Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Создание и биофармацевтическое изучение липосомальной лекарственной формы фотосенса - отечественного препарата для фотодинамической терапии опухолей
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 15.00.01
Оглавление диссертации Макарова, Ольга Александровна :: 2006 :: Москва
Страница
Список сокращений
Введение
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Глава 1. ФДТ, как новый метод терапии опухоли
1.1. Фотосенсибилизаторы для флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии \
1.2. Требования к фотосенсибилизатору
1.3. Увеличение избирательного действия фотосенсибилизатора с помощью липосом
1.4. Фотосенс
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Глава 2. Выбор критериев и разработка методов 39 аналитического контроля фотосенса в лекарственных формах
2.1. Объекты и методы исследования
2.2. Особенности стандартизации лекарственных 40 препаратов из класса комплексных соединений металлов, производных фталоцианина
2.2.1. Физико-химические свойства фотосенса ^ субстанции
2.2.2. Исследование абсорбционных характеристик фотосенса в ИК-, УФ- и видимой областях спектра
2.2.3. Определение фракционного состава препарата «Фотосенс» методом ВЭЖХ
2.3. Разработка методик стандартизации фотосенса 53 в лекарственной форме
2.3.1. Количественное определение фотосенса в 54 лекарственных формах
2.3.2. Контроль качества липосомальной лекарственной формы
Введение диссертации по теме "Технология лекарств и организация фармацевтического дела", Макарова, Ольга Александровна, автореферат
Актуальность темы. В настоящее время интенсивно развивается новый метод лечения злокачественных новообразований - фотодинамическая терапия рака (ФДТ). Показаниями для применения ФДТ являются тяжелая очаговая дисплазия; ранние неоплазии; злокачественные опухоли различных локализаций, резистентные к лучевой и химиотерапии; рецидивы и метастазы рака, возможность лечения которых традиционными методами исчерпаны; множественные опухоли; сопутствующие заболевания и старческие возрастные изменения, не позволяющие проводить противоопухолевое лечение традиционными методами.
Метод ФДТ основан на введении в организм фотосенсибилизаторов (ФС), селективно накапливающихся преимущественно в опухоли, и при световом, в частности, лазерном возбуждении продуцирующих цитотоксические вещества, прежде всего, синглетный кислород 'Ог., который является сильным окислителем биомолекул. Различают прямое фото динамическое повреждение опухолевых клеток и опосредованное. В первом случае повреждающее действие ФДТ объясняется внутриклеточными изменениями вследствие взаимодействия с синглетным кислородом, который является сильным окислителем биомолекул. Во втором случае опосредованное действие ФДТ происходит вследствие повреждения сосудистой системы опухоли.
Перспективность ФДГ опухолей в первую очередь зависит от создания новых высокоэффективных ФС, обладающих интенсивным поглощением в длинноволновой красной и ближней инфракрасной области видимого света, что позволяет проникать и более эффективно воздействовать на глубоко расположенные злокачественные новообразования. С учетом спектральных характеристик, известные на сегодня сенсибилизаторы разделены на три группы с терапевтическим окном поглощения в области:
1) 620-650 нм - порфирины и их аналоги,
2) 660-750 нм - природные и синтетические ФС типа хлоринов, фталоцианинов и др. соединений,
3) 760-900 нм - бактериохлорофиллы, нафталоцианины и иные красители.
В ФГУП «ГНЦ «НИОПИК» для ФДТ и флюоресцентной диагностики рака разработан препарат на основе фталоцианинов -фотосенс, который является смесью натриевых солей ди-, три-, и тетрасульфофталоцианина гидроксиалюминия со средней степенью сульфирования -3. Этот препарат обладает интенсивной полосой поглощения в красной области спектра с максимумом в водном растворе при 676 нм. Высокая противоопухолевая активность фотосенса при применении его в виде водного раствора для внутривенного введения - разрешенная для применения его в клинике в виде инъекционной лекарственной формы (РЛФ) сопровождается высокой кожной фоточувствительностью, обусловленной длительным удерживанием препарата в коже. В результате чего больной должен быть изолирован от солнечного света в течение 6 недель.
Важным направлением повышения эффективности ФДТ, снижения токсичности и побочных эффектов метода является повышение избирательности действия ФС путем создания рациональных лекарственных форм (ЛФ). При этом технологические разработки ведутся, в основном, в области разработки новых видов транспортных систем доставки препарата к терапевтическим мишеням. При этом ЛФ должна быть устойчивой при хранении и введении в организм, обладать низкой темновой токсичностью, включая нейротоксичность; быть опухолетропной, т.е. иметь высокую селективность накопления в опухолях по сравнению с окружающими нормальными тканями; сравнительно быстро выводиться из организма, в том числе и из кожи
Цель работы: Создание липосомальной лекарственной формы фотосенса, увеличивающей избирательность его противоопухолевого действия. Задачи исследования:
1. На основе технологических исследований выбрать состав липосомальной формы фотосенса;
2. Разработать способ получения устойчивой в хранении стерильной лекарственной формы фотосенса для внутривенного введения;
3. Обосновать химико-фармацевтические критерии стандартности готового препарата и разработать методики для установления качества ЛЛФ фотосенса;
4. Сравнить фармакокинетические характеристики известной ИЛФ и новой ЛЛФ фотосенса;
5. Изучить сравнительную фармакодинамику ЛЛФ фотосенса, оценить специфичность противоопухолевого действия;
6. Проверить безопасность применения новой ЛЛФ;
7. Провести стандартизацию ЛЛФ, определить срок годности и условия хранения.
