Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Создание, разработка технологии и организация производства аппликационных лекарственных средств

На правах рукописи

РГВ од 1 5 янв 2004

Кривошеев Сергей Анатольевич

Создание, разработка технологии и организация производства аппликационных лекарственных средств

15.00.01 - технология лекарств, организация фармацевтического дела

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Москва - 2003

Работа выполнена в Московской медицинской академии ю Н.М.Сеченова

Научный консультант: академик РАМН, доктор технических наук, профессор В.А.Быков

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор Краснюк И.И. доктор фармацевтических наук, профессор Сливкин А.И. доктор фармацевтических наук, профессор Даргаева Т.Д.

Ведущая организация: Башкирский государственный медицинский университет

Защита состоится « /9 » иМй/иЛ 2004 года в «_» ч. на заседай]

Диссертационного совета Д 208.040.09 при Московской медицинской академ] им. Н.М.Сеченова по адресу: г. Москва, Никитский бульвар, 13.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ММА им.И.М.Сечено по адресу: г. Москва, Нахимовский проспект, 49

Автореферат разослан « » 2003 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 208.040.09

доктор фармацевтических наук Н.П. Садчикова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Медицинская помощь населению с использованием современных лекарственных форм за последние годы во всем мире подвергается оптимизации и совершенствованию. Все большее внимание исследователей, клиницистов и населения привлекают наружные самофиксирующиеся аппликационные лекарственные средства (АЛС) и изделия медицинского назначения (АИМН) местного, резорбтивного действия и для других целей, созданные на основе медицинских липких лент (МЛЛ), достоинства которых трудно переоценить.

Подтверждением эффективности введения лекарственных средств (ЛС) посредством аппликационных лекарственных форм служат теоретические модели транспорта ЛС через здоровую и поврежденную кожу, созданные отечественными и зарубежными учеными, а также результаты их фармакокинетических исследований.

В то же время, все чаще при использовании традиционных лекарственных форм и путей введения (пероральных и парентеральных) проявляются побочные и токсические эффекты применяемых лекарственных :редств, остановить токсическое действие введенного лекарственного препарата в таких случаях чрезвычайно сложно.

Создание новых и оптимизация существующих лекарственных препаратов для чрезкожного введения в организм позволяет не только снизить токсичность и обеспечить безопасность многих препаратов, но и способно эбеспечить регулирование продолжительности и степени выраженности течебного эффекта, а в необходимых случаях, немедленно прекратить поступление лекарственного средства в кровь.

Современный уровень развития фармацевтических наук, химии голимерных материалов, технологии формирования композиций и конструкций лекарственных форм с заданными физико-химическими, технологическими, Зиофармацевтическими и медицинскими характеристиками, позволяет применять новейшие теоретические разработки при создании :амофиксирующихся АЛС для использования их как на здоровой, так и на товрежденной коже при различных медицинских показаниях. Кроме того, тельзя недооценивать эффективность применения АЛС и АИМН для лечения нелких кровотечений, ран, порезов, травм и при хирургических процедурах ^бесшовного соединения краев и закрытия ран, фиксации повязок, катетеров, эандажей, тампонов, дренажей и др. инструментов).

Существующие в настоящее время отечественные САЛС и АИМН тредставлены ограниченным ассортиментом и показаниями к применению, *меют небольшие сроки годности. Составы, конструкции и технологии

получения этих препаратов исключают возможность крупносерийноп стандартного промышленного производства их, за счет чего они часто являютс: неконкурентоспособными, а их выпуск экономически не перспективен. Однако некоторые из существующих АЛС, такие как пластырь бактерицидный пластырь перцовый и др. являются эффективными, но устаревшими и требую' совершенствования составов адгезионных масс, технологии получения применения современных характеристик и методик для стандартизаци! продукции и контроля в процессе изготовления.

Учитывая широкий спектр целесообразности использования АЛФ I изделий медицинского назначения, имеющийся производственный потенции ЗАО «Верофарм» в настоящее время, как никогда ранее, актуально ] своевременно научное обоснование концепции и принятие стратегически: решений по обеспечению населения конкурентоспособными отечественным! АЛС и АИМН.

Разработка концепции, стратегии и тактики основана на проведении ] едином комплексе научных исследований по созданию АЛС, технологий и: получения, организации промышленного производства, включающего полньн технологический цикл переработки исходного сырья и материалов и вывод н рынок препаратов нового поколения в объемах, удовлетворяющих спро< отечественного рынка и специальных служб (МЧС, МО и др.) с достаточны? уровнем экономических показателей.

Цель исследования. На основе комплексных исследований и системноп подхода разработать составы, типовые модели и конструкции АЛС и АИМ1 нового поколения, технологические приемы их получения, нормативно техническую документацию на лекарственные препараты и ИМН, а такяо организовать промышленное производство и вывод на рынок.

ЗАДАЧИ, решаемые для достижения поставленной цели:

- провести анализ мирового и российского рынков АЛС, оценит конкурентоспособность отечественных АЛС и на этой основе предложит концепцию, стратегию и тактику конструирования АЛС и АИМН новоп поколения, технологию их промышленного производства;

- разработать модульную структуру исследований по созданию ] внедрению АЛС и АИМН различного типа и назначений в форме МЛЛ ] лейкопластырей нового поколения, предусматривающую комплексну» реализацию полного технологического цикла переработки исходноп лекарственного сырья и материалов, а также вывод готовой продукции н отечественный фармацевтический рынок, защиту и охрану созданной интеллектуальной собственности;

- установить показатели, характеризующие качество, методики и нормативы для стандартизации АИМН и АЛС всех типов и конструкций;

создать и исследовать композиции МЛЛ и конструкции самофиксирующихся АЛС нового поколения, являющиеся базисом создания семейства эндерматических и диадерматических пластырей, других АЛС, определить области их использования и особенности взаимодействия с кожным покровом в норме и при патологиях;

- осуществить оптимизацию состава и конструкции, разработать современные НД и промышленную технологию массового производства антимикробного АЛС - лейкопластыря бактерицидного;

- разработать кровоостанавливающее АЛС в форме пластыря, осуществив выбор современного гемостатического ЛС, адгезионного носителя, обосновав конструкцию и технологию получения;

- создать новое кератолитическое АЛС - лейкопластырь «Мозолин», оптимизировать композицию, технологию и стандартизацию мозольного лейкопластыря «Салипод», разработать НД на их производство;

- на основании исследования влияния содержания капсаициноидов в густом экстракте перца и лейкомассе, концентрации анальгина и способа приготовления лейкомассы на выраженность специфических эффектов пластырей, предложить композиции, конструкции и технологию производства противовоспалительного и обезболивающего препаратов - пластыря перцового и пластыря перцового с анальгином;

- разработать нормативные документы на производство предложенных препаратов (ФСП, ТУ, ПР, ТИ и др.);

- создать промышленное производство оптимизированных и новых конкурентоспособных АЛС и АИМН. На основе экономических исследований подтвердить конкурентоспособность новой и оптимизированной продукции, производимой в соответствии с предложенной технологией, типовыми моделями и современными НД.

Научная новизна. Впервые разработаны научно-обоснованная концепция, методология и типовые модели конструирования АЛС и АИМН нового поколения с использованием новейших биологически активных средств и материалов, учитывающие современные требования защиты и охраны интеллектуальной собственности и маркетинговые подходы выведения на рынок инновационных разработок.

Созданы современные семейства АЛС на основе оригинальных каучуковых адгезивов в форме эндерматических, эпидерматических и диадерматических пластырей различных конструкций, разработана технология и стандартизация созданных препаратов.

Впервые разработаны оригинальные составы и конструкции семейств АИМН с использованием акрилатных адгезивов, прогрессивных носителей 1 технологий в форме гипоаллергенных водостойких, адсорбирующих АИМ1 для использования на здоровой и поврежденной коже при лечении мелки: травм, хирургических процедурах и др.

Предложены критерии, нормы и методики, позволяющие управлят: технологическим процессом производства самофиксирующихся АЛС и АИМ1 на основе липких лент и обеспечивать выпуск продукции на уровне мировы: стандартов.

Результаты проведенных научных разработок легли в основу пакети нормативных документов, обеспечивающих производство и стандартизации семи наименований лекарственных препаратов и серий АИМН тип; «Унипласт» и «Унипласт плюс».

Оригинальные разработки защищены 7 патентами РФ на изобретения [7 8, 9, 10, 11, 15, 36], что наглядно свидетельствует о научной новизне приоритетности и значимости выполненного исследования.

Разработана концепция массового производства АЛС и АИМН основанная на гибкой модульной структуре организации научно-технически: разработок, концентрации производственных, финансовых, кадровых I информационных ресурсов, сформулированных основ товарной производственной и сбытовой политики, инновационной и инвестиционной политик, мероприятий по модернизации и реформированию производства I соответствии с новейшими регламентирующими документами, имеющая цельк выпуск конкурентоспособной продукции, выполнения Федеральной Целево! Программы "Развитие медицинской промышленности в 1998-2000 годах и ш период до 2005 года".

Практическая значимость. На основании выполненных исследований предложены, экспериментально и практически подтверждены методология концепция и типовые унифицированные модели создания АЛС и АИМН любыз конструкций и назначений для нанесения на здоровую и поврежденную кожу I виде лечебных пластырей, трансдермальных терапевтических систем (ТДТС),; также липких лент для использования в быту, полевых условиях, I чрезвычайных ситуациях для закрытия ран, фиксации повязок, инструментов I др., в хирургической практике. В соответствии с предложенной концепцией I типовыми моделями разработаны составы, конструкции и технологи! получения новых препаратов, утверждены в установленном порядке комплекта НД на 4 оптимизированных лекарственных препарата и 3 новых, созданных с использованием современных каучуковых адгезивов:

• Лейкопластырь. ФСП 42-0069-0233-00. Регистрационное удостоверение Р№ 000267/01-2001;

1 Лейкопластырь бактерицидный. ФСП 42-0069-2569-02. Регистрационное

удостоверение Р№ 001749/01-2002; ■ Лейкопластырь мозольный «Салипод». ФСП 42-8069-1629-01.

Регистрационное удостоверение Р№ 001249/01-2002; 1 Перцовый пластырь. ФСП 42-0069-0148-00. Регистрационное удостоверение

Р№ 000064/01-2000; 1 Пластырь кровоостанавливающий «Феракрил». ФСП 42-3753-99.

Регистрационное удостоверение № 91/112/4; 1 Пластырь мозольный «Мозолин». Проект ФСП. ' Пластырь перцовый с анальгином. Проект ФСП.

Впервые в России разработаны составы, конструкции, технологии и )рганизовано производство АИМН в виде липких лент на основе оригинальных жрилатных адгезивов, являющихся фиксаторами и носителями ЛВ в ТДТС, и гспользуемых для закрытия ран, адсорбции выделений, закрепления повязок, шструментов, приборов:

' лента фиксирующая липкая медицинская «Унипласт» ТУ 9393-010-4596172598. Регистрационное удостоверение № 29/01070798/0116-00; 1 полоски перевязочные адсорбирующие из полотен двухслойных холстопрошивного и термоскрепленного материала атравматичного с липкими фиксирующими краями «Унипласт плюс» ТУ 9393-012-4596172599. Регистрационное удостоверение № 29/01030399/0123-00;

Проведена реорганизация и переоборудование предприятия, >беспечивающие производство новых препаратов в заданных объемах и в оответствии с НД и современными международными стандартами.

Экономическими исследованиями подтверждена концепция организации [роизводства всех типов конструкций АЛС и АИМН на укрупненном [редприятии, включающем весь цикл переработки исходного сырья и итериапов с целью повышения рентабельности производства, :онкурентоспособности продукции и обеспечения потребности в АЛС в полном бъеме.

