Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Теоретическое обоснование и использование реакций комплексообразования в флуоресцентном анализе лекарственных средств

»5 О Ь 5 2

Министерство здравоохранения Российской Федерации научно-исследовательский институт фармация

На правах рукописи

ХАБАРОВ Анатолий Алексеевич

Теоретическое обоснование и использование реакций комллексообразовання в флуоресцентном анализе лекарственных средств

15.00.02—«Фармацевтическая химия и фармакогнозия»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

МОСКВА - 1992

/ У »

/ у /

У / . . ■

V .! * <5 / У б

Работа выполнена в Курском ордена Трудового Красного Знамени государственном медицинском институте.

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор Н. С. Евтушенко, доктор химических наук, профессор Ю. Я. Харитонов, доктор фармацевтических наук, профессор Е, Н. Вергейчик.

Ведущая организация:

Санкт-Петербургский химико-фармацевтический институт.

Защита состоится « » 1- 1992 г. в ¿С 'час.

на заседании специализированного совета Д 074.28.01 при Всероссийском научно-исследовательском институте фармации по адресу: 117418, Москва, ул. Красикова, 34.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан «_»_1992 г.

Ученый секретарь

специализированного совета Д 074.28.01 кандидат фармацевтических наук,

старший научный сотрудник Л. М. Боброва.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ 1!астояшээ исследование посвящено актуальной проблеме - разработке способов обнаружения я количественного определения да^рс" твонных средств па осноЕе изучения структурно особенностей с выявлением функционаланих групп, способных образчьдаать флуоресцирующие катлеюкие соединении с катионами 5-, р- и ¿¡-адамантов в видимой области спектра.

В связи с эгим представляется необходимым - поиск избирательных флуоресцентных реакций на отдельные функциональные группировки в цолекулзх лекарственных веирств >1 создание унифицированных способов ' контроля. их качества и обнаружения их в биологических жидкостях организма,

Концентрация лекарственных веществ в Оиодаздкостях, как правило, незначительна, поэтому трей/юге^ высокочувствительные« т* •роды измерения.

Кредсгавлеиниа результаты исследования относятся к теме-нэ.-данию: "Разработке новых, совершенствование и унификация существующих методов исследования лекарственных везретв", - ркиир* ченную в проблему "Фармация" при Президиума АМН СССР и "Лромыш-лэнная токсикология" проблемы ''Гигиена труда и профессиональны?! заболевания" АШ! СССР,

©

Работа является фрагментом научных исследований Курского ордена Трудового Красного Знамени государственного ивдицинскогс* института

ЦЕЛЬ и заддод ИССЛЕДОВАНИЯ.

Целью настоящего исследования является развитие к совершение гвованиа флуоресцентного анализа лекарственных средств, относя-деюсся к различным органическим соединения«, содержащим алекгро-лодойорные и элегароноакцопторные группы, способные образовывать пяти- или шзстичлеигше циклы в комплексных соединениях с рядоц катионов и флуоросдорующих в видимой области спектра при ссвОуЖ' денш фвуорэецэиция свыше 330 им; теоретическое и зк^пориыан-тмьяов обоснование образования флуо ре с ци рувде го комплекса, на основе которого - ] заработай?) высокочувствительные, селе!гскьлцг> и у:шфицкроааш?ш методам оп^о.тайши лекарственных средств а

- Ч -

лекарстаеккш форях, биологических жидкостях и в воздухе рабочая зоны прокл^пмк предприятий.

Для достижения поставленной цели исследования необходимо было реиигь сдгдукете осюзКыэ задачи:

- выдбн'хь "функциональные группы, способнее образовывать фвуорэсцирущив соединения с рядом катионов с-, р- и с1-элементов;

- рассмотрен; хиьшм образований фйуореошруи»« кошлекез» лекарственных средств произвсдиих оксиЗзнзойной, оксинафгсГМой к антрашяовой кисдсг, тетрациклина, знграцшшша, хшюлпнв, йнт-разшкона, флавеис» и фдаеонола;

- иаучдаЬ строение обрагушкхоя ко'шплекеиых соединений тлл дальнейшего прогнозирования еыягдавкк стругаур, способных к комплексообразованню с катионами с образованием флуоресиируод'.х соединений;

- выявить круг возможных Ж1чеот£йякУх групповых флуоресцентных реакций на лекарственные средства - производные огссибей-Войной, оксинафгойной и антранилозой кжлот, скслфлавона и фонола;

- на основе выявленных групповых флуоресцентных реакций разработать унифицированные методики определения лекарственных средств е лекарственных формах, биологических жвдсостях и в аг-моефере'рабочих зот

- исследовать возможность использования флуоресцирующих комплексов для определения примесей в лекарственных средствах я лекарственных формах (антранидовой,' 4-окси-6-птервди«тресновой и салициловой Кислот, кверцетина, 8-сксихинолина и фенилсалици-лата);

■ - выявить возможность ОЦ.-5ШШ эффективности и безопасности назначения морфощидит, хинина, хинидина и оксафенамеда по концентрации их в бислогичесюнс жидкостях.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

С помощью фиеико-химических инструментальных мзюдой раскрыт химизм образования флуоресцирующих комплексных соединений лекарственных средств, производных аксибеиеойной кислоты. Установлено, что е образовании комплекса участвует фенольпыЛ

- н -

гпдрокеил, предоставляя водород, п кароснил гарйоксилькой группы, предоставляя ноподелеинуо пару электронов. •

■ Методом построения молекул органкчеснет соединений показан подход к вюплеико структур, епоссЗних к образованию фвуорео-цкруюак коыале кс а с.

Раскрыт тдои реакции вашшодейсзвдя .'фонола с хлороформом в молочной среде, на основа которого разработана групповая флуоресцентна:; реакция на фэнохи, но оодерхакдя а орто-положении радикалов. 1а основании ртруктурних особенностей и хншаиа протекания реакции обоснованы и предлошы принципы методологического подхода для решения актуальной асдачи - разработки высокочувствительных методик флуоршетричесиого анализа лекарственных средств - производных окскОенасйной, отеинафгойиой а антраниловой кислот, антрацшелина, тетрациклина, оксиантрахино-на, флавона, флавонода, 8-оксихинолша и 8-аминохшюлина. Предложенный методический подход дает возможность прогнозировать об-разовааиэ флуоресцирующих комплексов и шиет бить распространен на другие группы локарстЕоиних средств.

На основании на учения химизма образования флуоресцирующих комплексов лекарстаопит: средств с радом катионов разработаны способы их определения в лекарстшших формах, биологических жадгаетях п вогдухе рабочей зоны. Приоритет предложенных способов загщидон 28 авторскими свидетельствами.

На основании ивуиония структурных особенностей выявлакы групяоЕые флуоресцентные реакции на лекарственные средства производных оксибензойной, оксинафгойной и антраниловой кислот, ая-трацшшша, тетрациклина, оксиантрапшона, оксифлавона и фенола.

Используя структурные особенности впервые поклзана возможность определения принеси . салициловой кислоты, квэрцзтица, б-птерндшкарбоиопой и антршшловой кислот, 8-окишшолина и фе-нилс&лнцилата к лекарственных средствах и лекарственных формах.

С помощью разработанных методик выявлена оценка эффективности и безопасности назначения лорфоциклша, хинина, хивидина' и 1 оксафенашда по их концентрации в биологических жидкостях, что'^1 нслользовано для разработки ной« легарственних форк и доз их • назначения.

практическая ценность И внедрение результатов исследования.

На основании проведенных исследований разработано 85 типовых унифицированных методик качественного и количественного определения 8Ь лекарственных средств различных классов соединений (производных ок-сибензойной, оксииафтоййой и антраниловой кислот, аНтрациклина, тотрац:маияа, в-оксихийолина, оксйаитрахшша, о!:-: сифлавойа й фавола).

Вдаокая чувствительность реакций использована для раараоог-кй методик определения 15 лекарственных средств В воадухе рабочей айны, . из Которых ё утверждено КЗ СССР в качестве шгодйчас-кнх указаний по определения локарствснньа средств в воздухе рабочей йоны (Штодические указания ЙЗ СССР Н 6090, 6100, 5101, 61Й2 и 6103 о? £8,09,89 на фуросемид, нафтамон, ацетилсалициловую кислоту, 2,3- оКеинафтойэдю Кислоту и оиситетрациклин).

Реакции оОрасованиа комплексов хинина с алюминием использовались в определений хинина в воздухе рабочей вони на Курском хишко-фармацевтичиском заводе (Акт внедрений от 20.04.89 г) и ' На Тбилисском химико-фармацевтическом ваводе (Акт внедрения от 26.04.88).

Утверждены и опубликованы методические рекомендации по .флуоресцентному анализу хинина сульфата и хинидияа сульфата в лекарственных средствах ("Йнструктивно-методйчсскйе указанна ГАПУ СССР", Е, 10«), вал. 1., с. 45-46).

Мотодош флуориштрического определения в биологических жидкостях салициловой и шфенаминовой кислот, тетрациклина, ме-тациюшйэ, дохсицаглииа, фурссемкда, триамтерена, хинина и хини-Дикз, вкличони в методические указания учешюго процесса дисциплины "Био^армацэвтичесюй анализ" Новой специальности "клинический провизор" курского государственного медицинского института (Акт внедрения от 25 декабря 1991 г.).