Методы исследования: 1. Спектрофотометрический анализ.
2. Методики оценки эффективности ФДТ в опытах на животных.
3. Спектрально-флуоресцентный метод.
Научная новизна:
В результате проведенных исследований создана новая оригинальная лекарственная форма фотосенса, обладающая большей, чем существующая ИЛФ, избирательностью противоопухолевого действия. Разработаны технология производства и методы контроля за качеством лиофилизированной липосомальной дисперсии фотосенса для внутривенного введения (Фотозом), установлены критерии и параметры его стандартности и стабильности. Получены данные о распределении Фотозома на животных с экспериментальными опухолями, показана высокая противоопухолевая эффективность и безопасность применения новой лекарственной формы.
Практическая значимость
Для углублённого доклинического изучения разработана стандартная лиофильно высушенная липосомальная лекарственная форма фотосенса для внутривенного введения - Фотозом, увеличивающая избирательность его противоопухолевого действия.
На защиту выносится:
- Эмульсионно-экструзионная технология обработки липидной смеси, состоящей из лецитина и холестерина в молярном соотношении 3:1, раствором фотосенса воспроизводима и обеспечивает получение стерильной липосомальной дисперсии заданного размера ( 100 нм).
- Состав с криопротектором, способ заморозки и последующей сублимационной сушки липосомальной дисперсии фотосенса позволяет выпускать стабильный и стандартный препарат для внутривенного введения - Фотозом.
- Совокупность разработанных химико-фармацевтических и биологических методов гарантирует стандартность Фотозома.
Апробация работы: состоялась 4 марта 2005 года в НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей ГУ РОНЦ РАМН.
Материалы исследований представлены:^ 1. Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы онкологии», Алматы, 15-16 октября 2003 года; 2. III Конгрессе онкологов закавказских государств, Ереван - Армения, 22-24 сенября 2004 года.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано - 5 научных работ
Заключение диссертационного исследования на тему "Создание и биофармацевтическое изучение липосомальной лекарственной формы фотосенса - отечественного препарата для фотодинамической терапии опухолей"
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
1. Эмульсионно-экструзионная технология обработки липидной смеси лецитина и холестерина 1 % раствором фотосенса позволяет создавать липосомальную дисперсию со средним диаметром везикул не более 150 нм.
2. Введение в состав дисперсионной среды сахарозы позволяет проводить сублимационную сушку липосомальной дисперсии фотосенса без нарушения однородности и размера везикул.
3. Медленная заморозка липосомальной дисперсии фотосенса (3 час при -40 иС) и сублимация в течение 24 часов с постепенным подогревом до +20 °С позволяет выпускать стандартный препарат для внутривенного введения - Фотозом.
4. Совокупность разработанных химико-фармацевтических (проект ФСП) и биологических методов гарантирует стандартность Фотозома, который выдержал хранение при -8 °С в течение 6 месяцев.
5. Установлено, что лиофилизат не уступает по фотодинамической активности липосомальной дисперсии фотосенса, приготовленной ех tempore. При ФДТ опухоли Эрлиха торможение роста составляет 82-87 % и Р-388 - 72-78%.
6. Установлено, что терапевтическая доза Фотозома в 4 раза ниже терапевтической дозы инъекционной лекарственной формы и составляет 1 мг/кг.
7. Разработан режим ФДТ на опухоли Эрлиха: лазерное облучение необходимо проводить через 24 часа после введения Фотозома при низкой плотности мощности (100 мВт/см ) в течение 15-30 минут.
8. Фотозом при дробном внутривенном введении с интервалом 1,5-2 часа в дозах 50, 100, 170, 250 и 300 мг/кг, превышающих однократную терапевтическую дозу в 50-300 раз, к 14 суткам не вызывает гибели животных и признаков клинической интоксикации.
9. Для обеспечения доклинических испытаний наработаны два состава Фотозома (с криопротекторами лактозой или сахарозой) и заложены на хранение (-8 °С). Проведена химико-фармацевтическая и биологическая стандартизация наработанных серий и составлен проект Фармакопейной статьи. За время хранения в течение 6 месяцев фотодинамическая (противоопухолевая) активность Фотозома не снизилась.
