков у крыс, моделированную внутривенным введением токсических доз хлористого кальция (250 мг/кг)

(Moiuiov, 6ot-t£e , Mo^amud ,1953). I-i

3. Строфантиновуо аритмию на наркотизированных морских свинках при введении з яремную вену строфантина "К" в дозе 0,5 мг/хгс

4. Раззитие различных желудочковых нарушений ритма остр:и ¿к кдазией нисходящей ветви левой коронарной артерии на уровне ус..'а.

5. Фибрилляцию - острой окклюзией нисходящей ветви левой коронарной артели анестезированных собак с последующей рс-перфузиой.

Изучение спазмолитической активности - на изолированных органах (тоиая кикка, семявнносяцнй проток, полоски селезенки, кольца трахеи) методами, описанными Р.Едаттнер с соавт.,1983.

Псмдмо отого в соответствии с требованиями Фармакологического комитета общепринятыми методами исследовали влияние этафона я соединения УШ на функция сердечно-сосудистой системы, шшроциркуля-цею, проницаемость гемато-знцефалического барьера, свертывающую систем крови, гемоглобин и его-дериваты, острую и хроническую токсичность.

Кроме того, в экспериментах на роговице глаза при исследовании терминальной анестезии и на изолированных органах морских свинок, измеряя эффекты, вызываемые различными концентрациями ьтафонл в присутствии и в отсутствие адреналина, ацегилхолина, серотонина, гистамина и KCI в координатах Лайньшвера и Берка, I9j4 а используя принцип Аг- nfîakbhcma и bitd , 1959 (И.В.Комиссаров,I9G9,190Ô; П.В.Сергеев, Н.Л.ШимановскиЙ,1987), изучили кинетику взаимодействия этафонг с рецепторами нейромедааторов.

С целью уточнения механизма противэаригмического действия на гладкомьсточних клетках аорты а лаборатории каф.молекулярной фармакологии и радиобиологии (зав.акад. РАН, профессор П.В.Сергеев) конского университета им.Н.И.Пирогова определяли ьнут; -гм'-.:очну» концентращп свободных ионов Са1"1" (Сч"+е ) tv-.ofrfc.VHri«»'j ишш* • -тором.

Гаа ко ы'i <пе>г<л .tc»> г-инл.т ■•¡¡тклкн *:-

•MTO;;I,HVJ ачтиьго.'-п..

Математическая обработка результатов исследования проведена с помошью ПЭВМ и включает получение обоих статистик, центральных моментов распределения, диагностику статистической модели, вибор статистического критерии сходства (распознаваемости, исследование различий между выборками); статистиковременной анализ изменена показателей во времени.

2. Результаты исследования и их обсуждение

2.1. Местнэанестезирушш;, антиаритм.гческа! и спазмолитическая активность производных 2 -оксл-З-фенплпропио-фенона

Сравнительное изучение анестезиру.таей активность лроиьаодшх

ряда 2 -окои-3-фенилпропиофенона по отношению к дикапну, пироме-

каину и трпмекаину показало, что исследуемые иещества обладает

хорошо выргженьими г.настезируюглми свойствами, выбывая более ран-

нэя и более выракетую анестезию (табл.1). При отом введение.-СН^, рп

КС-^Нд, групп в п-полоеониэ П бензольного кольца сопровок-

дается увеличением глубины поверхностной анестезии в сраьненли с пнромекаином и дикаином соответственно в 12-13 ц 14 раз, а длительность действия в 1,& раза пр.ч уменьшении раздражения роговицы. Еведонио галогенов в п-полог.ение П бензольного кольца не сопровок-дютсп сукоственным повышением активности, однако при гтом усиливается раздражающее действие рогоьацы.

При исследования проводниковой анестезш* обнаружено, что все соединения изучаемого ряда в 4-5 раз быстрее вызывают наступление анестезин при меньшей минимальной эффективной концентрация, чги трмекаин. При анализе соотношения структура - местноанесте-зарукиал активность в данном случае были определены потенциал ионизации , дцг.ольшй момент, коэффициент распределения октанол—вода, константы ан.'д.ститело'1 (Гаымета-Тьфта) оказалось, что зти фиэико-¡6

ICÏ

îj'Yo-CKj-trij-NiCjH^ hce

г.

Структура, анестезирующая активность и тс производных 2 - окси-3-фекилпропио*онона

Таблтз I u'ikcctb

ч

ta Œ

о

CD

A X

К1 *'2

——- 4™

: ¡2d г

• ч

■c.v

î.c6H5CHr П.о-СН3СбН^СК2-Ш.м-СН3С6Н4СН2-1У.п-СН3С6Н4СЧ2-

у.п-с2н5с6н4сн2-У1.п-н-с3Н7С0Н^СН2-УП.п-кзо-С3Н7С6Н4СН2

:9с,н^сн2

УИ1.п-трут-СьНаСсН^СН, -

J4 9 б 4

IX.п-сбн5с6н4сн2-

X.п-СбН5СК2С,

сн4Сг

Х1.СбН5СН2СН2-хп.с5н5сн2сн2сн2-

ХШ.о-?с6н%сн2-Х1У.о-с1сбн4сн2-ХУ.о-В с5н4сн2-ХУ1.м-рсбн4ск2-ХУП.м-с1сбн4сн2-ХУИ.м-В сбн,сн2-Х1Х.п-РС5Н^СН2-ХХ.п-С1С6НцСН2-xxi.п-л с6н^снг-ХХП. -CjqH7CH2-

ххш.с6н4сн2-

ХХ1У.С6Н.,4СН2-

хху.с6н%сн2-

Новокакн Тримекаин Дикаин Пиромекаин

-ОСН.

