Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Теоретические и практические аспекты использования соединений вольфрама (VI) и меди в фармацевтическом анализе

ПЕРМСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ

.; з ОД

На правах рукописи

1 1 НОЯ

КОБЕЛЕВА ТАТЬЯНА АЛЕКСЕЕВНА

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СОЕДИНЕНИЯ ВОЛЬФРАМА /П./ И 1ЩЦ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ АНАЛИЗЕ

15.00.02 - фармацевтическая химия я фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Пермь, 1996

Работа выполнена на кафедро аналитической химии Тюменской государственной медицинской академии

Научный консультант: доктор фармацевтических наук, профессор ПИЧКО А.И.

Официальные оппоненты:

- доктор фармацевтических наук, профессор ВЙРГКЙЧИК £.11.

- доктор фармацевтических наук, профессор ЧЕРНОЬРОБИН Н.И.

- доктор химических наук, профессор ЧЬКРДОШ! Ю.С.

Бедуяая организация - Санкт-Петербургская хичико-фармацевтичес-

кан академия

Запита состоится " 26 " ноября 1996 г. в 15 чао.на заседании диссертационного соьета Д 0fl4.70.0I при Пермской государственной 4^Рмйцовтической академии / 614000. г. Пермь, ул. Ленина, д. 40 /

С диссертацией можно ознлкокиться в библиотеке Пермской государственно?, фармацевтической академии

Автореферат разослан " 11 " октября_ 1996 г.

Учения секретарь диссертационного совета Д 054.70.01

киндидаг фармацевтических наук, ^ К.В. МатвлоЕа

доцент п

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теш. Одной из актуальных проблем фармгщевти-ского анализа является совершенствование сутдостзукяих и размотка новых универсальных способов количественного ояредвле-я лекарственных веществ с использованием роакоионоопособкых", :сокочувствительны: и кедорогостоящих роактивов. К таковым ог-сятся сульфат меди /П/, фосфорновольфрамовач кислота и вольф-мат натрия, включенные в в качестве реактивов. Они могут

инимать участие в реакциях осаддения, комплексообразования, ислвния-восстановления с различными классами неорганических я ганичоских веществ.

Перспективными направлениями фармацевтического анализа явится введение новых чувствительных реактивов и способов фикси-ванпя точки эквивалентного взаимодействия реагирующих компо-йтсв. Однако, в литературе приводятся единичные сведения об пользовании фосфорноволъфрамовой кислоты, вольфрамата натрия, льфата моди /П/ для этих целей. Следовательно, необходимо рзс-рять и систематизировать теоретические представления о реак-энной способности ионов медк и вольфрама /У1/ с целью дсказа-1ьства возможности применения их соединений для количественно-ояределения лекарственных веществ. Использование сульфата ме~ /П/, фосфорновольфрамовой. кислоты, вольфрамата на~рия для фо-сетрического титрования соединений позволит сочетать точность ьемншс и чувствительность оптических методов, проводить испи-ше на сднороднссть дозирования, анализ фармакологически актив: веществ в терапевтической доза. Применение в качества титран-сульфата меди /П/ расширит ассортимент индикаторов для фикси-1ания точки эквивалентного взаимодействия реактива с лекарственен веществами я устранит ряд недостатков присущих некоторым тит-'.етричееккм методам: аргентометрия, меркуриметрия, кислотно-.овяое титрование в наводной ервдо, нптритсметрия, алкалиметрия фармакологически неактивной части молекулы соединений к др.

С целью установления возможности использования сульфата мз-/П/, фосфорновольфрамовой кислоты, вольфрамата натрия в фарма-тическом анализе в качестве объектов исследования выбраны нал-ев часто применяемые в медицинской практика соединения с разной химической структурой: производные индола /стрихнина нит-, карбидин, аяроксон, диазолин, эргомвтряна малеат, пяразвдол/, аннх вфлров карСоновцх кислот /амизал, арпенал, ганглерон, ди-

профек, мотацкн/, фурана /фепикаберан, фубромеган/, имидазола /дк<Зазол, ксанткнола никотинат, дифэнии/, пиримидина /мотилур; пил, понтокскл, гвксамидпн, кислота фолиевач, метотроксат/, пиразолона /анальгин, антипирин/, пурина /азятиоприн, аллопур! иол, теобромин, теофиллин, рибоксин, этздвн, вуфиллин/, гидразина /ппрессян/, пиперидина /циклодол, анабазина гидрохлорид, пирялен/, пиперээина /пипераэина адипинат/, пирролидииа /гигр( нкЯ, диоксоний, мелликтин, пиромекаин, пирроксан/, сульфакило-вой /норсульфазол, с&г.азопиргдаэин, сульгин, сульфадимезин, сульфадимотоксин, сульфамоиометоксин, сульфадиридазин, этазол/ полваминокарСонопнх /трилои Е, тетацян-кальцяя, пентацин/, п-амкнобвнзоЕной /дикаин, новокаинвмпд, новокаин/, амино- и карбоновых /глицин, метиокяк, кислота глутамияозая, гисткдила гядрохлоряд, гистакина дкгядрохлорвд, натрия цитрат/ кислот, тиамина бромид.

Цель раАстн. Теоретически обосновать и практически подтве дить ьозмоулость применения сульфата меди /II/, фосфорновольфр* мовой кислоты, вольфрамдта натрик для количествешюго определа нкя лекарственных зепеств титриметричоским методом с фотометр» ческим и визуальным фиксированием топки эквивалентного взаимодействия реагентов.

Оснопнна задачи исследования. ЕиОрать оптимальные условия реакций фосфорновольфрамово?. кислоты, вольфрамита натрия, суль фата коли /П/ с исследуемыми соединениями.

Определить чувствительность реачцкЛ, состав п свойства пр дуктов взаимодействия катионов меди, зольфрамат-, польфрачофое фат-ионов с лекарственной веществами.

Изучить термодинамические, кинетические параметр» химичес них процессов на этапо образования активированных комплексов и равновесных систем.

Установить оптимальные условия фотомутричэского титровани обьектгп псг^эдованпя растзорами фссфорновольфсзмовой кислоты, вольфрамита натрия, сульфата меди /П/.

Рассчитать и построить теоретические кривые купрккетричес кого титрования лекарственных соединений с учетом рояльных усл> вий проведония анализа.

Выбрать индикаторы и условия для количественного определа! веществ методом куприметрии, определить индикаторные сшибки.

Разраоотать способы анализа изучаемых соединений в субста! ции, лек."Л'ственных формах фотометрическим и куприметрическич Т1

щанием с применением стандартных растворов вольфрамита натрия, юфорновольфрамовой кислоты и сульфата меди /П/.

Провести сравнительную оценку предлагаомых способов коли-ютрвнного определения лекарственных веществ с официальными.

Научная новизна. Показано, что реакционная спосооность фос-)рновольфрамовой кислоты, вольфрамита натрия, сульфата меди /П/ эзволяет применять их в анализе изучаегас веществ.

Синтезированы вольфрамофосфаты, вольфраматы, комплексные педикения меди /1/ и /II/ производных индолп, слояннх эфиров караковых кислот, фурана, имидазола, пурина, пиримидина, гидразина, иразолона, гидрированных пяти- и вестичленных азотсодержащих аклов, п-аминобензойноЯ и сульфаниловой кислот. Изучены их сосав, температуры плавления, поглощение в УФ-области, растзора-ость, теплоты растворения, константы растворимости и устойчя-ости.

Впервые определена термодинамические /энергия Гкббса, эн-альпия, энтропия/ и кинетические /константа скорости, энергия ктивации/ параметры реакций меди /1/ и /П/, вольфрагдат- и вольф-амофосфат-ионов с исследуемыми лекарственными веществами. Пока-ано, что изучаемые химические процессы подчиняются закону Арре-яуса я протекают достаточно быстро.

Определены реальные константы устойчивости продуктов реак-;и£ сульфата меди /Л/' с производными полламинокарбоновых, амияо-, гарбоновых, сульфаниловой кислот с учетом активной доли их анио-юв и конкурирующих лигандов, присутствующих в реакционно!! смеси.

Впервые рассчитаны и построены кривые, выбраны индикаторы гля титрования лекарственных веществ раствором сульфата меди /Г1/ 1ри значениях рЕ среды 4,0 - 10,0.

Теоретически обоснованы и практически найдены оптимальные гслозия количественного определения лекарственных соединений фотометрическим, автоматическим фотометрическим титрованием их стандартными растворами реактивов.

Научная новизна исследований защищена тремя авторскими свидетельствами СССР £ 974265, 1932 г.; й 1686346, 1991 г.; 5 1837213, 1992 г. и патентом РФ № 2035С42, 1995 г.

Практическая ценность работы. Результаты изучения условий протекания реакций сульфата меди /П/, фосфорновольфрамовой кис-юты, вольфрамата натрия с лекарственными веществами, свойств «С продуктов, кинетических и термодинамических параметров хими-теских процессов, вопросов куприметрии позволяют расширить тео-

ратячаскио представления о химик меди, вольфрама, комплексных соединений, ионных ассосиатов, производных индола, сложных эфи-ров карболовых кислот, фурана, имвдаэола, пиримидина, гидразина пурина, пиразолоня, пиперидина, пирролидина, пиперазина, сульфа нпловой, полкачинокарбонов!«, амано-, карболовых кислот. Полу-четше данные могут бить использованы в учебном процессе пря изучении об:зей, неорганической, органической, аналитической и фармацевтической химии, работе аспирантов, слушателями факультО' тов повыпеькя квалификации провизоров.

Применение сульфата мэди /П/, фосфориовольфрамовсй кислоты волъфрамата натрия для объемного титрования лекарственных веществ с фотометрической и визуальной индикацией точки эквивалент кого взаямодеЛстэия рэагонтов позволяот упростить анализ, повысить его чувствительность, сократить затрату времени, исследуо-инх соединений, реактивов и устранить недостатки методик количественного определения объектов исследования по нормативной документации.

Разработанние способа фотометрического, автоматического фотометрического и купримвтрического титрования рекомендованы в .практику контрольно-аналитических лабораторий государственных продпршг?и5 "Фармация", химико-фармацевтических заводов, аптек для анализа изучаемых веществ в субстанция, лекарственных формах заводского и индивидуального изготовления, а также при проведении испытания на однородность дозирования н определении содержания фармакологически активна* соединений в терапевтической дозе.

По заявке Новокузнецком химико-фармацевтического объединения "Органика" разработана методика обнаружения посторонней примеси в одной из объектов исследования - пялопуринодв. Предлагаемый способ имеет преимущество перед официальна и позволяет хроматографически определять З-ачяно-4-кярбачядопиразола ге-мнеульфаг в лекарственной вещества, таблетках аллопуринола по 0,1 г.

Внедрение результатов габоти. Апробирована, внедрена в ОГК химико-фармацевтического объединения "Органика" г. Новокузнецка методика обнаружения 3-ашгоо~4-карба.чидопираэала гемясульфата в аллопуряноле и его таблетках, которая включена в раздел "Посторонние примуса" фармакопейной статьи vC 42-2408-92.