Заключение
В результате проведенных исследований создана новая оригинальная лекарственная форма фотосенса (Фотозом), разработаны методики анализа, определены критерии и параметры стандартности. Проведено сравнительное изучение эффективности и распределения раствора и липосомальной лекарственной формы на животных с экспериментальными опухолями. Разработан режим ФДТ, когда облучение начинается спустя 24 часа после введения Фотозома при низкой плотности мощности (100 мВт/см ) в течение 30 минут.
Для обеспечения доклинических испытаний наработаны два состава лиофильно высушенной липосомальной лекарственной формы фотосенса (с криопротекторами лактозой или сахарозой) и заложены на хранение (-10 °С). Проведена химико-фармацевтическая и биологическая стандартизация наработанных серий и составлен проект Фармакопейной статьи. За время хранения 6 месяцев липосомальная лекарственная форма не потеряла противоопухолевую активность.
При отработке режима фотодинамической терапии с Фотозомом выявлено, что для достижения высокого противоопухолевого эффекта необходимо проводить лазерное облучение при низкой плотности мощности (100 мВт/см ), но в течение длительного времени (15 - 30 минут).
Доклиническое исследование токсичности по программе «мини-токси» показало, что липосомальная лекарственная форма фотосенса не вызывает гибели животных даже в дозе в 300 раз превышающей терапевтическую.
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2006 года, Макарова, Ольга Александровна
1. Вакуловская Е.Г., Шенталъ В.В., Кувшинов Ю.П., Поддубный Б.К. Фотодинамическая терапия у больных с опухолями головы и шеи.// Вестник Российского онкологического центра. - 2003. -№2. - с. 46-49;
2. Вакуловская Е.Г., Шентелъ В.В. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика у больных раком кожи головы и шеи. // Материалы 6-й ежегодной Российской Онкологической конференции. г.Москва. - 2002. - с.44-45;
3. Вакуловская Е.Г., Летягин В.П., Погодина Е.М. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика у больных раком молочной железы.// Российский биотерапевтический журнал. 2003. - №4. - т.2. - с.57-60;
4. Гамалея Н.Ф. Механизмы биологического действия излучения лазеров. Лазеры в клинической медицине.// М. Медицина,-1981;
5. Гамалея Н.Ф., Шишко Е.Д., Яниш Ю.М. Механизмы лазерной биостимуляции факты и гипотезы.// Изв. АН СССР. - 1986. -т.50. - №5. - с. 1029-1034;
6. Государственная фармакопея СССР. XI издание, вып.1, 2 М., 1989.-336с., 400 с.
7. Гусъкова Л.С., Крылов Ю.Ф., Кучеренко В.Д. Современное состояние организации контроля лекарственных средств СССР и за рубежом.// Химико-фармакологический журнал. -1987. т.21. -№8.-с.902-910;
8. Дудниченко А. С., Драное А. Л., Мезин И. А., Мензелеев Р. Ф., Краснополъский Ю. М., Швец В. И. Эффективность липосомальных форм цитостатиков. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1996. № 1 - с. 85— 88;
9. Дудниченко А. С., Краснополъский Ю. М. Разработка и перспективы использования липосомальных форм цитостатиков в онкологии.// Проблеми медично1 науки та освгги.— 1999.— С. 42-45;
10. Ениколопян Н.С. Под ред. Порфирины: структура, свойства, синтез // М.: Наука. 1985. - 333 с.
11. Жибурт Е.Б., Серебряная Н.Б., Рождественская Е.Н. и др. Некоторые клеточные механизмы действия лазерного облучения крови. // Патофизиология и экспериментальная терапия. 1998. -№3.- с.6-7;
12. Иванов А.В., Решетников А.В., Дмитриев А.А., Градюшко А.Т., Швец В.И., Пономарев Г.В. Материалы второго съезда фотобиологов России.//Пущино. 8-12 июня 1998. - С. 362-364.
13. Карандашов В.И., Петухов Е.Б. Зродников B.C. Фототерапия: Руководство для врачей.// М.Медицина. 2001. - 392 с.
14. Каплан М.А., Цыб А.Ф. и др. О применении фотодинамической терапии в лечении солитарных и множественных базалиом.// Российский журнал кожных и вен. болезней. 2001. - №4. - с.4-12;
15. Каплан М.А., Цыб А.Ф. Возможности и перспективы применения фотодинамической терапии.// Российские Мед. Вести. 2002, №2, С. 19-24;
16. Каплун А. П., Ле Баиг Шон, Краснополъский Ю. М., Швец В. И. Липосомы и другие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ.// Вопросы медицинской химии. 1999. -№ 45 (1). - С.З-12Н;
17. Клочкова Т.Н. Автореферат диссертации кандидата фармаколгических наук.// Москва. 1983;
18. Красновский А.А. Синглетный молекулярный кислород и первичные механизмы фотодинамического действия оптического излучения.// Итоги науки и техники. Совр. пробл. лаз. физ. М.: ВИНИТИ. 1990. - Т. 3. - 224 с.