Конкретное участие автора в получении научных результатов.

)сновная часть исследований по разработке концепции и типовых моделей онструирования АЛС и АИМН, экономического анализа и прогноза недренческих мероприятий выполнены лично автором. Отдельные разделы аботы по разработке составов, технологии получения АЛС, их исследованиям, роведены совместно с диссертантами (к.ф.н. Иванов К.А. и Е.И.Смагина), под уководством автора выполнившими и защитившими (Иванов К.А.)

диссертации и совместно с сотрудниками соответствующих структур ЗА< «Верофарм» при консультациях научного консультанта, академика РАМ! доктора технических наук В.А.Быкова.

Апробация работы. Материалы исследований представлены н Международной конференции «Российская фармация от национализации приватизации: развитие по спирали», Москва, 16 февраля 1997 г.; Перво] Международном съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственны препаратов природного происхождения», Выборг, 11-13 июля 1997 г.; Второ межрегиональной конференции «Сибирская фармация на рубеже XXI века> Новосибирск, 20-21 апреля 2000 г.; Российских национальных конгресса «Человек и лекарство» Москва, VII (10-14 апреля 2000 г.), X (5-11 апреля 200 г.); IV Международной конференции по разработке и клиническом применению перевязочных средств, шовных материалов и имплантанте! Москва, 2001 г.; Международной научно-практической конференци «Фармацевтическое дело - прошлое, настоящее, будущее», Москва, 2 сентября 2002 г.; Научно-практической конференции «Контрольно разрешительная система на Российском фармацевтическом рынке», Москва, 13 14 февраля 2003 г.; Первой Всероссийской научной конференци «Биомедицинские технологии», Москва, 12-13 марта 2003 г.; Всероссийско: научно-практической конференции с международным участие! «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 20-22 марта 2003 г Международной конференции «Медико-социальная экология личности состояние и перспективы», Минск, 4-5 апреля 2003 г.; Межкафедрально: конференции специальных кафедр фармацевтического факультета Московско медицинской академии им. И.М.Сеченова. Москва, 10 июня 2003 г.

Публикации. По результатам исследования опубликована 31 работа, том числе получено 7 патентов РФ на изобретения,

Связь задач исследования с проблемным планом развнти фармацевтических наук. Работа запланирована и выполнена на основани: Федеральной Целевой Программы «Развитие медицинской промышленности 1998-2000 годах и на период до 2005 года», в соответствии с государственным! задачами и приоритетными направлениями развития научных исследовали РАМН (постановление Президиума РАМН № 101 от 03.09.97 г.) «Разработк новых оригинальных лекарственных средств», является частью комплексног исследования и соответствует проблеме Научного Совета РАМН № 4 «Фармация», частной проблеме 48.02 «Технология лекарств и организаци фармацевтического дела».

Основные положения, выносимые на защиту.

- концепция и стратегические подходы к созданию типовых моделей АЛС и АИМН, разработка новых и оптимизация устаревших матричных и конструируемых АЛС;

- результаты исследования влияния технологических параметров и режимов проведения основных стадий технологического процесса на биофармацевтические характеристики, специфическую активность пластыря перцового;

- научные разработки по созданию пластыря перцового с анальгином, обладающего противовоспалительным и анальгезирующим терапевтическим действием;

- экспериментальные и производственные данные по созданию конструируемых кровоостанавливающего и оптимизации бактерицидного пластырей;

- теоретическое и экспериментальное обоснование составов каучуковых адгезивов, технологий и показателей качества МЛЛ и лекарственных препаратов, сконструированных на них, обладающих кровоостанавливающим, антибактериальным, кератолитическим, противовоспалительным действием;

- разработка, исследование и внедрение составов, технологий получения МЛЛ на основе акрилатных адгезивов.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа выполнена на ¿£3 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, 7 глав собственных исследований, общие выводы, список литературы, приложения. Работа содержит £■! таблиц, ЛЗ рисунков. Библиографический указатель включает/^ источников литературы, из которых на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика основных объектов в методов исследования. При

создании МЛЛ в качестве адгезивов исследовали композиции каучуковых клеев, растворимых в нефрасе, для чего использовали каучук натуральный смокед-шитс (ТИ 1983), каучук синтетический бутадиен-стирольный СКС-30 АРКПН (ГОСТ 23492-83) и бутадиен-метилстирольный СКМС-30 АРКПН высшего качества. При создании водных адгезивов использовали полимерные дисперсии на основе карбоксилированного акрилового сополимера Акронал V-205 производства фирмы BASF и акриловой эмульсии АК-256 (ТУ 6-020209913-16-93) отечественного производства. В качестве вспомогательных веществ в составы адгезивов вводили канифоль сосновую (ГОСТ 19113-84), белила цинковые (ГОСТ 202-84), серу осаясденную, ланолин безводный (ФС 422520-99), вазелиновое масло медицинское (ГОСТ 3164-78), растворы аммиака,

спирта этилового, воду очищенную, нефрас С-80/120 (ТУ 38.401-607-108-92), Агидол-1 (4-метил 2,6-дитретичный бутилфенол (ТУ 38.5901237-90) и др.

Для носителей адгезивов (подложек) в МЛЛ и АЛС, защитных покрытий, использовали марлю медицинскую (ГОСТ 9412-93), различного типа ткани: хлопчатобумажные, вискозные, ацетатные, синтетические, пленочные материалы, бумагу силиконизированную.

В качестве лекарственных средств для создания АЛС использовали перец стручковый, перца стручкового экстракт густой, белладонны экстракт густой, анальгин, феракрил, синтомицин, бриллиантовый зеленый, фурацилин, отвечающие требованиям ГФ XI издания и индивидуальным стандартам качества (ФСП, ФС).

Оценку качества исходных компонентов лекарственных препаратов, вспомогательных материалов, элементов конструкций, осуществляли физическими, физико-химическими, микробиологическими методами, использовали стандартные ранее модифицированные методики (табл. 1). Кроме того, для оценки специфической характеристики - адгезивности - для определения сопротивления отслаивания применяли разрывную машину РМ-3.

При разработке АЛС использовали метод математического моделирования диффузионных процессов лекарственных веществ через здоровую и поврежденную кожу; при обработке результатов аналитических и биологических испытаний АЛС применяли метод вариационного статистического анализа с использованием критерия достоверности по Стьюденту, экономические результаты оценивали методами экономического анализа.

Разработка, формулирование концепции и модульной структуры системных исследований по созданию АЛС и АИМН, внедрению в производство и вывод новых препаратов на фармацевтический рынок.

Исходя из лидирующего положения ЗАО «Верофарм» среди отечественных производителей готовых лекарственных средств в сегменте производства АЛС, оценки результатов маркетингового анализа, спроса потребителей на указанные препараты, состояния производственных и кадровых потенциалов, есть все основания считать, что ОАО «Аптечная сеть 36,6» и входящее в него ЗАО «Верофарм» имеют реальные перспективы для дальнейшего роста в условиях конкурентной борьбы на современном фармацевтическом рынке. В связи с этим, основными приоритетными направлениями деятельности определены научно-исследовательские работы по повышению эффективности и безопасности выпускаемой продукции, интенсификации технологических процессов, внедрению современного оборудования, исходного сырья и материалов, расширению ассортимента АЛС и АИМН,

Таблица 1

Основные методы экспериментальных исследований_

Физические методы Физико-химические и химические методы Микробиологические методы Фармакологические методы

Сопротивление отслаивания: Спектрофотомерия: ССФ-56) количественное определение: Феракрила-425нм; Фурацилина и бриллиантового зеленого-375нм и 628нм; Синтомицина-278нм; Анальгина-495нм. ВЭЖХ: Гмиллихром) количественное определение капсаициноидов Тонкослойная хроматография: (пластинки Силуфол, капсаициноиды). Хроматофотоэлектроколориметрический метод: (модифицированный, капсаициноиды') Моделирование диффузии: (прибор фирмы «Сорториус»), др. Тшриметрические методики: (Феракрил) Потенциометрическая методика определения рН: (Феракрил, фурацилин). Относительная вязкость: (ГФ XI. вып.1, с. 89). Динамическая вязкость: (реотест-2) Качественные химические реакции: на феракрил; алкалоиды экстракта белладонны; капсаицин; фурацилин; синтомицин; бриллиантовый зелёный, анальгин. Кислотное число: (ГФ XI. вып. 1. с. 191Л Определение микробиологической Оценка специфического фармакологического действия:

(разрывная машина РМ-3 ГОСТ 14760-69) Гравиметрические методики: определение количества пластырной массы; содержания летучих веществ; количества феракрила в растворе, в прокладке, пластыре (ФС42-1115-81-модифиц.); растворимости фурацилиаа, синтомицина, бриллиантового зеленого Оценка остаточной влажности: гравиметрический метод чистоты: (ГФ. вып.2,с. 193, измен. №2 от 19.03.03г. и №3) Определение стерильности: (ГФ XI, вып.2, с. 187). Определение антимикробной активности: метод диффузии в агаризованную среду, кантамшшрованную тестмикро-организмами модель оценки скорости остановки кровотечения; модель гипокоагуляции; оценка раздражающего эффекта (211 добровольцев - аппликация на внутрешпою поверхность предплечья, область грудной клетки); модели механического и химического раздражения; модель экссудативного воспаления; модель «карманной гранулёмы»; модель гипертермии Оценка аллергенных свойств: модели аллергенных кожных реакций, модели сенсибилизации Оценка токсичности: модели острой и хронической токсичности Патогистологическая экспертиза Фармакокинетика: величина абсолютной биодоступности, константы элиминации, клиренс тест-вещества

повышению уровня стандартизации готовой продукции и технологических процессов.

Среди отечественных АЛС, выпускаемых промышленностью в виде ГЛС, в значимых объемах в настоящее время практическое значение имеют только каучуковые АЛС. Составы каучуковых адгезионных композиций наряду с достоинствами (безвредность, инертность), имеют ряд недостатков, которые можно устранить путем оптимизации композиций каучукового клея, его стабилизации. Существующие лечебные АЛС (перцовый, мозольный) на основе каучукового клея также требуют модернизации технологии и стандартизации путем введения нормирования по содержанию основных действующих веществ и другим показателям в соответствии с современными требованиями. Кроме того, в целях повышения качества продукции и рентабельности производства назрела необходимость реорганизации и реконструкции производства, введения новейших автоматизированных поточных линий, укрупнения промышленных серий продукции.

Учитывая имеющийся опыт производства АЛС, реализации готовой продукции на фармацевтическом рынке, прогнозируемые объемы потребления (здравоохранение, МО, МЧС, население), существующее в мире специализированное оборудование для получения ламинированных липких лент, принципы и объемы переработки материалов, мы разработали стратегическую системную концепцию развития производства лейкопластырной продукции, как на основе каучуковых клеев, так и с использованием оригинальных акрилатных адгезивов, предусматривая при этом усовершенствование существующих, производимых предприятием препаратов и создание принципиально новых ЛС и АИМН.

Как правило, АЛС и АИМН конструируются с использованием в качестве носителей различного типа тканей, пленок и других подложек, характеристики которых могут варьировать в широких пределах по различным показателям: воздухо- и влагопроницаемость, прочность, эластичность, толщина, плотность, перфорация, сетчатость и т.д. На определенного вида подложки наносится слой адгезива, обеспечивающего прочную, плотную фиксацию изделия на коже и транспорт ЛС. Традиционно, в качестве адгезивов использовались каучуковые клеи и смолы.

Наукометрический анализ существующих конструкций, свойств и технологических приемов получения ламинированных (многослойных) изделий из новейших материалов и компонентов, широкий спектр открывающихся возможностей их использования для создания современных лекарственных препаратов нового поколения с самыми широкими показаниями, позволил предложить концепцию создания, технологии, организации производства АЛС и АИМН и вывода новой продукции на фармацевтический рынок.

