Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез, свойства и биологическая активность1-замещенных 5-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-З-пирролин-2-онов.

На правах рукописи Для служебного пользования Экземпляр № 7

КАТАЕВА Айна Викторовна

Синтез, свойства и биологическая активность 1-замещенных 5-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-З-пирролин-2-онов.

15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук.

ПЕРМЬ 2000

Работа выполнена на кафедре физической и коллоидной химии Пермской эсударственной фармацевтической академии МЗ Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор Гейн В. Л.

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук,

профессор Панцуркин В.И.

доктор химических наук, профессор Щепин В.В.

Ведущая организация: Институт технической химии УрО РАН.

Защита состоится 20 декабря 2000 г. в 44 часов на заседании диссерта-,ионного совета Д 084.70.01 при Пермской государственной фармацевтиче-кой академии по адресу: 614600, г. Пермь, ул. Ленина, 48.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государст-енной фармацевтической академии.

Автореферат разослан 20 ноября 2000 г.

Ученый секретарь диссертационного совета " МетелеваЕ.В.

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ БИБЛИОТ^А

Актуальность проблемы. В ряду проблем, стоящих в настоящее время пс ред фармацевтической химией, одной из наиболее важных является поиск сс единений, обладающих высокой биологической активностью и малой токсин ностью. Одним из перспективных классов с точки зрения синтеза биологическ активных веществ являются З-гидрокси-З-пирролин-2-оны, а также их прои: водные и конденсированные системы из гетероциклов, полученные на их оснс ве. К настоящему времени среди соединений этого класса обнаружены вещест ва, обладающие высокой противовирусной, противомикробной, противовосш лительной, анальгетической, ноотропной и антиагрегантной активностью. Ус тановлено, что на химические свойства и биологическую активность сое дине ний существенное влияние оказывает природа заместителя в положении 4 гете роцикла. Продолжая синтез 4-замещенных пирролидин-2,3-дионов с целью пс иска среди них биологически активных соединений, представляло интерес вве ста в положение 4 гетероцикла метилсульфонильную группу и оценить какш образом она влияет на химические свойства и биологическую активность 1,5 диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов и соединений, полу чениых на их основе.

Цель работы. Целью данного исследования является синтез новых биолс гически активных соединений ряда 1,5-диарил-3-шдрокси-4-мстилсульфонил З-пирролин-2-онов, разработка методов их получения, изучение свойств, а так же выявление взаимосвязи строения полученных веществ с их биологической активностью.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформу лированы следующие задачи:

1. Разработать простые препаративные методы синтеза 1-алкил-1 -(2-аминоэтил)- и 1,5-диарил-3-гидрокси-4-мегилсульфонил-3-пирролин-2 онов.

2. Изучить взаимодействие синтезированных 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метил сульфонил-З-пирролин-2-онов с различными моно- и бинуклеофильным] реагентами, алифатическими диазосоединениями и другими ацилирующиш и алкилирующими средствами

3. Исследование биологической активности 1,5-диарил-, 1-алкил-5-арил-3 гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов, их производных и продук тов химических превращений, установление зависимости "Структура - ак тивность", выявление наиболее перспективных соединений для углубленны} испытаний.

Научная новизна. Установлено, что взаимодействие этилового эфира ме тилсульфонилпировиноградной кислоты и его натриевой соли со смесью аро матического альдегида и алкил- или ариламина приводит к образованию солей из которых посредством обработки соляной кислотой получаются 1,5-диарил или 1-алкил-5-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны. Для ус тановления пространственного строения и оценки реакционной способносп

толученных соединений проведен рентгеноструктурный анализ и квантово-шмические расчеты молекулы 1,5-дифенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-она.

Использование в качестве амина этилендиамина в реакции этилового эфира «етилсульфонилпировиноградной кислоты и бензальдегидов приводит к обра-юваншо 5-арил-1 -(2-аминоэтил)-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-энов.

Установлено, что при взаимодействии с моно- и бинуклеофильными реагентами 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов атаке нук-лефильного реагента подвергается атом углерода енолизованной карбонильной группы в положении 3 гетероцикла с образованием ариламинопроизводных. В реакции с мочевиной образуются 1,5-диарил-3-амино-4-метилсульнонил-3-пирролин-2-оны, а реакцией ацилирования и алкилирования протекают с образованием О-ацильных и О-алкильных производных.