19. Лопатин ИВ. Автореферат диссертации доктора фармакологических наук. // Москва. 1982;
20. Меерович И.Г., Оборотова Н.А. Применение липосом в фотохимиотерапии: липосомы ФДТ.// Российский биотерапевтический журнал. 2003. - т.2. - №4. - с.3-8;
21. Мешковский А.П. Организация работы государственных контрольно-аналитических лабораторий по проверке качества лекарств: рекомендации ВОЗ и другие нормативы.// Журнал фармакокинетика. Москва. - 1999. - №3. - с.26-29;
22. Миронов А.Ф. Фотосенсибилизаторы на основе порфиринов и родственных соединений.// Итоги науки и техники. Совр. пробл. лаз. физ. М.: ВИНИТИ. 1990. - Т. 3. - 224 с.
23. МУ 9467-015-05749470-98 Методические указания "Графическое оформление лекарственных средств. Общие требования".
24. Нечаева, И.С., и др. Фотоиммунотоксины новые сенсибилизаторы направленного действия для фотодинамической терапии опухолей.//Химико-фармакологический журнал. - 1993. - 10: р. 7-16
25. Оборотов А.В. Биофармацевтические аспекты разработки лекарственных форм гормоноцитостатиков кортифенаи цитэстрол ацетата. //Диссертация кандидата фармакологических наук. - Москва. - 2000.
26. Оборотова Н.А. Автореферат диссертации кандидата фармакологических наук. // Москва .1986.
27. Оборотова Н.А. Антибиотики и химиотерапия. 1991. 36(10): р. 47-50;
28. Оборотова, Н.А. Липосомальные лекарственны формы противоопухолевых препаратов (обзор). // Химико-фармацевтический журнал. 2001.-35(4). - с. 32-38;
29. ОСТ 91400.05.001-00 "Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения"
30. ОСТ 42-2-72 "Лекарственные средств. Порядок установления сроков годности"
31. Решетников А. В., Иванов А. В., Залевский И. Д. Новые фотосенсибилизаторы хлоринового ряда: структурно-функциональный подход и оценка биологических свойств.// Медицинская физика. 2001. -№11.- С.32;
32. Розенберг, О.А. Перспективы создания органотропных липосом. // Журнал Всероссийского Химического Общества. 1987. -32(5).-с. 34-41;
33. Соколов В.В., Филопепко Е.В., Карпова Е.С. и др. Материалы 2-го Всероссийского симпозиума «Фотодинамическая терапия злокачественных новообразований», М., 1997, с.24-25;
34. Соколов В.В., Жаркова Н.Н., Филоненко Е.В. Патент РФ 219273 на изобретение «Способ эндоскопической флюоресценции злокачественных опухолей полых органов» с приоритетом от 26.11.1997;
35. Странадко Е.Ф., Маркичев Н.А., Рябов М.В. Фотодинамическая терапия в лечении злокачественных новообразований различных локаций: Пособие для врачей. // Тверь: Губернская медицина. -2002. 22с.
36. Фотосенс, субстанция порошок. Регистрационное свидетельство Р№000199/01-2001 от 11.01.2001.
37. ФСП 42-0448-00 «Фотосенс, субстанция лекарственного средства»
38. Чиссов В.И., Соколов С.С., Булгакова Н.Н., Филоненко Е.В. Флюоресцентная эндоскопия, дермаскопия и спектрофотометрия в диагностике злокачественных опухолей основных локализаций.// Российский биотерапевтический журнал. — 2003. -№4. с.45-56;
39. Чиссов В.И., Соколов В.В., Филоненко Е.В. и др. Современные возможности и перспективы эндоскопической хирургии фотодинамической терапии злокачественных опухолей.// Российский Онкологический журнал. 1998. - №4. - с.4-12;
40. Чиссов В.И., Соколов В.В., Филоненко Е.В. и др. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей. Краткий очерк развития и опыт клинического применения в России. //Российский Химический журнал. 1998. - т. XLII. - №5. - с.5-9;
41. Шакирова И.Н. Нейротоксичность современных цитостатиков.// VI Российская онкологическая конференция. 2628 ноября 2002 г. - Москва;
42. Allen Т.М., Hansen С. Pharmacokinetics of stealth versus conventional liposomes: effect of dose. // Biochim. Biophys. Acta.-1991.-vol.1068. N2. - p.133-141;
43. Andreoni, A., et al. Time-resolved fluorescence studies of hematoporphyrin in different solvent systems. //Z. Naturforsch. -1983.-38: p. 83-89;
44. Auler H., Banzer G. Untersuchung uber die Rolle der Porphyrine bei geschwulstkranken Menschen und Tieren // Z. Krebsforsch. 1942. -Bd. 53. - S. 65-68.
