Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Совершенствование процесса очистки N(4)-пропилаймалинбромида и разработка технологии таблетирования комплексного состава на его основе

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

НI Ь ид-

На правах рукописи

- 9 ОПТ 1935

УДК 615.012.8:615.22 + 615.453.6

Г

ПУЧКОВА

Елена Марковна

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ПРОЦЕССА ОЧИСТКИ ГМ(4)-ПРОПИЛАЙМАЛ И НБРОМИДА И РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТИРОВАНИЯ КОМПЛЕКСНОГО СОСТАВА НА ЕГО ОСНОВЕ

15.00.01—ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ И ОРГАНИЗАЦИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ДЕЛА

АВТОР ЕФ ЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 1995

Разработка выполнена на кафедре технологии лекарств и фитопрепаратов Санкт-Петербургского химико-фармацевтического института Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор С. А. МИНИНА

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор П. Ф. ХВЕЩУК кандидат фармацевтических наук, доцент И. К. НИКИТИНА

Ведущая организация: АООТ «НИТИАФ» (Санкт-Петербург).

Защита диссертации состоится « 1995 г. в часов

на заседании специализированного совета Д 084.63.01 в Санкт-Петербургском химико-фармацевтическом институте по адресу: 197376, Санкт-Петербург, ул. проф. Попова, 14.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского химико-фармацевтического института (197376, Санкт-Петербург, ул. проф. Попова, 4/6).

Автореферат разослан «

$1, » ШйаЩ 1995 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат фармацевтических наук А. В. РУСАК А__

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Разработка новых антиаритмических препаратов является актуальной проблемой современной кардиологии. Аритмиями сопровождаются большинство сердечнососудистых заболеваний, относящихся к числу самых распространенных в мире. Возникновение аритмий связано со множеством причин: нарушением нормальных свойств миокарда, а также с различными функциональными и нервными расстройствами. Множественность причин возникновения аритмий обусловливает и необходимость появления большого количества препаратов, нормализующих ритм сердечной деятельности, поскольку они■ обладают различным механизмом воздействия.

В связи с этим целесообразно создание лекарственных средств комбинированного действия, комплексно воздействующих на целый ряд звеньев патологического процесса и повышающих эффективность препаратов. Сочетание лекарственных веществ позволяет уменьшить дозы, входящих в комбинированный препарат компонентов, за счет потенцирования их действия и тем самым снизить частоту и выраженность побочных эффектов.

Значительной прогивоаритмической активностью обладает алкалоид аймалин, выделяемый из биомассы культуры ткани раувольфии змеиной, и особенно его четвертичное производное -Щ4)-пропилаймалинбромид (ЫПАБ). ШАБ превосходит аймалин в 6-8 раз по силе действия и обладает в 4 раза более продолжительным и стабильным действием.

В связи с этим представляется актуальным совершенствование способа очистки такого высокоэффективного лекарственного вещества, как ШАБ, и разработка на его основе

технологии таБлетнрования нового эффективного

противоаритмического средства комплексного состава.

Цель и задачи исследования. Основная цепь тисследования — совершенствование процесса очистки высокоэффективного противоаритмического средства N(4)-прошшаималинбромида и разработка технологии таБлетнрования комплексного состава на его основе.

В соответствии с поставленной целью необходимо было решить следующие задачи^

— усовершенствовать процесс очистки КПАБ с исключением из производства взрывоопасного диэтипового эфира-;

— разработать технологию государственного стандартного образца (ГСО) КПАБ;

— подобрать методики качественного и количественного ' анализа ХСО Ш1АБ;

— провести комплекс исследований .по разработке технологии згаблегированной .формы комбинированного средства на основе .ЫПАБ ;

— подобрать состав и технологию покрытия таблеток пленочной оболочкой;

— разработать .методы количественного и качественного анализа для субстанций, входящих ~в комплексный препарат и для лекарственной формы,;

— установить сроки годности таблеток, гпокрытых оболочкой;

— на основании полученных результатов составить нормативно-техническую документацию (НТД) на субстанцию, ГСО ЛПйБ и табпетхи комплексного лекарственного средства.

Научная: новизна- Впервые разработана технология ГСО ШАБ а: методы его качественного и количественного. анализа. Предложен: метод очистки ШАЕ с: исключением диэтилового эфира.