Динамика роста продаж на российском рынке AJIC и его прогноз до 2007 года

30,0

!« ад | u 10,0 о.о

jo Пластыри бсрофарм □ Пластыри конкурентов j

Рис. 1

На основании анализа динамики роста продаж на отечественном рынке АЛС, прогноза до 2007 года (рис. 1) и выявленных объемах основных сегментов российского рынка АЛС в 2002 году (табл. 2), мы определили основные направления полигики ЗАО «Верофарм» в области производства и реализации АЛС и АИМН, обеспечивающие успешное развитие в области производства и продаж АЛС (табл. 3)

Анализ основных направлений успешного развития в сегменте АЛС позволил нам построить модульную структуру исследований, направленных на расширение номенклатуры и объемов производства АЛС путем создания и внедрения оригинальных препаратов и АИМН различного типа и назначений. Предлагаемая структура экспериментальных и производственных исследований сформирована модулями, объединенными научно-практическими задачами, принципами и условиями реализации технологических процессов на автоматизированных поточных линиях и направлена на достижение конкретных целей (рис. 2).

Таблица 2

Объем основных сегментов российского рынка АЛС в 2002 г.

Наименование АЛС Объем сегмента в России, млн. $ Объем ЗАО «Верофарм» в сегменте, млн. $ Доля сегмента в портфеле ЗАО «Верофарм»,%

АЛС для лечения повреждений кожи (лейкопластырь, бактерицидный, феракрил) 8,5 6,1 42%

Фиксирующие МЛЛ, лейкопластырь 6,2 3,7 31%

Анальгезирующие, противовоспалительные (перцовый, перцовый с анальгином) 2,3 21 18%

Кератолитические и мозольные семейства «Салипод» и «Мозолин» 1,2 1,0 8%

Таблица 3

Основные направления политики ЗЛО «Верофарм» в области _производства и реализации АЛС и АИМН_

_Направление_

1 2

3

4

5

6

9

10 11

12

Повышение качества выпускаемых АЛС и АИМН путем оптимизации и модернизации промышленной технологии

Повышение стабильности АЛС и АИМН в процессе хранения за счет поиска современных стабилизаторов и новой упаковки

Расширение спектра типоразмеров, упаковок; производство наборов АЛС для нужд различных потребителей

Поиск новых современных адгезивов и подложек (носителей), повышающих пожаро- и взрывобезопасность и улучшение условий труда и безопасности персонала

Замена адгезивов, содержащих растворы каучука и других ингредиентов на водные акриловые эмульсии

Разработка инновационных продуктов, в том числе АЛС, содержащих современные лекарственные субстанции (вещества), и терапевтических трансдермальных систем

Организация производства в соответствии с требованиями (ОСТ 42-510-98)

Переоснащение массового производства АЛС и АИМН с использованием современных высокопроизводительных поточных автоматических линий, измерительных и контрольно-аналитических приборов Создание эффективной структуры и системы мотивации деятельности товаропроводящей системы

Создание системы повышения квалификации кадров, совершенствование подбора и расстановки кадров

Использование гибкой ценовой и кредитно-финансовой политики, соответствующей изменению спроса и общей конъюнктуре рынка и активности конкурентов

Использование новых форм и механизмов хозяйствования (создания самофинансирующихся и самоорганизующихся структур типа холдингов, ФПГ, лизинга)_

Модульная структура исследований по созданию и внедрению АЛС различного типа и назначений

Рис. 2

Создание медицинских липких лент нового поколения.

Широкий спектр задач исследования, представленный в виде модулей, обусловил реализацию их при условии системной организации фармацевтического процесса, включающего экспериментальные и научно-технические исследования, направленные на интенсификацию производства, разработку новых и усовершенствование существующих АЛС, создание современного адекватного технологического процесса производства липких лент и препаратов на их основе и внедрение в промышленное производство при условии формирования потенциала для расширения номенклатуры АЛС и терапевтических систем.

При конструировании нового поколения АИМН на основе МЛЛ среди определяющих факторов рассматривали морфофункциональное состояние кожи в норме и при ее повреждениях. В связи с этим, такие специфические свойства препаратов, как адгезивность и пластичность, атравматичность, воздухо- и влагопроницаемость, способность удаляться с тканей, маркость, форма и размеры приобретают особое значение при создании конструкций для длительных аппликаций препаратов и изделий, которые должны быть представлены в широком диапазоне указанных свойств.

В результате проведенных экспериментальных исследований, направленных на улучшение адгезионных свойств и повышение стабильности препаратов на основе каучуковых МЛЛ, обоснован модифицированный состав каучуковой лейкомассы, в котором натуральный каучук частично заменен синтетическим бутадиен-метилстирольным СК МС-30, а вместо токсичного и устаревшего антиокислителя Неозона-Д использовали современный антистаритель Агидол-1, являющийся ингибитором свободнорадикальных реакций. Модифицированный состав каучуковой лейкомассы представлен в таблице 4.

Таблица 4

Модифицированный состав каучуковой лейкомассы_

Компоненты %

Каучук натуральный смокед-пштс (Инструкция 1983 г.) 10-14

Каучук синтетический СКС-30 АРКПН 10-14

Цинка окись ГФ X, ст. 736 28-35

Ланолин безводный ФС 42-2520-99 9-11

Масло вазелиновое ГФ X, ст. 481 10-13

Канифоль сосновая ГОСТ 19113-84 18-23

Присадка Агидол-1 ТУ 38.590-1237-90 0,60-0,85

Нефрас С-80/120 ТУ 38.401-67-108-92 достаточное кол-во

Учитывая современные мировые тенденции и достоинства использования в качестве адгезивов водорастворимых клеев, отсутствие отечественных промышленных технологий получения препаратов такого типа, мы провели исследования по разработке рецептуры и обоснованию способов приготовления акрилатных агезивов на основе дисперсии Акронал V-205 (производитель фирма BASF), представляющей собой водную полимерную дисперсию, содержащую 69% карбоксилированного акрилового сополимера. Параллельно изучали потенциальный компонент адгезива - отечественную акриловую эмульсию АК-256, являющуюся сополимером бутилакрилата и акриловой кислоты.

Для получения адгезивов на основе Акронала V-205 и акриловой эмульсии АК-256, обеспечения заданной адгезивности, динамической вязкости, величины рН, использовали растворы аммиака различных концентраций и количеств и варианты технологий приготовления клеев. Экспериментально установлено, что при использовании аналогичной аппаратуры для получения акрилатных клеев (пропеллерных мешалок) и режимов их работы, качество продукта зависит от концентрации аммиачных растворов скорости их внесения в образующиеся адгезивы.

При выборе материала подложки (носителя адгезива и лекарственного средства, фиксируемого на нем) мы использовали современные натуральные, полусинтетические и синтетические тканые, плетеные и нетканые материалы и ткани, сетки, а также пленки медицинского назначения с целью обеспечения самого широкого профиля использования создаваемых препаратов.

В результате исследований способностей различных подложек фиксировать адгезивы, были подобраны условия и количества их нанесения, обоснованы режимы параметров ламинирования липких лент, сушки, обеспечивающие стабильность липких лент с каучуковыми адгезивами в течение 4 лет хранения, с акрилатными - 2 года.

С целью выбора оптимальной технологии нанесения водорастворимого адгезива на различные ткани нами исследовано два технологических метода получения ламинированных материалов: прямой метод, при котором через регулируемый зазор с помощью ножа на движущуюся с установленной скоростью ткань-подложку «намазывается» раствор адгезива, сушится, а затем двухслойный ламинат покрывается защитной бумагой, и трансферный метод, при котором раствор акрилового клея наносится ракельным способом на антиадгезионную бумагу-трансфер при установленном зазоре между кромкой промазочного ножа и бумагой. Бумага с адгезивом сушится до остаточной влажности не более 15%, а затем на эту конструкцию накладывается тканевая подложка-основа и сжимается (дублируется) под давлением дублирующих

Таблица 5

Основные технологические параметры процесса получения трехслойных МЛЛ на основе акрилатного клея

Наименование параметра Пленка Полотно нетканое Ткань вискозная Ткань ацетатная Материал «Фибрелла»

УРС СегоПех МеШ1Ы М 1585 М 1573

ТРАНСФЕРНЫЙ МЕТОД

Скорость движения, м/мин 5-7 5-10 5-9 5-9 9-13 8-12 5-7 6-11

Толщина бумаги, мкм 90-110 90-110 90-110 90-110 90-110 90-110 90-110 90-110

Величина зазора, мкм 80±5 80±10 90±10 85±10 100±10 100±10 95±5 60±10

Масса покрытия, г/м2 40±5 35±10 40±10 40±10 40±10 40±10 50±5 27,5±7,5

Темпер, сушки, °С в I зоне 80±2 60±5 80±5 45±5 50±5 50±5 80±2 40±5

во II зоне 70±2 60±5 70±5 45±5 50±5 50±5 70±2 40±5

в 1П зоне 50±2 50±5 50±5 40±5 50±5 50±5 60±2 40±5

в IV зоне 50±2 50±5 50±5 40±5 50±5 50±5 60±2 40±5

Давление ламинир., кгс/см2 3-6 3-6 0-2 5-6 3-4 3-6 3-6 5-6

ПРЯМОЙ МЕТОД

Наименование параметра Пленка Полотно нетканое Ткань вискозная Ткань ацетатная Материал «Фибрелла»

Скорость движения, м/мин 5-7 5-7 - - -

Толщина основы, мкм 60-120 60-120 - - -

Величина зазора, мкм 45-55 45-55 - - -

Масса покрытия, г/м2 20-35 25-35 - - -

Темпер. Сушки, °С в I зоне 40±2 4Шг2 - - -

в II зоне 40±2 40±2 - - -

в Ш зоне 40±2 40±2 - - -

в IV зоне 40±2 40±2 - - -

Давление ламинир., кгс/см2 3-6 3-6 - - -

валов З-б атм. Полученный таким образом трехслойный ламинат сматывается в рулоны и выдерживается 2-3 суток до завершения структурообразования системы. При этом, липкий слой высушенного адгезива прочно фиксируется на подложке-основе липких лент, обеспечивая надежное сцепление с материалом. Рулоны передаются на резку и упаковку.

Полученные двумя методами МЛЛ с использованием отобранных в предварительных исследованиях материалов-подложек при различных скоростях движения технологического потока, параметрах сушки в 4 зонах сушильной камеры в интервалах температур 50-80°С и при различных давлениях дублирующих валов от 0 до б кгс/см2 исследовали по основным потребительским показателям качества для МЛЛ. Результаты исследования представлены в таблице 5.

Представленные в таблице 5 данные позволяют сделать заключение о том, что установленные в результате экспериментальных исследований параметры технологического процесса получения трехслойных ламинированных МЛЛ обеспечивают оптимальные свойства липких лент, а для получения их могут быть использованы оба метода.

Показатели качества акрилатных адгезивов и трехслойных липких лент представлены в таблице 6.

Таблица 6

Показатели качества акрилатных адгезивов и трехслойного ламината

Наименование промежуточного продукта Нормативные требования к качеству промежуточных продуктов Примечание: допустимые отклонения

Наименование показателя Величина показателя

Акрилатный клей на основе Акронала\'-205 Вязкость Па'С 20 ±5

Величина рН 7 ±1,0

Акрилатный клей на основе акриловой эмульсии АК-256 Вязкость, Па-с 24,5 ±2,5

Лента тройного ламината на основе: пленки УРС Масса акрилатного клея, г/м2 40 ±5

пленки гегоПех 35 ±10

пленки Мес1й)1 40 ±10

вискозной ткали 40 г ±10

ацетатной ткани 50 ±5

полотна нетканого 40 ±10

материала «Фибрелла» 27,5 ±7,5

Лента тройного ламината на пленках, нетканых материалах Сопротивление отслаивания, Н/м 145 (от пластины из нерж.ст.) или 195 (от пластины из ст 3) ±85

на материале «Фибрелла» 105 (от пластины из нерж.ст.) или 155 (от пластины из ст 3) ±45

Разработка и оптимизация матричных перцовых и кератолитнческих пластырей.