- -üCH-j

-оснэ -

Т. пл.,

-о ь

95,38 103,11 103,11 103.11 107,70 112,37

99,85 117,20 122,76 127,39 103.0Î 107.64

93.15 103,25 106,13

98.16 103,25 105,13

93, Id 103,25 106,13

68,37 75,93

ici I3I-I32 145.5-146,5 148-148,5 133-133,5 97-97.5 c6-9u 120,5-121,5

IQI-IC2 127,5-125 126,5-127,5

90-91 123' -123,5 125 - 126,5

122 -123 113,5-119,о 139,5-140 1-2,5-143 109 -109,5

123

121 -122 157,5-156 жидкость 145 -150,0 103 -104

136 -137

252 -25S

* Молекулярная рефракция.

« 1 к Анестезия____

сз X о 0> О X 3! поверхностная относительно дикаина Брейя~на- Г Глубина Г длитель- Флворесцеи-новая проба

ст^пления 1 ность __________

9 7 " 1о II

I 1.0 1.2 1.1 ++

П 1.0 0,6 0,68 ++

ш 1.0 0,9 0,85 ++

1У 1.0 12,2 1.0 +

У 2.0 12,6 1.0 +

УТ 2.0 0,8 1.2 +

УП 2.0 Ю 1.7 +

УШ 3.0 5,6 1.5 +

IX 1.0 0,5 1.1 +

X 1.0 5,6 1.9 +++

XI 1.0 5.3 1,0

хп 1.0 2,3 1.3 ++

хш 1.0 0,8 0,68 ++++

Х1У 1.0 0,89 0,9

ХУ 1.0 0,85 1.0 +++

ХУ1 1.0 0,9 0,96 +++

ХУП 1.0 5,3 1.0 +++

ХУШ 1.0 0,81 0,88 +++

XIX 1.0 0,7 0,78 +

XX 1.0 0,95 1.0 +

XXI 1.0 2.8 1.1 ++

ххп 1.0 0,75 1.1 +++

ххш 1.0 0,73 0,75 +-Н-

ХХ1У 1.0 0,6 0,58 +++

ХХУ. 1.0 2.6 1.5 +

аикаин 1,0 1,0 1,0 ++♦

ларочека- 2,0 1,1 1,1 +++

ИН _____;________________

-1— ««

©Я О 52 о а> ж

а

Анестезия

проводниковЕЯ относительно триыеканна ВрёНЛ Н5- Т" »п!г * ЯЯйт§1ь-

ст£пления_

МЭ5Г

ность

12

Г

П

ш 1У У У1 УП УИ IX X

XI

хп хп

XI«/

XV

XVI

ХУШ XIX XX XXI

ххп ххш XX1У ХХУ

Тримекв-ин

0,15 0,17 0,2 0,17 0,17 0,28 0,17 . 0,22 0,25 0,31 0,68 0,79 0,17 0,22 0,17 0.2

0,2 0,14 0,2 0,17 0,22 0,2 0,2 0,2

1.0

13

0,78 0,76 0,76 0,76 0,76 0,£8 0,68 0,58 0,63 0,75 0,42 0,85 0,71 0,64 0,76 0,71 0,64 0,71 0,64 0,14 0,71 0,64 0,76 0,76 0,76

1.0

МЗК,. мнот.ь

14 15

0,63 2,76

0,4 2,67

0,5 2,67

0,65 2,67

0,72 2,66

0,82 ' 2,39

0,9 2,39

0,78 2,38

0,54 2,29

0,84 2-21

1,0 2,67

1,07 2,77

0,38 ■ 2,36

0,6 2,51

0,6 2,26

0,45 2,67

0,56 2,50

0,6 2,26

0,51 2,62

0,63 2,51

0,78 2,26

0,72 0,67 а з: §§ Саз . >*тэ о« С-4Ю 4,50 3,50

0,67 0,47

Минимальная эффективная :онцантрация.

~ ^Йнесгезия" ~ _

"пнфильтрациоППая относительно тримекаина__________

зрё.чя на-ТгЯу5ина дейст- дли-отуплан'.ш:вия 1% рн-ра_:тельность

16 Г I?" : ~ 18 "

ГТбксПчность СДцп :пр:; подкохном : введении 1% р-ра ¡относительно три-:накаина

19

I 1.1 0,7 1.3 1.8

п 1.0 0,6 0,93 1.25

ш 1.0 0,58 0,71 М

I у 9,6 1.0 0.5 1 О: ^ 1

У 3,2 0,',7 0,65 т т

У1 7.5 0.'» 0,3 1.0

•) :! 1.0 0,53 0,78 1.9

та откае С.',6

IX отказ 0,66

' У отказ 0,37

V г 1.0 0,5В 1.0 '•7,2

хп 1,07 0,53 г.о 2,3

0,01 0,53 0,-б°. з, г

XI/ 0,87 0,55 0,6 0.57

ХУ 0,92 0, 5 е) 0,55 0,93

V 7г Л* _ 1.0 0,53 2,53

ХУП 0,92 С. 72 0,6 . 0,93

ХУН! 1,07 0,58 0,59 0,57

XIX т 0 1 - 0,56 0,6 3,2

XX 1,07 ■ 0,53 0,63 2,0

XXI т г\п 1, V 1 0,53 0,56 3.3

ххп о?кпз 3,4

ххы 1.0 0,58 0,63

XXIУ 1.1 0,53 0,^3

ХХУ . 0.7 1,52 г-. - .1.':