Взаимодействием 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонл-3-пирролин-2-онов с орто-фенилендиамином впервые получены конденсированные системы пирроло[2,3-Ь]хиноксалина.

Осуществлен синтез 112 новых соединений. На основании ИК, ЯМР 'Н и масс-спекгров установлена их структура. Фармакологическому скринингу подвергнуто 82 соединения, среди которых обнаружены вещества с ноотропной, анальгетнческой, противовоспалительной и противомикробной видами активности. Выявлены некоторые закономерности между строением и биологической активностью исследованных соединений. Обнаружены вещества, обладающие ноотропным действием, превышающим таковое у пирацетама.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза 1,5-диарил- и 1-алкил-5-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов и их 3-ариламинопроизводных, а также 5-арил-1-(2-аминоэтил)-3-гидрокси-4-метилсульфонил-З-пирролин-2-онов, 1,5-диарил-З-амино^-метилсульфонил-З-пирролин-2-онов, 1,5-диарил-3-ацетокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов, 1,5-диарил-3-[циклогексилимино(циклогексиламино)метокси]-4-метилсульфо-нил-З-пирролин-2-она, 1,5-диарил-3-дифенилметокси-4-метилсульфонил-3-пир-ролин-2-онов, солей 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов с гидразин-гидратом и этилендиамином, 2,3-диарил-4-метил-сульфонил[2,3-Ь]хиноксалинов.

Среди полученных соединений выявлены вещества, обладающие высокой ноотропной, а также анальгетической, противоспалительной, антидепрессант-ной и противомикробной активностью. Для ряда соединений установлена качественная зависимость между структурой и фармакологической активностью, что может быть в дальнейшем использовано в целенаправленном поиске лекарственных препаратов в ряду 1,4,5-тризамещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались н юбилейной научно-практической конференции, посвященной 60-летию ПГФл (г. Пермь, 1997г), на юбилейной межвузовской конференции, посвященно 275-летию г.Перми и 80-летию фармацевтического образования на Урал (г.Пермь, 1998 г), на конференции Пермского института Московского универ ситета коммерции (г.Пермь,1998г), на V и УП национальных конгресса "Человек и лекарство" (г.Москва, 1998,2000г.г.), на конференции Молодежно] научной школы по органической химии (г.Екатеринбург, 1998, 1999, 2000г.г.', на второй международной конференции молодых ученых "Актуальные тенден ции в органическом синтезе на пороге новой эры (г.Санкт-Петербург, 1999г.] на региональной конференции молодых ученых "Современные проблемы эко логии, микробиологии и иммунологии" (г.Пермь, 1999г.), на юбилейной меж вузовской научно-практической конференции, посвященной 40-му выпуск провизоров заочного обучения ПГФА (г.Пермь,2000г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи в цен тральной печати и 18 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 14: страницах машинописного текста и состоит из 4 глав, выводов, списка литера туры, включающего 130 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссер таивд содержит 40 таблиц, иллюстрирована 16 рисунками.

На защиту выносится:

1. Синтез 1-алкил-5-арил- и 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3 иирролин-2-онов и их взаимодействие с моно- и бинуклеофильными реагента ми, а также результаты реакций их ацилирования и алкилирования.

2. Установление структуры полученных соединений на основе спектраль ных исследований.

3. Результаты биологических испытаний синтезированных соединений н: ноотропную, анальгетическую, противомикробную, ориентировочную и двига тельную активность, выявление закономерности между строением и фармако логическим действием.

Основное содержание работы

1. Синтез 1,5-диарил-, 1-алкил-5-арил-, и 1-(2-аминоэтил)-5-арил-3-гидрокси-4-метилсупъфонил-3-пирралин-2'Ояов.