Оптимизация пластыря перцового, выпускаемого предприятием более 20 лет, проводилась в направлении получения однородного по эффективности препарата, улучшения его технических свойств (повышение адгезивяости и уменьшение маркости) корректировкой композиционного состава пластырной массы, а также путем введения новых, ранее не применявшихся, параметров нормирования качества - по количественному содержанию основных действующих компонентов.

Пластырь перцовый является диадерматической ТС матричного типа и представляет собой конструкцию, в которой на ткань-подложку ровным слоем нанесена каучуковая лейкомасса, содержащая как адгезивные компоненты, так и лекарственные средства, от сочетания свойств которых зависит выраженность и длительность терапевтического эффекта.

Как было показано ранее, введение в состав адгезива наряду с натуральным и синтетического каучука позволяет получить адгезионный слой пластыря, отвечающий необходимым техническим требованиям. Этот принцип получения качественного адгезива использовали и при создании композиции матрицы для перцового пластыря.

Информация от потребителей, собранная за длительный период, о качестве и эффективности препарата, а также результаты сравнительных оценок принципов стандартизации современных ТДТС потребовали введения современных параметров стандартизации препарата путем нормирования количественного содержания основного компонента - суммы капсаициноидов, содержащихся в пластыре. Ранее этот показатель не использовался как для оценки качества перцового пластыря, так и исходного экстракта перца густого и сырья - перца стручкового. Нормировалось только содержание экстрактивных веществ и потеря в массе при высушивании используемых экстрактов и ЛС.

В соответствии с современными требованиями к эффективности и безопасности ЛС, обеспечению однородности препаратов по выраженности терапевтического действия, введению обоснованной концентрации капсаициноидов в препарате, улавливающей требуемый «эффект жжения», включение нормирования по содержанию капсаициноидов в пластыре и, соответственно, в используемом экстракте перца чрезвычайно важно.

Используя методы математического моделирования процессов транспорта ЛВ через здоровую и поврежденную кожу, результаты собственных экспериментов и анализ накопленной информации, связанной с производством и качеством АЛС, были выбраны концентрация растворителя (нефраса) в

каучуковой перцовой леикомассе, виды тканей-подложек, количества наносимых на них лейкомасс и т.д.

Как показано биофармацевтаческими исследованиями, эффективность и степень проникновения ЛВ из АЛС зависит от степени кератинизации и гидратации кожи, от ее целостности. При этом, использование в качестве адгезивов каучуковых лейкомасс заметно повышает гидратацию (мацерирование) кожи, за счет чего АЛС не только плотно фиксируется на коже, но и усиливает проникновение ЛВ в ее слои. Процесс диффузии из АЛС можно описать математически. Диффузионная модель представлена в виде схемы, изображенной на рис. 3

Схема модели процесса диффузии из АЛС в подлежащие ткани

ио

т —5 В; - коэффициент диффузии; 0, 1 - границы слоя;

х - расстояние от наружной границы

-А'

(1):

О 1

Рис.3

При описании одномерного процесса диффузии использовали уравнение

дЦ(х.р^ д2[/(х,р

8( ах2

Для решения соблюдали граничные и начальные условия, при которых

п 8Щ0,() .

наружная граница х=0 не проницаема, т.е. поток —~—- = О

ох

На границе контакта АЛС с дермой х-1 концентрация 11(1,^=0 (связывающая граница). Концентрация диффундирующего вещества в слое адгезива в начале процесса Щх0 0)=и0 . Окончательное решение Щх, 0 имеет вид (2):

11! Л 4 г, V1 2"+1 *

и(х,1) =- = —я-ехр

гг £а2п + 1 2 /

4/

Используя полученную модель, рассчитали параметры процесса

диффузии ЛВ из адгезива, распределение относительной концентрации Ч1Ьй.

Ун

диффундирующего вещества внутри его при различных значениях времени

диффузии от 1000 до 5000 сек при заданных условиях: (Р~10'6см2/сек), и

толщине слоя от 0,1 до 0,4 см.

Для анализа плотности потока диффундирующего вещества использовании выражение (3), определяющее плотность его в любой точке системы и на границе контакта с кожей.

'-йп:1

• (1=0

-(2л+1)/

;(3)

. и

Расчетами установлено, что при заданных условиях (3=1 Ч6см2/сек) плотности потоков для толщины слоя матрицы 0,2; 0,3; 0,4 см практически совпадают. При толщине слоя 0,1 см плотность в интервале времени от 1 до 3 часов снижается более чем в 10 раз, в то время как при толщине слоя матрицы 0,2-0,4 см снижение происходит только в 1,8 раза.

Таким образом, проведенный анализ представленных зависимостей подтверждает, что плотность потока ЛС (проявление специфического эффекта) снижается с увеличением времени и зависит от величины слоя адгезива, но с увеличением слоя свыше 0,2 см (0,2-0,4) зависимость не меняется в течение 4 часов. Распределение относительной концентрации (С/(х,£)Л/0) диффундирующего вещества внутри матрицы во времени снижается, причем наиболее интенсивно в прилегающих к поверхности контакта слоях. Следовательно, указанная толщина матрицы является оптимальной, а для увеличения скорости диффузионного процесса лекарственное средство должно быть «сконцентрировано» на границе аппликации, именно в прилегающем слое матрицы. Кроме того, при увеличении толщины слоя матрицы наблюдается изменение плотности потока в зависимости от коэффициентов диффузии лекарственных веществ в системе. Это подтверждает также, что при конструировании терапевтических систем необходимо осуществлять выбор материалов с коэффициентами диффузии, обеспечивающими оптимальную плотность потока и начальные концентрации активных веществ при установленной толщине слоя препарата (около 0,2 см).

Используя полученную таким образом информацию, стало возможным регулирование концентрации капсаициноидов в апгогацируемом слое толщиной не более 0,2 см. При этом возможно использовать нанесение лейкомассы в 2-3 слоя с более низким содержанием капсаициноидов в наружных слоях или без них. Мы применили двухслойное нанесение лейкомассы в виде грунтового слоя placebo и слоя активной матрицы. С дисперсологической точки зрения лейкомасса для получения перцового пластыря представляет собой комбинированную суспензионно-эмульсионную систему в полимерной гидрофобной матрице раствора каучуков. Основные компоненты, обеспечивающие биологическое действие, - это алкалоид капсаицин, выполняющий главную функциональную направленность препарата -раздражающий эффект, так называемый «эффект жжения», и алкалоиды белладонны, снижающие болевые ощущения.

Для выбора рациональных параметров технологического процесса получения препарата изучены варианты технологий изготовления лейкомасс и установлено, что существенными критериями являются способ внесения экстрактов в каучуковую массу, концентрация растворителя в клее, температура и время гомогенизации лейкомассы.

В процессе приготовлении перцовой лейкомассы (табл. 9) для эмульгирования спиртоводных экстрактов использовали расплавленный ланолин безводный. Масло вазелиновое и канифоль гомогенизировали и растворяли в нефрасе (пластификаторы), затем использовали для суспендирования цинка оксида.

При конструировании пластыря в качестве носителя перцовой лейкомассы использовали плотные натуральные ткани: бязь, мадаполам, миткаль, штапельное полотно, обеспечивающие равномерную фиксацию лейкомассы и прочность конструкции.

Получение ламинированной МЛЛ, содержащей JIC, проводили на поточной установке с рабочим модулем для нанесения каучукового адгезива -грунта и перцовой лейкомассы, сушилки, имеющей 3 зоны с регулируемыми параметрами температурного режима (I зона - 55-65°С, II зона - 70-85°С, III - не более 8°С), модуля нанесения защитного покрытия и формирования рулона перцового лейкопластыря. Резка и упаковка полученного рулона на пластыри различных типоразмеров проводилась на специальной резально-упаковочной машине.

Предварительными экспериментами нами разработан состав лейкомассы для грунтового слоя и апробирована технология конструирования пластыря перцового, предусматривающая нанесение нескольких слоев адгезива. По предложенной технологии и используя специальный состав адгезива для

грунта, были получены модельные образцы лейкопластырей перцовых многослойных, в которых наружный каучуковый слой (грунт) не содержал экстрактов перца и белладонны, а масса его на ткани составляла 43 г/м2, 51г/м2, 58 г/м2; сверху на высушенный слой грунта наносили слой адгезива, содержащий экстракты, таким образом, чтобы общее количество лейкомассы составляло 220-260 г/м2. Содержание экстракта перца в лейкомассе «активного слоя» составляло 8, 10,12, 16%, а содержание капсаициноидов 0,74; 0,62; 0,66% соответственно.

Результаты эксперимента, проведенного на добровольцах по установлению времени начала действия пластыря, продемонстрировали прямую зависимость выраженности «эффекта жжения» от количественного содержания капсаициноидов в экстракте перца и в лейкомассе.

Эти результаты также показали необходимость разработки технологии получения экстракта перца густого с высоким и однородным содержанием капсаициноидов. При разработке этого модуля исследования, совместно с лабораториями ВИЛАРа изучили сырьевые источники перца стручкового, накопление капсаициноидов в сырье, собранном в различных регионах мира. Результаты анализа мировой коллекции перца показали, что накопление капсаициноидов в растительном сырье колеблется в зависимости от места произрастания от 0,5 до 0,25 % (Шри-Ланка, Индия, Лаос, Китай). В российских сортах содержание ниже и составляет 0,19-0,24%.

Сопоставление полученных результатов позволило пересмотреть параметры процесса получения экстракта из растительного сырья не по традиционному соотношению количеств исходного сырья, экстрагента и готовой продукции, а по количеству капсаициноидов в сырье и требуемом их содержанием в готовом экстракте. Разработана технология получения густого экстракта перца стручкового, при которой экстрагирование сырья проводится 80% спиртом этиловым методом противотока в батарее перколяторов, сгущении извлечения под вакуумом до остаточной влажности продукта не более 17% (ФСП 42-1978-03). Разработан промышленный регламент, организовано производство, и именно этот экстракт использовали для исследований производства пластыря перцового.

Оценка ранее применявшейся методики количественного определения капсаициноидов показала, что спектрофотометрическая методика определения трудоемка, требует использования дефицитных нестабильных реактивов и растворителей, в связи с чем потребовалось ввести более объективный и современный метод количественного определения содержания суммы капсаициноидов. Предложенный ВИЛАРом и используемый нами в работе метод ВЭЖХ снижает трудоемкость в 5-7 раз и повышает точность.

Образцы хроматограмм растворов СО, капсаицина представлены на рис.4. Результаты определения количественного содержания суммы капсалциноидов в образцах экстракта перца густого, полученные хроматоспектрофотометрическим методом и методом ВЭЖХ представлены в табл. 7

Хроматограммы растворов СО, капсаицина и испытуемой пробы пластыря перцового

Рис.4

Таблица 7

Результаты определения количественного содержания суммы капсаицииоидов в образцах экстракта перца густого

Номер серии ФС 42-1978-98 (метод СФ) Проект ФСП (метод ВЭЖХ)

60032000 1,044 % 1,004%

61032000 1,304% 1,396 %

65032000 3,118% 3,754 %

66032000 3,394% 3,876 %

67032000 2,164 % 2,576 %

Эффективность терапевтической системы пластыря перцового, основные действующие вещества которого - капсаициноиды находятся в связнодисперсном состоянии в матрице, определяли в опытах in vitro количеством и скоростью их высвобождения.