По результатам исследований написаны и изданы: :обно-методическив пособия

- Анализ лекарственных оредетв /Новосибирск, 1993. - 204 о/:

- Фотометрия дисперсия систем /Свердловск, 1991. - 86 о/; тодическив рекомендации

- Фотометрическое титровании лекарственных ородота производных индола я эфиров карбоновкх кислот /Тюмень, 1987.

- 12 с/;

- Способы анализа лекарственных препаратов /Тюмень, 19Э0.

- 20 с/;

«• Фотометрическое титрование лекарственных препаратов производных пурина /Тюмень, 1991. - 17 с/;

- Яспользованио сульфата меди /П/ и волъфрамата натрия для фотометрического титрования ряда аминов и ашдов сульфа-ниловой кислоты /Тшень, 1992, - 27 о/.

Способы количественного определения стрихнина нитрата, пи-юидола включены в учебно-методическое пособив "Фототурбидимат-щ" /Свердловск, 1930, - 112 о/.

Способ автоматического фотометрического титрования отрихни-1 нитрата в шишвядузльяом виде и инъекционном растворе включен методические указания "Автоматическое фототурбидимртрическое !трованио лекарственных веществ" /Тшонь, 1979. - 2.8 с/.

Фотометрическое титрование салазоотридаэина, теофиллина я зобромина освещено в информационно-методическом бюллетене В 2 Соятроль качества лекарств" /Москва, 1992, - 119 с/, рекомендуй-)М для работников практического здравоохранения.

Тюменским межотраслевым территориальным центром научно-тех-гаеской информации и пропаганды выпущен информационный лиоток 165-86 "Способ количественного определения диазолина".

Разработанные способа анализа рада изучаемых соединений в Гбстанции и лекарственных формах внедрены в работу контрольно-галитической лаборатории государственного предприятия "Фармация" . Кургана, ОТК Усольв-Сибирского химико-фармацевтического ком-1ната, учебный процеоо кафедр фармацевтической химии Самарского, тэанокого, Тюменского высших учебных медицинских заведений.

Получены удостоверения на рационализаторские предложения: Способ количественного определения смеси атропина сульфата и стрихнина нитрата /Тюмень, 1981, - & 310/; Способ количественного определения стрихнина нитрата в лекарственных смесях /Тшень, 1986, - й 760/.

Апробация работы. Фрагменты диссертационной раооты докладывались на С региональной конференции "Аналитика СиСири-86" /Красноярск, 1936/, республиканской научной конференции "Оптимизация лекарственного обеспечения и пути повышения эффективности фармацевтической науки" Ларьков, 1986/, Всероссийской научно-практической конференция молодых ученых, посвященной 70-летию декрета о национализации аптек /Самара, 1У88/, конференции "Поиск, создание и изучение новых лекарственных средств растительного и сиктотичоскогб происхождения" /Томск, 1993/, мевду-народнои симпозиуме "Медицина и охрана здоровья" /Тшонь, 1995/, областных научно-практических конференциях "Актуальные проблемы фармации", "Комплексное изучение V. с д и к о - б и о л о г и ч о с к к х проблем здоровья населения ТшснскоЭ области", научно-технической конференция по химии и химической технологии, конференциях молодых ученых медиков и специалистов практического здравоохранения /Тюмень, 1985 - 1994/.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 38 научных статей, 3 авторских свидетельства и патент на изобретения.

Обгрм и структура диссертации. Диссертационная работа изложена в шести главах на 381 странице мадянописного текста и вклгчает 93 ааблшш, 81 рисунок. Список литературу содержит 301 источник, из них 115 зарубежных авторов. В конца диссертации имеется приложение, в котором приведены список опубликованных научных работ, материалы, подтвер.тшагг.яе внедрение разработанных теоретических положений, способов апялизо лекарственных веществ в практику здравоохранения и учебный процесс высших учебных медицинских заведений.

Положения, вц-.аягае^иа ка защиту. Результаты изучения оптимальных условий реакций соединений вольфрама /71/, меди /1/ и /II/ с производными г. иг, ал а, сложных сДисоб чарбонов:« кислот, фурана, имидазела, ниримидинс, гидраяиня, пут:л;:а, пирязолона, пиперидина, пирролидина, пиперазина, сульфаниловой, поляамикокарбоновше, амино-, карбоновых кислот;

данные определения констакт равновесия, кинетики процессов хомплекссобразоьания и получения ионных агеоцеат-оь, термодинамических свойств вольфраматов, вольфрамофосфатов лекарственных веществ, комплексных соединений ионов мэди /1/ и /П/ с ооьектами исследований;

теоретические аспекты применения сульфата мсди /II/, фосфор-новольфра:.'"вой кислоты, вольфрама! & натрия в Фармацевтическом

зализе различных групп соединений объемным титрозаниог/ с фото-?тркческоЙ я визуальной индикацией точки эквивалентного взаи-эдействия реагентов;

разработанные способы фотометрического, автоматического угометрического, ку^риметричвского т/трования объектов исследо-ания при анализе их в субстанции, лекарственных формах промыш-йнпого и индивидуального изготовления.

СОДЕРКАШЕ РАБОТЫ

Получение вольфраматов и вольфрамофосфатоо лекарственных соединений. Изучение их состава и свойств

Реакционную способность волъфрамата натрия изучали примени-елг-но к произведши пиперидина, пиперазипа и пярролидкна; вольф-амофосфат-ионов, образующихся в реакции указанного реактива с идрофосфатом натрия, - п-аминобекзсйной кислоты, гидразина, пи-азолона, тиамина бромиду; фосфорновольфрачовой кислоты - индола, мядазола, фурана и сложных зфиров карбоновых кислот /табл. 1,2/. азличная химическая структура объектов исследования требует оп-«делонных условий взаимодействия их с вояьфраматом натрия и ольфрамофосфат-иояами. В результате проведенных исследований ус-ановилп, что максимальный выход продуктов реакций соединений юльфрама /71/ с лекарственными веществами наблюдается при оправленной концентрации реагентов, ионов гидроксония, гидрофосфата [атрия и зависит от природы кислот /табл. 1, 2/. Введение в реак-[ионнуя смесь этанола или ацетона затрудняет образование вольфра-гатов и вольфрамофосфатов изучаемых соединений.

Фотометрическим способом установили, что реакции соединений юльфрама /У1/ с изученными лекарственные веществами характер«->уются достаточно высокой чувствительностью. Открываемый минимум юединений составляет 9,60-Ю"7 - 7,40-Ю'"5 г/мл. Поэтому требу-зтся минимальные затраты анализируемых веществ и реактивов при соличественном определении объектов исследования. Используя мето-ш изомолярных серий, молярных отношений, прямой линии,ограничен-ю-логарифмпческий, отношения наклонов, фотометрического титрова-ииг определили,что в выбранных оптимальных условиях фосфорновольф-замовая кислота взаимодействует с объектами исследования в моляр-гом отношении 1:3; вольфрамат натрия - 1 : 1, а с циклодолом, гаперазина адипинатом, анабазина гидрохлоридом - 1 : 2. В приг-¡утствик фосфат-ионов вольфрамат натрия реагирует с производными гиразолона, апрессином в соотношении 8 : 1, производными п-амино-

•о в а а я ч ?< W Гч а ë и сх

• о о s ь о о p р о

«0 •Ö В Сх о ч 5

«о « g- ß о о и § « "8 N5 С о a 1 g Л Ä О

È? Ь-к О о о ►j о U р < о у 5 о ¿ я •g га о 1 ы Я! а:

V, 1 •-3 к 5 • к "Я е о о

А • ЮЯ <в о S О о ft о ta ч г»

д • » о ч i Ч

U о J55 ft m M •3 О о W

р Уч & W* с о я о и ii" S

о M ь н * £Э в О ►í Р р

я И» д s* »tr •а ÍJ о О »

CD ч м о 1 V3 S I-1 о « п 5 о

X ч s* h-» С о rî Й Й я о » о a Р S Е к

•о ь • M О о ё о К 5 к

в о M о о с \ о 'S к V € О 3 ta V я

и to ¿>3 £ Сэ о и С5 Я ч ■ó р ч

о • о к ч Л о g ¡J а

►i ►-»а • s a Sa о Я о Р

ь о о 4 о о 5Í о о f а

о W ►f К i *а я> Р VÎ о fi—- Sä

г: о г С2 ■a s a va со Ô Ä й

о о i? ь ё fc к 1 о ь о Я о

та » л. M CD л л аз я я #

с й ir. Г. о и V м о ГС ч о.

Й о о ¿9 я P 13 й в й ® •в •а

"J ÍÍ Б о Ы Я о о о

« о • » & О сэ ч чз О и Б у W ч * "

О г1 о о -J с s о s ® tj

is ir -i » TJ ►7 i я и

1 о е О и a о сч а> р с

s* ь »-•л о SÍ р о 5 м rj « S

1 • •о ч а о ¡-Í Ö s

» « íy* ta ю У ь с S 1

s S M о о •g к * ►1 6

in X •и ►J о о ч 'S

в О Й t-1 ■i о V

OB р о ? g о CI ^ и H ж с s о ^ о S Е ••

H м я ч и и о

a о 9 <9 « & Е s •

о Ö •о f * p sc р X »

ш 43 "TS M о К» S S т*

р s s о а л Й э a о

Í» sï с и S ¡я о 5 S о о

f tí« о о s W с •g CÎ о 1 ici ra Ёэ Jj 3>

H о тз rî s О M о. е ч о

§ ir" s ,"Я о К V H о

ç> í о ч â 'S Л О & о s* sr » « ч V

К о § ta о н Б X U сх о M К о § ^ S f^

о -i С » Ъ о

£ с е о л <n о ►i й

Ч ЧЭ îs о ё о

ч S) »» р fe « ts

о 3 Ä S к « * S ni о 9

Ы о p £ X о о о о и в

-J 1 Q> » 1 "3 1 1 т <5 а

î? S"

I g

к V a ч a> s

o. 'g

I

& 5= -i a

s о

^ tz гз » ta

r, ri s 5 й

О О

ri "ci *r» -a о

я

^ p о к Ь tJ

- О -

fi

■о Я « -ï

s s

5 ~

S §

к я m

4

& &

о ч 5

tí о.

о о р

о U

ä я

fi р

H

ó и

и о

•CJ

s

ooooooooooocoooo p( g g Ь О О b Q О Q О Ь р Ь "

— — г- о о о о

О A M И (Ú Н Ы V W W ,v „ г СО О О О О О О сл С.Ч CJ1 о о о

» о В В w мии

8 S

<П О

M о о >-• M и M to to ю со ю о ю to

« m

H« СП ся U Oí к» с о О о о о СЯ о о

i 1 » « 1 » 1 « I 1 1 1 < « 1 i

lío W ю M t-» fO »-» к> to СО со .■ч to to СО w

• « « « «

w Ol M о с сл о о о о ся о о о

И M К N U о о

0 О Ъ О О Сл M

1 1 iL ' 1 ' *

U О О <» <> M о

О О О О О О M

Г?!