Разработана технология новой таблегированной

лекарственной формы: комплексного состава на основе ЫПАБ.

Научно обоснованы условия: проведения для смеси ШАБ, тримекаина и спбазона процессов грануляции в псевдоожиженном слое, прессования, нанесения на таблетки защитного покрытия. Теоретически и: экспериментальна обоснован состав пленкообразующей композиции для покрытия предлагаемого комплексного лекарственного средства-

Впервые- разработаны методики качественного и количественного анализа для таблеток указанного трехкомпонентного состава.

Практическая пенность. Разработан малоотходный метод очистки НПАБ, обеспечивающий высокий стабильный выход субстанции (82-85%) и: доступные условия производства, составлен лабораторный регламент. Технология очистки прошла апробацию на фармацевтической фирме "Здоровье" (г.Харьков), на том же предприятии: осуществлена наработка субстанции ШАБ для проведения клинических испытаний.

Па. основании: разработанной технологии ГСО ЫПАБ осуществлена. наработка нескольких серий стандарта в полупромышленных условиях фармацевтической фирмы "Здоровье" (г.Харьков). Составлен проект- временной фармакопейной статьи (ВФС) на ГСО- ЫПАБ".

Разработан научно обоснованный состав и способ таблетирования комплексного лекарственного средства, доступный для заводского производства.

Составлены проекты ВФС и лабораторные регламенты на ЫПАБ и таблетки комплексного состава.

Апробация работы. Основные результаты исследований доложены и обсуждены на IX Всесоюзной конференции "Измерения в медицине и их метрологическое обеспечение" (Москва, 1989 г.), на Международном семинаре "Перспективные готовые лекарственные формы" (Рига, 1992 г.)/ на Всероссийской научной конференции "Химия и технология лекарственных веществ" (С. Петербург, 19 94 г.); на объединенном заседании технологических кафедр ГПХФИ (С. Петербург, 1995 г.)

Публикации. По теме диссертации опубликованы 16 работ.

Связь запач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ С. Петербургского химико-фармацевтического института, номер государственной регистрации темы 01.91.0 032494.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложения. Она изложена на ЯОЗ. с. машинописного текста, содержит 38 таблиц, 22 рисунка. Библиографический указатель включает ¿39 источников литературы, из них на

иностранных языках.

В обзоре литературы приведены краткие сведения о химическом строении, основных источниках получения алкалоида раувольфии аймалина. Обобщены и систематизированы литературные источники о получении, анализе,

фармакологической активности и лекарственных формах полусинтетических четвертичных производных аймалина. Проанализированы и систематизированы современные методы таблетирования лекарственных веществ.

Вторая глава содержит данные по выбору состава компонентов комплексного лекарственного средства на основе

ЫПАБ, характеристику объектов исследования, порошков, гранул и таблеток, методов и приборов, используемых в работе, а также результаты по разработке методик качественного и количественного анализа лекарственных . веществ. В третьей главе изложены результаты экспериментов по выбору метода очистки ШТАБ и получению ГСО ШАБ. Четвертая глава посвящена

ф

разработке таблетированной формы комплексного лекарственного средства.

Приложения включают проекты ВФС на субстанцию, ГСО ЫПАБ и таблетки комплексного препарата, акты наработки, отчеты по фармакологическим испытаниям и другие материалы.

На защиту выносятся: результаты экспериментальных исследований по выбору усовершенствованного метода очистки КПАБ с исключением диэтилового эфира; разработка технологии ГСО , ШТАБ; результаты изучения физико-химических и технологических свойств псэрошков КПАБ, тримекаина и сибазона; выбор оптимального состава вспомогательных веществ и режима таблетирования смеси лекарственных веществ (грануляции, прессования); оптимизация состава оболочки и режима покрытия таблеток; методики количественного определения изучаемых лекарственных веществ в таблетках, экспериментальные данные по изучению стабильности таблеток комплексного препарата.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Обзор литературы (глава 1) посвящен анализу данных об источниках сырья, химических и биологических свойствах алкалоида раувольфии аймалина. Проанализированы и обобщены способы получения, методы анализа и 'лекарственные формы четвертичных производных аймалина. В заключительной части

обзора литературы рассмотрены и систематизированы современные методы таблетирования лекарственных веществ.