Выявлены ^ерапеатическио концентрации хинина и хинвдина, йзрфоцикаша и оксафэнамида, что позволяет разрабатывать оптимальные дозы и ритм их назначения, а таюда оценивать эфбтяив-ность и безопасность их использован;® (Методические рекомендации "Способ родостимуляции хинином", Курск, 1.989. - Зс., "Способ оп-

е^згения целесообразности назначения сжерфеяашда", Курск, 989. - 4г.}, угвермдешше Курским обладают делом. Получены Ак-н об их шшдрзшш.

разработаны методики определения салициловой кислоты, сали-илата натрия и вк&др^ны в работу лаборатории ВНКИФ (Акты внесения от 13.10. 83 г. ).

разработанные реакции положены в основу методик определения евола, оавигалгл'з натрия, сг-лицидрвой кислоты и хинина а ле-арсуаеиных гагеопатическах формах с Методические рекомендации цо нализу л&каретьшшых средств, изготовленных в гомеопатических лтеках, Ы., 1.969. сьщ. 1, 32с. и акт внедрения в Мзсгсркал от 2,06.89).

НА ЗАЩИТУ ВЫКОСЯЮ/L-

- новое научное направление - разработка флуересцентднх пособов определения лек^тютвенных и биологически активных ва-йсте, основанных на образовании внутркодаккеньос соединений;

- результаты экспериментальных кеадедаваиий и их теоретн-эское обоснование;

- методический подход к поиск у флуоресцирующих комплексных оединений;

обоснование целесссбравноачн применения флуоресцентных еакций для идентификации исследуемых лекарственных веществ;

- определение примесей в лекарственных средствах и лекаре-ценных формах,

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы диссертационной работы долояены на II, III. IV звеоюзных сьездеос фармацевтов (г. Рига, 1974, г. Кишинев, 1980, ,Казань, 1986), на II ji III сьэздзх фармацевтов России (г.Сара-зв, 1909, г. Воронеж, 1981), на II сьеадэ фармацевтов Грузии (г. 5ша1сн, 1079), на II сьееде фармацевтов Каоахстана. (г! Чимкент, 381), Всесоюзном симпоаиуме по методам анализа лекарственных зэди'в (г.Рига, 1369), и Всесоюзной конференции по адаптации î-ювека к различным географическим, климатичесюш и продаводс-аенным условиям (г.Новосибирск, 197?), II республиканской иоц-¡рециц по медицинской ботанике (г. Ялта, 1988), Всесоюзной семи-

- в -

нарэ по контролю за окружающей средой (г.Курск, 1990), Всесоюзной конференции по аналитической химии органических веществ (г.Москва. 1091).

ПУШИШШ1.

Но материалам диссертации опубликовано 76 работ, в том числе получено 30 авторских гкщетольствз. СССР.

ОБЬЕМ И СШШРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссср'х'ашюнная работа состоит из введения, шести глав, вы-ьодое, списка литературы, содаржащзго 416 наименований, из которых 210 на иностранных языках.

кйота иллюстрирована 43 таблицами и 49 рисунками.

В первой главе приведен обзор литературы, посвященный применению флуоресценции дгя анализа фармацевтических препаратов. Показано, что Ддя решения проблемы создания унифицированию способов анализа лекарственных средств, относящихся к различим), .ароматическим соединениям, содержа^ в ерто-положенш гвдрок-сидьную, карбонильную, карбоксильную, амшшую, амиднуп группы \ третичный азот, перспективным является образование флуоресцирующих комплексов с рядом Катионов й-, р~, ¿-элементов.

Во второй главе показан поиск флуоресцентных реакций лекарственных средств с рядом катионов, в основе которых лежит' образование комплексных соединений. Описаны оптически? характеристика флуоресцирующих комплексов. С помощью оптически: (УФ, 1К и флуоресцентных) методов, а тате ЯШ1 II и НИР С установлен химизм образования комплексных соединения на примере са-дицщгавой кислоты с алюминием.

В третьей главе предлэдены качэетдакяш групповые реа^аус на лекарстваниш препараты, произюдныэ оксибензойной, оксинаф-тойной и антранидовой кислот, аитращишша, .'тетрациклина, окси-штрахшюна, океифдавона, 8-оксихшюлина, хинолина и фенола.

В четвертой главе показала возможность унификации мегоди определения лекарственных средств, производных оксибепзойной оксинафтойной и аитраноовой кислот, антрациклина, тетрациклина 3- и 8-оксифлавона, оксиантрахинона и 8-оксижинолина. Описан возможность использования флуоресцирующих хелатов ддя количест венного определения лекарственных средств в лекарственных форма

- о -

и определение пришел, получающейся при синтезе или образующейся

в результате хранения.

В пятой главе представлены метадики определения лекарственных веществ и воадухо рабочей гони нромьшешшх предприятий,

В »¿стой гхззг«. ездоввю результат экспериментальных иссле-доааий, пслукг.-и:^ эарбделзкиа лекарственных средств в биологу хеша ;й;д|сос'Г;'1-ч.

РЛВОТЫ

1. Изучение реакций образования флуоресцирующих хедатов и их теоретическое обоснование.

При наличии в молекулах органических сседшш>:м-й комплексо-образукщих группировок оргшшчесгла соединения способны образовывать с подходявдми элементами соединения хелатного типа

Образование этих комплексов шкет сопровождаться цветными и флуоресцентными реакциями.

Рассмотрение взаимодействий между оптическими электронами, ответственными за флуоресценцию комплекса, и полем иона металла позволяет предположить, что в общем случае флуоресцирующие комплексы с наибольшей вероятностью образуются нонами, содержащими наиболее устойчивые электронные группировки, т. о. ионаш, уровни которых или пусты, или ¡заполнены. Это происходит в связи с тем, что возмущение ионного поля в значительной мере зависит от экранирование оптических электронов уровнями самого иона; незаполненные уровни облегчают рассеивание флуорерценции и "внутреннее гашение " ва счет.электронных переходов.

Так, к катионам, которые обычно образуют флуоресцирующие тоыплексы, относятся Сагу, и/'г, XIй,' , Эо3* к лантаноиды, рели ионы типичных переходных металлов. Поэтому для поиска флуоресцентных комплотов с лекарственными соединениям» нами вибршш № \ А1 , Зс | 1п и борная кислота. Число группировок, участвующих в образовании хедатных колец, строго ограничено требованием, которое заключается в том, что обычно атома, непосредственное связывающиеся с металлом, должны бить способными отдавать пару электронов. Практически это ограничивает выбор доноркыш атомами

Схемы структур £ункцяонвльшх групп, лекаре таенных, средств, отобранных для изучения возможности образования флуоресцируетгих хелагов.

* гТ* 31 ^ ^ ' ^ Л

^^ои /^-ОН /^он

II* 2 * зи 4! 5|Г • б!! ?1 . а! И*

юЬ 11Р 12]! Ч К] 17]! 1б]1

/-Чон У^-ОН ^ОН х-оон /^соон ^соон ^ соон -^^соон

19|[ гоЬ* 211*- 22 ¡К гз , г^ гз^ *

соон -^^соон " ' ' ' *

I

0

1

-СООН

6н о« к

а он - о он он он

^ 27 * 28 Л" 22 * 30 1*. 31 ¡( *

^ Т* Т^

о м^ он л/и*,

^-флуоресцирующие структуры

Рис. I.

- и -

зшрта, кислорода у серы. Образование флуорерцолтных 1?омгдак;сов згранцчено атомам? ааота и кислорода, В хелагообравушрх лигац-¡¡ах срдержитоя по крайней мере два донорных атома (0,0; 0,Н;

расположенных такиы образом, что два пщ более донортк зтомз каждого лигаида могу? присоединиться к рдчому и тому да мому металла чада всего с образованием ряти- или шзстичлзнного /еташюцишга.

Ц лекарртьенных средствах имеются структуры, содержащие эле^ронодонорние атомы (кислорода и ззота) в дигаьдзх, котсриз; »югут присоединят^ катионы с образованием пяти иди шестичлешшх чегаллоцикдэр. Схематично это можно представить в виде следующих 31 структура (рис. 1).

На основании экспериментальных данных с ролями магния, алюминия, скандия, цинга и борной кислоты в различных растворителях установлено, что образуются флуоресцирующие комплексы с боле г?

лвцарстре|Н{ши и модельными органическими соединениями про-¡гародных оксибензойиой, оксинафтойной и антраицловой кислот, 3-оксихинолииа, 3- и 5-оксифлавона, ацтрацгаивда, тетрацикшша, эксиантрахинона и хинолина.

Установлена, что из 16 стру^ур, образующих флуоресцирующее келаты, следует выделить 9 структур, наиболее часто встречаищи-

;я в лекарственных средствах:

Я, - Кл - Ь - К, " Н Н - СН, , суь,- , 04Ну

Наиболее широко^ в лекарственных, средствах представлена структура х/С^о , ив которой можно выделить следующие

структура ОН

1! 1 ■ I ■

•он - - он • ■ он "Л Ы

К ■» Н; к - а-у .

Эти структуры выявлена в лекарственных средствах, относящихся к разный прбиаводнУм: оксибензойНой, оксинафтойной и айт-ранидовой кислот, антрацикляка, тетрациклина, оксиантрахинона,, сксифлавонз, 8-оксихинолина, 8-ашно^инолина, оксипиридйна и хк-нолийа.

I

Г. 1. Спектрофотойетрнческов изучение образования комплексов.