Для установления корреляционной зависимости проведены серии экспериментов в условиях, моделирующих высвобождение капсаициноидов при аппликациях на кожу на приборе «Сорториус» с применением липофильной, гидрофильной мембран, их сочетания и использования в качестве акцепторной среды фосфатного буферного раствора (рН 7,4) и водно-этанольного раствора 40% для оценки количества капсаициноидов, перешедших в среду высвобождения через 2, 4,24 часа.

Результаты исследования влияния скорости и полноты высвобождения капсаициноидов из пластырей с различным их содержанием в раствор спирта этилового 40% представлены в таблице 8.

Таблица 8

Результаты определения высвобождения капсаициноидов из пластырей с

различным их содержанием

№ п/п Время высвобождения, ч Содержание суммы капсаициноидов в Количество капсаициноидов, высвободившихся из пластыря ! Скорость ! высвобождения, ч

пластыре (перцовой массе), % пластыре площадью 32,2см2

до высвобождения, мкг после высвобождения, мкг площадью 32,2см2, мкг площадью 1см2, мкг

1 2 0,048 383 267 116 3,6 1,8

2 4 -II- 383 167 216 6,8 1,7

3 6 -II- 383 50 333 10,4 1,7

4 2 0,069 533 375 158 4,9 2,5

5 4 -II- 550 275 275 8,6 2,1

6 6 -II- 533 109 424 13,3 2,2

7 2 0,094 783 517 266 8,3 4,2

8 4 -II- 783 333 450 14,1 3,5

9 6 -II- 783 200 583 18,2 3,0

Результаты, представленные в таблице, показывают, что высвобождение капсаициноидов происходит медленно, а количество высвободившихся капсаициноидов растет с увеличением времени. Наблюдается зависимость между содержанием капсаициноидов в пластыре и временем высвобождения, скорость высвобождения снижается со временем, независимо от содержания их в образцах пластыря.

Полученные результаты согласуются с испытаниями на добровольцах, что позволило нам ввести нормирование содержания капсаициноидов в пластыре перцовом - не менее 0,06% чем обеспечивается начало «эффекта жжения» пластыря не более чем через 1 час. Исследованиями стабильности препарата установлен срок его годности - не менее 2,5 лет.

Разработка и исследование пластыря перцового с анальгином. Для

асширения спектра терапевтического действия пластыря перцового, упирования болевых ощущений и оказания противовоспалительного действия, ами проведены исследования по разработке нового препарата - пластыря ерцового с анальгином. В состав перцовой лейкомассы вводили по типу успензии анальгин с размером частиц не более 90 мкм в количестве 5,10,15, 0 % и исследовали in vivo и in vitro эффективность препарата. При этом ластырь с содержанием анальгина 20 % был более эффективным и эту онцентрацию анальгина использовали для наработки и исследований кспериментальных образцов пластыря. Исследования экспериментальных бразцов пластырей перцовых с анальгином, полученных по технологии роизводства перцового пластыря, ранее отработанной нами по всем араметрам и позволившей интенсифицировать технологический процесс, роводили по фармакопейным тестам и, кроме того, оценили его иофармацевтические характеристики. Образцы пластыря получали, используя омпозиции адгезива для грунта и матрицы, представленные в таблице 9. При зготовлении пластырных масс использовали нефрас С2-80Л20 по ТУ 38.4017-108-92 в количестве 38-42% для растворения каучука и канифоли до олучения лейкомасс с вязкостью 230-240 Па-с.

Таблица 9

Составы лейкомасс для нанесения грунтового слоя и слоя активной

матрицы перцового и пе рцового с анальгином пластырей

Состав для нанесения грунм для нанесения перцовой массы для нанесения перцово-анальгиновой массы

"Саучук натуральный или 25,7 22 22

<аучук натуральный 16,5 16,5 16,5

\ каучук синтетический 9,2 5,5 5,5

Зрисадка Агидол-1 0,75 0,6 0,6

Санифоль сосновая 20,35 22,2 16

Танолин безводный 9,9 18,6 18,6

Пасло вазелиновое медицинское 11,3 2,0 2,0

Пука пшеничная - 21,0 7,2

Динка окись 32,0 5,0 5,0

Анальгин - - 20

Экстракт красавки густой - 0,6 0,6

Экстракт перца стручкового густой - 8,0 8,0

Пластыри получали нанесением слоя грунта (40-50 г/м2) на ткань второго активного слоя лейкомассы перцово-анальгиновой. Получаемы бобины резали на ленты, покрывали защитным слоем анти-адгезионной бумап а затем - на пластины размером 10x18 см и упаковывали в термосвариваемы пакеты из ламинированной бумаги.

Оценку качества нового препарата осуществляли по методика» используемым для стандартизации пластыря перцового, а для идентификаци анальгина в препарате и количественного определения использовали реакцию железа окисного хлоридом и реакцию с 1,2-нафтахиноном-4-сульфонато: натрия.

Количественное определение анальгина в пластыре спектрофотометрическое, проводили в водном извлечении из точной навеск пластырной массы.

Таблица 1

Результаты исследования стабильности пластыря перцового с анальгинов

методом ускоренного старения

Ns серии Время анализа Количество пластырной массы, г/м2 Содержание анальгина, % Содержание калсаициноидоа, % Сопротивление отслаивания, Н/м Внешни] вид

1 to 226 17,19 0,091 60 Соотв.

t2 230 16,80 0,093 64

ho 228 16,65 0,0089 70 -//-

ho 236 16,7 0,092 110 маркий

2 to 248 16,93 0,085 80 Соотв.

ti 246 16,87 0,087 70 -//-

t70 238 16,87 0,091 80 -II-

tso 243 16,70 0,085 90 маркий

3 to 2202 16,8 0,074 48 Соотв.

tj 228 17,2 0,077 44 -//-

t70 230 17,0 0,074 60 -//-

tgo 228 17,2 0,075 90 маркий

4 to 237 16,2 0,094 60 Соотв.

h 243 16,8 0,090 68 -II-

bo 240 15,7 0,093 70 -II-

tso 225 16,3 0,089 100 маркий

5 to 240 16,3 0,088 75 Соотв.

ti 234 16,7 0,080 70 -II-

t70 230 16,1 0,087 78

tgo 237 16,6 0,085 116 маркий

Содержание анальгина в экспериментальных образцах пластыря зходилось в пределах 16,2-17,2%. Используя методику искусственного гарения, определили срок годности препарата. Результаты представлены в 1блице 10. Из полученных данных можно предварительно прогнозировать эок годности пластыря перцового с анальгином не менее 2 лет.

Биологические испытания пластыря перцового с анальгином провели эвместно со специалистами института фармакологии и токсикологии АМН краины на стандартных моделях. Исследование острой и хронической жсичности проводили на морских свинках массой 290-320 г при однократных многократных аппликациях на выстриженную спинно-боковую поверхность Mia. Установлено, что однократная аппликация в течение 24 часов и эвторные, в течение 10 суток не вызывают патологических изменений кожи, г вызывают гепатотоксического действия, не приводят к инверсии состава гриферической крови, уровня гемоглобина, белковых и небелковых эмпонентов сыворотки, а также показателей сердечно-сосудистой и очевыделительных систем.

Анальгезирующее действие изучали на крысах линии Вистар и белых ышах с использованием эффекта жжения, механического и химического акторов раздражения.

Противовоспалительное действие изучали на модели острого хсудативного воспаления, вызванного у крыс массой 170-180 г 'бпдантарным введением 0,2 мл 0,5% раствора гистамина и 3% раствора ормалина и на модели «карманной» гранулемы по Селье в модификации эзена.

Жаропонижающее действие исследовали на крысах массой 180-190 г при гпертермии, вызванной подкожным введением 20% суспензии пекарских южжей.

Проведенные исследования показали, что в опытах на мышах гальгезирующий эффект пластыря перцового с анальгином проявлялся на 3-м, м, 5-м часах после аппликации, выражавшийся в достоверном увеличении эрога болевой чувствительности к исходному на 48,9%, 71,7%, 84% а также на ),3%, 31,1% и 59,9% к порогу болевой чувствительности животных, которым шлицировали перцовый пластырь. В этих экспериментах показано, что и :рцовый пластырь оказывал обезболивающий эффект, но менее выраженный, !м у пластыря перцового с анальгином, у которого через 24 часа оставался звышенный порог болевой чувствительности.

Оценка противовоспалительного эффекта пластыря показала, что он зослеживается при воспалениях, вызванных формалином, но на среднем >овне.

Жаропонижающий эффект пластыря перцового с анальгином проявлял! на протяжении 18 часов после введения пирогена животным.

Таким образом, пластырь перцовый с анальгином проявля! анальгезирующее противовоспалительное и жаропонижающее действие.

Фармакокинетические исследования пластыря перцового анальгином. Обычно при чрезкожном введении JIC на фоне медленно] всасывания происходят процессы связывания и метаболизма, что приводит обнаружению достаточно низких концентраций их в крови и моче. Для оцею эффективности всасывания анальгина из пластыря, его БД в качестве препара* сравнения (стандартного) применили 10% раствор анальгина, который вводш внутривенно из расчета 100 мг/кг. Испытания проводили на кроликах массс 2,0-3,0 кг. Пластырь перцовый с анальгином наносили в дозе 200 мг/кг i выбритый участок кожи площадью 50 см2.

Для определения количества анальгина, попавшего в кровь, отбираг пробы по 3 мл из краевой вены уха кролика через 1, 2, 4, 6, 8, 12, 20, 30 час( после аппликации пластыря и через 3, 10, 20, 40, 60, 120 мин после инъекц! анальгина.

По результатам количественного определения анальгина и двух ei метаболитов построили фармакокинетические кривые (рис.? Фармакокинетическая кривая для анальгина характеризуется быстры высвобождением из матрицы пластыря и всасыванием через кожу в системнь кровоток с максимальным уровнем через 4 часа. С 3 по 20 час крив! всасывания имеет плато, что свидетельствует о том, что всасывание происходи почти с постоянной скоростью. При этом величина стационарной концентравд анальгина составляет 2,02 мкг/мл в плазме крови.

Фармакокинетическая кривая для суммы анальгина и его метаболитов i плазме кроликов при накожном нанесении пластыря перцового с анальгином в дозе 200 мг/кг/50 см2

Т,ч»е

Рис. 5.

Результаты проведешгых исследований по разработке нового препарата -тастыря перцового с анальгином показали, что он обладает высокой гецифической активностью, не токсичен, стабилен в течение 2,5 лет. [атериалы исследований легли в основу проекта ФСП и ПР на препарат, роме того, показано, что разработанная технология получения АЛС атричного типа, технологическая линия и аппаратурная схема могут ^пользоваться как типовые при создании и производстве новых препаратов.

Разработка кератолнтнческих пластырей. Востребованность зепаратов кератолитического действия достаточно высока, а ассортимент жарственных средств ограничен. Часто такие препараты мало эффективны и ¡удобны в применении. Выпускавшийся ранее мозольный лейкопластырь Салипод» обладал низкой адгезивностью и слабо выраженным специфическим Ьфектом, В связи с изложенным, необходимо усовершенствовать шпозиционный состав кератолитической лейкомассы для пластыря атричного типа, а также попытаться создать удобную конструкцию АЛС, вменяемого для лечения мозолей.

Анализ литературы показал, что во всех препаратах подобного действия »держание кислоты салициловой составляет 40 и более %, а общее количество :ратолитических компонентов достигает 60%. На основании предварительных ¡следований и опыта производства пластыря «Салипод» мы модернизировали >став, увеличив содержание кислоты салициловой и серы осажденной для пиления специфической активности препарата, а для повышения срока дности и адгезивности лейкопластыря использовали новый антистаритель учуков Агидол-1. Рецептура усовершенствованной лейкомассы пластыря Салипод» представлена в таблице 11.