Материалы и методы исследования (глава 2) . В качестве объектов исследования использовали лекарственные вещества -ШАБ, тримекаин и сибазон, удовлетворяющие требованиям НТД. Источником сырья для получения ШАБ являлся аймалин, выделенный из биомассы культуры ткани раувольфии змеиной. В работе использовали 5 серий аймалина, полученные в заводских условиях фармацевтической фирмы "Здоровье" (г.Харьков), их анализ проводили в соответствии с проектом ВФС.

На основании выполненных исследований для количественного анализа лекарственных веществ в субстанциях и лекарственной форме нами разработаны методы последовательного определения компонентов. Разделение компонентов основано на их различной растворимости. Для тримекаина предложен экстракционно-фотоколориметрический метод, а для ШАБ и сибазона - спектрофотометрический с использованием упрощенного метода Фирсрдта (при длинах волн 245 и 360 нм) . Для экспресс-анализа при постадийном контроле разработан хромато-планиметрический метод.

Определение подлинности действующих веществ в таблетках комплексного состава проводили с помощью специально подобранных реакций: с азотной кислотой (индолиновый цикл) -для ШАБ; с бихроматом калия и серной кислотой, а также с раствором метилового оранжевого в НаОН ( для тримекаина). Для идентификации сибазона снимали УФ-спектр, характеризующийся тремя максимумами поглощения при длинах волн 240±2, 2 84+2, 3 60±2 нм.

Для контроля подлинности и чистоты комплексного препарата применяли метод ТСХ на пластинах Силуфол УФ-254 и

Сорбфил, использовали выбранную нами систему: хлороформ -четыреххлористый углерод - диэтиламин (75:20:5).

Результаты исследований использованы для составления проекта ВФС на таблетки комплексного лекарственного средства.

При разработке технологии таблеток применяли метод математико-статистического планирования эксперимента по Боксу-Уилсону, результаты исследований обрабатывали с помощью методов математической статистики и использованием вычислительной техники.

УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ 1ШАБ (3 глава)

На кафедре технологии лекарств и фитопрепаратов СПХФИ ранее была разработана оптимальная технология синтеза ЫПАБ. В результате оптимизации был достигнут выход технического продукта 84% при соблюдении условий: температура реакции -70°С; избыток алкилирующего агента (бромистого пропила) -195%; время реакции - 9,5 часов; количество растворителя -этилового спирта - 8 мл/г.

С,Н7Вг t = 70"С

Схема 1. nonv4eHHe ШАБ

В г

fills

Технический продукт подвергали очистке: осаждению из метилового спирта диэтиловым эфиром. Использование взрыво- и пожароопасного эфира, регенерация эфирно-метанольных маточных растворов создают трудности при внедрении препарата в производство.

В связи с этим, целью нашей работы являлось усовершенствование стадии очистки Ш1АБ с исключением из технологии эфира и создание приемлемых условий для промышленного производства.

После предварительных исследований нами выбран растворитель - метиловый спирт; в нем хорошо растворим аймалин (основная примесь) и несколько хуже ШАБ (1:250 без нагревания и 1:83 при кипячении).

Проведенные первоначально однократные кристаллизации, в том числе с концентрированием маточных растворов, приводили к низкому выходу конечного продукта.

С цепью повышения выхода на основании экспериментальных данных применяли дробную кристаллизацию. Для этого технический продукт делили на несколько равных частей. Первую часть кристаллизовали из чистого метанола (соотношение 1:100 при нагревании), а последующие - из маточных растворов с добавлением при необходимости чистого растворителя или отгона.

Использовали дробную кристаллизацию без упаривания и с концентрированием маточных растворов (до 1/3 первоначального объема).

п. %

10 0 т

9 0 8 0

5 0 10

3 0 + 2 0 1 о +

I

-21

I

I

8о.0±0,Э 79.0±0. ]

6.Ш0.2

1 2 з 4 5 м кристаллизации

Рис.1 Сравнительная характеристика выходов ОТАВ при дробной кристаллизации без концентрирования ( Ц ) и с концентрированием (И) маточного раствора.