Изучение структуры флуоресцентных внутржэмпдексных еоедй-' некий с катион&ш показало, что комплексы образуются в том еду-, чаа, если в орто-положении изучаемых органических вещзств находятся алекгрошдонорнЫе группировка (ОН-, НН , =N4, »М, ООНЛ -О-) и здектроноакцейторшЛг группировки (гС~о, -СООН, С Щ и -С-КЙ).

Для раскрьяия механизма образования фнуоресцируицдас комплексов изучены оптические характеристики {УЗ! и ИК), а также флуоресцентные свойства литандов и конечных продуктов.

Установлено, что при образований комплексов в ультрафиолетовой области спектра наблюдается сдвиг в ближней область по' сравнению ей спектром диганда. В спектрах флуоресценции происходит также батохромный сдвиг в спектрах возбуждений и излучения" флуоресценции в сравнении с органическими сбединэниямй.

Упрощенная чРдсль отроения структуры I.

Рис, ¿i

- Ik -

Упрощенная модель строения структуры 15;

О

Рис. 3 .

Таблицу jf

ра^иерц радиусов между донорский куомаии р ^одельинх сгрухг/рогс изучаеиых ортз^ичаских соедоевдх,

С тру мура

^он

еоон

он

! Радиув ! Катиону, использовании? 1 ■ А ! для о0рнзоврии>? устол-

! Í чивых структур

ОЛ? - 0,53

0,72 - 0,73

Л

V+

ид2*, г«3"

0,70 - 0,75 МДа+

Y

О ÖH

он

Л

•СРОН

0,50 - 0,60

0.60 - 0,70

0,60 0,70

с^сии °-?6 г р.та

Al^j ИдЧ

i

- ш "

i. и. Кстпльвоьаяи« модчяэй построения молекул срг-шическж в^цнетз для выяснения образования Флуор*сциру«щх комплексов.

Аиалиа отобранных нами .''трукгурныч мод»'?д«й #шииойальЬы} групп органических соединений показал,' что во ьсоч' фяуогссиируИ щих структурах НМ0К1ТСЯ "зоны покрывания". Поэтому для ¡'табили-паци« этих uo.teK/л можно использовать катионч зим обраэоьчк'ил боле-о катких структур (рил. Г р. рк-г. 3).

При построении мод*лей-структур исследованы 'расстояния we-д ду донор!¡кии нтоМами, способных к образовании комплексов

Нами установлено, что радиус межмолркулирного (кнши&дейс-твия у модельных структур (-'•>., ЕО-ЯЙ. ?А. 26-31.находится около 0,45-0,Я5 А . В этот лредйл укладывается рааыер радиуса катиону алюминия, магния, скандия и цинка, которые, как Известно, не яв: ляютсй гасителями флуоресценции, что позволяет проводить отбор катионов заранее, исходя из расчетов радиуса атома при наличии "вон перекрывания" (табл.П

Йа оснований экспериментальной проверки изучения действий катионов на образование флуоресцирующих соединений со 158 органическими веществами, относящимися к различным классам, нами не найдено исключений из рассматриваемых положений, предсказано появление флуоресцентных свойств или их отсутствие.

1. 3. Изучение строения Кедатов с помов^в ядерйо-магНитного рейонаш;а (ЯМР).

Для сценки взаимодействия салициловой .кислоты с солями аш-ы-мия в этаноле использован ЯМУ'н u HMp't. Для чего изучен процесс взаимодействия салициловой кислоты 1а, метилового эфира са" дйциловой кислоты 16, 5-сульФосаяициловой кислоты 1в, ацетилсалициловой кислоты 1г и еалицилата кальцин (II) с хлоридом алюминия (III) в метаноле-Д . .

Со-

и

a R » R' = = Н

С R » С%; R' = - Н

В I? - И ; КА s csi!

Г К = F,"" » Н : К' - СОСИ*

- -

Доочвдение к дейтерометильному раствору салициловой кислоты И зквимолярного количества хлорида алюминия (3+) приводит ¡с появлению в егшкгре ЯМР ¡1 дополнительных сигналов, относящихся к комплексному соединению 1а с А1 (£И, Очевидно, что салициловая кислота и А1 (3+), с одной стороны, и комплекс м-эвду ними, с другой стороны, находятся в равновесии с медленным (в писало времени дар) оошном.

Однозначное отнесении сигналов ЯЫР'н комплекса провести но-ьоаыояю, в связи с тс-м, что они регистрируется на фоне сигналов не связанной с А1 (3+) салициловой кислотой.

Аналогичный ((роцесс происходит и при комплэксооОравовании между А1 (3+) и метиловым эфиром салициловой кис лот и 16 и суль-фзсадициловой кислоты 1в.

в спектре ЯМР Н салицилата кальция П с 4-х кратным моляр-ььм избытком хлорида алюминия регистрируются сигналы химических сдвигов, характерными для равновесной смеси между салициловой кислотой 1а и ее комплексом с Д1 (3+). Очевидно, что катионы Са (2+) в данных условиях практически це связаны с конами салициловой кислоты ни ионной, ни ¡координационной связями,

В случав ¡ацетилсалициловой Кислоты 1г какого-либо изменении в спектре шр'ц при добавлении АЮ^не наблюдается, что свидетельствует о сутцзртвованш молекул 1г р свободном виде (табл.¡г), Совокупность представленных вше фактов указывает ка обра-аование комплекса меда соединениями 1а-в, II и Д1 (3*) через фэнольную гидроксиадуп функцию и карбонил карбоксильной группы..

Ацетилсалициловая кислота не образует комплр;«а С А! (-3+) так как финальный гидроксил блокировал! ацетильной группой.

С целью подтвермдения образования описанного выше типа комплекса были измерены спектры ЯМР/:Ь с полным подавлением ССВ о протонами салициловой цисло?ь| |а и ее производных 1б-г, И в . растворах метанола-Д без добавок хлорида алюминия с 4-х кратным ивбытком этой соли,, Отнесение сигнал углерода цикла проведено с учетом схемы шшрйдантов (1.15) и в ряде случаев подтверждено селективным гетероядерным резонансом (тайл. 8).

В спектрах ШРЙС соединений 1а-в с добавкой хлорида алюминия крош сигналов ядер углерода свободных (а-в регистрируется, как и в спектрах Щр'н, сигналы коынлекиов с А1 (3+), Это свидетельствует о медленном (в шкале времени ЯМР) равновесном обмен-

Таблица 2.

Данные спектров ШР % (90 МГц) сзлшдййовой кислоты 1а И В9 производи*« 1<3-г, II.

■ л соед

Химические Сдвига, Гц

Н--4

Н-5

Н-6

1а 622,34 670,69 619,06 706,84 **

10' 1в Гг** II'

624,')2 672,10 620)37 705,12 628,02 711,90 752,65

642»96 634(1В 661,68 721 ,04 612,20 656,75 609,17 710,92

Койстантй спин-сшиовэго взаимодействуя,

ьТ3.4 <%,5 ^3,6 ^4,5 а4,б

б

8,37 1,06 0,47 7,12 1,81 7

8,58 0,96 0,40 7,10 1,79 7,99

8,75 - 0,29 - 2,32 -

7,65 1,44' 0,36 7,65 I(87 7,6о

8,14 1,21 0,39 7,01 1,79 8,00

Величины зсимическйх сдзйгов и Констант спин-спинового взаимодействия рассчитаны с помощью программы РА111С-64. ;

** Для 16 регистрируется сигнал штильной группы ¡три 355,5 ГЦ; для 1г - при 205,2 Гц.

н

Таблица

Сигнала Я№ одлццилово?? кислот» е^ производима IX

и «х ксмялексор о А1(3+)

№ Химические сдвиги б, м.д.

соед. С-1 й-г с-з 0-4 С-5 сн> соо другие

113,25 162,60 117,45 133,83 119,37 133,8Г[ 172,80 --

[1£))А1 111,42 168,57 123,16 138,^4 117,14 131,43 177,52

31а~й ШЩ 1 (63 -6,07 -5,71 гЦ,96 2,33 -4,72 -

112,% Т ~ТЛ,6Т 13В707" 1'30|34" 1ТТ7Р "52704

ПСЩ 11J.11 168,52 123,29 138,99 117,15 130,77 176,03 65,03

3КГ5ШШ 1,85 -6,49 -5,62 -2,92 2,46 -0,43 -4,95 .-3,79

10 ттгтБг ~ТТ?7Б2"' 129,07 772721?" -

[1ВЗА1 110,79 170,08 123,43 13?}, 64 133,76 129,^0 176,64 -

1,90 -6,10 -5,01 -а ,19 2,63 -0173 ' -4,44 -

'ТЩ^зГ 134,20"' "Т2674ГГ Т327ГБ~

20,29

1Ж72" "ТБТД?" ~ТТ67Ш~ Т3377Б- ТЗТЛЬ" 7767¥Г -

п* 1(3,13 162,06 117,53 13^,29 119,83 130,90 172,68 -

[II*!А1 111,72 168,53 123,14 138,65 117,04 131,50 177,23 -

П*"3[П*)А] 1,41, -6,47 ' -5,61 -а, зб 2,79 -0,60 -4,55 -

Приведены значения химических сдвигов сигцэдоа соединения, -образующегося пр^ добавлении в раствор хлорида адапщйя, сравнц с дагданни для 1а,

** Кодорлекс с А1 (3+-) иэ образуется.

Спектр ЯМ? % салициловой кислом. Ьз :

го о

в 7 о, ¡т.д.