Тримаквик 1,0

1.0

1.0

1,0

химические свойства является кззкачпизг.'л, а значима- только не-лпчина '-'.олекуляркой сефракщш, относительно которой были построео га регрессионные уравнения по предсказании актипк^стп исслвдуеио-го ряда соедлненлР.. "злолулярная гефрашгля является эффективной флзикс-та.'лчес.кой характеристикой при оплсанди соотношения струк-тура-актизность з исследуемом ряду, потому что она хорошо мопели-рует иэлекулярдой ос':,ем я дясяерсго.чну» энергсз зэ&ходеЯспвгл препарат-;.-л-сдтор. НбгЗДгГугент ::: игл г-тсм ра--с-и

(рнс.1). З-г; ча ксг- '•'г.'цлзнта дсг о г: ■ об:, чсн^е? 32.' разбгс-г.оз р.гочатнь:х значения вблизи зкспергмекталиког« К|.иго:1.

|1сс.ге;!.0'зал;!д.5ав«е;иосгд струятура-нмрлльтрасмчгс!» ажстегдя п ::сс~ецу:-::зк ,-япу соечтгкеш!;? лпзлг-гуп-зе?;.- ягетсател&г? —~

стугтле;а:л глубина л длителькэст;: ::е".с?!п:л ».ч?.«?.?!.:;« '¿¡тгехалиои н.з ~игл.:'~о, при г.то:: только открой лрососхоттлт сргкокг.::« но д.т:-телгзгос?'.! дс1с'.э:гя, ;Голйо того соединения УП, П', 1С :: TS.ll 1?пэт !!;г|тгл^тргт5г..н!:о1 анестешт. В случае ; ггтстп;

¡?отоп;о л 2-3 глзл г-.г.'оз токсллнгг, чел трвмзгялк (г-'г.ос?^ ¿'2,1". X). Так::: г с Зразе;, .т-гболее пс-рсг? ве-.'ззтгт""; "Л

иего лссл'гдсваи.тя ячля^тся гт^О!.- л длоргидр.я? о -¡ь- (3," - г:а-эТ1:ла,г:п:о:г.•-:сл) - п-трот-бугллфчгс^г.рош'.офепогз, т.о. слел-згае г-дкильилс групп г .т-т>лэтегло ~ оонго-г-ьюто зельца дает сооплкенлл ярл провоцглнопоЯ л гсг!зрлно.';7»'с'л ?столгг»: о Солее г. г-": !::■:■::! действием, з*?еденле » о- л .ч-пздог-лпо. Уг-еллчзрле лтетелм^сгп гействдя кссдедусчой с-зрлл г.г^ппо-к!ди"с-!.,', л з;-: : церэ обусловлено отсутствием в г:; структуре лег'-сс г а:-: з я л я-?: г.: х ел еыншюй ила слогнээ Гиеной с?язеЯ, гарант---р'сг: для мсегках ечэсгс-тлков.

Коомо того, харл::тер зачед<и!Л.-: леозогл ) яп;л сч:.;;-

елляст г:- 'иг?:-: 1»,.?ст-2злру;.-гу>.: I •-;'•-. гг.- . >1Тиэно с..;;

яинекл' л,,-, г,".'1 -лгрл'пп:-, г'а" . -. ч-.^г': , >4 - г-.--

2:

.фентоы находятся в сопряяэшш с карбонильной группой, благодаря чему возможно сукзстБованае своеобразной беталновой структуры:

0

О -о:

I! I

о-снгснгс.н5 __ /^с-сн2-сн2с6н5

Исследование зависимости анткаритмическая активность—-структура на модели аконитиновой аритмии наиболее активных при поверхностной анестезии и наименее токсичных 10 производных фенилпропиофе-нона подтвердил; ус^аноЕленае закономерности структура - актив-кость при поверхностной к проводниковой анестезии (табл.2). Най-дйно, что все сеззстЕа, за ксклачакиеь! соединения ХХУ, превосходят лидокаян минимум в 6-7 раз, а Бепества iil, У1:, УШ и ХХ1У б 2025 раз. Введение метоксильной ту/тша г п-полохекие бензольного кольца сопровождается резким повышением токсичности. Перспективными препаратами с учетом их раздр&к&юйзго действия Е стоимости синтеза для дальне feo го исследования является этафон и соединение УШ. г>

Анализ результатов исследования спазмолитическая активность -структура относительно активности серотонина на отрезках подвздошной киеки морской свинки показал (табл.3), что введение заместителей в п-положенне П бензольного кольца

л .....

( - CHg, - CgH^, - С-СН3 ), сопровокдается конкурентными взаи-

• снз

ыоотнопюниямн относительно рецепторов серотонина, а введение радикалов d о- в к-полэкекия некоккуренткьын. Конкурентные отношения наблюдаются также . пра введении -ОСНд в п-поло?ение 1-го бензо^ь-22

хаСллца <

Характеристика производных 2 - окси-З-фенилпропиофенона I - УШ; ХХШ - ХХУ

I этафон П Ш 1У У У1 УП УШ ХХШ ХХ1У ХХУ

Соединение

для крыс:(в/в)

Антиаритичес-:Антиэритмический кий индекс ¡индекс по стноие-(ЬД^/ВД^) :нио к лидокаину

46+9,06 60+8,1 61+2,9 26+3,9 52+3,9 61+9,04 48+8,08 60+9,08 19+2,58 57+5,09 37+3,6

0,75 I

0,65

0,48

0,56

0,5

0,5

0,5

0,58

0,35 *

61,а 60

98,46 50

89,28 120 64 132 34,48 131 О

12,2 19,49 10,0 17,67 24 12,4 26,1 6,82 26,2 О

* В дозах 1-4 мг/кг ьо предупреждает аконитинавуга аритмию, а в дозе 6 мг/кг вызывает развитие аритмии

Рис.1. Корреляционная зависимость анестезирующей активности исследуемых веществ о г молярной рефраки.'и:

( — ) - линия регрессии; I---) - 95'.* доверительный

интервал предсказываемых значений (Мей); о - ойу.'авпал группа препаратов; д - соединения сравнанля; а - группа экзамена