С целью синтеза новых биологически активных вешеств нами были исследованы реакции этилового эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты сс смесью ароматического альдегида и ариламина. Проведенные исследования позволили установить, что при кратковременном нагревании реакционной смеси в уксусной кислоте образуются соли З-гидрокси-З-пирролин-2-онов и соответствующих аминов (I а-н). Непосредственно 1,5-диарил-3-гидрокси-4-

метилсульфонил-З-пирролин-2-оны (II а-т) были получены гидролизом соляной кислотой образующихся на первой стадии солей (метод А). Для повышения выхода как 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов, так и солей ариламин брали в двойном избытке.

НзС502СН=С(0Х)С0(Х^Нз + Аг'сНО + 2 Н^-Аг1 --

I Ат1 = С6Н5 (а, е, л); 4-010^ (б); 4-ГС6Н4 (в); 4-СНзОД, (г);

3:4-(СНзО)2С6Н3 (д), 4-СН3ОСбН4 (ж); 4-К02С6Н4 (з); 4-В1СбН4 (и-к, м);

4-Ш2802СбН4 (н)

Аг2 - ОД (б-д, ж-з, м, н); 4-С1С6Н4 (а), 4-ВгСбй, (е, к), 4-Ш2802С6Н4 (и);

4-тсда,(л)

П Аг1 = (а, в-ж, м, н, т-у, х-ш,э-я); 4-С1СбН4 (и); 4-РС6Н4 (з), 4-СНзСбЩ (к)

3,4-(СН30)2С6Н3 (л); 4-СН3ОС6Н4 (о); 4-Ш2С6Н4 (п, щ); 4-ВгС6Н4 (б,р-с,ф,ы)

Аг2 = С6Н5 (з-л,о,цу,ы); 4-С1СбН4 (ж); 4-ВгСбН4 (м,с,я); 4-КН2502С6Н4 (г,р);

4-РС6Н4 (т); Йтго1у1 (а,б); 4-Ж>2С6Н4 (в); «ЮОССвЩ (д); 4-НОС6Н4 (е);

4-1СвН4 (н); 4-СН3С6Н4 (ф,ц.щ); 4-0^00^4 (х); 4-СН3СОМНС6Н4 (ч);

4-С2Н3ОСОС6Н4 (ш); З-СРзСвЩ (э); г-СЩСвИ, (ю).

Образование солей (I а-н), по-видимому, происходит за счет сравнительно высокой кислотности енольной гидроксилыюй группы, за счет электроноакцеп-торных свойств метилсульфонильного заместителя, находящегося в положении 4 гетероцикла.

При исследовании взаимодействия натриевой соли этилового эфира метил-сульфонилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и ариламина нами было обнаружено, что при кратковременном нагревании в уксусной кислоте на первой стадии реакции, по-видимому, образуются натриевые соли пирролонов, при обработке которых соляной кислотой также образуются 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны (II у-я) (метод Б). Выбор метода синтеза не оказывает существенного влияния на выход соединений (П а-я).

Аг2

Данные ИК, ЯМР 1Н и масс-спектров, а также качественная реакция с РеС1 свидетельствуют о существовании соединений (I а-н) и (П а-я) преимуществен но в енольной форме.

Для решения вопроса о пространственном строении 3-гидрокси пирролинового цикла и наиболее вероятном характере водородных связей былс проведено рентгенострукгурное исследование кристаллов соединения (П у), по лученных медленной кристаллизацией из спиртового раствора. В результата проведенных исследований обнаружено, что в элементарной ячейке содержите; две кристаллографически независимые молекулы А и В. Обе молекулы в кристалле существуют в виде димерных центросиммстричных ассоциатов, связанных достаточно прочными водородными связями. В димерном ассоциате и; молекул А водородная связь образована между гидроксильной группой и атомом кислорода сульфонильной группы. Димерные ассоциаты из молекул В образуются межмолекулярными водородными связями с участием карбонильной группы.

Согласно расчету, проведенному для молекулы 1,5-дифенил-З-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-она (Пу) полуэмпирическим методом ССПМОЛКАО в приближении АМ-1 не исключено существование полученных соединений в форме с внутримолекулярной водородной связью. Также согласно расчетным данным, электронодефицитными в молекуле соединения (II у) являются атомы углерода С2, С3, С5. Атом азота И1 и углерода С4 электроноизбыточны.