Tt\

о »

►î

к

£Э «<

® g

to О g g

V »

тЭ* •о

fj о

V- р>

и я н р о я

и »

в

•а i»

s s

El о

со i

ra

ID ñ

о >-3

о »

►1 Ск

» il §

ь

ь»

- О -

Таблица 2

Оптимальные условия ре шаги" фосфорновольфрамово?. ккслотц с лекарственными веществами

Лекарственное вещество

;С/рсактива ;

.и лек.в~ва/,:Оптимальное количество кислоты ; моль/л

>гритяика нитрат 0.0G10 1.0 га 1.0 моль/л р-ра HCl

Сарбядин 0,0010 5,0 мп 0,1 молъ/л р-рп HCl

Лдроксон 0,0020 5,0 мл 1,0 иозгь/л р-ра H2S04

Цказолин 0,0010

Эргометрина малсат 0,0010 2,0 мл 1,0 моль/л р-ра К2С20,

Пиразидол 0,0005 3,0 мл 0,1 мата/л р-ра HCl

Амизил 0,0005

Арпенал 0,0010 3,0 мя 1.0 моль/л р-ра HCl

Ганглорон 0,0010 . 3,0 мл 1.0 моль/л р-ра HCl

Дибазол 0,0005 1.0 ют 1,0 моль/л р-ра HCl

Дипрофон 0,0005 5,0 мл 1,0 ноль/л р-ра HCl

Ксалтинола никотина? ' 0,0020 5,0 мл 1,0 моль/л р-ра HCl

Метадин 0,0005 1,0 мл 0,1 моль/л р-ра HCl

Феникаберан 0,0005 4,0 мл 1,0 моль/л Р-Ра HCl

Фубромеган 0,0010 2,0 № 1.0 моль/л р-ра HCl

4

и сравнив их с оптическими характеристиками лекарственных, соединений / табл. 3 /, установили следующее. 3 УФ-спектрах вольфраматов диоксония, мелликтина и пирялена наблвдается гип-сохромное смещение / 3 - 12 т / с уменьшением интенсивности' поглощения по сравнения со спектрами- исследуемых веществ. Для вольфрамата гигрония отмечается батохромное, а вольфрамата пир-роксана во второй полосе-гипсохромноа смещение максимума поглощения на 5 км и 6 ям, соответственно. Спектры анабазина гидрохлорида, пиперазина адипината и их вольфраматов характеризуются одинаковым значением Д макс> к незначительно отличаются по интенсивности поглощения. Волъфрт&т натрия поглощает свет в коротковолновой области спектра с пизкой интенсивностью, в области же длин волн 220 - 300 нм максимумы светопоглощения отсутствуют. Поэтому в спектрах вольфраматов лекарственных веществ не наблвдается полос характерных для реактива. Идентичностью спектров поглощения вольфраматов объектов исследования объясняется одинаковая природа их образования. Изменение 2макс. я интенсивности полос поглоще-

Таблица 3

Оптические характеристики спвктроп поглощения локарст-воииих ьосчоетв, ях «ольфраиатов и вольфрягло^офатов

Лекарс'»7(внной непество "" ;Всш>]: рачат иля вольф; ргу.:с\,ос Ы? вещества

название | 1см : ■АМЕКС • * 13,1 Ч ■ 1 : '¿И : Чем

Вольфрама* вещества

Аньблзина гидрохлорид 250 172 260 - 261 123

ГигромлЯ 225 - 22? 560 230 - 232 118

Моксогай 225 448 222 28

Меллнюгиц 224 - 226 316 216 161

П;лш;.аякна одипинвт 220 240 220 270

ПдрйЛйИ 223 623 216 310

Пйууоксгш 232 - 233 307 230 - 234 102

279 - 280 213 272 ~ 274 80

Валь-ррамс^осф&г вещества

Апросочн 274 £60 236 263 448 480

Дикаии 227 510 226 264

312 1760 270 314 120 122

Идоох&пн&идд 215 720 224 244

293 1040 265 297 64 46

Новоксиш 222 360 224 130

293 1900 269 303 110 90

Антипирин 242 - 2<4 268 - 270 720 690 261 - 263 600

Анальгин 242 2СО - 262 366 490 2С6 - 26Й Зй8

Тишина с'рошщ 235 - 237 2Б2 415 343 262 - 264 235

Эргомотряяа малоот 311 - 314 333

Адроксон 355 1168 265 - 267 ЗЬ5 - 360 165 176

Карбидин 266 27 205 - 268 170

Диваолин 284 272 268 207

Стт;гаиша »штрат £54 296 261 136

Нираэпдол 228 - 229 276 1124 ;:84 228 - 229 260 330

шя вызывается электростатическим влиянием конов при образовании ¡родукта реакция.

У спектров вольфрамофосфатов производных п-амипобоизойной сколоты, по сравнению с лекарственными соединениями, отмечается 5атохромный сдвиг на 2 - 5 нм максимума второй полосы поглощения, шрессина - гипсохромкое смещение его на 11 им. Спектр поглощения продукта реакции вольфракофосфат-ионоз с антипирином смещен гяпсохромно на 7 ш.т, анальгином - батохромно на 6 нм, по сравнению с Л макс второй полосы поглощения лекарственных средств. В спектрах поглощения вольфрамофосфатов антипирина, анальгина, гяамика отмечается исчезновение первой полосы, свойственной для лекарственных веществ. Это объясняется тем, что в данной области длин волн реактив минимально поглодает свет.

Сравнивая характер спектров поглощения вольфрамофосфатов производных индола и исследуемых соединений, следует отметить, что у продуктов реакций фосфорновольфрамовой кислоты со стрихнина нитратом наблюдается батохромное /7 нм/, диазолином и пирази-долом ~ гипсохрошов /8 - 16 нм/ смещение ,_Д макс . Одновременно с этим явлением отмечается незначительное уменьшение интенсивности поглощения света, что обусловлено влиянием вольфрамофосфат-иона. Спектры поглощения адроксона, карбидина и их всльфрамофос-фатов аналогичны по расположению Я макс . 7 вольфрамофосфлта эргометрина нет ярко выраженных полос светопоглощения, так как максимум поглощения лекарственного вещества погашается минимумом светопоглощения реактива и наоборот. 7 вольфрамофосфатов адроксона и пиразидола кроме полосы поглощения, свойственной, аниону фосфорновольфрамовой. кислоты, имеются вторые полосы, обусловленные поглощением свата катионами лекарственных средств.

Практически у всех продуктов реакций вольфрамофосфат-ионов с исследуемыми соединениями отмечается уменьшение удельных показателей. поглощения. Это связано со значительным возрастанием молярной массы синтезированных веществ. Спектры поглощения вольфрамофосфатов объектов исследования /кроив вольфракофосфата эргометрина/ имеют полосу в области 266 нм. При данной ддяне волны фосфорновольфрамовая кислота, составляющая основную долю в молекулах синтезированных соединений, максимально поглощает свет. Следовательно, вольфрамофосфат-ион является хромофорной группой, которая обусловливает смещение максимума и уменьшение интенсивности поглощения относительно спектральных полос лекарственных веществ. Вальфрамофосфатн объектов исследования относятся к ионным ассоциа-

там, образующемся аа счет глоктростатичеоккх окл, катионам и аяпояш которых присуща большая молярная иасоа. Спектры их характеризуются взаимным влиянием, входящих в состав иолокул, ионов лекарственных воздотв и фосфорновольфрамовой киолотн о сохранением присущих т полоо погло'донля.

Данные изучения реакционной способности соединений вольфрама /71/, состава л свойств всльйраматов, вояъфрамофосфатов позьелили средлокить химиями реакций, сдолать вывод о возможности кспольяованкя » Фармацевтическом анализе вояьфрамата натркя и фоо-форновод&5р»мовой кислоты, рассчитать титры их по лекаротвонкш воавствам г выбрать оптимальные условия проведения количественного определения об1-ектов исследования.

Взаимодействие сульфата меде /1/ и /Ц/ с лекарственными соединениями. Состав и свойства продуктов реакций

Сульфат мед* /П/, в присутствия восстановителя идя без него, применен в качестве реактива при исследовании производных пиримидина, яиидазаса, пурина, сульфаккдовой кислоты, аминокислот. Из лекарственных вонеств, указанных в таблице сульфаниламидные ооодккэнея, иотялураггвл, пиктохсак, дибазол, рибоксин, теобромин, теофилин, птедвн взаимодействую? о ионами кедк /1/, остальные -неди /II/ в соотнесения 1 : 1 /5,5~д?4<Ж1Ш'кдаптоан -1:2/. При • »том обрадуются цветные уруднорлствсряыьгз комплексные соединения. В результат® роакшгй гиетакяка дигядрохлорида, гиоткдина гадрохло-рида, гладка я кислоты гдутвэшювой с оульфвток «едя /С/ получается ьеташк» рястпорн синего одета.

Изучив влияние ко/гдвнтряднл реактива, лекарственных вепеств, иояов гидрокерняя, восстановителя /аскорбиновая кис-лота, гкдрок-оил&чипа гедрохлоряд/, органических добавок ьа выход продуктов ваучБ^гнх реакций, установили оптимальные условия их протекания /тайл. 4/.

Чувствительность взаимодействий яоноа моли /1/пхя /П/ с объектами ясадодоваия? и&ходигся п пределе 2, -40• , 95• 10~^г/шг. В резу..лтатс репкдай сульфат» мазд /Л/,в присутствии восстановителя или без к« го, с лэмрстзепиум сопдшюпкяьш образуются продукты, величины констазгг растворимости которых находятся п продело 5,76*10"^ - 1,59» Напюкдоая растворимость характерна для кошийксов мод и Л/ с. производным» сульфгшкловой кнолог и. По сравнению с ними, более растг.оркмы ттдуяты вэаикодвГствия яоной меди о иатрлурьцнлом, вентоксило«, кислотой фзлиг-рой, иетотрексатом.

Таблица 4

Оптимальные условия реакций иопов меди /1/ иди /П/ о лекарственными веществами

Лекарственное вещество

С/ре актива и леи. в-ва/, иоль/л

Объем раствора восстановителя

рН

¡етялурацил 0,025 10,0 мл 1.0 % р-ра 10,0-11,0 аскорбиновой кислоты

ентоксил 0,030 1,0 ил 1,0 % р-ра 8,5-10,0

аскорбиновой кислоты

ексамидян 0,040 9,5-10,5

аслота фолиевая 0,005 9,0-10,5

зтотрексат 0,005 9,0-10,5

,5-дифвнилгидактоин 0,030 Г,5-10,5

ябааол 0,004 3,0 мл 1,0 % р-ра гид- 6,0-7,0 роксилямина гидрохлорида

затиоприн 0,010 6,5-7,5

ллопуринсш 0,020 6,08,0

еоброшш 0,020 1,8мл 1,С$ р-ра аок.к-тн 6,0-8,0 /7,0ш1 0,1% р-ра гкдр.г/х/

еофиллин 0,020,2,6 мл 1,0^р-ра аск.к-тн 4,5-7,0 /7,0мл 0,1;-« р-ра гидр.г/х/

ибокоил 0,020 1,4мл 1,0? р-ра аск.к-тн 6,5-7,5 /2,0мл 0,1% р-ра гкдр.г/х/

таден 0,020 1,8мл 1,05 р-ра аск.к-ты 5,5-8,0 /7,0мл 0,1% р-ра гидр.г/х/

уфилтен /этилендиашн/ 0,050 8,5-10,0

орсульфазод 0,005 1,0 мл 1,0 % р-ра гид- 7,0-8,0 роксиламила глдрохлорида

алазопиридазин 0,005 1,0 ми 1,0 % р-ра гид- 7,0-8,0 роксюдалина гидрохлорида

¡гльгип 0,005 1,0 юг 1,0 Я 9,5-10,5

аскорбиновой зсиолоты

ргьфаднмезин 0,005 1,0 мл 1,0 % р-ра гид- 6,0-7,5 рокспламина гидрохлорида

рльфад име т о кс ин 0,005 7,0-8,5

рлъфамономе токсин 0,005 - " - и - " - 7,0-8,5

¡гльфалирадазин 0,005 6,5-7,5

газоя 0,005 7,0-8,5

ястампна дигпдрохлорид 0,030 9,5-11,0

¡стидина гидрохлорид 0,030 9,0-11,0

ИП1ИН 0,100 9,5-10,5

колота глутакпновая 0,050 9,0-11,0

Вероятно это обусловлено исличаем в молекулах веществ достаточно больного числя аналитнкс-активннх группировок, таких как гидрок-сильная, яарбош'.льная, карбоксильная группы, увеличивающих растворимость соединений. По значениям открываемого минимума веществ и констант растворимости продуктов, ипучаслтио решали соответствуй: требованиям фармацевтического анализа.