Таблица 3

Зависимость характера взаимодействия производных - окси-3-фенилпрогшофенона с рецепторами серо-тони на от химической структуры соединения

Соедине-^ц-Й

ние

■ /

I :

ЗтафонП) п Ш 1у у у1 уп уш

ххш

xx1у хху

ю-5 2

0,58 3,7

4.0 3,7 2,7 2,0 2,2 3,7

3.1 2,0 4,1

к в.м*

10 3

0,25 12,5 7,9 7,0 7,9 10,0 15,0 10,0 0,7 6,3 5,6

-7

РАс

7,6 5,9 6,1 6,2 6,1 6,0 5,9 6,0 7,2 6,2 6,5

ра2--рАю

5

0,95 1.0 0,8 0,95 0,06 0,8 0,65 0,85 1,55 1.0 0,9

ы. 6

45 50 49

45 47 47 52

46 30 41

47

538 290 371 262 268 158 428 236 1191 338 396-

I

Примечание: Кц- константа диссоциации комплекса антагонист-рецептор; - равновесная константа сродства антагониста к рецепторам; РА£- отрицательный логарифм концентрации антагониста, в присутствии которой удвоенная концентрация агониста вызывает эффект, равный эффекту одинарной его концентрации в отсутствие антагониста; РА£-РАзд- количественный критерий, подтверждающий конкуренцию антагониста с действующим веществом за общие рецепторы; о(. - наклон прямой, получаемый на графике, где значения (х-1) размещены против рАх; I- индекс ингибиро-вания. Одна молекула соединений I - УШ и ХХШ-ХХУ противодействует одной молекуле серотонана (п«= I).

кого кольца. Наибольшей ^пазкогатическоГ: активностью обладает эта-фон с соединения ГУ, У1, УШ, которое превосходят пзпестние мест-о ' ные анестетики по данному виду актипност;т з 100 н ?.00 раз. ^ Таким образом, кс.тплекап.'й подход к нсследоваинуэ структура ектпшюсть п описанном ляду соединений позволил уста попить закономерности, определявшие возможности дальнэйсего нзпразленнзго елнтеза,и выявил наиболее перспективные согдинепил.

2.2. Спецт'фцчс-сктя активность и с5сеф арыако.югаческяе свойства зтафона и соелчненчя У':!

Этафон ( Дetc|pí^onua1 ) - ^лоргадр?.': - о - (р- Н ,'1 - ди-

этилаггкнозтокси) - р - фе'Д'-прсг.'лофзкока - аналог итальянского

препарата "дггаликор" 457). • п

Белый мелкокристаллически* порошок, баз запаха, хорспо расгворш п бэд;схп.тлиропаш;з!1 ведо, с.прге, плохо - в растительной масле, нераствора. з зфиро. ¡"елоч^ми разлагается с еыде легшем основанзл. Хоропо гор:"?. Прч дотелькэи яахо^ленст пзропдд ип слизистой и р-говице глаза г-изназэт позреаасгге-з дзйегпне, .зллоть ¡:о а гул л иконного яечроса. И»еет нзяеренссниэ горька?, зкус, стеняхшйся онемением языка. 0,1-0,5^ растЕсрг! асзрз5;дкЕ::его действия на слизистую ко оказывая? и не имеют неприятного зхуса. К растворы прл длительно« хранении кристаллизуются. Тг:.;аерчтура п..авле|г,»л 12?°Г.. Оптически не активен. Бадерхнвает стерилизацию ккпя'ьжгеи а 1й10 30 мал а астохлавароьан.*.?ч при давления 1Го,э ;Пч г чачег:;-.

М. касса = 361

часа.Препарат стоек, при хранении не разлагается.

Соединение У1Д - хлоргидрат - о - - диэтилашшоэток-

си) - п трет-бутил-фенилпропиофенона

В отличие от этафона обладает менее выраненним раэдракаюаим действием. Температура плавленая 121,5°С.

При поверхностной анестезии роговицы глаза этафюн в концентрациях 0,25 и 0,5$ при рН 5,0 по длительности действия сравним с пиромекаином и дикаином, а по анестезирующей активности в 1% концентрации превосходит пиромекаин. Соединение У!!! по активности и длительности действия п 2 раза превосходит пиромекаин, по активности сравним с дгкалном, а по длительности действия превосходит ди-каин в 2 раза (рис.2). Глазные капли этафона г соединения УШ (0,10,25-0,5 и 1% раствора) по раздражающему действия на роговицу сравнимы с растворами тс;с ке концентраций пиромекаика к дикаина. Этафон и соединение УШ но влияют на величину зрачка и на внутри-глезнсе давление. Этафон и соединение УШ Еыэаваат сравнимув с пиромекаином бистро на ступающую проводниковую апэсгезпв. 0,5$ раствор отофона по длительности действия превосходит тримекаш? в 1,3 раза. Эффективными концентрациями этафона для клинического применения следует считать 0,25 ц 0,5;? растворы, так как з увеличением концентрации найтсдается эффект на си опия, что установлено в опытах на морских свинках. При инфильт рацио иной анестезии этафон сравним с гримекаином, гцевосходя его по скорости наступления в 1,4-2 рала. При порлцуральной анестезии этафон по глубине и длительности

О

и.масса 418,9

с^ссио.

900

0 л

1

<и

Оч

0

к

01 д ж

500

100

0,05 0,25 1,0

Концентрация анестетиков, $ (логарифмическая икала)

а

100^

дозц б

100 мин

Рис.2. Сравнительная анестезирующая активность этаФона (I), пиромекаина (2), дикаина (3) и тримакаина (4), соединения УИ1 (5) при поверхностная анестезии на кроликах по Ренье (а), при инфяльтрацлонной анестезии на морских свинках по Бшьбринг и Г. '.Яда (б) ¡1 при проводниковой анестезии на кроликах по В.Б.За-кусову (в)

действия превосходит тримекаин в ,2 раза, соединение У1Л при данном виде анестезии преимуществ не имеет.