45. Barbet, J., P. Machy, and L.D. Leserman. Monoclonal antibody covalently coupled to liposomes: specific targeting to cells.// J. Supramol. Struct. 1981. - 16: p. 237-240;
46. Bensinger WI. Should we purge?// Bone Marrow Transplant. 1998. - 21:113-15 ;
47. Bergstrom L.C., Vucenik I., Hagen I.K., Chernomorsky S.A., Poretz R.D. J. Photochem. Photobiol. B-Biol. 1994. V. 24. N 1. p. 17-23
48. Blume KG. Thomas ED. A review of autologous hematopoeitic cell transplantation.// Biol Blood Marrow Transplant. 2000. - 6: 1-12.
49. Blum G., Cevs G. Liposomes for the sustained grug releasein vivo. // Biochim. Biophys. Acta. 1990. - v. 10.-Nl-p. 101-114;
50. Bommer J.C., Sveida Z.J., Burnham B.F. Further studies on the relationship between tetrapyrrole structure and usefulness as photosensitizers.// Proc. 1st Int. Conf. Clinical Applications of Photosensitization for Diagnosis and Treatment. 1986. -p. 129
51. Bonnet R., De Champs C., Sirot D., Chanal C., Labia R., Sirot J. Diversity of ТЕМ mutants in Proteus mirabilis. // Antimicrob Agents Chemother 1999. 43:2671-7.
52. Bonnet R., Chanal C., De Champs C. Et al. Prevalence of beta-lactamases among 1,072 clinical strains of Proteus mirabilis: a 2-year survey in a French hospital. //Antimicrob Agents Chemother. 2000 Jul.-44 (7): 1930-5.
53. Boyle R.W., Dolphin D. Structure and Biodistribution Relationships of Photodynamic Sensitizers. // Photochem. Photobiol. 1996. -V.64. - N3. - p.469-485;
54. Britist Pharmocopocia.- London, 1998. voll, vol. 11-2166
55. Cozzani, /., et al. Efficient photosensitization of malignant tumor cells in vitro by liposome-bound porphyrins. //Chem. Biol. Interact. -1985. -53: p. 131-143;
56. Crommelin, D.J.A. , J. Kreuter, andH. Schreier(ed.), Colloidal Drug Delivery Systems// 1994, Marcel Dekker Inc.: New York. p. 73-93;
57. Cullis, P., et al., CRC Press: Boca Raton, FL. Liposomes as pharmaceuticals, in Liposomes from biophysics to therapeutics.// M. Ostro, (ed.). 1987. - Marcel Dekker: New York, NY. - p. 39-73;
58. Cuomo, V., et al., Liposome-delivered Si(IV)-naphtalocyanine as a photodynamic sensitizer for experimental tumors; pharmacokinetic and phototherapeutic studies.//Br. J. Cancer. 1990. - 62(6): p. 966970
59. Dasdia T. Et al. Lasers Med.Ski., 1988, vol.8, p. 177
60. Dass, C.R., et al., J. Pharm. Pharmacol., 1997. 49(10): p. 4671-4674;
61. Dougherty T.J. Studies on the structure of porphyrins contained in Photofrin II //Photochem. Photobiol. 1987. - Vol. 46 (5). - P. 569.
62. Dougherty T.J. Photodynamic therapy new approaches // Seminars in Surgical Oncology. - 1989. - Vol. 5. - P. 6-16.
63. Dougherty T.J., Thoma R.E., Boyle D., Weishaupt K.R. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors: Role of the laser // Laser in Photomedicine and Photobiology R. Pratesi, C.A. Sacchi (eds). New-York: Springer, 1980. - P. 67-75.
64. Dougherty T.J., Kaufman J.E., Goldfarb A. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors // Can. Res. 1978. - Vol. 38. -P. 2628-2635.
65. Dougherty T.J., Mang T.S. Mechnisms and new clinical approaches. Photodynamic Treatment of Malignancies.// RG Landers Company. -Austin. 1992.-p. 177-195;
66. Duncan R., Dimitrijevic S., and Evagorou E.G. Drug targeting in cancer therapy: the magic bullet, what next? //J. Drug Target. 1996. -V.3.-N.5.-P.317-340.
67. Ellis L.M., Fidler I.J. Angiogenesis and breast cancer metastasis.// The Lancet. 1995. - V.3461. - P.388-390;
68. Emiliani, C. and M. Delmelle. The lipid solubility of porphyrins modulates their phototoxicity in membrane models. //Photochem. Photobiol.- 1993. 37: p. 487-490;
69. Emiliani, C., et al., Solubility of hematoporphyrin and photodynamic damages in liposomal systems: optical and electron spin resonance studies. //Photochem. Photobiol. 1983. - 5: p. 119128;
70. Europen Pharmocoeia, 3-rd Edition Supplement, 200,1387 p.;
71. Figge F.H.J., Weiland G.S., Manganiello O.J. Cancer detection and therapy. Affinity of neoplastic, embryonic, and traumatized tissues for porphyrins and metalloporphyrins // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. -1948.-Vol. 68.-P. 640-641.