Установлено, что при использовании двойного количества различным образом функционализованных алифатических аминов в реакции этилового эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты с бензальдегидами в этаноле первоначально образуются соли (III а-д). Последние обрабатывали соляной кислотой и получали 1-алкил-5-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны

А

В

(IV а-у).

СН3302СН2С0С00С2Н5 + АгСНО + 2 Н21\т-Я

н3сзо2 уОН Н2К-Я Н3СБО2 /т

НС1

Аг N ^О Аг

Я Я

(Ша-д) (IV а-у )

Ш Аг=С6Н5(а,г>д);4-В1С6Н4(б);4-С1С6Н4(в). Я = (СН^СООН (а,в);

С6Н5СН2 (б); СН3 (г); С16Н33 (д).

IV Аг = С6Н5 (а,в-е,о-р); 4-В1С6Н4 (б,к,с,т); 4-С1С6Н4 (н); 4-ГСбЩ (ж); 2-ГС6Н4

(д); 4-СН3ОС6Н4 (и); 4-Ы02С6Н4 (л); 3-К02С6Н4 (м); 4-СНэС6Н4 (у).

И = (СН^СООН (ж-н,р,у); СДОН;, (е,с); СН3 (о); С1бН33 (п); (СН^СООН (т);

(СН2)2ОН (б, в); С6Н13 (ту, С4Нс> (д).

Согласно данным ИК, ЯМР1 Н и масс-спектров 1-алкил-5-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны (IV а-у) существуют в енолыюй форме.

Взаимодействие этилового эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты, ароматического альдегида и безводного этилендиамина в среде диоксана при комнатной температуре приводит к 1-(2-аминоэтил)-5-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-З-пирролин-2-онам (V а-в) с выходами 43-56 %.

СН3502СН2С0С00С2Н5 + АгСНО + Нз^СН^Шг

0

н3сзо2 />н н3сзо2ч р

Аг N О Аг N О

I I ©

(СН,)2Ш2 (СН2)2КН3

(Уа-в)

V Аг = С6Н5 (а); 4-С1СбН4 (б); 4-ГС6Н4 (в).

( V а-в )

В ИК спектрах соединений (V а-в) присутствуют полосы поглощения при 1112-1115 и 1307 (БСЬ), 1589-1630 (С=С), 1706-1709 (С=0), 3106-3163 (ОН) гм~\ Соединения (V а-в) существуют, по-видимому, в форме биполярного иона за счет высокой нуклеофильности свободной аминогруппы и достаточной кислотности енольной гидроксильной группы.

2. Реакции ацилирования и алкил ировапил 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфош1л-3-пирролш1-2-о1ша.

Нами установлено, что при кипячении 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метил-:ульфонил-3-пирролин-2-онов в избытке уксусного ангидрида и дальнейшем

/

выдерживании при комнатной температуре образуются 1,5-диарил-З-ацетокс 4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны (VI а-ж).

Отрицательная качественная реакции соединений (VI а-ж) со спиртовь раствором БеСЬ, наличие в ИК спектрах полос поглощения ацетокси групп при 1752-1798 см "1, а в спектрах ЯМР1 Н синглета трех протонов ацетою группы при 2.19-2.39 м.д. и сигнала метанового протона при 6.19-6.59 м. свидетельствуют в пользу образования продукта О-ацилирования.

VI Аг1 = С6Н, (а,Б,г,ж); 4-СН3ОСвН, (б); 4-ВгС6Н4 (д,е); АГ = С6Н3 (а,б,д);

4-С1С6Н4 (в): 4-FC4H4 (г), 4-BrCsH4 (е); 4-НОС6Н4 (ж).

VII Аг1 = С6Н, (а-в); 4-С1С6Н4 (г); 4-ВгС6Н4 (д); Аг2 = С6Н3 (а-г);

4-NH2S02C6H4 (б); 4-ICcH! (в}, 4-BiC6H4 (д).

При использовании в качестве алкилирующего реагента дифенилдиаэ метана, нами было обнаружено, что в среде диоксана при комнатной темпер туре с выходами 58-93 % образуются 1,5-диарил-З-дифенилметокси-метилсульфонил-З-пирролин-2-оны (VII а-д). В спектре ЯМР1 Н соединен1 (VII а-д) присутствует синглет метанового протона бензгидрильного фрагмен при 7.53-7.81 м.д. и метанового протона в положении 5 гетероцикла при 6.1 6.40 м.д.

3. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пи

ропин-2-онов с мононуклеофильньши реагентами.

При изучении взаимодействия соединений (II е-ж, о, с-у) с ариламина! было обнаружено, что реакция протекает при длительном кипячении реагент в уксусной кислоте с образованием 1,5-диарил-3-ариламино-4-метилсульфоот З-пирролин-2-онов (VIII а-и).

Аг2 (VI а-ж)

Ах ( VII а-д )

н,сбо, он

нл-к.

Н-М-Аг3 " N-/

г л\ 1

н3сзо2 ш-Аг5 | н,сзо2 он Н2К-Я

Аг1 №

1 I

Аг2 РЬ

(\ТПа-и) (IX а, б)

УШ Аг1 = С6Н, (а-д,ж,п); 4-СН3ОС6Н4 (е); 4-ВгС6Н4 (д); Аг2 = СбН3 (а-г,е); 4-С1СбН4 (д); 4-КС6Н4 (з); 4-НОС6Н4 (и); Аг3 = 4-СН,ОС6Н4 (а,д-ж); 4-СН3С,5Н4 (б,з-и); 4-0,^00^4 (в); З-СНзОСбЩ (г). IX Я. = С^и (а); (СН^СООН (б).

На основании данных ИК и ЯМР1 И спектров можно сделать вывод о существовании полученных соединений в енаминной форме.

В случае использования в реакции в качестве мононуклеофильных реагентов алифатических аминов получить аминопроизводные не удалось. В среде диоксана при кратковременном нагревании образуются соли 1,5-дифенил-З-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-она (II у) с соответствующими аминами (IX а, б) с выходами 60-73 й/п.

Нами была предпринята попытка получения алкиламинопроизводных 3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с алифатическими аминами, используя такой реагент, как НН'-дициклогексилкарбодиимид.

Установлено, что при взаимодействии эквимолярных количеств 1,5-ди-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-она (II у) и КМ'-дицикло-гексилкарбодиимида в среде ацетонитрила при комнатной температуре образуется 1,5-дифенил-З [циклогексилимино(циклогексиламино)метокси]-1-метил-сульфонил-З-пирролин-2-он (X).

Н3СЗО-, .ОН Н3С302 .ос^

Аг

Аг"

Аг (X)

В спектре ЯМР1 Н соединения (X) наблюдаются сигналы 6.71-7.50 м.д. (2 РЬ). 3.09 м.д. (СНзБОз), 4.63 м.д. (С5Н), 9.50 м.д. (ЫН), 1.20 и 1.60 м.д. (2СбНю).

При смешении соединения (II у) с бутиламином в присутствии НЫ'-ди-циклогексилкарбодиимида при кипячении в диоксане реакция также останавливается на стадии получения соединения (X). По-видимому, это объясняется тем, что образующееся соединение (X) достаточно устойчиво вследствие элек-троноакдепторного влияния метилсульфолнильной группы.

4. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфоиил-3-пир-ролин-2-онов с бш1уклеофилъными реагентами.

С целью синтеза конденсированных систем из гетероциклов нами было исследовано взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов с бинуклеофильными реагентами. В качестве последних были использованы мочевина, гидразин-гидрат, этилендиамин, орто-фенилендиамин.

Установлено, что при взаимодействии мочевины с соединениями (И е,ж,о, су) были получены 1,5-диарил-3-амино-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны (XI а-е).

H3CS02

ш,

H,CSO,

Аг^^О

Ь

Ar (XI a-e)

f CO(NH2);

\H2-nh2

Г-

i

h3cso2^ ^OH h2n-nh2 /—\

Ph'

NH2(CH2)2NH2 f—-

M'

Ar"

N

N <

I

Ar (XII 3,6)

t \

3cso24 .OH h2n-ch2-\

OH

Ph'

AX

I

Ar

(XIII a,6 )

t С

/H3CSO, NH-CH2'

к

Ph^N^O

I

Ph (XIV)

XI Ar' = C6H3 (а,б,г,е); 4-CH3OC6H4 (в); 4-BiCsH, (д); Ar2 = C6Hj (а,в); 1-C1C6H4 (r); 4-BrC6H4 (дХ 4-HOC6H4 (e).