Общий выход на стадии очистки с использованием концентрирования составил 82%, что на 19% выше по сравнению с дробной кристаллизацией без упаривания. Самый высокий выход достигался в 3 кристаллизации.

На основании полученных данных для очистки ШАБ можно рекомендовать метод ( дробной кристаллизации технического продукта, разделенного на 5 частей, с использованием маточных растворов, позволяющий исключить из производства взрывоопасный эфир и добиться малоотходной технологии.

Разработанная технология прошла апробацию на фармацевтической фирме "Здоровье" (г.Харьков). В условиях производства достигнут за счет уменьшения механических потерь больший выход (87%). Переработка маточного раствора после 5 кристаллизации позволяет увеличить выход еще на 5-7%. На основании полученных результатов разработан лабораторный регламент на получение субстанции ШТАБ. На том же предприятии по разработанной технологии осуществлена наработка ШАБ для проведения клинических испытаний.

Полученный по усовершенствованной технологии ШАБ подвергали всестороннему анализу. Параллельно сравнивали образцы ШАБ, очищенные методом переосаждения (таблица 1).

Результаты, приведенные в таблице, свидетельствуют о том, что образцы отвечают требованиям проекта ВФС. Причем, ШАБ, очищенный методом кристаллизации, имеет более высокую степень чистоты.

Это подтверждается данными элементного состава, УФ- и ИК-спектров. Дериватографические исследования, проведенные в С.-Петербургском государственном технологическом институте под руководством проф. Ю.Н.Кукушкина, подтверждали близость термических характеристик двух исследуемых образцов, а также интервалов температур плавления и разложения.

Таблица 1

Результаты анализа образцов Ш1АБ

Образец субстанции Удельный показатель поглощения Е1® 1см Удельное вращен'ие, град. Температура плавления, °С тех е Потеря в массе при высушивании, % Количественное определение ,%

ШАБ, очищенный методом дробной кристаллизации 201±2 +104+3 283-284 с разл. 1 пятно с 0,66+0,02 0,2±0,1 98,6+0,4

ШАБ, очищенный методом переосаждения 202+2 +103+2 282-283 (с разл.) 1 пятно с 0,66+0,02 0,1±0,1 98,0±0,3

Для количественного определения субстанции и таблеток ШАБ проектами ВФС предусмотрен спектрофотометрический метод анализа. В связи с этим, в соответствии с требованиями ГФ XI, издания возникла необходимость разработки ГСО ШАБ. После проведения поисковых исследований и использования ряда растворителей нами предложена технология очистки, основанная на осаждении (при необходимости двукратном) ШАБ 1,4-диоксаном из раствора в смеси метанол-хлороформ (3:1). Соотношение фармакопейного ШАБ • и смеси растворителей составляло 1:100. Количество диоксана являлось двукратным по отношению к раствору ШАБ. Выход составлял 78%.

По разработанной методике на Харьковской фармфирме "Здоровье" осуществлена наработка нескольких серий ГСО МПАБ, проведен их анализ.

Для количественного анализа стандартного образца ШАБ нами предложен метод титрования по Фаянсу и современный высокочувствительный метод ВЭЖХ. Исследования методом ВЭЖХ проводились в "НИИ токсикологии МЗ РФ при участии ст.н.с. И.К.Журкович. Содержание основного вещества (при однократном осаждении) составляло не менее 99,67%. Установлен аймалиноподобный характер примесей. При двукратном осаждении содержание в образце ГСО ШАБ достигало 99,9%. По результатам исследований составлен проект ВФС на ГСО ШАБ.

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТИРОВАНИЯ КОМПЛЕКСНОГО ПРЕПАРАТА (глава 4)

Для разработки нового современного комбинированного средства в качестве базового препарата использовали

высокоэффективный антиаритмический препарат ШАБ.

Сотрудниками кафедры фармакологии Мордовского

государственного университета под руководством проф. Я.В.Костина проведено системное сравнительное исследование противоаритмического действия комбинаций Ш1АБ с антиартимиками, обладающими различными механизмами действия.