я/ без добавки хлор ид г злюмикил, а эягзамол-тзкоЯ добавкой, хлорида- алйминия,. в/ с и-х кратным-ноля снам избытком, хлотгаа алюминия.

■Ряс. 4-.

■ипекур ЖР -^а прстотод колтя1а-вцетялсвавсияовой кислота 1т:

Л

_^

и

и Ш

и

Га

V» »

v

51

|г *

И 1! , • ' ;Ч 11

У

Й ¡1

мш

к

\п

Л!

1|

ши

и

I I

да

и.

л

ТЧ)

т3 _ ' 7 ■ 8, м.д.

о/ йез добавки хлорида ялеминия, -6/а -зкиимолярноЯ добавкой хлорида алвншэдя,

в/ о кратная молярным избытком ллориль ихиаши.

Спектр ЖР -свлидаловой кислоты I а г

"йо"

л***

120

'О, м.д.

а/ без добавления: хло-рида алюминия, А / т к-* ^ясши иябы-пео«- хлорида влвминия.

пом процессе макгог свободными - 1а-в и компжмтаюсвявантоя) -11 а-вЗ АI соединениями. Отнесение сигналов ШР о отдельным ядрам углерода комплекс;-1. салициловой клелотн с Л (3+-) проведено с по-Моиф.ю метода пол.чггимюго подавления СОВ с протонами. Спестрн .сомллексоа друг я* зоздгодтЯ йятерпретнровани по аналогии на основании близости п-лтг-аш омоетелышх смевдгйий сигналов спобод-нкх й сеягснпш 1а-в ХС углородшйс атомов.

Выявлен химический сдвиг углеродных атомов данных комплексов. Отйоеительиив емггдония для одних и тех ж ядер углерода соединений 1а-с сесьУ.3 блиогл друг к другу. Это? »{от указывает на однотипность образуемого исследуемыми Ьявкстрйми комплекса с А1 (ЙО. Найденные йеЛичины удовлетворительно корралирухзт с расчетными значениями инкрементов яри переходе от фенола к (Уенолягио-¡¡у, что свидетельствует в пользу ооразоваиия свяеи меАду катионом А1 (3+) и гидроксил-анионом при 0-2. : "Анологичкое относительное смешение сигнала С-1 обусловлено влиянием комдак-ссобразования по кароонилу карбоксильной группы.

При добавлении й раствор сплйцилата кальция хлорида йлюии-ния 6 спектре ЯМР наблюдаются сигналы, относящиеся к салициловой кислоте й ее кошлегау с А1 (3+).

Таким образом, связывание иона А! (3+) с салициловой Кислотой И производили происходит черрй атом кислорода фейбдЬной гидроксияьной группа и карбонильный атом кислорода.

Теоретическое обоснована и наши зкепериментшше дггНшо позволяют утвер^ать, что флуоресцирующий иомлекс образуется в том случае, когда в ароматическом соединении карбопил находится в 'орто-Ислолэнки к фенолЬйому ги^роксайу.

Обобрал все шткшодазнное, ютао симулировать слейуэдээ правило. Металлы, не обладателе тулзким действием. способны образовывать флуорссцирушие халаты с производными боиаола , нафталина и антрацена при условии, что участвующие в (гамплексообразо-вании группы («СО, СООЯ, -ИН , «НИ , "М) находятся к орто-положении друг к другу. Одна иэ групп должиа иметь систому двойных ов.теей, вхсдя!ду» в сопряжение с -элзнггроиами кольца и Веподеденкух? электронную пару при атомо, иходяарм в еисгему-двойни* связей для обрайовакйя донорно-акцезпторйрй связи мэталя-лиганд. Второй заместитель ( атом О или М) долган иметь веподя-ленкую электронную пару, входящую в еспряткние с электрона1« Кольца, и подвидчшй ион водорода', связанный с носителем этой пари.

■ ¡5.1, Групповые !СЕтс1Вэн?а1э флуоресцентные реалшш.

Гкзс® изучения и установлю кия химизма обршд>шш фнуорес-цирущих хелагов с ря^сц катионов появилась уверенность в селективности пдучаг-цых реакций Поэтому ii.it.ra разработки групаекм •флуоресцентны» реакции (табл. 4), (соторыо ыогут бить '.»пользоваш ¡{е только для цоличрстЕвияого, но и цфI кзчзцтиеннргр опроде-н-пщ лекарегзшших ерздетр, относящихся к раал^чним классам органических сеидов.

Для количественного определения фенола :: ого прсигшэдпгх ЛР^длоиона егр реакция с хлороформом а врдочиои с рудо, в результате которой, как наш установлено с пемоцьв УФ и Ш, образуется ралицшю^щ альдегид. Салициловой альдегид образует флуоргсцлру-(одийкоип.дакс ц содлш магния в сред§ ДМФА. Это свойство по:аж-но р основу групповой реакции' для идентифизцвд фенола и' его рроиаводных.

• -Гэбадца 4

¡"РУПДОВДЕ КАЧЕСТВЕННЫЕ ййУОРЕСЦЕКГНЦЕ РЕАКЦИИ

N I производные I Яатвоцц

п/п! V*

1 ! 2 1 3 | 4 » Б ! б

1. ОксибонзоШшй гас лоты эуанол рганол

- ршшафгойтой киелстц ДМФА дед г -

3, 8-ошшнкдаша ДОМ - -

4. 1,4-оксиан*рахицоца - т- Д&Н4 -

5. з-окиифлшша - - - Д1Щ

6. б-окоифаавона - - дат. -

7, •Антрэншюво® ¡шедоты - дм-хл - -

8. ^цтрацикяияа - вода , дай -

3. Тетрациклине - г* дал -

10, ©зкода - ЙЙА -

Разработка унифицированных экспрессных способов количественного спраделейиЯ лекарственных Средств с использование1! образования флуоресцирующих ¡юштлексов

КачестЕолшз групповые флуоресцеШШе реакции Для ряда лекарственных средств, Относящиеся К разлиздым ароматический соединениям, ичэкулх :'лострснодонорнУб и электрйноакцзпторнш группы) полосни е основу флуорйметрического определения лекарственных средств г лекарственный формах, биожндксстях» воа-духо рабочей рсгн промшлешшХ предприятия.

. Для оценки использования разработанных нами флуоресцентных реакцкй для колиЧоствонпогб определения Изучены факторы. влияющий на инт&ксивйосп флуоресцепций, Предварительно отобраны по селективности и чувствительности ряд реакций. Шрвсйачайько бкли определен^ величины чувствительности, селективности, а затем факторы, влияющие на интенсивность флуоресценции (среда растворителя, природа КаТиовй, его концентрация, время развития флуоресценции й ее устойчивость).

ФЛуориМэтрические методики предлагается использовать длй 27 лекарствейнЫх средств в 35 лекарственный формах, тз!ояг как Сали-щшвйя кислота й мази -"Вигросал" и порошок. "Гальматш", ацекли-дин в 0,2% растюрэ, фигостигмин & 0,25% растворе, метйлсалнци-л&т в маг?и, Фурсеешд в IX раствор? и таблетках га 0,02 г, пиридоксальфосфат в таблетках по. 0,01 г, эмбоногёал кислота & таблетках и суспензии, хииозол й 0,6% распоре, знтеросейтол в маги, хиниофои в 0Д£ растворе, .гаорцотии в таблетках по 0,01 г, оксктеТрацшшш в казн, морфоцшшш в ампулах по 100 кг, ыета-цикдин в капсулах по 0,16 г, доксициклии в капсулах по 0,06 г, трнхомонацид в таслатках по 0,0о г, рубомип'н в ампулах по 6 кг, ояивомкцин в апмулая по ЁО мг, триамгереи в таблетках "Триам-пур", феникаберая в 0,25? растворе и таблетках по 0,0? г).

Предложены методики определения салициловой киблоты, сади-цилата натрия, хинина сул!фата и хинйиа гидрохлорида в гомеопатических лекарственных формах (в растворах 2х, Зх и 4х разведений и крупинках).

4.1, ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРИМЕСИ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ

Ряд соединений лекарственных препаратов $ результате теро-догичесвд цроцесров или хранения имеют примеси, наличие которых 1Ю|зтрадируатс^ по НТД. Так, в ншрем случае, рутин ыр*ет додер-г«ать до 61 юзорцотина, фолиевая кислота - б-нтеридинкарйоновую КИСДОту, хиниофрн и 5-цитроксолин - 8-оксихиноадн, ацетилсалициловая кислота - салициловую кислоту, оксафенаэдц - фенилсзлици-лат. (4-окси~6-птеридтирбоноьая, салициловая и ачтршшловая кислоты, 1Шврцотин, в-аксихшюдин, фенилсалицилат) являщря источниками примеси е ряде фармаце в т иче с 1 сих препаратов, так как «спольвуотся для синтеза рзда лекарственных средств, либо возникающее при хранение Используя различна (растворимость, флуоресцентные свойства, реакционная способность) этих соединений от Зсцовных веврств, нами рзаработану методики определения 8-окси-хинодана в хиниофоне, салициловой кислоты в ацетилсалициловой кислоте, фенилеалицилата в океафенамиде, актраииловор ¡«слоты в ПКрашданте и 4-рвси-б-птеридинкарбоноврй кислоты в фодковоЯ кислоте.