Сннтсэирорашгко яомллохсные соединения меди /1/ и /Л/ представляет собой кромоЕиа, колто-зеленкв, с/лие, зеленыо, аолтые, серне или флодотовш пороаки, нерастворимый в бензоле, четырох-хлор;;стом углероде, этг.ксло, хлороформе, ацетоне, растворах цоло-чо!!, тр.у/.норлет1!ср;;;.гне или растворимые в 1,0 моль/л растворе хлороводородной ила сорю!': ккслотн /за некоторым исключенном/, с температурой плавления 170 - 306° С.

Экспериментальные данные показали, что сульфат меди /1/ и /П/ в области длин ваш, выб^ншх для исслодозачкй, но поглощают свет Сравнительная оценка еггектров поглощения лекарственных веществ й продуктов рсавди!1 их с ионами иоди подтверждает, что последние относятся к комплексном соединениям. Химическая структура лиган-дов характеризуется наличием гетероптомой азота, в некоторых случаях и соры, км>-ш:;их неподелвннуп пару »лектронов и (1Г-1>азрыхляЕ>-кио ыолекуляркко орбнталк гетероциклических и ароматических колец. Гстероатоад; вюхчокк в замкнутую систому сопряяешгих связей. Это обусловливает возможность возникновения различных связей между ионами кодк п лигпндами. С одно!! стороны,происходит образованно дглюрко-акдоптортгх СГ-связе!' за счет недоделанных электронных пар азота /серы/ и свободных 42- и 4р-орбита;:е!; конов^ыоди. С ДРУГОй СТОрОНи, ЬКСОКДЯ ЭЛОКТрОННПЯ ПЛОТНОСТЬ На С;!+ /Си*,+/ спо-ссбствуот долокалиэашп: о^т-электронов мпдк на ЗГ-разрихляЕЦпе орбит ади молекул оргаькчоского соединения. Обракужояся 9Г-связь дополняет б'-евлзь, что способствует упрочнению КСМЛДЙКСОВ. Бнод-ронпо конов 1*:.-ди /1/ или /П/ в структуру ьсслсдуома звхэстз, на основании с::-, списанных эф?«ктов, йиа'.гвьот изменение кптенсгошос-ти и полохонкя максимумов поглощения лекарственных соединений /табл. 5/. Так, споктры поглощения комплексов ионов м-ди с млгил-урацилом, понтокепдом, кислотой родиевой батохрокнэ смещены на 3 ны относительно Диако локарствгнкюс веществ с унсньгениеы кп-тонсивиости светопоглощония. Спектры продукт ог. реакций Ск+ с мо-тилурацклом и пентоксплом пмост макекмум поглощчнгя при одпоГ и той же длине ¿одни, а такт, о одинаковые ;н2'тш:я удельного показателя поглощения. Это показкт.ает, что введение в комплекс мод я /1/

Таблица 5

Оптические характеристики сииктров поглощения лекарственных веяэств и продуктов их реакций с нэпамя увди

Лекарствеиное вещество i Продукт реакции

название ê « : jUatto.,HM: 4L lew

£етилурацял 260 714 263 109

10нтоксил 260 714 263 18Э

1ислота фоляевая 285 428 289 зза

!етотрексат 246 533 240 107

309 558 301 154.

лбазол 270 428 270 354

277 455 277 383

>,5-дифеннлгндантоян 205 1760 205 380

аатиоприн 213 1000 210 700

280 620 286 470

ллопуринод 205 800 205 650

250 370 257 300

ибоксин 249 - 42С 217 460

280 470

воброшш 204 825 204 730

272 620 276 460

вофяллип 206 700 ' 205 600

272 630 272 440

гаде к 220 420 224 1000

261 480 267 770

>рсульфазол 235 230 255 120

32Ô 30 328 45

иазоппрпдаэия 208 163 211 260

355 130 255 80

360 260

'льфадк-чезин 240 250 250 400

320 4 327 32

льфадинетоксин 20Э 110 210 200

242 92 245 28

323 6 327 32

льфанирядазин 212 220 215 440

307 500 310 1200

азол 211 119 242 300

245 58 325 50

340 8

с метклурадялом в положение 5 гидроксометильноЕ группировки не сказывает влияние на спектр поглощения. Полосы спектра поглощения кооттлексчого соединения меди /П/ я метотрексатом гиясохромно сменены на 6 ям. При зтом проявляется ярко выраяеннкй гялохром-икЯ эМ»кт. Электронное спектры поглощения дибазола, гексамядпна, 5,5-дпфэни^зглдантойна, теобромина, теофиллинз и продуктов реакций их с кошма: медя отличаются по интенсивности, а по положению -*-и<-\с ЕОЛОС поглощения они идентичны. В данном случае, вероятно, в рг.створл хлороводородной кислоты образуются тройное комплексы, состояние из органического основания, ионов меди и хлорид-иопои. Это подтверждается литературной данными, из которых известно, что в гапогенидах некоторых «етаялов неподеланная пара электронов, прочно связанная с соединением не могет принимать участии в рЗГ-сопряжении лиганда и поэтому смещение максимума по! л сужения света на происходит. Характеризуя спектры поглощении комг лвксянх соединений ионов меди с производили пурина, можно отметить следундао. Полосы споктров продуктов реакций мадк /1/ клп /П/ с аллопуринолсм, аэагпопряном, рибоксином, а талонам сменены и а 4 - 32 им в сторону длин них волг? с йзмонением интенсивности поглощения, по сравнению с УО-епектрамя лекарственных веществ. Кроме того, в спектре комплексного соединения конов меди /1/ с рибоксином появляется полоса в коротковолновой области с максимумом поглощения при длине волны 217 км, не характерная для рибоксина. Спектры поглощения кокеиексных соединений меди /X/ с производи ьглн су.льфанилояо£ к?.слоты имеют по 2 - 3 полосы, отлкчашио-ся значен.'яш оптических параметров. Для УФ-спвктров продуктов реакций сульфата ырдй /П/ с сасацйг.иридазиноц. еульфадикетокси-ноы и сулу^йпиридазпном п присутствии восотшюватвля характерна первая полоса в осдасти длин волн 210 - 215 гш, бато/роыио сменен пая по сравнению с У; лекарствекицх веществ. В спектрах коип лехсоа ио,1и /1/ с сул^шЕлаиадк^г соединениями 1-й с ¿тс я: полосы с макспуууоы поглгчпонил при 242 - им /за исхлгчениеы продукта реакции Си" с су л ь ¡¡пли р кд а ч и;; си/ и Л* О - 360 им. Ока сиелени э дланроволновую область на 3 - 1Е км, по срарнонив с объекта?« исследования. Уакскчучн поглоагияг проекта взаимодействия меди /1/ с £>тбПолсш при 242 им и 3-2 ни гипссхромно сменены относительно УФ-спектра лекарственного ъспествч. У синтеаиро'еянкого продукта взакмгдойствия реактива с о п.,". аз о г: и к;:п з и I >оч появляется полоса погличонкя с Лма.(С - т. отсутстьукчая в спектре органической молекулы, этззолом - исчезает первиГ. максимум пегло^я-

[Я в области 211 нм, характерный для ляганда. Полосы спектров »глощения комплексных соединений ионов меди /1/ с производными ¡вдов сульфаниловой кислоты /за исключением норсульфазола к 'льфадиметоксина в области 240 нм/ характеризуются гиперхромкым фактом с увеличением удельного показателя в 1,5 - 8,0 раз, по )авяению с данной оптической характеристикой лекарственных ьо-!ств. Исследования по изучению спектральных параметров продук-)В реакций ионов меди /1/ или /П/ с производными пиримидина, гадазола, пурина, сульфаниловой кислоты позволили предложить сему образований комплексных соединений с учетом эксперимекталь-> установленных отехяометрических коэффициентов.

Термодинамика и кинетика реакций соединений вольфрама /У1/, меди с лекарственными веществами

Ддя получения полного представления о взаимодействии водъф-шат-, вольфрамофосфат-ионов, меди /1/ и /И/ с объектами иссле-)ваник изучали термодинамику и кинетику происходящих процессов, эк установлении термодинамических параметров определяли констан-1 растворимости и растворимость продуктов реакций в воде б тем-эратурном интервале 15 - 40° С. По значения;.! растворимости эльфраматов, вольфрамофосфатов лекарственных веществ, комплексах соединений меди в воде установили, что теплоты растворения с / ¿Н°раста/ находятся в пределе 8,08 - 121,31 кДк-моль"1 габл. в/. Эти данные свидетельствуют об эвдотермичности процес— 1 растворения продуктов изучаемых реакций. Сравнительная оценка 1виснмости ДН°растд от растворимости б'у.зккх по химической груктуре- соединений показала, что чем зядотермичнее процесс раст-зрения, тем меньше растворимость продуктов взаимодействия иссле-/■емых реактивов с лекарственными веществами. Положительные зна-эния ЛН°раств_ свидетельствуют о невозмояности 1-амопроиэвольно-э растворения вольфраматов, вольфрамофосфатов изучаемых объек-эв, комплексных соединений меди.