Наиболее эффективным оказалось сочетание ШАБ (1А класс антиаритмических средств) и тримекаина (1Б класс). При комбинировании этих препаратов наблюдалось явное потенцирование противоаритмического действия, которое не сопровождалось токсическими явлениями. ' Результаты

фармакологических исследований позволили экспериментально обосновать выбор компонентов для противоаритмического средства, выяснить спектр действия, острую токсичность, влияние на гемодинамику.

В окончательный вариант состава комплексного лекарственного средства, рекомендуемого для разработки таблетированной формы, вошел также транквилизатор бензодиазепинового ряда — сибазон.

Необходимым этапом разработки научно обоснованной технологии таблетированной лекарственной формы является определение основных физико-химических и технологических свойств порошков. Результаты изучения свойств порошков ШАБ, тримекаина и сибазона свидетельствовали о том, что в отличие от ШАБ, порошки тримекаина и сибазона обладают хорошими значениями сыпучести и прессуемости. Исследования технологических свойств смеси лекарственных веществ позволили сделать вывод, что они определены, в основном, свойствами

тримекаина, входящего в наибольшем количестве в состав препарата (табл.2).

Результаты исследований и сложный состав лекарственного средства указывают на необходимость проведения процесса грануляции. В нашей работе мы использовали наиболее перспективный метод - структурную грануляцию (в псевдоожиженном слое). Экспериментальные исследования проводили в установке кипящего слоя "Аегота1:1с" (тип Б1:геа-1).

Для выбора увлажняющего агента исследовали влияние природы связывающего вещества на свойства модельных таблеток; смачивающая способность, поверхностное натяжение растворов и адгезию к твердому телу.

На основании проведенных экспериментов оказалось, что наиболее рациональным представляется выбор в качестве увлажнителя раствора поливинилппрролидона (ПВП), обладающего кроме того поверхностно-активными свойствами (что особенно важно при грануляции веществ гидрофобных и с ограниченной смачиваемостью).

Поскольку на процесс грануляции в псевдоожиженном слое влияет большое количество факторов, для выяснения оптимальных условий проведения процесса мы применяли метод математического планирования эксперимента по Боксу-Уилсону с использованием 1/4 реплики от полного факторного эксперимента.

Основываясь на данных литературы и предварительных экспериментов, были выбраны следующие факторы, влияющие на процесс: Х1 - концентрация увлажнителя, %; Хг - объемный расход увлажнителя, м3/с; Хз - давление распыляющего воздуха.

Таблица 2

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА СУБСТАНЦИЙ

Наименование порошка Сыпучесть г/с Насыпная масса, кг/мЗ Прессуе-мость, кг Фракционный состав Краевой угол смачиваемости Остаточная влажность %

+ 1,5 -1,5+1,0 -1,0+0,5 -0,5+0,25 -0,25 град

1ШАБ (по результатам 5 серий) Сыпучестью не обладает 429±29,8 1,5±0,25 ... ... 1,48±0,32 13,96 ±0,54 84,5б±0,64 100,2±6,8 0,82±0,58

Тримекаин (по результатам 3 серий) 8,61±0,18 642,7±3.3 6,Ш,3 • 0.13Ю.03 • 0,24±0,06 19,54 ±2,91 35,22±2,91 44,55±5.41 20,7±1,3 3,0±0,2

Сибазон (по 5 измерениям) 11,77±0.03 810±10 7,0±0,3 0,0075±0,002 2,34 ±0,25 18,905±0,3 26,93±3,0 51,75±4,5 52±2 0,12±0,05

Смесь компонентов 8,45±0,02 653±2,0 6,6±0,3 0,21±0,10 0,38±0,15 16,34±2,10 34,0б±4,2 49,01±3,00 30±2 2,00±0,03

МН/м2; - время сушки, мин; Х5 - температура

псевдоожиженного воздуха,. °С. Критериями оптимизации процесса служили У1 — сыпучесть гранул, г/с; У 2 - прочность таблеток, получаемых из гранул, кг.