72. Fisher В., Bryant J., Wolmark N. et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer.//J.Clin.Oncol. 1998. - 16:2672-2685.
73. Fisher В., Brown A., Mamounas E. et al. Effect of Preoperative Chemotherapy on Local-Regional Disease in Women With Operable Breast Cancer: Findings From National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. //J.Clin.Oncol. 1997. - 15:2483-2493. ;
74. Foote C.S. Chemical mechanisms of photodynamic action. //SPIE Optical Engineering Press. 1990. -N.6. -P.l 15-126.
75. Folkman J. Clinical application of research on angiogenesis.// New Engl. J. Med. 1995. - V.333. - P.1757-1763;
76. Fumlyoshi I., Ahiro T. Preparation and characterization of lipid vesicles containing magnetite and an anticancer drug.// J. Dispress Se. Technol. 1990. - № 11. - p. 581-592;
77. Gibson S., Cohen II., Hilf R. Evidence against the production of superoxide by photoirradiation of hematoporphyrin derivative. //Photochem. Photobiol. 1984. - V.40. - P.441-448.
78. Gibson S., HilfR. Interdependance of fluence, drug dose and oxygen on hematoporphyrin derivative induced photosensitization of tumor mitochondria. //Photochem. Photobiol. 1985. - V.42. - P.367-373.
79. Gomer C.J. Preclinical examination of first and second geneation photosensitizers used in photodynamic therapy. //Photochem. Photobiol. 1991. vol.54, p.1093-2005
80. Greenwald R.B., Exp. Opin. Ther. Pat., 1997. 7(6): p. 601-609;
81. Gregoriadis G. (ed.). Preparation of liposomes, in Liposome technology. // 1984, CRC Press: Boca Raton, FL.
82. Gregoriadis G. (ed.). CRC Press: Boca Raton, FL. Incorporation of drugs, proteins and genetic material, in Liposome technology. 1984
83. Gregoriadis G., Davis C. Stability of liposomes In vivo and in vitro Is promoted by their cholesterol content and the presence of blood cells.// Biochem Blophys Rec Commun. -1979. № 89. - p. 12871293;
84. Gregoriadis G. (ed.). Targeted drug delivery and biological interaction, in Liposome technology. // 1984, CRC Press: Boca Raton, FL.
85. Gruner S. Material properties of liposomal bilayers. //In: Ostro M. (ed.) Liposomes from biophysics to therapeutics. — New York, NY, Marcel Dekker. 1987. -P.l-39.
86. Gulati M., Grover M., Singh S. et al. Lipophilic drug derivatives in liposomes. //Int. J. Pharm. 1998. - V. 165. -N.2. - P. 129-132.
87. Hansen, S.O. and J. Wakonen, Eur. J. Pharm. Sci., 1998. 6: p. 337341;
88. Hagiwara, A., T. Takahashi, and N. Oku, Cancer chemotherapy administered by activated carbon particles and liposomes. CRC Critical Review in Oncology. // Hematology. 1989. - 9: p. 319-350;
89. Harwood JL. Understanding liposomal properties to aid their clinical usage. //Trends Blochem Scl. 1992. - № 17. - p. 203-206
90. Hausmann W.H. Die sensibilisierende Wirkung des Hamatoporphyrins . //Biochem Z. 1910. - Vol. 30. - P. 276-316.
91. Hausmann W.H. Die sensibilisierende Wirkung tierischer Farbstoffe und ihre physiologische Bedeutung . //Wien. Klin. Wochenschr. -1908. Vol. 21. - P. 1527-1529.
92. Hillegersberg R. van, Kort W.J., Wilson J.H.P. Current Status of Photodynamic Therapy in Oncology. //Drugs. 1994. -V.48. - N.4. -p.510-527.
93. Jori G. Photodynamic Therapy: Basic and Preclinical Aspects. //CRC Handbook of Organic Photochemistry and Photobiology -CRC Press: New York. 1995. - p. 1379-1383.
94. Jory, G., L. Tomio, and E. Reddi, Preferential delivery of liposome incorporated porphyrins to neoplastic cells in tumor-bearing rats.// Br. J. Cancer. 1983. - 48(2): p. 307-309
95. Jori, G., et al., Controlled targeting of different subcellular sites by porphyrins in tumor-bearing mice.//Br. J. Cancer. 1986. - 53: p. 615-623;
96. Jullano R. L. Factors affecting the clearance kinetics and tissue distribution of liposomes, microspheres and emulsions. // Advanced Drug Delivery Review. 1988. - № 2. - P. 31-54
97. Kaye, S. and V.J. Richard. Potential of liposomes as drug-carriers in cancer chemotherapy: a review.// Cancer Chemother. Pharmacol. -1979.-3: p. 81-85
98. Keene, J., et al. Direct detection of singlet oxygen sensitized by haematoporphyrin and related compounds. //Photochem. Photobiol. -1986. -43: p. 117-120
99. Kessel, D. The role of low density: lipoprotein in the biodistrubution of photosensitizing agents.// J. Phorochem. Photobiol., B: Biol. -1992. 14: p. 261-262;.