Определили такие термодинамические параметры реакций, как зменение свободной энергии / да0 /, энтальпии / ДН° /, энтро-яи / ДЙ0 /. При их расчете использовали экспериментельно уста-зпленные константы образования продуктов взаимодействия реаген-эв /о,98-107 - 5,75-Ю33/, значения которых уменьшаются с повн-энием температуры. Данная закономерность характерна для процес-зв осаждения. Энергии Гиббса изучаемых реакций при температуре 5 - 40° С имеет значения от -189,15 кДк'Моль"1 до -41,84

Таблица 6

Теплоты раствор«кия продуктов в воде и термодинамические параметры реакций вольфрамат-, вольфрамофосфат-ионов, меда /1/, /Ц/ с лекарственными веществами

Лекарственное вещество :йНраств.»:~ЛН?кДх> • • : : моль-'1' №. Лж> ТГ^'МодъГ*-

1 : 2 : 3 : 4 : 5 6

Вольфрамат-ионы

Цикдодол 9,85 29,65 233 81,99 +178,63

313 85,57 +178,66

ГигрсннЙ а,08 16,18 293 52,28 +123,21

313 54,74 +123,19

ДяоясоняР 22 ДО 44,34 293 55,43 + 38,05

313 56,25 + 38,05

Ппроыаканг 44,92 83,81 293 61,38 - 76,55

313 59,85 - 76,55

Маллккткн 102,33 204,68 293 68,12 -466,08

313 53,82 -466,01

Плрроксан 38,57 77,20 293 63,86 - 45,53

313 62,96 - 45,50

Вольфраыофссфат-ионы

Аярессин 103,72 415,23 288 146,68 -932,47

293 140,02 -939,28

Повокаинамяд 16,45 82,43 ■ 293 •180,71 +353,99

303 18-1,07 +336,04

Новокаин 35,03 174,71 293 107,27 + 42,87

303 186,69 + 40,20

Дикаии 39,77 156,63 293 189,15 - 32,35

303 188,87 - 32,21

Антймиркн 57,82 230,68 293 110,21 -411,16

298 105,33 -411,12

¿нкльгяк 16,82 67,03 293 101,87 ♦118,91

, зсз 103,06 +118,91

йонн меди /1/ л 1 /п/

Норсульфазол 73,79 140,06 293 61,40 -295,77

55.49

1 г : 3 : 4 : 5 : 6

Салазопиридаэян 121,31 242,76 293 61,40 -613,98

313 49,04 -518,91

^льфадимеэян 75,69 151,34 253 60,34 -310,58

313 54,14 -310,54

Зульфамономотоксин 106,89 213,85 293 61,40 -520,31

313 51,01 -520,26

Зтазол 68,38 136,73 293 49,79 -296,72

313 43,86 -296,71

1ябаэол 65,90 131,85 293 57,32 -254,40

313 52,24 -254,38

'отилурапкл 30,03 60,09 293 43,15 - 57,82

313 42,00 - 57,80

1ентоксил 35,85 71,91 293 44,50 - 93,55

313 42,64 - 93,51

'ексамадин 84,69 169,37 293 49,98 -407,47

313 41.84 -407,44

1,5-дифеналглдантоин 80,93 242,71 293 74,18 -575,13

313 62,70 -575,11

лслота фолиевая 44,61 89,21 293 4й,40 -146,11

313 43,48 -146,10

1атотрехсат 34,93 70,01 293 45,52 - 83,58

313 43,85 - 83,58

Як-моль"*' /табл. 6/, следовательно, оьл протекают самопроиэволь-о в сторону образования труднорастворимцх ;овдийеняй. Значения онстант образования подтверждают, что взаимодействия вольфрама-а натрия, вольфра.уо£лсфяг-конов, меди /1/, /II/ с лекарственными рщестнами происходят достаточно полно я практически до конца, начоиия свободной энергии реакций образования вольфраматов, сльфрамофосфатов, комплексных соединений меди внутри группы от-ичаятся незначительно. Это показывает, что п результате взаямо-зйг.твиЛ реактива с лекарственными веществами образуются соединил одинаковой природы.

Цкфроиые данные »итаяынй. /табл. 6/ позволяют отнести исследуемые взамм действия к экзотермическим процессам, Продукты таких реакций б(.лое устойчивы по сравнению с исходными веществами. Это подтвгрждает вывод о самопроизвольном образовании ионных ассоциатов 1 комплексных соединений. По значениям констант образования видно, что устойчивость продуктов исследуемых реакций при нагревания понижается. Это характерно для экзотермических процессов'. Тепловые аффекты изучаемых реакций различии. Больше теплоты выделяется б результате взаимодействия вольфрама-та натрия с меллккгином, вольфра«офосфат-ионов - апрессином, сульфата меди /П/ - 5,5-дяфвнилгкдантоином, ионов меди /1/ -салазопиредазяном. Сравнивая процессы образования близких по химическому строению соединений, прослеживается закономерность, чем больше тепла выделяется в результате реакции, тем предпочтительнее реагенты взаимодействуют мзжцу собой с образованием более прочных соединений, что подтверждается значениями констант образования.

Энтропийные факторы исследуемых химических процессов имеют положительные и отрицательные значения /табл. 6/. Это объясняется особенностями химического строения органической части молекул ионных ассоциатов или комплексных соединений. Сравнивая величины

и растворимости близких по природе соединений, установили, что с уменьшением энтропии процесса труднее протекает растворение продуктов изучаемых реакций. Энтропия взаимодействий вольф-рамат-, волъфрамофосфат-ионов, меди /1/, /П/ с лекарственными веществами практически не•изменяется с повышением температуры. Это свидетельствует о достаточно большой прочности образующихся соединений.

На основания полученных экспериментальных данных сделали вывод, что изучаемые химические процессы по термодинамическим параметрам соответствуют реакциям, которые можно применять для количественного определения лекарственных веществ. Однако, в фармацевтическом анализе предпочтение отдаюг быстро протекающим реакциям. Поэтому, в дополнение к исследованиям термодинамики, изучили кинетику процессов образования вольфраматов, волъфрамо-фосфатов, комплексных соединений меди,

О скорости протекания исследуемых взаимодействий судили по значениям констант скоростей, энергий активации / Е ахт /, которые определяли после установления порядка реакций. При нахожде-

няя порядка химических процессов и их кинатичосг-.их характеристик использовали фотометрический способ. Установили, что реакции соединений вольфрама /У1/ и меди с изучаемым? объектами описываются кинетическим уравнением псевдопервогс порядка.

По тангенсам углов наклона прямых, отражающих зависимость натурального логарифма оптической плотности от врчмени взаимодействия вольфрамата натрия, вольфрамофосфат-конов, меди /1/ я /Я/ с лекарственными веществами, рассчитали константы скоростей реакций. Их значения в температурном интервале - 40° С находятся в пределах С,69*10Г3 - 3,43-10"^ с~Ч Кз зависимости скоростей роак'ций от температуры определяли величины энергии активации /1,93 кДж'Моль"* - 43,24 кДд»молъ""*/, показывающие какой минимальной избыточной энергией должна ойлзда ть одна молекула, чтобы быть способной к взаимодействию. Исслодуемио химические процессы характеризуются низкими величинами Еакт , поэтому скорость их незначительно меняется от температуры, что характерно для реакций протекающих быстро. Эти данные, а такте установленные констант)/ скоростей показывают, что изучаемые взаимодействия протекают достаточно быстро. Слндоватолыю, вольфрама? натрия, фосфорновольфрамовая кислота, сульфат мади /Л/ яаяяк/тся перспективными реактивами для количественного фармацевтического анализа.

Рассчитали коэффициенты А и В уравнония Арре.чиуса процессов взаимодействия вольфрамат-, водьфрамофосфгт-ионов, мэдв /1/ и /П/ а лекарственными веществами, а по их значениям определяли экспоненты и предэкспонеиты. По полученнымданным установили, что деля результативных соударений, завершающихся взаимодействиям вольфрамат-, вол ьфр ам офо сфа т-ионов, катионов медя с объектами исследования при температура 15 - 40° С, равна Л,95»10"® -0,50 я увеличивается с повелением температуры. Деля рэагирупаях молекул по отнозонлю к сталкивающимся достаточна для протекания реакций. Предэкспоне.'щиалькый множитель ура-нения Аррониуса для взаимодействий соединений вольфрама /У1/ и меди с лекарствентщ-мп веществами идает значения от 7,"5-Н1~'! с"' до б^-Ю4 с"Ч Эти величины соответствуют числу соударений молекул с учетом их химического строения, о5у(лопллл;ит.;&го пространственные препятствия.

Вероятность нужной ориентации молекул в момент соударения, опр^делчгг.ая долю п^Ьзктивнкх столкновений рбаггрутазх соединений, выругается энтропией активации. Для изучаемых процессов она

имеет значения от -264,13 Дж-К^-молв"1 до -224,50 Д**К"1-моль"1. Энтропия ачтивааи»: характеризуется отрицательными величинами, так как количестве способов ориентации, приводящих к химическому взаимодействии, меньше общего числа возможных ориентаций молекул лекарственных веществ, имешнх сложную химическую структуру.

3 результате исследований установили, что анергия активация изучаемых реакций превышает кинетическую энергию. Поэтому, согласно теории переходного состояния, меаду активированными комплексами и исходными соединениями устанавливается термодинамическое равновесие, существующее а точение некоторого времени. Это позволяло определить такие характеристики химических процессов, как ентальпия, энтропия а свободная энергия активация. Для реакций образования активированных комплексов при взаимодействия вошьФргшата натрия, водьфрамофосфат-ионов, мадя /1/ и /П/ о лекарственными веществами энтальпия активации равна 0,82 - 40,80 кДк'Ыоль"1'. Полоиитвляше эначоняя ев показывают, что изучаемые реакционные системы стремятся к упорядочений. Величины свободной знергии активации /6Э,20 -111,22 кДк*ыоль~^/ свидетельствуют о отрошюняк активированных комплексов к превращения в вольфраматы, всяьфраш£осфаты, комплексные соединения меди, а не о исходные компоненты.

Экспериментальные данные по изучению термодинамических и кинетических параметров исследуемых реакций показали, что их можно попользовать дня количественного определения лекарственных веществ оОъешшм титрованном раствором всдь^рската натрия, фосфораовольф-РомоеоЙ «полоты кда сульфатом иода /II/.

Испольаоткво соединений вольфрама /У1/ я меди в анализе лекарственных вокеств фотометрическим титрование«

Согласно расочитаиншс а построенных теоретических кривых фотометрического титрования производных пурина раствором сульфата медк /Я/ установили, что анализ можно проводить в пределах ..онцентрацив реагентов 0,005 - 0,050 моль/л, добавляя половиннуз порцию титранта от теоретически рассчитанной. Критерием оценки фотометрического титрования служила форма кривой и положение точки ьхвивалентностп. 11а основании проведенных экспериментов определили значения рН среды, концентрации реактивов, содержания анали-зяруеынх веществ в пробе, этанола /при исследовании дибазола, коантянеда клкогяната, иеталурадила, сульфадиметоксина, оуль^апа-

Таблица 7

Результаты статистической обработки данных анализа лекарственных веществ фотометрически* титрованием раствором фосфорнсвольфрамовой кислоты, вольфрачата натрия, сульфата меди / II / при п я 10, 0,35

• Лекарственное : Метрологические характеристики

вещество 01 , % I бсь + А, % '. А , % .