На основании статистической обработки данных, рассчитаны следующие уравнения регрессии, адекватно.описывающие процесс:

Ух = 5,540 + 0,690X1 - 0,225Х2 + 0,013Х3 - 0,175Х< + 0,375Х5

У2 = 5,447 + 0,0025X1 - 0,750Х2 + 0,177Х3 - 0,174Х4 + 0,497Х5

Для улучшения сыпучести гранулята провели крутое восхождение по поверхности отклика в условиях адекватности. В результате определены оптимальные условия проведения процесса: концентрация ПВП - 14,8%; объемный расход увлажнителя - 1,04 • 10~7 м3/с; давление распыляющего воздуха - 3,0 10~2 МН/м2; время сушки - 10,0 мин; температура псевдоожиженного слоя - 83°С.

Прежде чем приступить к выбору режима прессования таблеток, нами был установлен состав наиболее подходящей опудривающей смеси: 1% крахмала и 1% кальция стеарата.

Для изучения влияния давления прессования на качество таблеток изготавливали таблетки при ' различных давлениях прессования: от 6 0 до 160 Мпа. Полученные таблетки анализировали на распадаемость, прочность на истираемость и сдавливание (Рис.2) • '

-1 — распадаемостъ -2 — прочность на

истираемость -3 — прочность

160 Р. МПа

Рис.2 Выбор режима прессования

Установлено, что оптимальным интервалом прессования является 120-130 Мпа.

Оценивали влияние остаточной влажности качество таблеток (прочность и распадаемостъ). представлены на рис.3.

давления

гранул на Результаты

1-260

-250 -240

.230

-220

9 8

3? 7

ё 6 г 5

х

о 4

о. * с

3 2 1

О

0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

остаточная влажность, %

Рис.3 Зависимость прочности (1) и распадаемости (2) таблеток от остаточной влажности

Установлено, что лучшими показателями качества обладали таблетки с остаточной влажностью 0,60+0,15%.

По данным литературы сибазон и 1ШАБ подвергаются воздействию водяного пара и кислорода воздуха, а также имеют

горький зкус, поэтому нашей задачей являлся выбор состава защитной полимерной оболочки и режима нанесения покрытия. При этом учитывалось то обстоятельство, что тримекаин является легкорастворимым в воде веществом (дозировка его в таблетке преобладает) и тем самым может затруднять нанесение покрытий на водной основе, нарушать адгезию полимера к поверхности таблеток. Процесс проводили в установке псевдобжиженного слоя "АеготаЪ1с".

В результате предварительных опытов был выяснен примерный состав оболочки на основе метилцеллюлозы (МЦ), в который входили: пластификаторы - касторовое масло и олеиновая кислота, пигмент - двуокись титана, поверхностно-активное вещество - твин-80.

Для выбора оптимального состава и режима нанесения оболочки необходимо исследовать множество влияющих факторов, поэтому решили использовать метод математического планирования эксперимента.по Боксу-Уилсону.

На основании собственных экспериментов и данных литературы выбраны следующие факторы: Х1 - концентрация МЦ, %; Хг - температура входящего воздуха, °С; Хз - скорость подачи раствора, мл/мин; Х4 - количество олеиновой кислоты, %; Х5 - количество касторового масла, %. В качестве критериев оптимизации выбрали: У1 - внешний вид таблеток, балл (определяли методом экспертных оценок); Уг. - время распадаемости таблеток, покрытых оболочкой, с.

На основании проведенных опытов рассчитаны коэффициенты регрессии и проведен статистический анализ. В результате можно сделать заключение о значимости всех коэффициентов и адекватности полученной для функции отклика Ух модели (Гр 4,45 < 4,46).

У: = 4,062 + 0,812X1 + 0,688Х2 - 0,812Х3 + 1,438Хд - 0,688Х5

Для Уг незначимы оказались Хг - температура и Х4 -содержание олеиновой кислоты, модель адекватна (Рр 4,41 < 4,46).

У2 = 273,125 - 5,375X1 - 4,000Х2 + 4,750Х3 + 3,000Х4 + 6,125X5

Для улучшения параметра оптимизации - внешнего вида таблеток - в условиях- адекватности провели крутое восхождение. Оптимальными являются условия: концентрация МЦ -2,6%; температура входящего воздуха - 90°С; скорость подачи раствора - 7,0 мл/мин;

Количество олеиновой кислоты - 0,7%. Выяснили, что присутствие касторового масла в составе пленкообразующей композиции необязательно.