ХП Ar = C6Hj (a); 4-HOC6H4 (6). XUI Ar = C6H3 (a); 4-HOC6H4 (6).

В ИК спектрах соединений (XI a-e) появляется полоса поглощеню группы NH2 при 3252-3490 см"1 и отсутствует полоса поглощения енольногс гидроксила. В спектрах ЯМР1 Н соединений (XI а-е) присутствует уширенньа сигнал аминогруппы при 6.51-6.60 м.д.

Найдено, что при взаимодействии соединений (II е, у) с 50 % гидразин-гидратом в среде диоксана с хорошим выходом образуются соли 1-арил-5-фенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов и гидразина (XII а,б). Образование солей, по-видимому, объясняется кислыми свойствами енольного гидроксила в положении 3 гетероцикла. Строение соединений (XII а,б) доказано с помощью ИК и ЯМР1 Н спектров.

При изучении взаимодействия 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-З-пирролин-2-онов (II е, у) с этилендиамином, исследования показали, что реакция протекает при комнатной температуре в соотношении реагентов 1 : 1 или 1:2с образованием двойной соли этилендиамина и 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-З-пирролин-2-онов (XIII а, б). В спектрах ЯМР1 Н соединений (Х1П а, б) присутствуют сигналы при 6.60-7.60 м.д. (4 Аг) 5.61-5.71 м.д. (2 С5 Н), 2.41-2.47 м.д (2 СНзБОг), 2.87-3.28 м.д. ((СНг».

Установлено, что при выдерживании соединения (ХП1 а) на металлической бане при температуре 180-185 °С до прекращения газовыделения образуется >Ш'-ди( 1,5-дифенил-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-он-3-ил)-этилендиа-мин (XIV). Все сигналы спектра ЯМР1 Н соединения (XIV), в отличие от исходного соединения (XIII а), смещены в более слабое поле : 7.0-7.50 м.д. (4 РИ), 5.93 м.д. (С3 Н), 6.0 м.д. (С5 Н), 2.85 м.д. (2 СНзЗОз), 3.904.20 м.д. ((СНг».

Взаимодействием 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов с таким бинуклеофилом как орто-фенилендиамин, с хорошими выходами получены 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-Ь]хиноксалины (XV а-ж).

XV Аг1 = С2Н5 (а-вд-ас); (г); Аг2 = CçH, (а_г); 4-НОС6Щ (б);

4-010^4 (в>, (д); 4-N02S0:!C6H4 (е); 4-0^,(^2 (ж).

Реакция протекает по карбонильным группам в положении 2 и 3 гетероцикла и сопровождается дегидрированием. Строение соединений (XV а-ж) доказано с помощью ИК, ЯМР1 H и масс-спектров.

5. Биологическая активность синтезированных соединений.

Фармакологические исследования проводились на кафедре фармакологии ПГФА под руководством заслуженного деятеля науки России и Мари Эл, академика международной академии наук МАНЭБ, д. биол. н., профессора Коллы В.Э., на кафедре микробиологии ПГФА к.х.н., доцентом Ворониной Э. В., на КАфедре биологии И патологии г\од руководсгвом Д.м.н. профессо-

Аг2

м (XV а-ж)

ра Сыроштова Б.Я. Автор выражает благодарность за проведенные исследования.

Фармакологическому скринингу на наличие ноотропной, противовоспалительной. анальгетической, двигательной, прогивомикробной, анти-депрессантной активности, ориентировочной реакции и острой токсичности подвергало 82 соединения.

Определение токсичности показало, что полученные соединения относято к малотоксичным или практически нетоксичным веществам.

Для оценки антиамнестического действия использован метод психогенной амнезии ( Лоскугова Л.В., Илыочснок Р.Ю., 1985 г.). Исследованиям подверг нуты 1-алкил-5-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны и их со ли, сходные по строению с ноотропилом. Исследования показали (табл. 1), чт< 11 из 14 исследованных соединений обладают антиамнестическим действием не уступающим ноотропилу.