1 : 2 : 3 : 4 : 5 6

Оосфорновольфрамовая киолота

Клрбэдин 99,81 0,47 1,07 1,07 99,81+1,07

Стрихнина нитрат 99,06 0,39 0,93 0,94 59,06+0,93

Дия зачин 99,25 0,61 1,39 1,40 99,25+1,39

Адроксои 99,2 8, 0,76 1,76 1,77 99,28+1,76

Эрх'ометрина шзлеат 99,04 0,51 1,15 1,16 99,04+1,15

Пяразидод 29,75 0,50 1,13 1,13 99,75+1,13

а'.(к зил 99,03 0,22 0,50 0,50 99,03+0,50

Арпеняя 59,72 0,38 0,86 0,86 99,72+0,86

Гаэтларон 100,45 0,32 0,72 0,72 100,45+0,72

Дибазол 39,93 0,51 1,15 1,15 99,28+1,15

£ипро!«м 100,11 0,30 0,68. 0,68 100,11+0,68

Ксантяпода какотянат 99,75 0,55 1,24 1,24 93,75+1,24

Мзтация 99,29 0,23 0,52 0,52 99,99+0,52

Сенккаберак 99,63 0,33 0,75 0,76 99,68+0,75

5убро.'.'еган 99,75 0,27 0,54 0,64 99,75+0,64

Вольфрамат натрия

Анабазина гилрохлоряд 98,94 0,44 0,99 1,00 98,94+0,99

ГнгрониЯ 1С0.23 0,59 1,33 1,33 100,23+1,33

ДкоксоняГ: 99,47 0,43 0,97 0,98 . 99,47+0,97

Ноллкктии 99,62 0,36 0,81 0,82 99,62+0,81

Пиперазила адкпкнаг 29,75 0,34 0,77 0,77 93,75+0,77

Пкрилен 92,70 0,25 0,57 0,57 39,70+0,57

Пнромпкаин 101,11 0,48 1,09 1,08 101,11+1,09

Гшррохсап 99,63 0,61 1,38 1,38 99,63+1,38

ш'клодол 99,02 0,48 1,14 1,15 99,02+1,14

Аярессяя 92, Ш 0,41 0,95 0,95 99,60+0,95

Длгапн 99,49 0,68 3,52 1,53 99,49+1,52

Ново;:а:'намрд 99,71 0,39 0,88 0,88 39,71+0,88

Ковокали 100,05 0,31 0,69 ' 0,59 100,05Т0,69

1 : 2 : 3 : 4 : 5 : 6

Анальгин 100,65 0,38 0,86 0,86 100,65+0,86

Лнтипирьц 99,67 0,33 0,75 0,75 99,67+0,75

Твамяиа броиад 100,05 0,53 1,19 1,20 100,05+1,19

Сульфат меди /П/

Мотклурацил 98,90 0,18 0,41 0,41 98,90+0,41

Понтоксил 99,25 0,24 0,54 0,55 99,25+0,54

Гехоаадлвн 99,59 0,24 0,55 0,55 99,59+0,55

Кислота фолиевая 99,59 0,28 0,63 0,63 99,59+0,63

Метотроксат 99,39 0,15 0,34 0,35 99,39+0,34

Дифанин - 0,42

при определении 84,51 0,16 0,35 84,51+0,35

5,5-дифонвлгидантоина

Дибазол 99,73 0,36 0,81 0,82 99,73+0,81

Аэмисприн 99,08 0,25 0,56 0,57 99,08+0,56

Аллопуринол 99,61 0,18 0,41 0,41 99,61+0,41

Рибоксин 99,21 0,37 0,82 0,83 99,21+0,82

Этеден 99,56 0,26 0,59 0,59 99,56+0,59

Теобромин 99,79 0,17 0,40 0,40 99,79+0,40

Теофиллнн 99,76 0,22 0,50 0,50 99,76+0,50

Эу£иллин -

при определении: тооф&шша ' 82,15 0,97 1,18 82,15+0,97

0,43

атилепдиамина 15,96 0,10 0,23 1,44 15,96+0,23

Сульгин 100,88 0,19 0,42 0,41 100,88+0,42

Норсульфазол 99 ,'46 0,27 0,61 0,61 99,46+0,61

Салазопиридазин 99,49 0,31 0,71 0,71 99,49+0,71

Сульфадимевин 99,61 0,41 0,94 0,94 99,61+0,94

Сульфамономвтоксин 99,57 0,14 0,33 0,33 99,57+0,33

Сульфадимегококн 99,88 0,35 0,79 0,79 99,88+0,79

Сульфаглридааин 100,35 0,27 0,62 0,61 100,35+0,62

Этазол 99,51 0,36 0,80 0,81 99,51%, 80

Гисташна дигцг.рохлорвд 99,14 0,20 0,48 0,48 99,14+0,48

Гистидяна гидрохлорид 99,10 0,23 0,55 0,55 99,10+0,55

ГЛИЦИН 99,90 0,26 0,59 0,59 99,90+0,59

Кислота глутаминовая 100,00 0,20 0,47 0,47 100,00+0,47

ридязина/, при которых возможно количественное определение лекарственных соединений титрованием раствором вольфрама?« натрия, фоофорноволъфрамовой кислоты, сульфата меди /П/ о Фотометрической индикацией точки эквивалентности пря минимальной сяибке измерения оптической плотнооти.

Согласно выбранных пределов оптимальных концентраций объектов исследования, титрантов, яонов гвдроксония, восстановителей, гидрофосфата натрия, органических добавок, разработали опособы анализа производных пиперидина, шшерааина, пирролидкиа, п-аюшо-бензойной киолотн, гидразина, плраэоленя, индола, имидазола, фу-ранп, пиримидина, пурина, оульфаниловой киолотн, йфиров карбоно» вше кислот, аминокислот. Относительная ошибка количественного определения лекарственных вешеотв фотометрическим титрованием составляет + 0,33 - 1,77 % /табл. 7/ при содержания исследуемых соединений от 0,24 мг до 18,02 мг в пробе а затрате времени 7 -20 шш.

Разработанные способы применили для анализа объектов исследования в таблетках, дражо, инъекцкошасх растворах и лекарственных формах индивидуального изготовления, содоргла!« стрихнина нитрат, дибазол, антипирин, анальгин, тиамина бромид, теобрекип, гаофлллот, эуфиллин. Установили, что наполнители, стабилизаторы, ингредиенты изучаемых прописей не мешают проведению количественного определения. Это позволяет анализировать объекты исследования без предварительного разделения лекарственных форм на отладьте компонента.

Предложен способ автоцаткчеохого фотометрического тптрова-яня производных ивдола, имидазола, фурана, сложных пфаров карбо-иовых кислот, позволяюпдай анализировать юс в индивидуальном виге н лекарственных формах о относительной сшибкой + 0,43 - 0,88 % при затрате на одно титрование 2-3 мин. Автоматизация фотометрического способа количественного определения изучаемых объектов способствует значительному сокращении в^еманя выполнения фар-адпевтнческого анализа, что имеет немаловажное значение для серийного контроля лекарственных веществ пра непрерывной йх производстве.

Предлагаемые споообы (фотометрического я автоматического фо-гометрг.ческого титрования объектов исследования раствором вольф-э&чатя натрия, фосфорновольфрямовой кислоты, сульфата цедя /П/ !мо!от достаточную точлооть, прекмупества перед о£кциа.тытми по »увствителъности, затрате изучает« соединений, реактивов п про-

меии на выполнение анализа. Они позволяют анализировать вещества по фармакологически активной части молекулы, проводить испытание на однородность дозирования и определение соединений в одной терапевтической дозе. Разработанные способы можно рекомендовать в работу контрольно-аналитических служб, занимающихся фармацевтическим анализом,

Куприметрическое определение лекарственных веществ

В качество объектов исследования для куприматрического титрования выбрали производные полиомянокарбоиовых, лимонной, аг.ш-но-, сульфаниловой кислот, способные образовывать с ионами меди устойчивые внутрикомплоксныо соединения. Taie, для комплексов меди /П/ о трилоном Б, тетацином-кальция, пентацииом, глицином, кислотой глутсг.«шово1), гиотидина гидрохлоридом, натрия цитратом характерны константа устойчивости / j / от 2,51-Ю1^ до 3,16«10 1 /табл. 8/. Их значения можно использовать для построения тэоре-тачооких кривых куприметрического титрования. Однако, в анализе лекарственных веществ, при фиксировании точки эквивалентности с помовав шталяхромных индикаторов, необходимо создавать определенные условия /рН среды, присутствие буферного раствора/. Поэтому рассчитывали и отроили реальные кривые куприматрического титрования, используя значения условных констант устойчивости /У /, которые определяли о учетом активно!: доли протонлруемш: и конкурирующих лигавдоа /табл. 8/ ели устанавливали экспериментально /табл. 9/.

Кривые куприметрячвекого титрования объектов исследования строили в координатах: рСи - У/Си$0д/, мл. Дня этого рассчитывали показатели концентрации ионов меди в процесса титрования до, после и в точке эквивалентности. Подученные данные показали, что,по сравнению с теоретической, на реальной кривой скачок значительно уменьшается. Так, при титровании 50,0 ия 0,05 моль/л раствора трилона Б 0,05 моль/л раствором сульфата мздп /П/ в присутствии ацетатной буферной системы /рН = 5,0/, величина скачка на кривой умвныааетоя с 10,9 до 2,65 единиц рСи и точка зквльа-лентности смещается в область рСи к 5,S2. Это свидетельствует о том, что в реальных условиях сложнее подобрать индикаторы для количественного опрэделеная лекарственных веществ, позволяющие куприматрлчеекп анализировать пх о низкой погрешностью.

Полученные данные по расчету п построений кривых титрования

Таблица 8

Константы устойчивости комплексов, образующихся при Езаимодойстзии ионов меди /П/ с лекарственными веществами

Лекарст-: венное вещество

Роадыше условия

буерная система

рН

Трклон Б 6,31*1013 18,80 Ацетатная

/тетацин-

кальцля/

Фосфатная Боратная

Пентаадш 3,16'Ю21 21,60

Натрия 1,00*1018 18,00 цитрат

Глицин 1.79-1015 15,25

Гиеткднна 2,57*1017 17,41 ГЕДрО ХЛОРИД

Кислота 2,51*1014 14,40

глутамк-

иовая

Аммиачная Ацетатная

Фосфатная Боратная

Аммиачная Ооофатнал Бо ратная

Фосфатная Борат кая

Сосфатлая Боратпая

Оосфатн ал Зоватная

4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 10,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 10,0 7,0 8.0 9,0 10,0 7,0 8,0 9,0 10,0 7,0 8,0 9,0 10,0 7,0 8,0 9,0 10,0

3,63-Ю8 3,53-1С10

¿2 15

2,22*10 2,75-10 .3,24 «10^ г.оЗ'Ю1""

2,87-10' 1,41-10 1,01*10^ 1,27-ю' 3,18-10 1,81*10' 10 10 10 4,03*10'

15 10

1,51* 3,928,22-

10 12 16 18 18 17 12

7,2С*108 9,29*109 6,18*109 1,00*109^ 2,70*1012 2,78*1013 1.58-1013 5,21-Ю11 9,86-Ю14

1,оэ*ю]-5

5,08-1015 2,75*1014 8,44'Ю11 8.55-1012 4,22*1012 4,&3'10и

8,56 10,55 12,35 15,44 16,51 16,31 15,46 10,15 8,00 10,10 12,50 16,26 18,18 18,59 17,91 12,61 8,86 9,97 9,79 9,11

12.43

13.44 13,20 11,72 14,39 16,03 15,71 14,44 11,93 12,93 12,63 11,68

Таблица 9

Реолышо конотелгы устойчивости и продуктов реакций сульфаниламидных лекарственных веществ с ■ионами меди /1/ при рН в 8,0

м.