Таблица 11

Состав лейкомассы кератолитического пластыря «Салипод»

Компоненты Содержание, %

!алициловая кислота (ГФ X ст.21; НД 42-107-00, Румыния) 32,8

■ера осажденная (ГФ X ст.644, ГОСТ 127.1-93, сорт 9995,9990) 8,1

канифоль сосновая (ГОСТ 19113-84, сорт высший или первый) 17,7

:мола сосновая (ТУ 13-0273219-31-92 марки Б) 5,0

[анолин безводный (ФС 42-2520-99) 9,0

{асло вазелиновое медицинское (ГФ X ст.481, ГОСТ 3164-78) 4,6

!аучук натуральный смокед-шитс (Инструкция 1983 г.) 22,4

.гид о л 1 (4-метил-2,6-дитретичный бутилфенол) (ТУ 385901237-90) 0,4

[ефрас q-s.

Для приготовления пластырной кератолитической массы тщателы измельчали серу осажденную, кислоту салициловую и диспергировали в сре, расплавленного ланолина с вазелиновым маслом. Каучук растворяли в нефрш смешивали с раствором канифоли и смолы сосновой, а затем вводи, суспензию серы с кислотой салициловой, тщательно гомогенезировали наносили ракельным способом на плотные ткани (бязь, мадаполам, х/б и. ткань из вискозной пряжи) равномерным слоем, сушили в ленточной сушил! резали намазанные рулоны на полоски в 2 см шириной и закрепляли защитной пленке параллельно с фиксирующей полоской лейкопласты шириной 4 см. Полученную ленту пластыря резали на пластины длиной 10 с шириной 7 см и упаковывали в термосвариваемые пакеты из ламинирован» бумаги. Показатели качества усовершенствованного пластыря «Салипо, представлены в таблице 15.

При разработке состава и конструкции нового АЛС, обладающе повышенной кератолитической активностью, предназначенного для лечен устойчивых мозолей «Мозолин», нами приготовлены и изучены состш кератолитических масс с содержанием кислоты салициловой 20-49% вариантами содержания других компонентов.

Для нового пластыря из 23 экспериментальных образцов был выбр состав лейкомассы, обладающей повышенным кератолитическим действие антимикробным и фунгицидным эффектом. Испытуемые составы лейкомасс их органолептические характеристики представлены в таблице 12.

Из приведенных данных мы оценили композицию № 13, как наибол оптимальную. Используя лейкомассу состава, отобранного в лабораторн! условиях, были изготовлены и исследованы на добровольцах образцы пласты «Мозолин».

В основу оригинальной конструкции пластыря «Мозолин» (рис. 6) бы введены мозольные кольца или защитные прокладки из полот термоскрепленного атравматического с отверстием в центре, соответствуют диаметру наиболее часто встречающихся мозолей. Эти детали конструкщ предназначенные для защиты мозолей от внешнего давления и раздражающе здоровую кожу действия компонентов кератолитической лейкомасс фиксировали на ленте лейкопластыря. Диаметры отверстий защитных кол (устройств) могут быть различных размеров. Отверстие защитного коль заполняли кератолитической лейкомассой. Сверху на липкую сторо конструкции наносили защитную пленку.

Таблица 12

Оргаполептнческие характеристики экспериментальных составов кератолитических масс для пластырей семейства «Мозолин»_

Экспериментальный состав, количество ингредиентов, % Органолеттгические характеристики кератолитической массы

№ т/п К-ты салвд. серы канифоли вазелинового масла ланолина парафина

1 47,0 - 27,0 - - 26,0 Твердая, неоднородная

) 27,3 - 37,0 - - 35,7 Жирная, маркая

! 34,0 - 27,0 - 13,0 26,0 Жирноватая, маркая

^ 34,0 - 27,0 13,0 - 26,0 Жирноватая, маркая

> 34,0 - 27,0 3,0 10,0 26,0 Мягковатая, маркая

> 34,0 - 27,0 10,0 3,0 26,0 Твердая, маркая

1 20,0 - 27,0 10,0 17,0 26,0 Жирная, маркая

! 30,0 - 27,0 4,0 13,0 26,0 Жирноватая, маркая

> 25,0 - 27,0 5,0 17,0 26,0 Мягкая, маркая

0 32,8 8,1 20,0 4,6 9,0 25,5 Твердая, маркая

1 49,2 12,2 5,2 6,9 13,5 13,0 Масса расслаивается

2 41,0 10,1 5,0 5,8 11,3 26,8 Мягкая, маркая

3 41,0 10,1 10,0 5,8 11,3 21,8 Твердая, не маркая

4 41,0 10,1 - 15,8 33,1 - Кремообразная масса

5 41,0 10,1 2,0 13,8 38,1 5,0 Кремообразная масса

6 41,0 10,1 5,0 5,8 16,3 21,8 Твердая, маркая

7 41,0 10,1 10,0 5,8 16,1 17,0 Жирная, маркая

8 41,0 10,1 10,0 10,6 11,3 17,0 Жирная, маркая

9 41,0 10,1 5,0 10,6 11,3 17,0 Жирная, маркая

:о 41,0 10,1 4,0 11,8 23,1 17,0 Жирная, маркая

:1 41,0 10,1 3,0 13,8 24,1 8,0 Жирная, маркая

:2 41,0 10,1 5,0 10,8 21,1 12,0 Жирная, маркая

3 41,0 10,1 - 13,8 28,1 7,0 Жирная, маркая

Конструкция аппликационного противомозольного средства «Мозолин»

^ 1 - фигурная медицинская липкая лента;

2 - защитная прокладка из термоскрепленного, атравматичного полотна с отверстием в центре, соответствующим по диаметру наиболее часто встречающихся мозолей;

3 - отверстие заполнено кератолитической пластырной массой;

4 - защитная плёнка из бумаги силиконизиоованной гаи полиэтилентеоеЛталата

Рис.6

Полученные результаты в форме отзывов об удобстве применения выраженности кератолитического эффекта были положительными.

Экспериментальные образцы пластыря заложены на хранение до установления сроков годности и переданы на клинические испытания.

Разработка пластыря «Мозолин» (его конструкция, состав) защищен патентом РФ на изобретение 2148978 «Мозольный пластырь» (варианты).

Разработка и оптимизация пластырей псевдо-резервуарного типа.

Оптимизация технологии получения и стандартнзацн бактерицидного лейкопластыря. Бактерицидный лейкопластыр выпускаемый Воронежским химико-фармацевтическим заводом, прочно воше в лечебно-профилактическую практику, и спрос на него постоянно растет. В т. же время, его качественные характеристики не были стабильными (маркост липкость, цвет антисептической прокладки).

В целях интенсификации производства, повышения качества конкурентоспособности препарата, рентабельности производства, был проведены комплексные исследования по обоснованию технологически параметров реализации всех стадий и операций процесса солучени антисептического раствора, импрегнированной им прокладки конструирования АЛС, а также по уточнению методик контроля исходны компонентов, полупродуктов и готовых препаратов.

Анализ технологической схемы производства конструируемых АЛ псевдо-резервуарного типа показал высокую сложность, многостадийное! процесса и, следовательно, зависимость качества препарата от множеств факторов. При этом четко прослеживается зависимость некоторы характеристик АЛС (адгезивность, маркость, стабильность) от свойст лейкопластыря, используемого в качестве самофиксирующего и несущег «активный фрагмент» элемента. Это еще раз подтверждает нашу концепцию необходимости проведения системных взаимообусловленных исследований организацию мероприятий по оптимизации существующих препаратов комплексе со всеми факторами и при создании новых «родственных препаратов.

Оптимизация технологии приготовления антисептического раствора был направлена на выбор условий, обеспечивающих более высокую скорост растворения антисептиков. Исследования по выбору растворителя и способ приготовления раствора показали, что все три компонента лучше растворяютс в растворе спирта этилового 40%, причем, оптимальной температурой дл растворения фурацилина и синтомицина является диапазон 70-90°С, а дл бриллиантового зеленого - 50-70°С. Исходя из этого, мы применил

-ехнологию раздельного приготовления бинарного раствора фурацилина с :интомицином при температуре 70°С, а раствора бриллиантового зеленого -фи 50°С, объединения, перемешивания и фильтрования антисептического »аствора.

Установление оптимальных условий пропитки марлевых салфеток ятисептическим раствором осуществляли моделированием параметров работы юточной линии на пилотной установке. Пропитывали сдвоенные марлевые голоски по 10 м длиной и б см шириной. Оценку качества пропитки 'станавливали по однородности прокраски и количеству адсорбированных (арлей антисептиков.

Особенности процесса адсорбции антисептиков выявлены с помощью 1арьирования степени отжима пропитанной раствором марли до остаточного лагосодержания 40-80%. По полученным результатам строили графики ависимости количества адсорбированных антисептиков на марле С? от лагосодержания С (%) при времени пропитки Т от 1 до 5 сек (рис. 7).

Зависимость количества адсорбированных антисептиков от времени пропитки и остаточной влажности салфеток

Щ 1-41-45

2-47-51

о,га

Содержание влаги, %:

3-53-56

, *

~ г 4-60-64

— 1

5 %сек

5-78-86

!

г

Рис. 7

Полученные рзультаты показывают, что продолжительность пропитки арли практически не влияет на количество адсорбированных антисептиков ри остаточном влагосодержании в ней 40-60%.

Интерпретация полученных результатов позволила установить птимальные значения количества адсорбированных антисептиков (0,16-0,220 'м2) и степени отжима марли после пропитки (до остаточной влажности 500%), обеспечивающие получение однородной антисептической прокладки.

Из полученной двухслойной марлевой прокладки формировали 4-: слоттую, резали на полоски и фиксировали на лейкопластыре, затем сверх; закрепляли защитный слой из пленки целлюлозной или другой, резал пластинами и упаковывали в термосвариваемые пакеты из ламшшрованно] бумаги.

Для количественного определения содержания фурацилина, синтомицин и бриллиантового зеленого применяли спектрофотометрическук модифицированную ранее совместно с ГНИСКАЛС методику, с целы уточнения сняли приборные спектры поглощения в видимой и УФ области о 250 до 700 нм модельного антисептического раствора, извлечения и антисептической прокладки и растворов индивидуальных антисептиков.

Анализ спектров (рис. 8) показал, что в трехкомпонентног антисептическом растворе и в антисептической прокладке возможн определение фурацилина и бриллиантового зеленого в видимой области пр: длинах волн 375 и 628 нм, а также синтомицина в ультрафиолетовой облает: при длине волны 278 нм с учетом показаний, вносимых фурацилином.

Для расчетов содержания каждого компонента использовали удельны коэффициенты поглощения. Используя методику, контролировали количеств каждого из антисептиков в исходном антисептическом растворе, в прокладке, готовом лейкопластыре.

Показатели качества бактерицидного пластыря представлены в табл. 15.

Спектры испытуемого и модельного растворов антисептиков

Создание и исследование пластыря кровоостанавливающег действия «Феракрил».

Учитывая направленность действия кровоостанавливающег

лекарственного средства и рекомендации специалистов институт

1 - Экстракт прокладки лейкопластыря бактерицидного

2 - Модельный антисептически! раствор антисептиков

Рис.8

клифосовского, прогнозируемый препарат создавали по типу конструкции пастыря псевдо-резервуарного типа, используя технологию получения Зактерицидного лейкопластыря». В качестве подложки и самофиксирующего гемента конструкции использовали лейкопластырь.