Исходя ив структурных особенностей принеси и лекарственного Средства Ощщ раараОотанц штрдики количественного определения адерцетина в рутине. Наш установлено, что кверцетин с солями давка образует флуоресцирующий комплекс, а руган, у второго в 3 -ем положении отсутствует свободный гидроксцл, на способе» обра. аовывать флуоресцирующий комплекс.

Оолиерая кислот но сСрааует флуоресцирувдэгч коинлакса с Натшнаии е саяаи р наличием в б-м положении радикала - парааии-робвнвоидглюх'аыиновай кислоту. Известно, что при хранении ее в результате окислен;« образуется б-ятеридинкарбоноваа едслота, которая флуоресцирует как все свободные птерина.

■ Наличие же в сгрукгере в орто-пололошш третичного ааота и фешдьного гидровдиа обуславливает комплексообрааование.

Наш устанрвдено, что б-птеридилкарбоновая кислота обрааует комплекс, что и положено в основу количественного определения 6-. птеридашкарОоновой кислоты.

Оксафеяамид иолучат. из фо ншвалицилата, поатому фенилсала-рсилаг может присутствовать в оксафзнамиде. р^работаннш наы$ ; 'условия позволяют обнаружить фэнилсалицшцл в овдафэнашде. 00-

кару sonne осииьаио на обрааовешии флуоресцирующего одшекза фй-пилеааш млата с \uniitev, (жеафонамид с этих условиях но флуоре-tytpyeï.

Лотрэнилоям ¿колота янляется воэмошой примесью при хряпании а мефоитишевой колото я пиримиданго. В связи с оОраздаани-f'M ф«уорес1шру»ого комилекпа аятранилег.ой кислоты с солями скицш» paopuü'rrííü емоссо оироделкяшя ее в ииримидаите и шфеиа-

•Atniuroü lîKCJl'JTC.

З-оотихшюлин ппляогс:; исходном продуктом оинтепа хшшофоиа V ь-гитрокеолина, йздат бить источником примсси. На основании С'нзцч'.'сюи! свойств хйниофон.ч (но растворяется D хлороформа й тешелс, п связи с наличном еульфогруптО и б-китраксолина (не ijuiyopeсцируoí в село» с наличием нитрогруппы) разработаны юго-дики определения tí- оксихтюлииа как примеси в этих препаратах.

Ацетилсалициловая кислота но образует флуоресцирущего комплекса. это синоаио, по-видимому, с отсутстЕиом свободного фенолыюго гидроксилз. Салициловая кисДога яйлястся регламентирующей иримйсыэ в .ацетилсалициловой кислоте. Разработана мзтоди-ica определения примеси салициловой ¡даолотч в ацетилсалициловой кислоте, основанная на оерапосаиип флуоресиирукга)?го комплекса.

' r. исшдьэовлкю; рлйрлжгглшоач флуоресцентных методик для контроля :;л качйтюм окруеашей среды

Контроль на наличие».! и содержанием производственной пьш! в рабочей зоне предприятий химике-фармацевтической .проюлплеииостй является важной задачей при оценка состояния юг душной среда. Для разработки основных полодаина гигиенического регламентирования* химическая вешретв a seoдухе производственных почеерняй тре-букггея высокочувствительные методики их определения/

. Ito заказу Министерства медицинской промышленности разработана методики определений лекарственных средств в воздухе рабочей войн для ряда доводов. Данные методшш используются для разработки предельно дсиустимис концентраций (ПДК).

К ленарствсяиш сродстгам, для которых разрабогаш методики определения их в воадужз рабочей зоны относятся: салициловая кислота, салицилат натрия, метилсалицилат, фэйилсалицилат, ацетилсалициловая кислота, liAC-иатрия, тетрациклин, окситэтрацяк-

•ли«, доксивдклин, шрфоцщиаш, з-сжсинафтойшаи кисад.л, иатяа-мои, мефииамииояаи кислота, фурасемид, рурсмицщ.', оливомицин, триамтерен. аенккаодрап, хшюзол, хинкофон, ^лорхщюльдол, дярс-рнл Чуветвитсльиоогь определения данных дзкароиепиих сродо-ш составляет } мг/н и выше.

Ш?ь методик ца окситетрацшивди, «г.у-оккииафгоипул шодлу, нафтамон, фуросемид и ацетилсалициловую кислоту лот ли г. основу методических укаваниЯ пр определению лекарствлнамх оропоте в воздухе раоочо^ аоны промишлешшх предприятий и угдердоии рц-моститвлем главного государственного сздггаршго врача СССР.

5. ОШ-ШЛЕШЕ Л£|КАКУ?ШШиХ ОВДЛЦ Ь ЩУКГИЧВСШ

зщцкоетях

Успехи современной терапии ь значительной етапэвд: направлены на толыга Н£} создание новых я эффективных лохарстнсниых средств, но и оптимизация существующих и разработку принципиально новых здсарсзтярнцих форм.

В результата изучения оксафекамида, выявлено, что отв^т кедчевыводя'^й системы на ьвздецие препарата зависит от типа ее моторики. Установлено, что достаточная эффективность сугветц жед-нэвдаодящих рутер сохраняется пр^ приеме от 50 до 62,5 мг препарата, достигая концентрации в крови 350-500 мг/ыл, Это дозволило це рэкомендоаать дадца^енке оксаферамида больцыи, рыовдцм г(шер-Кинетически^ тир ырторики гкалчевыводяших путей и уменьшить минимальную Дозу оксаыеиамида в 4-8 раз.

Для оптимизации процесса родостимуляоди хинином сульфатом рреддомеца лекарственная форма суппозитории. На основании иау-чзкия кинетики поступления хинина в плазму крови и зависимости аффжтз от ого концентрации предложена схема назначения хинина рувьфата в суппозиториях (по 0,Ой г в сурозмЬрцях по 3 раза через во минут при первично^ слабости родо&ой деятельности, что позволило уменьшить доау хинина сульфата в Я-3 раза, а тагае добиться .умоишзрия его поступления к плоду в 8-10 раз.

При изучении ¡Чюдоступности лекарствеинш: Форм хинкдинн найдено, ко достижение тергаювтической концентрации I) мкг/нд досгигалгси но регулярно. а развитие сердечной мерцательной аритмии мижп' бистро иривестй больного к летальному исходу, аоз-тиму грнС1у«;".я иг.адчни.'' новой лекарственной ^оркы, шторой Он не уступая* ним читанному раствору по биодах'.-упнелти и облагала бы поол(|)н иг.и-анны!.' опойчгом. Дли чего нами исследованы ммкреклп-^у.пя. .1и1ч)Р;н/ш!1Ыу лиОорагорией чикрокаиоулироваиан Вееес.югного начж. • шедедзм!ильского пне гигу п витаминов. Микрошгсулы назначались «у £'.', ЬР и 7Ь мг. Устойчиво» купирошт? шлшводновой формы ■рцат.;льнои аритмии наблюдалось при начиачении 75 мг про-гарата г.с Г-му часу. 'Ло позволило снизить до;зу назначаемого хи-нздшг, сульфита и 'Л>,<) ра-г и сократить время достининия эффекта ь 1Г рас.

На '.'Люпания количествеиного определения Мсрфоцшслпна б биологических >нд!:остих предложен диагностический критерий лечения слизигтой ооолочки шохтчолюетмой пазухи. Ш. примере изучения впервые вняплено влияние времени года й-1 эф&'кт скорости назначаемого препарата.

ВЫВОДЫ

1. Впервые »ьявлоно болоа 1Р0 структур органических соединений, способных оОраповквать флуоресциругаие комплексы с рядом катионов при еозбук^.'нки флуоресценции ст ЗСО им и выше и ее излучений рнше 40!) им, т которых 120 относятся к лекарственны*« средствам; пройчводннх оке.мГх'Ноойной, оксинафгойной, антранило-той кисли?, • актряпиклеча, тетрациклина, в-огапхннолина* оксипи- • ридина, оксианграхииои-), Э и Б-оксифлавона, птеридюга, океипте* рияа и т. л.

FwHwitiiiH фуигциопадьние групп» (ёлектронодоноряые -ОН, *

NH. =N¡1, sN ; .^локтронозкшпториые «С=0, СООН), находящиеся в ортополокешш, способные образовывать с рядом ¡штоков флуорес- , штрукадио кзкп.№кеи.

3. О поъг.ьмл '<'>•, йК-спекграекопии, спектров возбуждения и .излучения ф);урр;'СЦ1?1ш1!к определены структуртше оОрааования флуоресцирующих юмпононтоя о рядом катионов, (магния, алюминия, бора, цинка и екчндда) и раскрыт химизм реакции взаимодействия фенол! а хх^'Хюшаи а кадочной среде.

•4. Научно обосновано и экспериментально подтверждено с по-4ющьв ЯИР Н и С, что в салициловой кислоте в образовании коми-, лежа принимает участие карбонил карбоксильной группы и фенояь-ный гидроксил.

5. Впервые рааработаны флуоресцентные качественные групповые реакции на лекарственные средства, производные оксибе-нзой-иой, оксинафтойной и антраниловой кислот, а-оксихинолина, окои-антрахинона, 3- и 5-оксифлавона, тетрациклина, антрацийлина и 8-аминохшюлина и фенола

6. Изучены оптимальные условия флуориметрирования 85 лекарственных' средств.