100. Klibanov A.L., Maruyama R.,Torchilin VP. Huangl. Amphipathic polyethyleneglycols effectively prolong the circulation time of liposomes.// FEBS Letters. 1990.- V. 268. - N1. - P. 235-237;
101. Klyashchitsky B.A., Nechaeva I.S., Ponomarev G N.I I J. of Controlled Release.- 1994. V. 29. - P. 1-16
102. Korbelik, M. Low density lipoprotein receptor pathway in the delivery of Photofrin : how much is relevant for selective accumulation of the photosensitizer in tumors?// J. Phorochem. Photobiol., B: Biol. 1992.- 12: p. 107-109;
103. Kriegmair M., Baumgartner R., Knuchel R., Stepp H., Hofstetter F., Hofstetter A. J. Urol, 1996, 155: 105-110
104. Kreuter J. Liposomes and nanoparticles as vehicles for antibiotic.// Infection. 1991. - 19(4): p. 224-228
105. Lam S., Hung J.Y., Kennedy S.M. et al. Am Rev Respir Dis, 1992, 146 (6), 1458;
106. Lam S., MacAulay C., LeRiche J.//SPIE. -1994. 2324. -2;
107. Lam S., MacAulay C., LeRiche J., Palcic B. // Cancer. 2000.-89 (11 Suppl). -2468;
108. Lipson R.L., Baldes E.J., Olsen A.M. The use of a derivative of hematoporphyrin in tumor detection // J. Nat. Cancer Inst. 1961. Vol. 26. P. 1-8.
109. Lipson R.L., Gray M.J., Baldes E.J. Hematoporphyrin derivative for detection and management of cancer. // Proc. 9-th International Cancer Congress. Tokyo, Japan, 1966. - 393 p.
110. Lopez-Berenstein, G., et al. Treatment of hepatosplenic fungal infections with liposomal amphotericin. IIBr. J. Clin. Oncol.- 1987. -5: p. 310-317
111. Mayhew, E., et al. Lipid-associated methylpheophorrbide-A (hexyl-ester) as a photodynamic agent in tumor-bearing mice.// Photochem. Photobiol.- 1993. 58: p. 845-851;
112. Meyer-Betz F. Untersuchung uber die biologische (photodynamische) Wirkung des Hamatoporphyrins und anderer Derivate des Blut- und Gallenfarbstoffs // Dtsch. Arch. Klin. Med. -1913.-Vol. 112.-P. 476-503.
113. McCaughan J.S., Jr. Photochemistry Treatment of malignancies: a clinical manual. RG Landers Company: Austin., 1995, p. 1379-1383;
114. Milanesi, C., et al Ultrastructural studies on the mechanism of the photodynamic therapy of tumors.// Photochem. Photobiol. 1987. -46(5): p. 675-681;
115. Milanesi C. Benzoporphyrin derivatives for photodynamic therapy. //US Patent 5214036, May 25, 1993;
116. Morgan, J., A.G. Gray, and E.R. Huehns. Specific targeting and toxicity of sulphonated aluminium phthalocyanine photosensitized liposomes directed to cells monoclonal antibody in vitro. //Br. J. Cancer. 1989. - 59: p. 366-370;
117. Oku, N. , R. Dunn and R. Ottenbrite, (ed.). Liposomes, in Polymeric drugs and drug delivery systems. //ACS Symposium Series. — 1991. -P. 24-33;
118. Oku, N., Y. Namba, and S. Okada. Tumor accumulation of novel RES-avoiding liposomes.//Biochim. Biophys. Acta. 1992. - 1126: p. 255-260;
119. Pandey R.K., Shiau F.-Y., Sumlin A.B., Dougherty T.J., Smith K.M. Bioorg. and Med. Chem. Lett. 1992. Vol.2/5. P.491-496;
120. Pandey R.K., Shiau F.-Y., Sumlin A.B. et al. Syntheses of new bacteriochlorins and their antitumor activity. //Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994. - V.4. —N.10. - P.1263-1267.
121. Peterson, C., J.M. Shaw, et al. Lipoproteins, malignancy and anticancer agents, in Lipoproteins as Carriers of Pharmacological Agents.// Marcel Dekker: New York, NY.- 1991. P. 175-200;
122. Policard A. Etudes sur les aspects offerts par des tumeurs experimentales examines a la lumiere de Wood // CR Soc. Biol. -1924. Vol. 91. - P. 1423-1424.