Исследованиями специфического кровоостанавливающего и 1тимикробного эффекта экспериментальных образцов салфеток, содержащих г 1,5 до 3,5% феракрила, на резаных ранах кроликов и морских свинок :тановили, что они на 30% быстрее останавливают кровотечения по )авнению с салфетками placebo, а антимикробная активность салфеток с »держанием 3% феракрила выражена в достаточной степени (табл. 13).

Таблица 13

Рост микроорганизмов в МПБ после мацерации салфеток с феракрилом

Микроорганизмы Наличие роста органи салфеток с ферак змов в МПБ после отмывания рилом в концентрации, % Контроль без феракрила

1,5 2,0 3,0

itaphylococcus aureus ++ + - ++++

ischerishia coli -Н-Н- -н-н- ++++ ++++

'seudomonas «Тесаков» ++ нет пигмента ++ нет пигмента - ИМ

'seudomonas diminuta - - - -н-н-

'roteus vulgaris lili ++++ - ++++

$acilus subtilis +-НЧ- - - 11)1

lacillus cereus - - - 1 1 н

"andida albicans ++++ +++ ++ -Н—

Гемостатическое действие также характеризовалось скоростью остановки ювотечения из раны, нанесенной на боковую поверхность грудной клетки эрских свинок путем снятия кожного лоскута размером 1,5*3,0 см и шесением насечек скальпелем. Аналогичные раны наносили кроликам в шасть уха или спины. Наряду с интактными кроликами, опыты ставили на ивотных с гипокоагуляцией, индуцированной введением внутрь ¡одикумарина в дозе 25 мг/кг. Операции проводили под нембуталовым фкозом, вводя подкожно этаминал натрия по 40 мг/кг. Установлено, что у ггактных кроликов использование пластыря «Феракрил» ускоряет остановку ювотечения при ранении уха на 40%, спины на 31%. У кроликов, получивших юдикумарин, кровотечение останавливалось соответственно на 37% и 41,3% лстрее, чем в контроле со стерильной салфеткой. У морских свинок ювотечение с использованием пластыря «Феракрил» останавливалось на 46% иьше. Исследование местного действия пластыря «Феракрил» путем несения его на 24 часа на раневую поверхность в области спины кроликов и

боковой поверхности грудной клетки морских свинок показало, что визуальнь изменения отсутствуют.

Исследованиями растворов феракрила от 1 до 3,5% концентраци приготовленных с предварительным набуханием или без него, при различнь температурах растворения и вариантах перемешивания, установлено, что щ содержании феракрила в гемостатическом растворе и экспериментальнь салфетках 2,5-3,0% значения рН находятся в зоне 2,9-4,0, обеспечивающе максимальную специфическую активность препарата. При этом скорос растворения не зависит от температуры, а перемешивание существен! ускоряет процесс. Относительная вязкость растворов в исследуемом интерва: концентраций при различных вариантах растворения не велика, практическ одинакова и зависит от концентрации феракрила, что позволяет прогнозирова: стабильность раствора и надежную пропитку марлевой салфетки растворо феракрила (табл. 14).

Таблица 1

Физико-химические свойства растворов феракрила_

Концентрация феракрила в растворе, % Относительная вязкость, ПаС Значения pH Содержание железа,'

1,0 4,20 3,55 0,00173

1,5 4,50 3,40 0,0026

2,0 5,70 3,20 0,0034

2,5 6,40 3,15 0,0045

3,0 8,10 3,10 0,0052

3,5 9,20 2,95 0,0060

Используемая методика количественного спектрофотометрическо] определения железа (в растворах феракрила, гемостатических прокладка: основана на реакции комплексообразования с раствором сульфосалициловс кислоты.

Спектр поглощения исследуемого комплекса, снятый в интервале дл! волн от 360 до 500 нм имеет максимум поглощения при 425±2 нм в HHTepBaj рабочих концентраций. В качестве PCO использовали эталонный раствс железа - иона, приготовленный в соответствии с ГФ XI, вып.1, с. 170. Спектр растворов испытуемой пробы и раствора PCO, снятые на саморегистрирующе систрофотометре СФ 56 при длине волны 425 нм в кюветах с толщине оптического слоя 10 мм представлены на рис. 9

В конструкции кровоостанавливающего АЛС - пластыря «Феракрш методом комплексных оценок была обоснована необходимость использован! шестислойной марлевой прокладки, обеспечивающей адсорбцию достаточно]

оличества гемостатического средства и впитывание больших количеств аневых выделений, комфортные условия для защиты и регенерации ¡оврежденных тканей. В тоже время предварительными экспериментами была становлена неэффективность пропитки б-тислойного марлевого полотна, виду неоднородности получаемой гемостатической прокладки. Поэтому юлучение прокладки осуществляли пропитыванием 3-х слойной марли, а затем юрмированием салфетки из шести слоев.

При отработке технологических параметров процесса промышленного [роизводства гемостатической прокладки для пластыря «Феракрил» на готочной автоматизированной линии достигаемыми параметрами были: статочная влажность прокладки - 5-6%; содержание феракрила - 2,0-3,5%. 'емпература сушки - не выше 100°С.

Спектры растворов испытуемой пробы и PCO феракрила

Рис. 9

Изучением влияния скорости пропитки трехслойной марли, остаточного лагосодержания в ней после отжима, температуры и времени сушки, на оличество адсорбируемого феракрила, рН, содержание железа в емостатической прокладке и ее однородность, обоснованы параметры ехнологического процесса.

Экспериментальные образцы пластыря «Феракрил» нарабатывали на илотной установке ЛУНИСЛ в непрерывном потоке вырезая образцы гмостатической марли в определяющих зонах движения потока при различных ехнологических параметрах процесса.

В полученных образцах гемостатической марли определяли подлинность, одержание влаги, феракрила, железа и оценивали внешний вид. Полученные

результаты позволили установить наиболее оптимальные сочетания основные параметров процесса импрегнирования марлевой ткани раствором феракрила Отобранные образцы использовали для конструирования АЛС, которое осуществляли по технологической схеме бактерицидного лейкопластыря.

Т.к. препарат предназначен для использования на открытых ранах, егс стерилизовали радиационным методом при дозе излучения от 17 до 19 кГр, Показатели качества пластыря «Феракрил» представлены в таблице 15 Результаты исследования стабильности позволили установить срок годности пластыря «Феракрил» 2,5 года. Образцы, исследованные в клинике, подтвердили высокую специфическую активность и безвредность препарата. По материалам проведенных исследований разработан пакет НД на оригинальный, не имеющий аналогов в мире, препарат, получен патент РФ.

Таблица 15

Основные показатели качества, установленные для стаида ртизацин АЛС

Показатели качества Пластырь перцовый Пластырь перцовый с анальгином Пластырь «Салин

Описание Пластина ткани с равномерным слоем пластырной массы от светло-коричневого до коричневого цвета, своеобразного запаха, покрытая сверху защитным слоем Полоска ткани с перфорацией или без, с равномерным слоем пластырной массы от желто-коричневого до коричневого цвета своеобразного запаха, покрытая сверху защитным слоем Полоска ткани с равномерным слоем мозолыго? лейкомассы серовато-желтог цвета, со слабым запахом смолы, покрытая сверху защитным слоем

Количество пластырной массы 210±30 - 230±30 г/м1 210±30 - 230±30 г/м2 300±30 - 330±30 г/м2

Сопротивление отслаивания 0,35-1,25 Н/см 0,35-1,25 Н/см 0,25-1,25 Н/см

Подлинность качественные реакции на капсаициноиды, цинка оксид качественные реакции на алкалоиды красавки, капсаициноиды, анальгин качественные реакции на серу, кислоту салициловую

Количественное определение содержание капсаициноидов - не менее 0,06% содержание суммы капсаициноидов - не менее 0,06%; анальгина - не менее 16%; цинка окиси 8-12% содержание кислоты салициловой 3035%

МБЧ Категория 2 Категория 2 Категория 2

Срок годности 2 года 2 года 2 года

38

Продолжение таблицы 15

Показатели качества Лейкопластырь Пластырь бактерицидный Пластырь «Феракрил»

тисание Однородная кремового цвета пластырная масса, нанесенная тонким слоем на ткань белого, бежевого, розового или кремового цвета. Обладает слабым смолистым запахом. Лента лейкопластыря на тканевой основе белого, розового, бежевого или кремового цвета с прокладкой зеленого цвета из 4 слоев марли, покрытая с липкой стороны защитным слоем пленки целлюлозной Лента лейкопластыря с марлевой прокладкой белого или белого со слегка сероватым или желтоватым оттенком цвета, покрытая защитным слоем пленки

шичество [астыриой массы 140±20 - 80±20 г/м2 140±20 - 80±20 г/м' 140±20 - 80±20 г/м2

{спотпое число, I не выше 37 2,9-4,0

эпротивление сдаивания 0,35-1,25 Н/см -

здлинность Качественные реакции на цинк УФ и видимый спектры наложения раствора в области от 250 до 700 мм имеют максимумы поглощения при 270±2 мм, 375±2 мм, 628±2 мм качественные реакции на железо; реакция с альбумином на феракрил

шичественное [ределеиие содержание цинка окиси 29-34% содержание в 1 г марлевой прокладки не менее (мг): брил.зеленого -1 фурацилина - 0,6 синтомицина - 2,4 (спектрофотометр ия) содержание не менее (%): феракрила -2,5 (гравиметрия); железа+3 - 0,002 (спектрофотометрия)

■ерильность - - Стерилен

БЧ Категория 2 Категория 2 -

)ОК годности 4 года 2 года 2,5 года

При реализации концепции организации производства пластырной одукции по полному технологическому циклу на одном предприятии тользовали гибкую модульную структуру создания и внедрения АЛС ¡личного назначения (рис. 2, стр. 13). Для этого провели концентрацию

производственных, финансовых, кадровых и информационных ресурсо привлекли самоорганизующиеся производственные и розничные структур] Весь этот комплекс организационных мероприятий позволил последователь! реализовать основные направления товарной политики ЗАО «Верофарм добиться стабильного повышения рентабельности производст] лейкопластырей (рис. 10).

Рентабельность производства лейкопластырей 2002 г., %

Рентабельность производства лейкопластырейза 2002г., %

130 160 148 «1 1» 1» И_167.

140 120 1£Ю 10 60 <0 20 'и

✓ / / / * ' * / У / X рчгаодс'»». < "* Ср«ч—«»»«ш« р«кг»5»пьяеет» 147% | ✓

Рис. 10

Учитывая прямую зависимость рентабельности промышленно] предприятия от основных производственных факторов, определяемую к; соотношение чистого дохода к себестоимости продукции или друп экономических показателей, нами при выполнении экспериментальных работ расчетов экономических показателей установлены факторы, снижающ] себестоимость пластырной продукции:

уменьшение затрат за счет совершенствования технолоп производства;

- использование прогрессивных видов активных и вспомогательнь компонентов, расходных материалов, комплектующих, современнь технологий производства и адекватного оборудования;

внедрение технологически обоснованных расходных нор материальных ценностей и др.

Применение указанных факторов влияния заложенных в Нормативнь документы (ФСП, ПР) на новые АЛС обеспечило не только стабильный ро< рентабельности производства, но и снижение объемов бракованной продукщ до 10%.

В результате внедрения предложенных нами новых композищ адгезивов для каучукового лейкопластыря значительно повысились е)

этребительские качества, обеспечившие увеличение продаж и рост прибыли 112%.

В целом, внедрение результатов проведенных нами исследований эеспечило возможность реинвестирования полученных прибылей в развитие роизводства (Табл. 16), создание новых рабочих мест (рис. 11), рост работной платы сотрудников (рис. 12), а также, снижение отпускных цен на роизводимые АЛС и АИМН.