Таблица'

Антиамнестическое действие соединений

j 1-й день опыта 2-й день опыта

;соединения ! ' j Время в % крыс, | Время В ! % крыс. Л t, сек.

| ! темном от- зашедших темном от-1 зашедших

, 1 I j секе, сек. в темный отсек секе, сек. | 1 i в темный отсек

! III а ; 167.1 100 39.9 ; 30* 127.2 *

: IV а ! 153.6 100 53.2 I 40* 100.6 *

i IV 6 i 161.2 100 47.0 ! 40* 114.2 *

! IVB j 135.2 100 36.2 1 60 97.0

; iv ж ; 165.4 100 зо.б ! 20 ** 134.8 *

i iv з ; 165.0 100 0 ! 0 ** 165.0 **

; iv и | 169.6 100 44.2 50* 125.4 *

¡IV к 168.6 100 50.1 | 50 * 117.5*

i iv л ! 169.3 100 98.8 1 70 70.5*

;ivH I 168.6 100 41.1 30* 127.2 *

' rv о ! 162.2 100 115.2 100 46.6

jlVp | 159.5 100 34.4 40* 125.1 *

|ivt | 157.0 100 21.6 20 ** 135.4 *

| 1X6 | 159.8 100 10.6 20 ** 149.2 *

' Контроль I 159.7 100 139.0 100 20.6

i 2% крахм. ,

• слизь j

! Ноотропил i 161.7 100 31.5 40* 130.2 *

| * Достоверно отличается от контроля при р < 0.05

I ** Достоверно отличается от контроля и ноотропила при р < 0.05

Наиболее выраженный антиамнестический эффект наблюдается у 1-карбоксипропил-5-(2-фторфенил)-3-гидрокси-4-метил-сульфонил-3-пирролин-2-она (IV з), после введения которого при повторном тестировании ни одно животное не зашло в темный отсек. Проведенные испытания позволяют сделать вывод о перспективности поиска новых ноотропных препаратов среди 1-алкилзамещенных 3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов. Соединение IV з рекомендовано для более углубленных фармакологических испытаний.

Противовоспалительное действие (ПВД) исследовалось на каррагени-новой модели воспаления. В качестве стандартного противовоспалительного препарата использовали ортофен. Все исследованные 1,5-диарил- и 1-алкил-5-арил-З-гидрокси^-метилсульфонил-З-пирролин-2-оны в дозе 50 мг/кг показали слабое ПВД. Наиболее активными в этом ряду оказались 1-фенил-5-(4-фторфенил)-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-он (II з) и 1-(3-фторметилфенил)-5-фенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-он (II э). Торможение каррагенинового отека в % к контролю составило 32.5 и 30.7 соответственно.

Изучение анальгетической активности (АА) проводилось по тесту «горячей пластинки» в дозе 50 мг/кг. Выраженная АА наблюдается у 1,5-диарил-З-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов (И д. у, п). Врем развития анальгетического эффекта у соединений (II у, ц) короче, чем у анальгина. 1-(4-Карбоксифенил)-5-фенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-он (II д) на пике действия ( 1 час после введения ) статистически не отличается от эффекта анальгина, действие постепенно убывает, но достоверно отличается от контрольного времени на протяжении 3 часов. При введении в положение 1 ге-тероцикла алифатического заместителя (IV р), или замене енольного гидрокси-ла на ариламипо- (VIII б) и аминогруппы (XI а), АА практически полностью теряется.

Для оценки двигательной активности (ДА) была использована методика ^открытое поле». Испытаниям были подвергнуты 1-алкил-5-арил-3-гидрокси-4-металсулъфонил-З-пирролин-2-оны и их соли с соответствующими аминами. Соединения (IV о, т) стимулируют спонтанную ДА. Соединения (III а, IV о, т) повышают ориентировочную исследовательскую реакцию мышей, достоверно отличаясь от контроля. 1-Карбоксипентил-5-(4-бромфенил)-3-гидрокси-4-метилсульфо1Шл-3-пирролин-2-он (IV т) повлиял на поведение мышей сильнее, чем пирацетам. Количество пересеченных полей и осмотренных отверстий за две минуты достоверно отличается от контроля и пирацетама. Таким образом, действие исследованных соединений, оказывающих влияние на ДА и ориентировочную реакцию, четко наблюдается для соединений, проявивших ноотроп-ную активность.