Норсульфазол

Сульфадимезин •

Сульфадзтметоксин

Сульфамономбтоксип

Сульфапирвдазии

Этазол

2.69.109 4,27«109 2,04-Ю10 6.21.109 1,16'Ю10 1,50'109

9,43 9,63 10,31 9,75 10,06 9,18

показали, что трилон Б, тзтацин-кальция, пентацин можно определять с относительной ошибкой не превышающей + 0,1 % в среде ацетатного /рН в 5,0 - 6,0/, фосфатного /рН «= 7,0/, боратного /рН «» 8,0 - 10,0/ и аммиачного /рН ■= 10,0/ буферного раствора. При этом область скачка на кривых титрования занимает от 2,20 до 10,69 единиц рСи.

Значения констант устойчивости комплексных соединений ионов меди /П/ с глицином, гистидкна гядрохлоридом, кислотой глутамя-новой обусловливаю? возможность титрования их раствором сульфата шди /П/ только в фосфатной и боратной буферных системах, та» как в ацетатном и аммиачном буфере величины £ и значительно снижаются. Учитывая стехиометрические коэффициенты реакций ионов меди о аминокислотами и реальные константы устойчивости комплексов, уотановили, что окачок титрования лекарственных веществ при рН в 7,0 - 10,0 находится в пределах рСи от 4,08-6,18 до 4,08 - 9,78. Высокая олособнооть цитрат-ионов к протонирова-шт обусловливает возможность количественного определения натрия цитрата только в боратпом буферном растворе при значении рН среды 8,0 - 9,0.

Полученные данные показали, что куприметричеокое титрование изучаемых веществ лучше всего проводить при значениях рН срэды 8,0. В этом случав наблюдается наибольший скачок на кривой титрования, что позволяет унифицировать методику, увеличить точность анализа и ассортимент индикаторов, используемых для фиксирования точки эквивалентного взаимодействия соединений с конами меди.

На примере расчета кривых кущяшетрического титрования сул!

^аняляшутых соединений установили, что анализируемые вещества мозкио количественно определять с применением 0,01 - 0,10 моль/л раствора сулыМта кадп /П/ и величина окачка кривой возрастает о увеличением устойчивости комплексного ооедшшния, а такт,о концентрации титрованного раотвора.

Расчеты по построении кривых титрования позволяли выбрать индикаторы куирг,метрического определения лекарственных веществ в роадышх условиях. Для практических цело!: подбирал« индикаторы, показатель титрования которых входи в область скачка и при этом наблюдалась резкая смбна их окраски: кислотный хромовый гс-^ио-снннП, хромтрпп 23, бэрпллон П, мурексид, хромззуроя 3 , п-?АН /4-/2-пирвдилазо/-1-на$тол/, ТЛВ./4-/2-типзо1илазорозор-ция/, НТАН1 /2-/2-охси-5-метокеифднилазо-А-метилтиазол/, арсс-назо, пирогдлловий, броширогшшовнй красный, пирокатехиновий (фиолетовый. Па примере некоторых из перечисленных индикаторов рассчитали индикаторные ошибки титрования. Установили, что при купримотрзческом определении сульфаниламидных вецеств /рН => 8,0/ в присутствии хромаяурела Э или хромотропа 23 ошибка находитоя в пред ело ?6,00 «Ю""4 - 5,06-10~2 % и на во величину концентрация тлтранта влияет незначительно.

Рассматривая возможность применения ряда индикаторов в алалиэо изучаемых соединений, установили, что во всох случаях индикаторная ошибка является очень малой величиной, поэтому она практически но влияет на погрешность куприметрического титрования. Индикатора»« оккбхя имзвт минимальные значения при рН 7,0 -10,0 в ерз^э фосфатного я боратного растворов / А в

+ 1,02•3С"' - 9,28«10~^ % /. Кроме того, а данных условиях рас-шряотсл ассорти',оит индикаторов, используе^их для фиксирования точки эквивалентного взм/:.:с;;сйстаяя реагентов. Поэтому, при разработке у.етог'лх купряметричоского анализа двя создания необходимого значения рН реакционной смэси лучше всего применять фоо-Фатиув и бератну» буферные систем.

1!а основания установленных теоретических положений купри-ыетрия разработали способы анализа тсомплексонов /трилоп Б, те-тапин-клгьцял, ппятачил/, а/лночмело? /глицин, метионлн, кислота глутп.".ановая, гистидина гидтюхлорнд/, натрия цитрата, сульфа-нклашиш:« соединений /иорсулъфлзол, сульфадимезин, сульфадиме-токсин, судъфдпиридлзин, сульТазшт, сульфамскометоксин, этазол/ а субстанция, лекарственных формах эаводекохч» и индивидуального ■иггетоллзния. По результатам статистической обработка полученных

данккх установили, что куприметрическое титрование изучаемых лекарство кных веществ характеризуется достаточной точностью, так как относительная ошибка количествонного определения составляет + 0,23 ~ 0,92 %. Разработанные способы купркметрия просты в выполнении и но требувт больших затрат времени.

Экспериментально показали значительное преимущество применения сульфата меди /Й/ в количественном определении сульфаниламидных соединений по сравнению с официальным методом анализа их нитритометрическим титрованием. Куприметрия, в отлична от нитритометрии, позволяет проводить фармацевтический анализ изучаемых производных сульфаниловой кислоты в присутствии продуктов гидролиза и в лекарственных формах, содержащих стрептоцид.

Согласно заявки Новокузнецкого химико-фармацевтического объединения "Органика" проведены исследования по разработке методики определения посторонней прямеои /3-&мино-4-карбамидопира-аола гемисульфата/ в одпом кз изучаемых объектов - аллопуриноле. Для этого устанавливали растворимость лекарственного вещества и его мажорной примеси в воде очищенной, диматилформамиде, этаноле, ацетоне, хлороформе, диэтиловом и петролоМном эфире, пропа-ноле, н-бутаноле, ледяной уксусной киолоте, имеющим величины диэлектрической проницаемости от 2,28 до 78,50. В результате исследований определили, что в качеств© дифференциального растворителя следует применять воду очищенную, так как в ней наблюдается достаточно высокая растворимость 3-ашно~4-карбаглидопира-зола гемисульфата по сравнению о аллопуринолом. Для выбора подвижной фазы изучили хроматографическоа поведение лекарственного вещества и его прямеои в одиннадцати трехкомпонентных системах растворителей. Установили, что воем требованиям хроматографичес-кого анализа соответствует подвижная фаза, состоящая из н-бута-кола:уксусной кислотшводы /4:1:5/. Разработанный способ обнаружения примеси в аллопуриноле предусматривает использование кро-матографических пластинок "Силуфол-254" с ультрафиолетовой детекцией л устраняет недостатки официальной методики. Так, по нормативной документации в качества растворителя применяют концентрированный раствор гидроксида аммония, который хорошо растворяет лекарственное вещество и его примесь. Поэтому хроматограмма перегружена основным компонентом и тштно аллопуринола перекрывает зону определяемого З-амино-4-карбамидопиразола гемисульфата. Анализ согласно предлагаемому способу предусматривает хорошее

разделенно пятен лекарственного вещества и примеси, дает возможность опредолттъ еоличкнц коэ^йщионтоз распределения иоследуе-.'¿ис соедкнонмй, повышение чузствитолъноити хроматограхического определения 3-а?лтно-4-карбамидопиразола гемисульфата и сокращение эреадни.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Установлен» оптималышо условия протекания реакций вольфраготга натрия с производными пиперидина, пипоразина, пир-ролгакнз; воль^рамо^осфат-ионоп - индола, ишушзола, фурана, слочшнх з?!фОЕ карбонових кислот,, гидразина, пмразолона, п-ами-побонзойпой гитслоты; суль^та меди /1/ и /¡I/ - пиримидина, ими-дасола, сулыгатаяовоН кислоты, пурина, а\инокислотачи. Показано, что на 31:ход продуктов'их влияет концентрация реагентов,

рН средн,. пр:;ро^а кислот, органические добавки.

2. Рассчитана чувствительность реакций вольфраматт, вольф-рамакю.'Гат-консв, иодк /1/ и /11/ с изучаемыми соединениями /откр):пас«.ш1' составляет 9,60-10"^ - ?,96»10~5 г/ил/, определены их стехиомзтрические коэффициенты.

3. Скятезкрова?;ы яольфраматы, всш>фрйм/>[;лсфаты лекарстван-!йи т-ощссги, комплексные соедилзния меди /1/ и /П/, изучены их фйзическио свойства /тгг-шература плавления, растворимость в неорганических оргшшчеемгх рлстворлтвллгс, УО-спектры поглощения/, определена значсни.1 кем с такт растворимости.

4. Уста'ов-юны термодинамические параметры /свободная энергия, энтальпия, ш!трош1я/ изучаемых химически:;: процессов на стадия обраговшшя активированных ко;.шлегсов, коночных продуктов и теплоты растворения последних. Показано, что реакщш соединений вешкГргчиа /У1/ л :.геда о лекарстпон'цгл! веществами является зкзо-торсическли л проте'-с&ст самопроизвольно.

5. Рассчитаны кинетические характеристики /константа скорости реакции, энергия актквяцгл, коэффициенты, згепонэнциаль-ки*г п]4'д:1ксп0нн!гцяал(,1пг" .множитель уравнения Лррениуса/ процессов образования ионных нсооцкьтов и комплексных соединений меди /1/, /П/. Док-эзако, что по скорости протекания изучаемые роа'а;:"-: соответствует трзеованп.тм .г. ] м сце п т и ч е с к о го анализа.

С. Быбрзнп оптимальные условия количественного определения объектов исслецо*а;тя обтеткл тктгованквм раствором вольфрамата натрия. фосХорногольф-.-л/ловой кислоты, сульфата меди /П/ о фото-

метрическо?' индикацией точки эквивалентности.

7. Предложены способы фотометрического и автоматического фотометрического титрования лекарственных веществ, позволяющие анализировать их о относительной ошибкой + 0,33 - 1,77 %, при затрате времени 7-20 мин, 2-3 мин, соответственно, и.содержании соединений 0,24 - 18,02 мг в пробе. Разработанные способы применены для количественного определения объектов исследования в лег..*, -.¡твенных формах заводского и индивидуального изготовления.

8. Рассчитаны и построены кривые куприметрического титрования производных полиамнпокарбоновнх, ашшо-, карбоновкх, суль-фанилово!' кислот по установленным величинам конотант устойчивости комплексных соединений меди при значениях pH среды 4,0-10,0. Выбрани индикаторы для проведения анализа объектов исследования и раоочитаны пвдикаторные ошибки.

3. Установлены оптимальные условия количественного определения комплексонов, аминокислот, натрия цитрата, оудьфанкяамид-иых соединений, разработаны способы анализа их в субстанции и лекарственных формах титрованием раствором сульфата меди /Ц/ с визуальной фиксацией эквивалентного взаимодействия реагентов при относительной ошибке + 0,23 - 0,92 % и затрате времени 3-5 мин.

10. Показана возможность применения сульфата меди /П/ для количественного определения сульфаниламидных соединений в при-сутствки продуктов гас гидролиза и ингредиентов лекарственных форм индивидуального изготовления.

11. Изучено хроматографичоское поведение аллопуринола и З-ашно-4-карбамидопиразола гемяоудьфата в трехкомпонентных сиотемах растворителей. Разработана методика определения припои в лекаротпекяои веществе и таблетках.