Изучение стабильности таблеток комплексного препарата, покрытых оболочкой, проводили в момент приготовления, после хранения в естественных условиях и в условиях "ускоренною старения" при 60°С. В результате установлен срок хранения -не менее 2-х лет (срок наблюдения).

Проводили определение высвобождения лекарственных веществ из таблеток в соответствии с ■требованиями ГФ XI издания. Средой растворения служил 0,1 н раствор соляной кислоты, объем - 1000 мл, скорость вращения корзинки 200 об/мин. Установлено, что за 45 мин высвобождалось не менее 84,0±2,0% тримекаина и по 75,0% ЫПАБ и сибазона.

Полученные таблетки по всем показателям отвечали требованиям ГФ XI издания. По результатам исследований составлены проект ВФС и лабораторный регламент на таблетки комплексного препарата, покрытые оболочкой.

выводы

1. Предложен усовершенствованный метод очистки четвертичного производного аймалина 4)-пропилаймалинбромида (ШАБ) с использованием кристаллизации технического продукта из метилового спирта и метанольных маточных растворов. Предлагаемый метод позволяет исключить из производства взрывоопасный эфир, добиться малоотходной технологии за счет использования маточных растворов. Выход фармакопейного ШАБ составляет 82,0%.

2. Проведен сравнительный анализ образцов ШАБ, очищенных по старой и предлагаемой технологии, на соответствие требованиям проекта ВФС. На основании сравнения элементного состава, температур плавления, УФ-, ИК-спектроскопии, дериватографии показано, что ШАБ, очищенный путем перекристаллизации имеет более высокую степень чистоты. Количественное содержание ШАБ в нем составляет 98,б±0,4%. На получение ШАБ усовершенствованным методом разработан лабораторный регламент. Проведена апробация технологии очистки ШАБ на фармацевтической фирме "Здоровье" в г.Харькове и наработка субстанции для проведения клинических испытаний. По всем показателям она удовлетворяет требованиям проекта ВФС.

3. Разработана технология государственного стандартного образца (ГСО) ШАБ путем осаждения производного двойным количеством диоксана из раствора смеси метанол-хлороформ 3:1 с выходом 78,0%. Подобраны методики качественного и количественного анализа ГСО ШАБ. Для количественного анализа рекомендован метод титрования по Фаянсу и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Чистота целевого продукта

составляет не менее 99,67%. По результатам исследований составлен проект. ВФС на ГСО ШАБ. Проведена апробация технологии на Харьковской фармфирме "Здоровье".

4. Для разработки технологии таблетированной лекарственной формы комплексного состава изучены физико-химические и технологические свойства порошков ШАБ, тримекаина, сибазона и их смеси. Доказана необходимость влажной грануляции указанной смеси.

5. Впервые определены на основе математико-статистического планирования эксперимента условия гранулирования смеси ШАБ, тримекаина и сибазона в установке с псевдоожиженным слоем. Подобран рациональный режим прессования таблеток: давление прессования - 120-130 МПа, значение остаточной влажности - 0,6±0,15%.

6. На основе математико-статистического планирования эксперимента по Боксу-Уилсону найден состав пленкообразующей композиции для нанесения на таблетки защитной оболочки на основе водного раствора МЦ и выбран режим покрытия таблеток.

7. Разработаны методики качественного и количественного анализа ШАБ, тримекаина и сибазона в лекарственной форме. Показано, что для определения количественного содержания тримекаина целесообразно применять экстракционно-фотоколоримегрический способ, а для ШАБ и сибазона -спектрофотометрию с использованием упрощенного метода Фирордта. Для экспресс-анализа разработан хроматопланиметрический метод.

0. По результатам проведенных исследований на таблетки комплексного препарата составлены проект ВФС и лабораторный регламент.

2.1

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:

1. Минина С.А. , Буракова М.А., Молохова Е.И., Пучкова Е.М. Стандартизация спектрофотометрического метода измерения таблеток N(4)-пропилаймалинбромида. II Измерения в медицине и их метрологическое обеспечение: Тез.доклада. IX Всес.конф. - М., 1989.- с.149.

2. Астахова Т.В., Молохова Е.И., Пучкова Е.М., Орловский В. В. Постадийный контроль при выделении аймалина из биомассы раувольфии и получении его четвертичного производного. // Перспективы подготовки кадров и развитие научных исследований по биотехнологии и фирмации: Тез.докл. Всес.конф,- Л., 1989.- с.16.