При анестезии слизистой полости рта этафон превосходит пиро-мекаин в 1,8 раза, а по длительности в 1,3 раза, соединение УШ в данном случае не эффективно. На кафедре терапевтической стоматологии (зав.кафедрой проф.А.А.Кунин) было исследовано лечебное действие этафона при заболевании пародонта асс.Л.А.Малиновской. Под наблюдением находилось 48 больных мужчин с женилн. При аппликации, на слизистую оболочку десны анестезия наступала через одну минуту и продолжалась в течение 40-60 мин. Анестезия сопровождалась выраженным противовоспалительным и антибактериальным действием, эти исследования были подтверждены на плотных питателыых средах относительно различных штамов золотистого стафилококка.

2.3. Общефармакологические свойства этафона и соединения УШ

При резорбтивном действии этафон и соединение УШ так же, как и тримекаин, при внутримышечном введении 5 мг/кг усиливает процессы торможения в коре головного мозга кроликов. Наиболее выраженные изменения при этом наблюдаются в течение 70 мин. Этафон, как местный анестетик, обладает анальгетическими свойствами, его анальге-тическое действие сравнимо с вольтареном. Кроме того, он обладает противовоспалительным эффектом и этот эффект коррелирует с аналь-гетической активностью. При этом этафон в 1,7 раза менее токсичен, чем вольтарен.

Резорбтивное действие этафона и соединения УШ в сравнении с тримекаином и лидокаином не выявило каких-либо существенных изменений гемодинамики. Этафон,так же как и лидокаин,замедляет пред-сврднч-келуг.очковую проводимость. В терапевтических дозах этафон не влияет на свертывающую систему крови, гемоглобин и его деривате

ты. Шесте с тем при исследовании влияния его на мнкроциряуляцив найдено, «то он вызывает увеличение диаметра артвриол и вену л на-20-30^, при этом наблюдается дозозависший эффект. Ззедениз Юмг/кг

подкожно крысам вызывает увалпчешге диаметра артериол в течение 40 ми:!, а п-л?ул - 30. По характеру своего действия на сосуды эталон является ^ртсрновегазким дилятатором, он увеличивает сбьеуну.о скорость оперного пропотока, сникая потребление сердцем кшторсда :: гоуе пертафоричес ..:>: а г:оронар{!ых сосудов. По характеру деПствгя его могпо отиостп к миотропным препаратам. Этафон и соединение УШ обладают выраженкдги антларитмяческимн свойствами. Эти соединения предупреждают ако нити новую, строфантиновую и хлор-кальциевую аритмию, этафон предупреждает развитие фибрилляции при реперфузия (рис.3). На модели аконитиковоП аритмии этафо'н незначительно уступает зтацизичу и зтмозину и прэзосходит боннекор, хина-дин, дипрафзнон (табл.А). При этом он в 7 и 4 раза менее токсичен, чем этзцизин, этмозин и боннекор. Соединение УШ является наименее токсичным на аконитиновой модели, значительно превосходит этаци-зин, этмозин, зтафон, боннекор, хннндин, дипрафе.чзн, лидокаип.

Антяаритмичестай индекс относительно лидокаина у отафона-равен 12,2.а у соединения УШ - 26.

Этафон и соединение УШ.по способности предупреждать хлоркаль-циевую аритмию сравним с изоптином.

Наибо.чэе внраиены у этафона противофибрплляторкые свойства. Предварительное медленное внутривенноз введение наркотизирозашлл! собакам 10 мг/кг этафона в ЮО,? случаях предотвращало фибриллятмет при реперфузии. Этот препарат сочетает в себе свойства I и 1У класса антиарлтмиков. Этафон обладает спазмолитической пктивностья,превосходя пс этой активности папаверин и атропи". При исследовании •• острой токсичности кайлено, чго гэтл^он ;; с-го ^¡ил;!'»; шпнпаггг сод-

л ¡Этофон Окллюма

1

Юнг/кг

3 '/V—-/уу

4

Реперсру>ня

2 л V ' , ■

5' чо' о' 5' ю'

~V

10

оО 60 50

120

Рис.3. Предотвращение развития фийрилляции при реперфузии пап внутривенном, медленном взедзнии собакам 10 мг'кг этафона: I - артериальное, 2 - центральное веноьное давление, о - скорость кровотока в аорте, 4 - ЭК! - 2-е стандартное отведение

Таблица 4

Сравнительная антиаритмичеокая активность и ':о1;сичность огафога 1: соеоинения УШ.

Вещество

ВД50' мг/кг

ЬДкл, : :Антиаратмичеекий

: Тп ¡индекс по отноще-мг/кг . М50 ;:)И10 к лидокаину

Ли цоклип

Этапизим

Ьтмозин

Хин/, пин

Боннекор

Днгк.а^ешн

СОРЧИЧОНИК У: у р 0.01-

7,В

0,07

0,14

Й 0,2(3

1-3

0,75

0,5

39,4 6,5 12,0 66 9 II О 18,6 46,0 60,0

5,0 93,0 85,0 29,0 39,3 18-6 61,3 130,0

1,0 18,6 17,2 5,8 в,О

3.6-1,2 26,0

нуг с местными анестетиками клинику интоксикации. При действии смертельных доз соединений наблюдается угнетение продсердно-желу-дочковой проводимости, понижение свертываемости крови, сниг.ение температуры тела. Этафон относится к умеренно токсическому веществу. Интерполированная смертельная доза для взрослого человека мо-гет составить при подкопном введении 1% раствора 73,2 мг/кг, при внутривенном 0,2,^ раствора - 11,2 мг/кг.