7. Разработаны способа определения примеси квэрцетана в рутина; салициловой кислотк Е ацетилсаЛицилоЕой кислоте; фэнилса-Лицилата в оксафенамвде; 2-амино-4-окси-б-птеридкккарбоновой кислоты в фолиевой кислоте-, 8-сксйхинолдоа в хшшофоне; антрани-ловой кислоты в аиримвданте.

8. Разработаны методики количественного определения салициловой кислота, салицил&та натрия, хинина г/х и хинина г/б в го-мэопатичесжх лекарственных формах, что положено в основу методических рекомендаций "СоюзфармацйД".

9. Разработано 1Б количественных методик определения лекарственных средств, которые положены в основу Методических указаний определения в воздухе рабочей зоны, пять (окситетрациклкн, дифеаид, фуросемид, ацетилсалициловая кислота, йафтамон) из которых утверждены 1Й СССР.

10. На основе количественного определения шрфоциклина в биожидкостях предложен диагностический критерий лечения слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи.

11. Впервые установлены терапевтические концентрации дая хинина г/х йри родостимуляций; для оксафзнашда как келче^нного средства.

12. На примере кинетики накопления и выведения яараашноса-днцилага натрий и салицилата натрия впервые выявлено . влияние времени года. , ,

Окопиш-.' содержание работы изломцю и иделукшх публикациях:

I А,с. т.П', МКИ П 01 « ;:1/й2. Способ качественного

определении ..•улыкггн хининп или сульфата хинидики' п /екирогвен-ных Цюрмах/ Л. Д. >оп. Н. В. Кгороь, М. И. Кулешова (СССР). - N 14йУ7К*'«Н; Заявлено 1(5.04. /0: Опубл. 14.07'. 72, Вал. N 22. -с.ни.

с. А. с. :«045Л ШМ й 01 N Способ каю«твоиного

определении сульйата хшшдина в присутствии сульфата хинина/ И. И. Кулешова, Н. В. Егоров, Д.Л.Хабаров (СССР). - И 1433983/23-45 Заявлено 04. 07. 70; ОпуО.и. 11.07.73, Вил. N30. - С. 17?..

Л. с. 03541У ССОР, МКИ О 01 N 21/50. Способ колачествен-ного оиределения окоафенамида/ А. А. Хабаров, Л. И- Шваляева (СССР). - N 2437181/23-4; Заявлено ;:8.12.75: Олуб.п,Ч'0Л1.73, ЙОЛ. N 44. - О. 11&.

4. Д. о. 754312 ССбР, МКИ Й 01 N 21/24. Способ количественного определения еалицилзмида/ Л, А. Хабаров, Л. !(. Повадяеаа, С, И. Вайстух, Ю. И. Алексеонко, А. А. Бочков (ССОР). - N 2593571/ЕЗ-04; Заявлеко 2»'. 03. 78; Опубл. 07.00.80, Егш. N20. -• О. 2530.

5. А. с. 789750 ССгр, щи 0 01 N 33/15. Способ гадичествен-ного определения 3,3 -дяоксибокзоШшй кислоты/ А. Л. Хабаров, С. ¡1 Вайстух, А И.Пэваляева (СССР). - N 2Ь98247/23-04; Заявлено 03.04.78; Опубл. 23.12.00, Вал, N47. - С. 153.

е. 'А.с. 717631 ССОР, МКИ 0 01 N 21/24. Способ кодичоствен: його определения пчраяминоеаляцилата натрия/ А. А. у&баров, Л И. Шваляева (СССР), - N 2СШ437/23-04; Заявлено 18.04.70; опубл. 25.02. 80, Вол. N7. - 0.161.

7. А. с. 828083 ССОР, КГ.И й 01 N 33/16. Способ определения Мефенаминовой кислоты/ Л. А. Хабаров, Л И. Поваляова, С. И. Вайстух (СССР). - N 2806803/33-04; Заявлено 09. 07.70; Опубл. 07.05,81, Ввл. N 17, - С. 191.

3. А. с. 857803 СССР, МКИ Э 01 Н Й1/64. Способ 1Мдичественного определения б- пара- (ортокарбокейбвнвамидо)-бензолсуль$&т-до-3-шгокси-пирвдазина/ А. А. Хабаров, Л. Л ПоваляевА (СССР).

2805098/23-04; Заявлено Di.OS. 79; Опубл. 83. 08. 81, to. N31; -q.ZJí.

9, А,с. S6ÜSS0 СССР, МНИ G 01 N21/61. Споррб ¡«ли^сувс-н-ного определения трихомонс^да/ А, А. Хабаров, Д И, По^аляеед ССОСИ), - N 2ü5368V}В -25; Заявлено 18. 12.79

10, А. с, 854074 СССР, МИ И G 01 И 21/Ы, pJQúdtí количественного определения 3-мктоксиМ-оксч/о'енз^лдсигидрозида рзон^катнцо-ВОЙ кислот/ А, Л, Хао'аров, Л И. П^алявва (СССР). - Ы 2S5S271/23-04; Заявлено 19.01,79; Onydíi. 75.QS.S1, &W. W 3Í. - С, 20b,

11. А. с. 911266 СССР, МНИ 6 CU N 21/64. Способ коп méc гаек -кого определения фелшсалишшга/ л. А. Хабаров, Л И ГЬваляеиа, С, tf. Вайстух (СССР). -«2919(77/18-25; Заявлено 10. 04.80; Опуод 07, 03.82, Бш, Н 9. • С. 186. •

1?, А. с. 1024832 СССР,- (МИ G 01 ^ 31/22, Спогоб к&чесгаехио-го определения иодица/А. Хабаров, О.А, Григорьев И, А. Зйбаррв (СССР), - 11 330аггг/23-25; Заявлено 19.06. 81; Опубл. 23. рй, 83. Вол. М 23, - С. 124.

Í3. Л. с, /129520 СССР, МКИ Q 0.1 М 33/46. Спосо0 определение нафгамона/ A. A Kaáappe. Р. íl Старыгин, В ¡7 Георгиенсой, Л. П. Хабарова (СССР), - N 3449316/28-13; 'Заделано 08,06,82; Опуйл. <5.12.84, Еюл. N 46. - С. 138.

14, А. с. 1193-41? СССР, ЩИ в 01 W 21/70. Способ определения неодикушрина/ А. Д. Хабаров, О, А. Григорьев, С, Н. Победе (СССР),

• - N 3793164/23-04; Заявлено 10.08.84; Onyfiji. 16.12 85, &ал. W 46, : С, 170.

15. А. О. 1212177 СССР, Ш1 0 01 N 35/?8, Способ определения («¡ерцегина р рутине/ А. А. Хабаров, А, & Морозоэ, Л П. Хабарова (СССР), - ^ 3759400/2fi-14; Заявлено 29, OS. 84; Опуйя. 07.07-86, &oJ¡. « 25. - С. 33.

1S, А, с. 1255950 CCCf, ЫКй 6 01 N 21/64- Способ определения г -феноксштия -димсрил- -(2-окс^-3-эиетил-6-хмрйенэол)аишння / А. А. Хабаров, И, ф. Оверлшггиене, В.fü Оверянгагас (СССР), - N 3846150/23-04; Заявлено 2L01.SS; 0nyda.07.09.06, Бил. N 33. -С. 176, .

1?. А. с. 1269006 СССР, ики а 01 N 2} /64, Способ определения ацагиясалициловай кислоты/ А. А, Хабарой, Т.Е. Курцеиа, Л 11 Хабарова (СССР). - N 33^9004/31-04; Заявлено 10.07,85; опуйя,

jar. u.ee, 1ш. ы и.^ с. i*\ь.

Зл -

18. А. с. !'ЛЗГ7Э сссг. "КИ G 01 N 23/48. Способ опред'иекиа эмРоната штантела/ А, 4 Хабаров , И. Ов«рлиЧг1№Нв, 8. К1 ОеердаШ-ГПО (СССР). - М 307a<?63/?8-U: Заявлено 21.1?. 35; опугм. i&.i'y.fjv, еюаN ai -о.im.

1'.:. А. с. J-КГСЗЧ СОСГ, М!'.И a Ol N оО/ЭО. Способ ОПРйДелен'.« фенольчи.< соединений и (Ирмацчвтичеиких препаратах/ Т. В. Курцайа, А Л. >'л()ароп i.occF). - ff 4099;i26/:tt -20; ¡заявлено 13.07.06.

::(). Л. с. 14(ШЮ СССР, МКИ О 01 N ГЙ/ЯО. Способ определения кс<«рад<ша/ л. Л. Хчбарео, о, А. Григорьев. R П. Георгиечский и др. (СССР), - N 4029224/2И-04; ¡.«Явлено 20.0?. 86.

ГП. А. е. 1487042 СССР, ЫШ1 G 01 N и/64. Способ определения рубомтдачв/ й. A. XadnpPR (СССГ). - N 4316Б5В/31-21г; СаяплеИо 15. 10 07.

.?Й. А. с. 16Ш590 СССР, МКИ Q 01 N 21/64. Опоооб определения салицилового альдегида/ А. А. Хабарой, Е. 8. Будко (СССР). М 4357350/80-04; Заявляю 16.11.8?, -Оаубл. 2а 09.83, Вши N 36. -С. 101,

Д. с. IБ?ЗЛЯ3. СССР, Ш1 О Oi N 21/64, Способ определения триаитерена/ А. Л. Хабаров, В. R Иванов С СССР), - Й 4345050/31-26; Заявлено 18.1 87.