12. Проведена' сравнительная "оценка предлагаемых способов........

количественного определения объектов исследования в показано вх преимущество перед официальными по чувствительности, селективности, затрате изучаемых соединений, реактивов и времени на выполнение анализа.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. A.C. 974265 /СССР/. Способ определения диазолияо / Совместно о А.И. Сичко. - Опубл. в Б.К,, 1982, - & 30.

2. A.C. 1686346 /СССР/, Способ количественного определения вватиоприна /Совмоотпо о А.И. Сичко, В.А. Тоболкиной. - Онубл. в Б.И., 1991. - > 39.

3. A.C. 1837213 /СССР/. Способ количественного определения пипоразияа адияината /Совместно о А.И. Сичко, И.А. Иаонровой.

- Опубл. в Б.И., 1993. - Й 32.

4. Патент PS Я 2035042. Способ объемного титрования сульфаниламидных лекарственных препаратов /Совмеотно о А.И. Сячхо, Т.А. Пяскулиной , В.Н. Нагаревой, - Опубл. в Б.И,, 1995. - Л 13.

5. Фотометрическое титрование нитрата стрихнина я парази-доля // Методы анализа я контроля качества продукции в хкмич» пр-тя: Науч.-техн. рефер. об. НИИТЭХИМ. - Ы., 1980. - Зыи. 9.

- С. 35 - 37.

6. Автоматическое фототурбядиметричоскоо титровелие сиеои оудьфата атроплна а нитрата стрихнина /Совмеотно о А.И. Сичко И Методы анализа к контроля качества продукции в хвыеч. пр-ти: Науч.-техи. peiep. об. ШТЭЕШ. - М., 1981. - Вып. 4. - С. 25

- 29.

7. Фототурбидиметрическов титрование как метод анализа лекарственных средств /Совместно о А.И. Сичко, В.И. Сидельниковой, Г.Ф. Евглевской и др. // Актуальные вопросы поиска я технология локаротв: Матер, республ. науч. конф. Харьковского фариацевк-ческого яя-та. - Харьков, 1981. - С. 160 - 169.

8. Фотометрическое изучение оргометряна ыалеата // Патохя-нкя обмена веществ и механизмы его регуляции: Тез. дока, третьей аопальной кокф. биохншгаов Урала я Западной Сибяри. - Тшепь, 1982. - С. 123.

9. Исследование лекарственных препаратов я их смосей фото-турбидиметреческпм методой /Совместно с А.И. Сичко, В,И. Сидельниковой // Исследование лекарственных средств и обеспечение и»« Населения: Кваведоиотваклий сб. науч. тр. - Свердловск, 19S3.

- С, 65.

10. Изучение состава я овоГотв вольфрамофосфатов лекарственных препаратов производных индола /Совместно о А.И. Сичко // Научно-техническая конференция по химии и химической технологии: Тез. докл. областной конф. - Тгыень, 1985. - С. 169.

11. Анализ адроксояа // Актуальные проблемы фариацяя: Tee. дскл. ойлчетно? няуч.-практ. конф. - Тшень, 1985. - С. 61.

12. Фотометрически? анализ медицинских препаратов производных индола и зфаров карбонсвых кислот /Совместно с А.И. Сич-

ко, O.K. Балабановым // Аналитика Сибири - 36: Тоз. докл. П регионально? конф. - Красноярск, 1936. - С. 64.

13. Совершенствование методов анализа пронзкэдных икдола, спазмолитиков и серусодержащих лекарственных пропарктоь /Совместно с A.Vit Сичко, Ф.К. Балабановым, Л.Г. Никоновой // Оптимизация лекарственного обеспечения и пути повтсния э^фектив-ности фармацевтической науки: Тез. докл. роспубл. науч. конф,

- Харьков, 1986. - С. 130.

14. Фотометрическое определение карбидина и гаиглерока /Совместно с А.И. Сичко, Ф.К. Балабановым // Актуальные проблемы фармации Нечерноземья: Сб. науч. тр. - Рязань, 1987. - Т. 82.

- С. 136 - 140.

16. Способ количественного определения стрихнина нитрата в лекарственных смесях // Изобретательство и рационалиаация в медицине: Сб. науч. тр. - M., 1S87. - С. 48 - 49.

16. Автоматическое фотометрическое титрование лекарственных препаратов производных индола и эфг.ров карбоновцх кислот /Совместно с Ф.К. Балабановым // Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых, посвященная 70-летив декрета о национализации аптек: Тез. докл. - Куйбышев, 1988. - С, 117-118.

17. Использование фотометрии дисперсных систем в анализе лекарственных средств /Совместно с А.И. Сичко, Л,Г. Никоновой, H.A. Скребцовой и др. // 14 Менделеевский съезд по общей и прикладной химии: Реф. докл. - М,, 1989. - С. 535 - 536.

18. Использование фототурбидиметрии дисперсных сиотом в анализе лекарственных средств /Совместно с А.И. Сичко, Ф.К. Балабановым, В.В. Быковой и др. // Актуальные проблемы Фармации Западной Сибири и Дальнего Востока: Сб. науч. тр. - Свердловск, 1989. - С. 70 - 76.

19. Фотометрическое титрование сульфамономатокскна и гек-самидина /Совместно о А.И. Сичко, Т.А. Пискулиной, Е.М. Шаповаловой // Поиск биологически активных веществ и проблемы лекарственного обеспечения. - Уфа, 1991. - С. 48 - 50.

20. Фотометрический анализ сульфадимезина и норсульфазола /Совместно о Т.А. Пискулиной, А.И. Сичко // Синтез и контроль качества лекаротв: Сб. науч. тр. - Рязань, 1991. - С. 109 - 114.

21. Фотометрическое титрование пиперазина адипината /Совместно о А.И. Сичко, И.А. Насыровой // Актуальные вопросы фармацевтической науки и практики: Тез. докл. науч.-практ. кояф,, посвященной 25-летию фармац. фак-та Курского мед. лн-та. - Курск

1991. - Ч. П. - С. 54. '

22. Фотометрия дисперсных систем /Совмеотио с А.И. Сичко // Учзб.-мзтод. пособие для студентов ¡лед. ин-тов. - Свердлове» Изд-во Свердловского мод. ин-та, 1S91. - 88 о.

23. Количественное определение еялаьопирядазина методом фотометрического титрования /Совместно с Т.Д. ПискулиноЯ //¡íoht-]Х>ль качества лекарств: Информационно-методический бюллетень

й 2. - M.r 1S92. - С. 62.

24. Фотометрическое титрование теобромина и теофиллина /Совместно с В.А. Тоболкипсй, А.И. Сичко // Там те. - С. 89.

25. Титрм-х-тричоский а и дли у лекарственных препаратов /Совместно с А.И. Сичко, Т.А. Угрюмовой // Проблы.гы фармация, подготовки я использования провизорских кадров. - Пятигорск, 1993.

- С. 185.

26. Фотометрический анализ эуфялляна /Совместно с А.И. Сичко. В.А. Тобопхикой // Фармация. - 1993. - И 2. - С. 45 - 47.

27. Анализ лекарственных средств /Совместно с А.И. Сичко, А.Х. Холап // Учеб.-мэтод. пособие. - Новосибирск; Кзд-во Новосибирского ун-та, 1993. - 204 с.

28. Изучение взаимодействия производных п-адапобензейной кислоты с вольфрамитом натрия /Совмэзтно о А.И. Сичко, Н.В. На-говициной // ¡'омплекское изучение медико-биологлчесгсих проблем здоровья населения ТкмекскоГ области: Сб. науч. тр. - Тюзань, 1993. - Ч. Ы. - С. 13 - 21.

29. Фотометрическое титрование производных индола, психотропных ч местпоанзстезирути-с лекарственных средств /Совместно О В.И. Сидельниково?, В.В. Бнковой // Там л.о. - С. 25 - 27.

30. Анализ лекарствожгых препаратов производных пмидазола /Сош-естяо о К.М. 1;ппоаадозой // Там у.о. - С. 55 - 57.

31. Теоретические и практические аспекты использования фос-ФорновпльФрямовсР ¡«¡'.слоты, волъфрамата нагрля и солей меди в флпмацозтическом анализе /Совместно о А.И. Сичко // Комплексное изучение медико-биологических проблем здоровья населения Тьмонс-коГ области: Сб. науч. тр. - Тглень, 1993. - S. Ш. - С. 100 -103.

32. Применение сульфата мзди /П/ и аольфраыатя натрия а Фотометрическом титровании лекарственных препаратов /Совместно о А.И. Скчко, Т.А. ПискулинсЙ, Е.М. И'апопаловой и др. // Поиск, создание и изучение новых лекарственных средств растительного я окнтотичесяого происхождения. - Томск, 1Э93. - С. 33 - 36.

33. Фотометрический анализ сульфаниламидных соединений и производных пгрролидина в таблетках /Совместно с А.К. Сичко, И. А. Насыровой, Т.А. Угрюмовой // Фармация и фармакология.

- Пермь, 1993. - С. 55 - 56.

34. Количественное определение лекарственных препаратов производных пурина и амидов сульфаниловой кислоты /Совместно о В.А. Тоболкиной, Т.А. Пискулиной // Конф. по рацион, и изобретет. - Тюмень, 1993. - С, 3? - 38.

35, ХроматограФический анализ З-амино-4-карСамидонярезола гемиоульфата в аллопуриноло /Совместно с А.И. Сичко, В.А. Тоболкиной // Решение актуальных задач фармация па современном этапе.

- М., 1994. - С. 224 - 225.

36. Использование сульфата ыеди /П/ для фотометрического титрования втедена /Совместно о А.И. Сичко, В.А. Тоболкиной // Актуальные проблемы фармации: Межвузовский сб. науч. тр., посаяденный 30-лети» фармац. фак-та. - Тюмень, 1994. - С. 61-63.

37. Анализ фармацевтических препаратов производных аялерн-дкна, пирролидина, пилеразина объемным титрованием о фотометрической индикацией. /Совместно с А.И. Сичко, Ii.А. Касыровой

// Там зха. - С. 77 - 79.

38. Кинетика и термодкнашка реакций лекарственных веществ о вольфрачатом натрия, ионами меди /1/ и /11/ /Совместно о А.И. Сичко, В.Н. Нагаревой // Там же. - С, 79 - 82.

39. Количественное определение сульфаниламидных лекарственных соединений в присутствии продутаов гидролиза /Совместно о А.И. Сичко, Т.А. Угршовой // Таг«! яе. - С. 84 - 86.

40. Куприметрический анализ аминокислот /Совместно с АЛ. Сичко // Актуальные вопросы фармации. - Перка, 1995. - С. 61 -

41. Куприметричеокое титрование тетацина-кальцня и пента-цина /Совместно о А.И. Сичко, A.A. Сусликовой // Здравоохранение Башкортостана. - Уфа, 1995. - Л- 4 - 5. - С. 66 - 68.

42. Фотометрическое титрование кислоты глуташшсзой в аце-таяцистоива /Совместно с А.И. Сичко, Л.Т. НиконовоР // Фармация - здравоохранению, - Уфа, 1996. - С. 103.

63,

Подписано к печати 23.09.96 Печ. л. 2.0 Заказ 13 Тираж 100 экз. Ротапринт