Исследование хронической токсичности не выявило по в решающего действия терапевтических доз этафона.

Механизм действия этафона при проводникоЕоП анестезии связан с блокадой Ыа каналов- Однако при поверхностной анестезии, т.е. на синзптосомальном уровне, его эффекты определяются помимо блокады Мл каналов антагонизмом с Са и К каналами. Совмести 'ыа лсследо-згишлмл з .'(Г.Лоръгорки академика РАН проф. П.В.Озргее».«* показано,

что в чонгзитрадип 5« Ю-0 - 2» 10"° этафон высыпает з миоцитах аор-

р.

ты дозс.?звис1гпо аыгспкв Са'"" , а на фоне повышенно)'; кснцеитра-

2>

цяя Са -.. ле«стг.г9 отитом начинает теалчзо&нзаться с лон~ п«н7р'.....* Я-""" М. Наиболее выражено /.еИсгл^е стг^-знл по откогоэ-

п

:гл'о к транс'.бракноку транспорту ионоп Са * т:з ¡-нсклоточного нрост {«яства.

Бресте с тем фар:пкокинеткческпе ассыэлог ".н;:г н-ч роговица

глаза кро.таса п нч нзоляровзтэдх глг.дко^лйчкых орлап-т-г ц,

'-■то зтзфон является антагонистом алгогенов: для соротошша копку-

1 рен'ппгм антагонистом, для ацетилхоляна блохатороч '■тхг.утоп формы

канала (неконкурентный антагонист), для пхстз-лша аллостерическш«

некоику рентным метааффянным модуляторов. Крокз того, птафоп яэляет- •

ся антагонистом о^ адрен*.рецепторов, превосходя по этой активности

фентоламин з 2 раза. Обладая антпгастамннными свойствами, этафон

является аллостерическдм модулятором за взаимодействие с Гт гистаии-

. 31

новыми рещпторами. Антагонизм этафона относительно серотониновых

-5 - —4

рецепторов (б-СЛ^) проявляется в концентрациях 1-Ю" - 1-10. М. Для подтверждения конкурентных отношений этафона за взаимодействие с рецепторами было проведено молекулярное моделирование энергетических эффектов образования комплексов рецептор-лиганд. Моделирование топографии взаимодействия этафона выполняли в соответствии с принципом минимизации числа функциональных групп, обеслечи-вшлзшх соответствующие энергии взаимодействия. Опираясь на методологии Л.Б.Кира, по квантово-химлческому картированию рецепторов построен пространственный образ фармакофора для всех агонпстов к этафона. Зти исследования подтвердили неконкурентные отношения этафона за взалкодействие его с рецепторами. Б концентрациях 1-Ю~и Н этафсн и соединение УШ так же, как и цикаин, тримекаин, лй.окаик, новокаин и ридокаин, угнетают порекисноя окисление л;:пи-Яое, что, очевидно, связано с их повреждающим декствлем на мембраны.

В этой ке концентрации ртафон влияет на млтохондриальное оккслеже и его можно отнести к ингибиторам ферментов дыхательной цетз, что так*:? мокгг объяснить его поврежлаюшэе действие. В терапевтических позах этафон не оказывает влияния на различные виды иммунитета.

Исследование фармакологических свойств и токсичности отафоьа "наряд;/ с положительным действием выявило его побочные и негелй-тельныз эффекты:

1. Соединение гмлет неприятный вкус и вызывает онемение слизистой полости рг.1.

ГЬпад-т-глс. пэроскч п^пгсгва в больгаь: количесгвах гл с.-.:;-пистуз полости р-а ;: г?, роговицу гд';Э£, а таккч ьведенл-.- г

больших количествах его 1% растворов может вызывать на месте введения коагуляционный некроз.

3. Быстрое внутривенное введение животным, находящимся под наркозом, 3 мг/кг этафона сопровождается брадикардией и падением артериального давления, а в отдельных случаях кратковременной остановкой дыхания.

Таким образом, этафону, так же как и известным местным анестетикам, присущи кардиодепрессивное и раздражавшее действие, за-висяпее от концентрации, скорости введения раствороз и дозы.

Повреждавшее действие этафона можно исключить инсталляцией в глаз и подкожным введением 0,25 и растворов, неприятный вкус и онемение слизистой полости рта - приемом терапевтических доз препарата (5-10 мг) в капсулах или таблетках с покрытием, брадикардиго и падегею артериального давления - медленным внутривенным введением 0,1-0,25$ растворов (например, введение 10 мг/кг собакам 0,2со раствора этафона в течение 5 мин внутривенно не сопровождалось брадикардией и падением артериального давления).

Потгуипчг -з результаты показали, что в ряду производггых этафона найдены высокоактивные и малотоксичные вещества (соединения УП, УШ, IX), что открывает возможности для дальнейших. исследований и возможного внедрения в практику оригинальных отечественных местноанестезируюшдх, антиаритмических и спазмолитических средств.