. 24. А. с. 1 !343;ili СССР, №10 01 N 21/64.. СпосоП определения примеси салициловой кислоты к ацетилсалициловой кислоте/ Л. А. Хабаров (СССР). - f 44443366/31 -25? Заявлено 27.Ш.1Ш? Опубл. 15.02. «0. Бюл. N С. - С. 192. , '

26. Д. с. ! 560703 СССР, Ш! G 01 N С1/04. Способ определения доксоруОомицяна / Л. А. Хабаров С СССГ). - N" 4б1942В'/31-28;' Зояйлз-но 24. 10. Ой.

"б. к. а. 1611:071 СССР, ЮТ 0 01 N 21/84. Способ определения содержании морфоюпшшн/ А. А. Хабаров (СССР). - М 4703319/31-26. , Зниаяено 18.04.09.

27. А. с. 1622801 СССР, МКИ О 0.1 И 21/64. Способ количественного определения фенола/ ТЗ. В. Будто, А. А. Хабаров (СССР). - Н 4012761/04? Заявлено 00.11.83; Опубл. 23.01.91. to. N 3,0.145.

28. Д. с. 1633 425 СССР.- ИХИ 0 01 N 63/48. Способ профэссио-иашэтго отбора работгшвд в фармпрокзводстве/ Е. Й. }Заранов, А. А. Хабаров, К П.¡какова (.СССР). - N 4550390/14; Заявлено 13.02.89| Опубл. 29. 02. 91. Был. К 8, С. 127.

2ö. A.c. N 1636741 СССР, мки а Ol N спостхЗ определе-

ния бенаиловрго спирта в воздух? рабочей зоны/ Л. fi, Котов^, А. А. Хабаров, В,А.Алшй0. 0. В, Бассрнора (СССР), < К 4б83765/2£;' Рая^яено 25.04/04; Одус5л.?3.03, 91. Вюя. W И, £3.126.

30. Б^дкоЕ, В,, Громнаикий ff м. , Хабаров й. А, Определение эффективности назначения окс^феиамида// Тез, докл. научн-кракг. конф. "Резервы совершенствования лекарственного обеспечения населения РСФСР", - Одадимир, 1Q91. - С.64-Й5,

31. будка Е. В,, ¡(sdapoQ A.A., Кузнецов А, Г. унифицированная флуоресцентная реакдая на феноли/ Матер, докл, "Пррблекы. стандартизации и контроля качества декарр^венных средств", Т, Z, часть 2, М. , 1091, - С.Г1-Г2.

32. Григорьев О. А, , .Иванов B.W., Sfaoapoe А. а. Флуоресцентной аиализ органических' ренета// Tea. докл. б-рй Всеср-köH, кайф, по акали«?, химии органических eenjecre., ы., fggi, -С. 65.

33. Деьйткииа И. А. , ХЛаров А, Д. t'.a.vor.i:м.• гр»■,'it ■ isi'к

лениа хиииофока в лекареты-шил формах и оцолмдкс-ег.;« афишами/ / Тез. докл. Научн-иракт. ю>нф. "Ниногирыь щадли!*. г,Ц(..итч<м-л;аи и фарианокшдошо}". - М-» ti)7Z. - с, 62-СЪ.

34. Едьшв И. Е , Xaöapot, A.A. гпученн.-- пропикиоисшы цшаииа. а кровь и слизистую ооолочку ворхио'ьшеяыи таим// йурн. ушных, НОСОВЫХ и гордоьых оолиакой. - ¡931. - Н а 0.9-11,

35. Иванов Е IL , Григорьев 0. А. , Хабара А. л. йлустл-сц линий анадиа и контроле качоства лекаре г ьешшх ерадсти, содержащих Фурокумарини группы ¡¡соралэна и 4<:/Лн.зьую кислоту/ Ыа-тор. дикх "ПроОлош стандартизации и контроле качества докаре-твенцых средств", - Т.2, часть 1, П., 1001. - 0.06-Ud

3ö. Кшшшк А. 3., Поаадяива JIЯ , ХаОарив А. л. иэксгорыо вопроси фариакокшштики я биодостушшсти сздмцшата иагрнн ь условиях Вабайкальн// Тез, докл. 1-го стада фармацевтов Груаии, 1070. - 0.103-120.

У?, Книжник А, 3., Опваляава л. й., Хабарой ¡Ьшторио нокросц фариако кино-тики саднцилата натрия в условиях «Забайкалья/У Тов. дам. 11 исесоюной конф. по адаптации человека, - Владивосток, 10??. - C.13Ö-13Ö. ' .

38. КотоваДЛ,.Хабаров А. А. определение токсического ро-щветва хцнина ь гк'Лдухо рабочей зоны// Тез. докл. рсесоганого семинара-"Контроль. окружающей среди" 19-К1 марта 19ЦО г., Курск, и , 1ШЗ. 0.23.

39. ltorom Л Л, , 1'азазян 14 Г, Улбаров А. А Изучение bp,рдение лекарственных форм 'хинина при родосчимуляции// Тс», докл. кйнф. " Актуальна вопросы прпкткчосксго акушпритва и гй-неколот»" - Курск, 1389. - 200-203,

■10. ¡.ьтодиФ-еки« рекомендации по анализу лекарственных средств, игготовлзшшх г гомеопатических ?.пте»?х. - М., 19в9. -Яын. 1, ,.1"с.

•Ц. ''¡ьерлши иене il, Ф., Оварлингао В. id , Хабаров Л. А. Изучение условий флуоресцентного определении полупродуктов синтеза ди-teaiaa. • «. i l'J88. - 13о. - Дш. во ВИНИТИ 20. ОУ. 83. •• N7039

- 13-0«.

43. иверлннгиенг и. <-Ъ. , Хабаров А, А. Изучение состава И прочности флуоресцирующих комплексов,антигпльминтних средств, ~ Ы. , 1988, - 6с. - Дсп. во ВНШШ 14.07.88; Н 7542-83. . ..

43. Поваляепа Л. И., Хабаров А. А., Чекова JL IL Флуориметри-ческое определение метилового эфира салициловой кислоты/ Тез. дою. научк-нракт. иоиф. "Новые методы контроля материалов на остаточные элементы и примеси". - М. , 1975. - С. 154-155.

44. Хабаров А. л. , • Григорьев О. Л. , Иванов В. )1 Разработка флуоряметрических методик определения лекарственных средств в лекарственных формах и биологических жидкостях// Toa. докл. научи-практ.конф. "Резервы совершенствования лекарственного обеспечения населения РСФСР". - Владимир, 1991. - 0.61-63.

45. Хабаров А. А. Идентификация некоторых фармацевтических препаратов флуоресцентным методом// Тез, докл. 11-го съезда фармацевтов. - Саратов. 19(39. - С. 156-157.

46.' Хабаров A. A. » Шемякин Ф. & определение фармацевтических препаратов, производных 4-аминохинплина флуоресцентным методом// Tea. докл. научя-практ. конф. "Основы развития формации и изыскание но пых способов изготовления лекарств и методов их исследования".

- Тюмень, 1909. - о.ез-еа

47. Хабаров А. А, , lite мякин Ф. и., 'Хокеева О. А. Флуорииетрн-ческое определение а-окшхиноляна, 4- и 3-аминохинолина и цшхо-никовой кислоты// Новые ыотоды хмического анализа мтаариалов: Сб. науч, тр. МДНГП, вып. 2, М. , ■ 1971. - С. 95-97.

48. Хабаров а. а,, №к»якии ф. И. ФлуоресцетнкЯ анализ фармацевтических препаратов (обзор)// «армация. - 1973, N 2. - С. 79-85.

■

•10. Л. ti , i-'аплева LT., Хаоароь А. А «¡форм»*?**'

ofjp'-Делений иэодикутрцаа/У Материалы :>гч ьсь-<У4х,.г«1евцч ¿{apM;ufc'B'iuH; 'Газ.ДЭКЛ. t 1Црц,- ¡y/4. - о, lí3M£s¿.'

50. XéObp.iií: A.A., ЧвКоса Л. II , Хабарова Л. II «toy >;.,«м. » ..-л ческш определение фармацоигичвоких идопарш'оь, пр>*ш&.»('№х »•.*.-xjiüoj.íüia// Матари%ш 111 Б^йрое, сь'-лла -р-р*. иыч'-н Tea. докд. Оьйрдяоьек, I9«'ü. - О. 3KV-23&

ßl. feüapOB A.A.. Повали ¡?<m И , ижмягыычшл •: ->.j»íj p^ti tonpoou фчрмыгяашяжад ПАСК// 'Янрмыиш ' I9Í'V N 4. • 49

-ra.

Ь£. Хабароь A.A., 'toKUFu Л IL , JfeViM»'* Л. П. <НуорИю«п>«1 • •ческой on(s«n.?aeiwíf приыси С' м«тил-о, ;'- *им-.*Г'»ке«-'1 ,2,.<. í т.му?. гидроцсохйно)i;uta лтрокяори^а г 1- ютиц-д-окпи- »«^«к-'и-1. i гуетрагодро^ошкдан» гпдорхворид// Шый) матлди контр-vi* ню?«-ркалоь lia остаточные ЗЛ0ШНТи Н М«« Гропримагк: ;'0. 'tóiVCIl ал. цинги, u,, tövü, - с, itiib арб,

Щ. Хабаров А, А., • '¡иркой а А П. , Дсржш^реьоьч 0. i!. ¡Глугцн-шдаческсе определенна соышна, ыетотрсксагз и г.и?тн-а i; \.h' Шубриаш ¡1 Шарое, си-гада фармацовгон: Оо. Материал., .'".'¡я-рдлоЕск, 1Ш. - С. 840.