3. Минина С.А., Буракова М.А., Молохова Е.И., Пучкова Е.М. Использование поливинилпирролидона в составе таблеток аймалина и N(4)-пропилаймалинбромида. // Синтетические и биологические полимеры в фармации: Сб.науч. трудов ВНИИФ, т.XXVIII,- М-, 19-90.- с.50-54.

4. Буракова М.А., Пучкова Е.М. Способ получения антиаритмического средства. // Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике: Сб.изобр. и рац.предл. BMA им.С.AM.Кирова, вып.21.- Л., 1990.- с.29.

5. Пучкова Е.М., Пожарицкая О.Н. Способ получения и очистки антиаритмического препарата N(4)-пропилаймалинбромида.// Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике:

Сб.изобр. и рац.предл. BMA им.С.М-Кирова.,. вып-22.— П., 1991.- с.59.

6. Пучкова Е.М., Семенова В.И., Буракова М-А- К. вопросу о создании препаратов противоаритмическога действия. / / Применение современных лекарственных препаратов и медицинской техники на крупных промышленных, предприятиях: Матер, конф. - Л. - Тольятти, 1991.— с. 59.

7. Минина С.А., Пучкова -Е.М., Пожарицкая O.E. Оценка качества Ы(4)-пропилаймалинбромида-стандарта. // Методы контроля лекарственных средств: Тез.докп.международн. научн. симпозиума.- Ашхабад, 199L-— с.59-

8. Минина С.А., Пучкова Е.М., Пожарицкая O.E.., Зубченко Т.Н. Совершенствование метода получения и технологии таблетирования N(4)-пропилаймалинбромида.11 Реализация научных достижений в практической фармации: Тез. докл. респ. научн. конф.- Харьков, 1991,- с.97-9а_

9. Минина С.А., Пучкова Е.М., Пожарицкая а.Н. Разработка технологии и анализа стандарта Ы (4) — пропилаймалинбромида.// Актуальные вопросы фармацевтич. науки и практики: Тез. докл. научно— практич. конф.- Курск, 1991, Ч.1Х.- с.27-

Ю.Минина С.А., Пучкова Е.М., Пожарицкая O.E., Журкович И.К. Способ оценки качества N(4)-пропилаймалинбромида— стандарта.// Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике: Сб.изобр. и рац.предл. BMA им.С.М.Кирова, вып.23.— СПб, L992.— с.36.

11.Минина С.А., Молохова Е.И., Пучкова. Е.М. Выбор технологии таблетирования и покрытия пленочными

оболочками таблеток, содержащих N(4)-

пропилаймалинбромид.// Перспективные готовые

лекарственные формы: Матер.международн.семинара.— Рига, 1992.- с.99-101 (на англ. языке).

12.Пучкова Е-М. Комплексные таблетированные препараты на основе N(4 )-пропилаймалинбромида.// Тез.докл. 12 научн. конф- молодых ученых и специалистов BMA.— СПб, 1992.-с.85-

13.Минина С.А. , Пучкова Е. М. Разработка технологии таблеток типа "Пульснорма".// Химия и технология лекарственных веществ: Тез.докл. Всеросс. научн. конф--СП5, 1994.- с.50.

14.Пучкова Е.М., Минина С. А. Изучение высвобождения лекарственных веществ из таблеток типа "Пульснорма".// Химия ~п технология лекарственных веществ: Тез. докл. Всеросс. научн. конф.- СПб, 1994.— с.53.

15.Минина С.А., Пучкова Е.М., Пожарицкая О.Н. Выбор метода получения и анализа .государственного стандартного образца N(4)—пропилаймалинброиида.11 Актуальности проблемы фармацевтической технологии: Сб. научных трудов НИИ®, т.XXXII.- М., 1994.- с.78-82.

1б..Минина -C..A. , Сергеева Е.М., Пожарицкая О.Н., Пучкова Е.М. Перспективы создания антиаритмических средств на основе алкалоида аймалина, получаемого

Биотехнолпгнческим методом.// Человек и лекарство: Тез. докл. XI Росс. нац. конгресса.— М., 1995.- с.77.