швода

I. Существует зависимость между химической структурой мест-

тоанестезирутаей, антиарктмической и спазмолитической активностью

*

в ряду производных 2* -окси-З-фекилпропиофенона, которая выражается в том, что:

а) введение алкильных групп в пара- положение II бензольного кольца (Ш, У-УШ) дает менее токсичные соединения с более выраженным и длительным действием, чем введение их в орто-и мета- положения;

б) при К = Н алкил сила местноанзстезируюшего и антиаритмичзс-кого действия растет с удлинением алкильной цели;

в) по сравнению с мэтильным радикалом в пара-положении дифе-нильный и бензольный увеличивают длительность к активность

, действия;

г) введете нафтильного остатка ослабляет ^естиоапестеэк-рую:цута активность;

д) введение галогенов в орто-, мета- и пара-полокэнпе фенила .сопровождается уменьшением изсгноанестеэируюаей активности, 'усилением раздражающего действия при поверхностной

у

анестезии и возрастанием токсичности по сравнению с эталоном;

е) введение метоксгльной группы в пара-полокенае I бензольного кольца (соединение ХХУ) сопровождается повышением месгноана-

• стезируялей и антиаритмической активности при увеличении ■ токсичности;

•п) характер заместителя, введенного в орто-,. мета- и пара- положение фенила этафона,иэкгнле? кинзтнку взаимодействия ' производных 2 - окси-З-ф-зкалпропхофенойа с сэротокдоэвгав рецепторами иеясчерчгнных мылц;

. с

з> выявленная закономерность можцу хгмзческоГ; структурой и мест-

ноанэстезируюией активностью определяется величиной молекулярной рефракции, тогда как потенциал ионизации, дипольный момент, коэффициент распределения октанол-вода, константы заместителей (Гаммета - Тафта) являются незначимыми.

2. Целенаправленный синтез соединений, близких по строению к этафону, но имеющих в п-положении второго бензольного кольца метил-, этил-, трет - бутил (П,У-УЫ), позволил получить соединения, которые при терминальной анестезии превосходят дикайн и пи-ромекаин, а по антиаритмической активности - лидокаин, этацизин, этмозин, боннекор.

3. Этафон при поверхностной анестезии сравним с пиромекаи-ном при проводниковой, инфильтрациониой - с тримекаином. По антиаритмической активности он сравним с этмозином и этаци„ином и превосходит боннекор, являясь менее токсичным веществом.

4. В дозе 4 мг/кг при внутривенном введении этафон в большинстве случаев предупреждает, а в 100% наблюдений ослабляет развитие аконитиновой, хлоркальциевой и строфантиновой аритмий, при этом ег. длп .-.'.ьйпей составляет 28+0,37, а для крыс 46,0 мг/кг

3 дозе 10 мг/кг при медленном внутривенном введении у собак он в 100$ случаев предупрзкдает развитие фибрилляции у собак при роперфузии.

5. Наряду с мэетноагэстезирующими, этафон обладает анальге-тическими и антисептическими свойствами. Внутривенное введение этафона в дозах 1,5 мг/кг сопровождается увеличением объемной скорости коронарного кровотока, снижением потребления сердцем кислорода, уменьшением тонуса коронарных п периферических сосудов,

увеличением интервала РО, на электрокардиограмме. Он уменьшает венозный возврат к сердцу.

6. По влиянию на сосуды этафон является артеряо-венозныи дя-

35

л «тато pc.v.

В локцэнгрлцглх 5- IC"' - 5-IO-0 Н точкой прилогвкзя дей-crэта-рс?:л являете.* элг-чттс возбудимая мембрана. ».схл.!г.:зм действ::« этафскз связзн с блэтаззн Ca к Ыа каналов. Б отличие от к-вгсгглх анзсгзтг.:-::^ этажей с::азь:заег более вырзгекнзэ действие кь дсте'кггадзгвиггшэ Ca :с=яали. IIa спнаптоссмальном уровне это соедгкзнзе лгляетол ке1":-п'.1*ргкгкйы гктагонастса относительно 5-OTg реизптороэ серотогпна и oCj aspctra рецепторов. По от.чсш^н::;з :: Г ¡--рецепторам- гнетем;:;;он является мета-г.финпым модулятором.

~ о

3. 3 токсических концентрациях (I-IO" М) эталон угн-зт-ет перокисное окисление ллплдэв п мптохондр;альше окисление, при

этом его !,:ог.но отности к гнглбиторам дыхательной цела. ?

9. 2 - Окси-З-фскиядропиофенэны сяособкт взаимодействовать возбудк&гмз тканям:;, вазизал дозозавяспмое изменение проницаемости каналов s свойств фоефолнпидов мембраны. Они является перспективным классом соединений для поиска препаратов, обладающих биологической активностью.

НАУЧКО-ПРАКГИЧЕСКИЗ Р2К0М2ЭДАЦ1Ш

I. На основа качдоныпс закономерностей структура - де/.ствдо с высокой спецгфзческой активноста е оригинального спектр* спо го пгчзскс го действия необходимо продолвать целена-празлчзьгкй синтез и фаргакологачаскос изучзниа производных 2' - от.сз-3-$энздя?сппофэкова, сказызашлх вырахснкоо ангпарят-:,гл-}с:{св ;; ¡¿ггстнзанзстэзирувпэв действие. £. ¡.^."з-сообрикз гклгчять получэнккз даккиз о кестноанзсте^ируо-:: ь^пл^т.л'лггзсзпс ойоктах л кзхагпэке действия 2'-оксд-в уче'о'кке руководства г.о фармакологии в рзпэлч 50г.з:1 фаплакояэгая и изстноэнастззярувоие средства. г>.::>....::::..: кзгиКСКСнаЯ 1,;бтодичссл;гЛ под-

^.югдсзанзз к-зтодачосх:;* приемов в оцэнкз гостнэ-аьзст'г^/.рукетх препаратов.

Рекс;.-яндог-л-! ь " ¡.икг.решнз и кардд6лопгтзск"а практику препарат "зт:.'"":;-:" :*:л: эффективное сзрдо'шо-сосудясгоз сродство и п сто^атологл"'.'^^^,'!.) - ;са:: срздзтво для лечонля згЛогаг"г-гл сли-с:-. ■,!.,:: ■■ а.

~ СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ГЮ ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние сторона на тонус сосудов // 2;:ектропика и химия в кардиологи::. - 1970. - С.П5-П7. '

2. 0 зависимости мокду химической структурой к токсичностью прслзеоднах фенйларогаюфонона /7 Электроника а химия в кардиологии. - Вороне т., 157 о. - Бып.8. - С.15и-154. - Соавторы: В.П.Ковеш-гаков, Ц.П.Алекегк.

3. О зависимости иеяду структурой и токсичностьи проезеод-шх фзниллрогшофекона // Вопросы физиологии и патология сердца и

* со судов: Тр. Во ронз некого государственного мед.ик-та. - Воронеа, 1975. - Т.95. - С.23-24. Соавторы: Н.А.Петров.

4. 0 зависимости мекзу структурой п действием б ряду новых коронзрор&сакряяшзх средств - производных о-окса-фе1шлпрсплофе-нона // Синтез и' нэуаннз:.' действия физиологически активных ¡.е-ееств: Тйп.докл. Всесоюзн.конф. - Одесса,1976. - С.118-119, Соавтора: В.й.Еааражнов, Я.П.Залукаев, М.П.Адекскк.

5. 0 зазгеимоета иеаду химической структурой, токсичностью .в ряду галегекопроизводных фенклпропиофенона // Электроника к химий" в кардиология. - Вороне я:, 1976. - Вып. 9. - С. 162-164. Соавторы: Г.И.Г

рищко, В.В.Кононова.

6. К вопросу о спазмолитической и холинолитической актевно-чсти этафона /} Электрогака и химия в кардиологии. - 1976. - Выл.

9. - С.160-161. Соавторы: П.П.Провоторова, Н.С.Белолипецкая.

7. лнтиаритмическая активность некоторых производных 2 - о:;-си-фенилпрппиофенона // Научные.методы и технические средства зн-саты шемдзярованных тканей. - Устинов,1966. - С.50. Соавторы: Н.А.Цетгнкина, Н.А.Брюнеткика,- С.И.Кедров.'

■ 8. Уестноанзстезирушая активность производных 2 - окси-3-

о

фегазлпроплофешна // Хги.фары.курн. - Й87,*">9. - С. 1079-1080. 38

Соавтор: '{.П.Алексюк.

9. Изменение болевой чувствительности слизистой оболочки десны у кроликов при аппликации некоторых местноанесте.зирутях" средств // Форш и механизмы процессов адаптации з норме и патологии. - 1987. - С.206-208. Соавторы: В.А.Комолов, М.П.Алексюк.

10. Поиск новых местноакестезируетшх и противоаритмических средств среди производных фенилпропиофекона // Фармакология и научно-технический прогресс. - Ташкент, 1988. - С.273-274. Соавтору: М.П.Алексюк, Н.А.Щетинкина, С.И.Кедров.

/

11. Антиаритмическая активность производных 2 - окся-3-фе-нилпропиофенона // Хим.фарм.журн. - 1969. - )?12.- С. 1445-1447. Соавтора: В.П.Шмелев, М.П.Алексюк, Т.Н.Пахомова, А.А.Гаврилова, Е.С.Гордина, Н.А.Щетинкина.

12. Средство для поверхностной анестезии слизистой оболочка полости рта в эксперименте // Изобретательство и рационализация в Воронежской области. - Воронеж, 1990. - С.76-77. Соавторы:

B.А.Комолов, М.П.Алексюк.

13. Влияние этафона на содержание ионов кальция в гладкомы-шечных клетках аорты // Вюлл.экспер.биологии. - 1991. - №3. -

C.146-148. Соавторы: П.В.Сергеев, А.С.Духанин, К.М.Резников.

14. Мезомерный эффект и местноанестезарующее действие в ряду метоксипроизвоиных ^- окси-З-фенилпропиофенона // Первая Всесоюэ. конф. по теоретической органической химии. - Волгоград, 1991. - С. 484. Соавтор: М.П.Алексюк.

15. Влияние этафона и препарата К-72-п на системное кровообращение в эксперименте II Диагностика и лечение заболеваний внут-ренных органов: Сб.научн.тр. - Воронеж,1992. - С.I¿5-117. Соавтор: К.М.Резников. -

16. Зависимость действия от структуры новых местноанестези-

39

руюких'и противоаритмических средств производите 2 - окси-3-фе-кзлпропиофенона // Российская научная конференция "Создание лекарственных средств": Тез.докл. - М., 1992. - С.144. Соавтор: К.Ц.Резников.

17. Поиск антиаритмических средств среди производных фенил-прогшофенона и биологически активных пептидов // Нейрофармаколо-гия на рубеже двух тысячелетий: Межд.-конф., посвященная 100-летию со дня рождения академика С.В.Аничкова. - СПб.,1992. - С.154.

18. Фармакологический анализ механизма действия этафона при терлинальной анестезии // Российская научная конференция "Создание лекарственных средств", 26-30 октября 1992 г.: Тез. докл. -М.,1992. - С.143. Соавтор: К.М.Резников.

19. Применение атафона в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтига // День науки. - Липецк,1992. -СЛбб. Соавтор: Л.А.Малиновская. °

20. Методы математического моделирования в исследованиях биологической активности лекарственных препаратов // Фиэ.химия.-1993 '(б печати). Соавторы: Г.А.Исаев, П.П.Исаев. '

•Подписано в печать 02.06.93. Формат 60x90 I/I6. Бумага для мнок.

аппаратов. Офсетная печать. Усл.печ.л. 2,0.'Уч.-изд. л. 1,8.

Тираж 100. экз.' Заказ 29% /

. Воронежский технологический-институт 394017 Вороней, пр.Революции, 19

Участок оперативной полиграфии

Воронежского технологического института