64.. Кабаков A.A., Шъ;ъияеьа JLИ. «дуорииетричаскс«* оар'.-Дй-■ ленив йаршцйотиодских иропарятов, проиакодинх З-оксйхикаанка и овдибанаойной кислого// 3-й Ьпие.еьеад ^рмацовто*.: Toa. дою., , ПШВШ0Й, ШЮ. - 0. W?-27ß.

66, ХаЗарой А. , {Ьваняоьа A, ÍÍ. Флуоршлггрнче-ст? опредо-лакие щюивеодних салицихиюй кислоты--'/ Фармлши. - 10BQ. - С. 39 -41. ■

И. Xadiipon А, Д. , Шваалйш Л. й. Фл/ортшгричвс:ме опроделание фармацевтических щмтр&кп// И съеад (.'ари'Щсвтоя ¿íaocnp; Тез. докл. - 4¡i«íC0H?, iOei.. - С. 314.'

Б?. Хабаров A.A. Использование птруктургла сосббиклзтвй не-¡агорах ^ад&цйбтичвеких препаратов длк рдеиткфикаадш флуори • UOUTWJU «этодом// 11 аъаац фармацавмй Каа. ССР,: Тез, докл. ' •• -4¡}UKÜ,№, 19Й1. - 0.313-314.

SO. jftißäpoe А. А., ■ Гойстух С. И. &ду»риштр}Мбсшо ояределари фгяйаанда, ыофенашиовой и диоксипенаоДной кислоть// IV Ba> рос. сгепд фарцнцеьг'ор! Те«, доил. - Шро^ок, 198}. - С370.

- РЭ -

Ь9. Zstëapoô A.A., оввряиигйенй К.Ф. ФдуорпмвтрИ'Юокое o«poj (олонйй imerraiwwv'/HS'peii. мод, ни- г, - Курск, Ш»5. •■ С.10. - Ден.

'■о гашиш Мп СССР 14. 00.35, » 937Й.

СО. хабарой Л. А. , Ойорлйкгкенэ Й. Ф. УройатогрнфИ'<$ек'.:8 рэп-H-iteiUte ti ид«';1ги-;»11ШШ1:1 Ш; t "гольшштикх препаратов я тошхш сл'Ю '.'!',>>-!■;. V.';íi. ¡г;- :'. • Куц»к, 1Ж, • 0,7 - Дел. на №Ж'Л ЬС СССР ¡.05,;:С, И Ц7М.

01. 'fe;jar'0[j д. Л. , с.лрлингчеке Я Ф. Флуорссцснтн^о реакций' ч''который оттчмьитгпнч cp^Aistr» // îlypoiï. m-,п. пи-т. - •• Kypcit, - с. а - л-щ. в) i'nuívr.i m crop яо, саг-ц;, :l jсто).

г.2. Xísfí-4tj;. la Л, Д. '»vu .nftt»4.rpnwvcim ощлдйлрквд» atorçn и яни-зицог» onJtH»U!íío->c»rt ь-иолош// П.тдоило i;u4(i(;'i"fi't лнотрств. помощи (м'лклмг. ir птнщюп, на <чмт> ускорение науч. - гики.

iporjMïoea R 1«>1Г.»?ний Г,7 смяли ЙГОЗ. i Теп, докл. 4 Е'счсо-

о. с«» Лпртпптоз. Злзпвь - Um - С. 243-844.

63, XaöawB A.A.. №>ролов А. В. ! Котова Д. А. М'толъоояшшо '.«томагичоокого медоларовншя при ло-ютш хипидияем/ УуГ'.мс, МОД, нч -т. - Кусси, 193?. - 1Бй. - Дои. по ВДй$;5 МЗ СССР 2 S. 11. !Т-', M 1Я37'Л ' '

О i, tori.ipoe Л. Л. , Кпраяой В. ft , Иванов 13. У. £чрмагсо1ятег»~ ческип контроль ¡ткоторых водорастворимый витаминов h Onouaropit-'шз как крктррлй оценки ибмоии лМидов// Poch, йимпоэауи "Оеобаи-H-.CTI! лнпндилги оймоип в уодоыых Сибири i! Дплац^гй Востока о укум быт л»-':< я misyri« факторов": Тоэ. дока. - 'taïo, 1937.' - С.

CG. Xnfiapo;! л. А.. Дрогд Г. А.. Григорьев С. л. Изучение со-дорхшш; UdiWavux önoAotmoctat огагивник шмсгв в раегктелмюн сырье с применением Лшуореецентного анализа// Йгорая росп. конф. tin.мая. fioinB»»»! Cli. 1'ауч. тр. - КШВ, 1988. - U.316-31Ö.

CG. ;uíapü¡¡ A.A., йудки Е В. ооткчтаю характеристика са- .

jMUtUOínJl'O ,.'.iíi¡,/угИДа l! t?vo g СОЛЯМИ НЭЮТОрЫЯ МЭТЯЛ-

лов/ Курск, mit tro-т. - и.ЗЯ 5o. - Цпи. в 1Ш0 "Сошмвдяяфэр«". '¿4.01,8^ M 17СП;?.

07. Хабаров ». А, . Григорьев О. А. Ссвреноняш еостоййия ' и iippciîfKTHBii иенольаованил флуоресцентного мтода в аналитической xiiMi'H, биофармацйи и медицине// 14-й Менделеевский бвдзд, пд общ. „ и ирикл. химий; ' Petfe. докл. M сооба, - M., 15S9. - Т. i. - С. 605. ' ¡

68. Хабарра A.A. . Оеерликгионе ц.Ф, , Котоэа ,п,Цстяьц> »ци^е реакций ^о^плекчробрэзозания во флуориметрцчеркрм анализ! / Тез-драд. науч.-прап, к£?нф. молодих ¡чеим. - Куйбышев, 1938, С. H5-ÍS0.

69. Хабаров А. А., Будко р. В , HyjHVUOß А, Г- №оматрграФ чискае рпределеми« Феноле одержали * лекарственных средств в во. ду^е рабочей зоны прокышленных предприятий// Контроль округлю» среды.; Т^а, докл, Всес,семинара, Kypptí. - S<¡- , ^990, - р, 21 -22.

Xadopoe A.A., Пеанов в, М. Оцеиш.^ санитарного cpctohhi цехр& предприятий р помощью хро^атр-фурриметрии// Контроль qi ружащей еррдь!,; Те^.докл, Веер, семинара, 19-2Í марта К>00 г, ííypcK, М. - Í990, Г С, 22,

71. Хабаров л, д. {(егшьзоваимг образчванкя нажялексных со» ¡¡¡мнений для флуарцмвтическогр определения лекарственных средс1 8 воздуху рабочей зоны и промышленные стоках// 'íes. докл. н; УЧ.-пракг. кайф, "Oqur работы научно-технической ойщ^стаеино^ Всесоюзного хл«нч«сиого общества им. Д И. Менделеева по создав экологически чиьтих регионов". - Тула. - 1991. - С, 70-71,

72. Хабаров А. А. , Бу^кр Б. В. , Иааноа ъ. U, <®пурри«цтцческ( определение (лекарственны): средств в воадухв рабочей зон«, 'Газ. докл. (lay/H-npai«. кон#, "Опыт работы научно-технической ос и^ственшрсги Всесошнр{*а химического обыцества ш. Д. И, №нделеег по созданию эколог){черки чистых регионов". - Тула. - 1991.

Ü. VI -72.

73. ХаДароа A.A. Определение одшесч салициловой кислоты ¡ацетилсалициловой кислоте// Мат$. докл. !'Лр$к$,доми стайдартизации контроля качества дэкарстванкмх средств", Т. 2, чаегь 2, М ■}991. - 0,123-U5.

74. XadapaB А. А,, Котава JÍ. А,, Чухойа И. Д. Изучим«« и Ofm мраащия некоторых флуоресцентных реакций/ Тез. докл, научи, -прак! конф. "Состояние и перспективы jpaapniua фармации в Сибири я t Дальнем Вастше". г Томск, 109}. - С. 155-196.

Шемякин Ф, U., Xadapoß д. А., Егоров R. ß, Лишнеецентнь Cflocod стереоизомерод хинина и х^нндша// Штери&ш Всес.симлс аиуыа по матодац анализу деварстввшшх средств: Сб, матер. , 3v: натня, Уига, 19В9, С. i ее.

"><>. 'X-wiKMH Ф. Kl . Хаоаров Л. A, йдеиг(М»1кл'|И)1 flaprtswrii'mc-квч нрчааратоь, производных хинолийа// Псео. сишюанум по методам ничхтг j'VKHpcT}!"iiii!« сие юте: с». иатвркал, аинатир. Fura, ик'^. с. is©

77. '9:-мяькн <$. M. OauaoKÜ Ь . П , Aüial'Ob ¡\, л. «»уу^ццрп?-коо и ••¡ам'р.'йааюняо--фогоме грич^икяг- оиридрлднн« н-млорюс органических ¡'-¡слог, хшшдина. оутиро'Ьешла ti 4- ацюшмип но•• лидари-диан/' «лггачрски» метода контрсыЫ кимич'-с.'лго cnetasa «•тсри-асв: с'Л- материалов Mlllt'il. М. . 197 4. - 0. Н15-1бН,