123. Profio A.E., Doiron D.R., Balchum O.J., Phys. Med.Biol., 1977,vol.22,949-957;
124. Profio A.E., Doiron D.R., Balchum O.J., Huth G.C. Med Phys.1983, vol.23, 35-39;
125. Profio A.E., Doiron D.R., Sarnaik J. Med.Phys. 1984, vol.11, 516520
126. Reddi, E., et al. Pharmacokinetic studies with Zinc(II) phthalocyanine in tumor-bearing mice.//Br. J. Cancer. 1987. - 56: p. 597-600;
127. Reshetnickov A.V., Babushhina T.A., Shvets V.I., Ponomarev G.V. Abstracts of VHIth International Conference on Spectroscopy and Chemistry of Porphyrins and Their Analogs. Minsk, Belarus, 24-29 September, 1998, P. 146.
128. Ricchelli, F. G. Jori and C. Perria, (ed.). Spectroscopic studies on the intra-liposomal distribution of porphyrins, in Photodynamic Therapy of Tumors and Other Diseases// Libreria Progetto: Padova. -1985.-P. 85-87;
129. Ricchelli, F., et al. Photosensitization of mitochondria by liposome-bound porphyrins. //Photochem. Photobiol. 1993. - 58: p. 53-58;
130. Richter A.M., Waterfield E., Jain A.K. et al. Liposomal delivery of a photosensitizer, Benzoporphyrin derivative monoacid ring A (BPD), to tumor tissue in a mouse tumor model. //Photochem Photobiol. -1993. V.57. - N.6. - P.1000-1006;
131. Rickwood D., Hames B.D. (ed.). Liposomes: a practical approach, in Practical Approach Series.// Oil Press at Oxford University Press: Oxford. -1990. P.567-575;
132. Seeman, P., S. Roth, and H. Schneider. The membrane concentrations of alcohol anesthetics. // Biochim. Biophys. Acta. -1971.-225: p. 171-184;
133. Segalla, A., et al. Cgp 55398, a liposomal Ge(IV) phthalocyanine bearing 2 axially ligated cholesterol moieties a new potential agent for photodynamic therapy of tumors.//Br. J. Cancer. - 1994. - 69(5): p. 817-825;
134. Shopova, M., et al. Hydrophobic Zn (Il)-naphthalocyanines as photodynamic therapy agents for Lewis lung carcinoma. // J. Phorochem. Photobiol., B: Biol. 1994. - 23(1): p. 35-42
135. The United States Pharmacopoeia: USP23. The National Formulary: NF18-2391 p.;
136. Torchilin V.P. Drug targeting. //Eur. J. Pharm. Sci. 2000. - V.l 1. -Suppl.2. — P.81-91.
137. Torchilin V.P., Omelyanenko V.G., Papisov M.I. et al. Polyethylene glycol on the liposome surface: on the mechanism of polymer-coated liposome longevity. //Biochim. Biophys. Acta. 1994. - V.l 195. -P. 11-20.
138. Trubetskoy, V.S., et al., Biochem. Pharmacol., 1987. 36(6): p. 839842;
139. Van Lier J., Jr Phthalocyanines as sensitizers for PDT of cancer. //Photodynamic Therapy of Neoplastic Disease. CRS Press. -1990. -V.l. P.279-291;
140. Valles M.A. HpD and second generation photosensitisers for the photodynamic therapy of cancer.// Afinidad. 1993. - V.50. - N.448. - P.469-479;
141. Valenzeno, D. Photomodification of biological membranes with emphasis on singlet oxygen mechanisms. // Photochem. Photobiol. -1987.- 46: p. 146-150;
142. Vakoulovskaia E., Chental V., Letyagin V et al. Photodynamic Therapy and fluorescent diagnostics of Breast Cancer metastases. // 11 International Congress on Anticancer Treatment. 2001.- P.206;
143. Wohrle, D., et al. Liposome-delivered Zn(II)-2,3-naphthalocyanines as potential sensitizers for PDT: synthesis, photochemical, pharmacokinetic and phototherapeutic studies. // J. Phorochem. Photobiol., B: Biol. 1993. - 21(2-3): p. 155-165;
144. Wohrle D., Shopova M., Muller S. et al. Experimental photodynamic therapy with Zn(II)-naphthalocyanine compounds. /Лп: Spinelli P. (ed.) Photodynamic Therapy and Biomedical Lasers. 1992. - P. 545548.
145. Wolff A. C., Davidson N.E. Primary Systemic Therapy in Operable Breast Cancer.// J.Clin.Oncol. 2000. - 18:1558-1569.;
146. Yarmush M.L., Thorpe W.P., Strong L., Rakestraw S., Toner M., Tompkins R. Crit. Rev. Therap. Drug Carr. Syst. 1993. V. 10. N 3. P. 197-252;
147. Zhou, С., C. Milanesi, and G. Jori. An ultrastructural comparative evaluation of tumors photosensitized by porphyrins administrated in aqueous solution, bound to liposomes or to lipoproteins.// Photochem. Photobiol. 1988. - 48(487-49).