Таблица 16

Рост затрат на развитие производства_

Наименование затрат Затраты на развитие производства, тыс.руб

2000 г. 2001 г. 2002 г. 2003 г. (план)

1роительство акрилатного 4 246,2

тетка

снащение лабораторий 83,8 979,5

своение новых препаратов 9,3 2 003,2

роект программы 815,6 177,5

риобретение ОС и НМА 781,2 274,5 5 332,1

сего: 4 246,2 781,2 1183,3 8 492,5

Сохранение кадров с 2000 г. по 7 мес. 2003 гг.

1390 1380 1370 1360 1350 1340 1330 1320

- 1382 1379

1362

2000 г.

2001 г.

2002 г. 7 месяцев 2003 г.

Рис. 11

Динамика роста средней заработной платы по филиалу с 2000 г. по 7 мес.2003 г.

5000 4500 4000 3500 ЗООО 2500

о.

2000 1500 1000 500 0

Вышеизложенное свидетельствует о том, что разработанная нал концепция и методология разработки, внедрения в производство и вывода I рынок пластырной продукции нового поколения являются оптимальными высокоэффективными.

Общие выводы:

1. На основании проведенных исследований установлено, что создан! нового поколения конкурентоспособных препаратов для чрезкожного введен! ЛС целесообразно осуществлять в едином научно-производственном комплею при систематизации всех взаимообуславливающих НИР, НИОКР конструкторских разработок и организационных мероприятий на укрупнение специализированном предприятии, позволяющем реализовать ве< технологический цикл производства в объемах, удовлетворяющих спр< Российского фармацевтического рынка.

2. С использованием схемы типовой модели создания конструкций АЛС АИМН, разработаны и оптимизированы составы, конструкции и технолог! получения АЛС нового поколения в форме лейкопластырей антимикробног кровоостанавливающего, противовоспалительного, обезболивающего кератолитического действия, предусматривающие комплексную реализаци полного технологического цикла с применением современного оборудования новейших материалов.

4490,5

Ч7Л0 В

зогт,е

2512,3

--

2000 г. 2001г. 2002 г. 7 месяцев 2003 г.

Рис. 12

3. В целях обеспечения промышленного выпуска однородной и тандартной продукции установлены критерии, нормативы и методики для онтроля всех стадий и операций технологического процесса производства ЛС и АИМН различных типов и конструкций.

4. Впервые созданы и исследованы АИМН и конструкции амофиксирующихся АЛС с использованием оптимизированных каучуковых и ринципиально новых, не имеющих аналогов в России акрилатных адгезивов, озволяющие конструировать на их основе терапевтические системы :атричного, резервуарного типа, использовать для закрытия ран, фиксации нструментов и приборов в хирургической практике.

5. Оптимизирована технология получения антимикробного АЛС -ластыря бактерицидного на основе каучукового лейкопластыря нового околения, внедрена современная спектрофотомегрическая методика пределения антисептиков в трехкомпонентном растворе и в пластыре, беспечивающие надежный контроль технологического процесса и препарата, озволившие увеличить срок его годности до 2 лет.

6. С использованием типовой технологической схемы получения онструируемых АЛС псевдо-резервуарного типа, впервые создано, сследовано и внедрено в производство оригинальное кровоостанавливающее ЛС - пластырь «Феракрил», обладающий уникальной специфической шшюстью.

7. Разработана специальная оригинальная конструкция и гратолитическая композиция для пластыря «Мозолин», обладающего овышенной кератолитической активностью, оптимизированы состав и 2хнология получения мозольного АЛС матричного типа - пластыря Салипод».

8. На основе результатов научных и производственных исследований ерестроен технологический процесс производства противовоспалительного ЛС - пластыря перцового, предусматривающий производство и гандартизацию экстракта перца густого, перцовой лейкомассы, энструирования терапевтической системы матричного типа в форме ногослойной конструкции, позволивший обеспечить стабильную ^фективность препарата, надежность адгезии системы на коже, увеличить эок годности и повысить потребительские качества препарата. Используя редложенную методологию, технологию получения и принцип энструирования многослойной матрицы, разработано и исследовано новое ротивовоспалительное АЛС - пластырь перцовый с анальгином эезболивающего действия, показана эффективность использования типовых оделей и конструкций АЛС.

9. Разработаны и утверждены в установленном порядке пакеты НД на новых оригинальных лекарственных препарата и 4 оптимизированных, н основе каучуковых адгезивов, а также семейства АИМН на основе акрилатны адгезивов «Унипласт» и «Унипласт плюс».

10. Разработана концепция массового производства AJIC и АИМ1 основанная па гибкой модульной структуре организации научно-технически разработок, концентрации производственных, финансовых, кадровых информационных ресурсов, в результате реализации которой получен рос рентабельности производства лейкопластыря почти в два раза, перцовог пластыря на 4%, АИМН Унипласт и Унипласт плюс на 11%, что дал возможность построить специализированный участок акрилатных AJIC увеличить вложения в развитие производства в 2003 году почти в 7 раз.

11. Впервые сформулирована методология разработки АЛС и АИШ учитывающая современные требования защиты и охраны интеллектуально собственности и маркетинговые подходы выведения на рынок инновационны разработок.

Список публикаций:

1. Лопатин П.В., Кривошеев С.А., Щавлинский А.Н. Создание финансов« промышленных групп в фармацевтическом секторе экономики // Фармаци: -1996.-2.-С. 14-16.

2. Лопатин П.В., Кривошеев С.А., Щавлинская H.A. Фармацевтически видеоэкология // Фармация. - 1997. - 5. - С. 22-29.

3. Лопатин П.В., Кривошеев С.А., Щавлинский А.Н. Проектирован* фармацевтических финансово-промышленных групп // Фармация. - 1997. --С. 10-12.

4. Кривошеев С.А., Лопатин П.В., Щавлинский А.Н. Методологически подходы к освоению и продвижению на рынок новых фармацевтически товаров II I международный съезд «Актуальные проблемы создания новы лекарственных препаратов природного происхождения»: Тез. докл. Выборг, 1997. - С. 33-35.

5. Кривошеев С.А., Лопатин П.В., Щавлинский А.Н. Организация финансов« промышленных групп - новое явление в российской фармации Фармацевтический мир. - 1997. - 1. - С. 24-25.

6. Лопатин П.В., Иванов Д.В., Кривошеев С.А. Тенденции в макросрех фармацевтического маркетинга, влияющие на инвестиционные процессы Международная конференция «Российская фармация: от национализации приватизации: развитие по спирали»: Тез. докл. - М., 1999. - С. 57.

Пат. 2149617 РФ. Бактерицидный лейкопластырь / Бектемиров A.A., Иванов К.А., Кривошеев С.А., Смагипа Е.И. // Бюл. 15. - 2000. Пат. 2151582 РФ. Лейкопластырь / Бектемиров A.A., Иванов К.А., Кривошеев С.А., Смагина Е.И. // Бюл. 18. - 2000.

Пат. 2148978 РФ. Мозольный пластырь (варианты) / Иванов К.А., Кривошеев С.А., Смагина Е.И. // Бюл. 14. - 2000.

Шат. 2163147 РФ. Способ изготовления кровоостанавливающего пластыря / Бектемиров A.A., Иванов К.А., Кривошеев С.А., Смагина Е.И П Бюл. 5. -2000.

[.Пат. 2155019 РФ. Способ изготовления Лейкопластыря / Бектемиров A.A., Иванов К.А., Кривошеев С.А., Смагина Е.И // Бюл. 24. - 2000.

'.Лопатин П.В., Кривошеев С.А. и др. Методика оценки состояния бизнес-единицы, включаемой в фармацевтический комплекс // II межрегиональная фармацевтическая конференция «Сибирская фармация на рубеже XXI века»: Тез. докл. - Новосибирск, 2000. - С. 6-7.

Í.Кривошеев С.А., Иванов К.А., Смагина Е.И. Изучение терапевтической эффективности пластыря перцового // VII Всероссийский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М., 2000. - С.40.

(.Кривошеев С.А., Иванов К.А., Смагина Е.И. Разработка пластыря кровоостанавливающего «Феракрил» // VII Всероссийский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М., 2000. - С.60.

¡.Пат. 2173176 РФ. Медицинская липкая лента / Бектемиров A.A., Иванов К.А., Кривошеев С.А., Парканский A.A., Смагина Е.И // Бюл. 25. - 2001.

>.Пат. 2173177 РФ. Способ изготовления медицинской липкой ленты / Бектемиров A.A., Иванов К.А., Кривошеев С.А., Парканский A.A., Смагина Е.И.//Бюл. 25.-2001.

'.Кривошеев С.А., Асанов A.IO. Анализ мирового и российского рынков аппликационных лекарственных средств // Международная научно-практическая конференция «Фармацевтическое дело - прошлое, настоящее, будущее»: Тез. докл. - М., 2002. - С. 144-147.

¡.Асанов А.Ю., Кривошеев С.А. Маркетинговые подходы повышения эффективности и ускорения продвижения аппликационных лекарственных средств на рынке // X Всероссийский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М., 2003. - С. 9.

•.Кривошеев С.А. Анализ композиций и конструкций самофиксирующихся лечебных покрытий на раны и создание новых изделий этого назначения // X Всероссийский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. -М., 2003. - С. 36.

20.Кривошеев С.А. Критерии оценки основ при их выборе для конструирован аппликационных лекарственных средств // X Всероссийский националы« конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М., 2003. - С. 623.

21.Кривошеев С. А. Основы создания медицинских липких лент использованием акрилатных клеев // I Всероссийская научно-практическ конференция «Биомедицинские технологии»: Тез. докл. - М., 2003. - С. Î 102.

22.Кривошеев С.А. Тенденции в области организации разработки продвижения новых лекарств // I Всероссийская научно-практическ конференция «Биомедицинские технологии»: Тез. докл. - М., 2003. - С. И 193.

23.Кривошеев С.А., Лопатин П.В. Мероприятия в области обращен лекарственных средств, способствующие предупреждению и борьбе заболеваниями социального характера в России // Всероссийская науч! практическая конференция «Отечественные противоопухолев препараты»: Тез. докл. - М., 2003. - С. 66-68.

24.Кривошеев С.А., Лопатин П.В. Правовые и нормативные акт регламентирующие создание лекарств в России // I Всероссийская научг практическая конференция «Биомедицинские технологии»: Тез. докл. - Î 2003.-С. 103-113.

25.Лопатин П.В., Кривошеев С.А. Нормативно-правовые решения повышен эффективности, безопасности и высокого фармакопейного качест лекарственных средств в России // Международная конференция «Меди] социальная экология личности: состояние и перспективы»: Тез. докл Минск. 2003.-С. 186-190.

26.Лопатин П.В., Кривошеев С.А. Системный анализ российской фармацш последнем десятилетии XX века // Международная конференция «Медш социальная экология личности: состояние и перспективы»: Тез. докл Минск. 2003. - С. 183-186.

27.Лопатин П.В., Кривошеев С.А. Современная методология создания лекар* на основе веществ, отобранных в эксперименте //1 Всероссийская науч! практическая конференция «Биомедицинские технологии»: Тез. докл. - I 2003.-С. 183-185.

28.Юмашев C.B., Кривошеев С.А. Анализ патентов российской федерации области аппликационных лекарственных средств для лечения мели повреждений кожи // X Всероссийский национальный конгресс «Челове! лекарство»: Тез. докл. - М., 2003. - С. 770.

29.Юмашев C.B., Кривошеее С.А. Интеллектуальная собственность как фактор обеспечения лидерства компании на рынке // X Всероссийский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М., 2003. - С. 68.

30.Кривошеев С.А. Кровоостанавливающее самофиксируемое лекарственное средство //Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т.37. - 6. - С. 50-53.

31.Кривошеев С.А. Оптимизация конструкции и производства бактерицидного пластыря. Технология получения и свойства нового бактерицидного пластыря//Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т.37. -12,- С.45-46.