Антидепрессивное действие (АД) исследовано по плавательному тесту (Русинов Д.Ю., Вальдман А.В., 1983 г.) у 2-(4-гидроксифенил)-3-фенил-4-

метилсульфонилпирроло[2,3-Ь]хиноксалина (XV б). Исследуемое соединение (XV б) в дозе 50 мг/кг показало АД на уровне амитрипитлина.

Противомикробная активность (ПМА) по отношению к эталонным штаммам кишечной палочки и золотистого стафилококка изучали стандартным методом двукратных серийных разведений в мясопептонном бульоне у представителей большинства классов синтезированных соединений. Исследованные соединения обладают четкой, но не очень высокой ПМА . Бактериостатический эффект составил от 1000 до 125 мкг/мл.

Гипотензивную активность исследовали у 1-алкил-5-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-З-пирролин-2-онов (IV а, в, д, л), хорошо растворимых в воде. Все изученные соединения в дозе 5 мг/кг при внутривенном введении изменения артериального давления не вызывают.

Выводы

1. Установлено, что взаимодействие этилового эфира мегалсульфо-нилпировиноградной кислоты или его натриевой соли со смесью ароматического альдегида и алкил- или ариламина приводит к образованию солей 1 -алкил-5-арил- или 1,5-диарил-3-гидрокси-4-ме1илсульфонил-3-шф-ролин-2-оноБ и соответствующих аминов или натриевых солей 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов соответственно.

2. Показано, что образовавшиеся соли под действием концентрированной соляной кислоты гидролизуются до 1-алкил-5-арил- или 1,5-диарил-З-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов.

3. С помощью ренттеноструктурного анализа и квантово-химических расчетов исследовано пространственное строение н электронная структура 1,5-дифенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-она, что позволяет прогнозировать наиболее вероятную атаку нуклеофильньгх реагентов на молекулу- 1.5-диарил-3-гндрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов.

4. Установлено, что при использовании в качестве амина этилендиамина в реакции этилового эфира метилсульфонишшровиноградной кислоты и бензальдегида образуются 1 -(2-аминоэтил)-5-арил-3-гидрокси-4-метил-сульфонил-З-пирролин-2-оны.

5. При взаимодействии 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-гшрро-лин-2-онов с уксусным ангидридом и дифенилдиазометаном образуются продукты О-ацилирования и О-аткилирования: 3-ацетокси- и 3-дифенилметокси-1,5-диарил-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны.

6. Установлено, что в реакциях 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов с мононуклеофилами атака нуклеофильного реагента направлена на карбонильную группу в положении 3 гстероцикла и приводит к образованию солей 1,5-диарил-3-гидрокси-4-мегилсульфонил-3-пир-ролин-2-онов и соответствующих аминов при использовании алифатиче-

ских аминов и 3-ариламинопроизводных З-пирролин-2-онов в случае использования ароматических аминов.

7. При изучении взаимодействия 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-З-пирролин-2-онов с бипуклеофильными реагентами установлено, что в случае мочевины образуются 3-аминопроизводные пирролонов, а при использовании гидразин-гидрата и этилендиамина - соли З-гидрокси-4-метилсульфонил-З-пирролин-2-онов с гидразин-гидратом и этилен-диамином соответственно.

8. Впервые на основе реакции 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов с орто-фенилендиамином предложен способ получения 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-Ь]хиноксагшнов.

9. Синтезировано 112 соединений не описанных ранее в литературе. Структура соединений доказана на основании данных ИК ЯМР1 Н - спектроскопии и масс-спектрометрии.

10. Изучена противомикробная. анальгетичсская, противовоспалительная, ан-тидепрессантная, ноотропная, ориентировочная и двигательная активности более 80 соединений. Обнаружена некоторая зависимость между биологической активностью и структурой соединений.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах :

1. Синтез l-ацетил-З-гидрокси-, 1-арил-3-цетил-5-арил-4-ацил-3-пирролип-2-онов. / Питиримова С.Г., Катаева A.B.. Каторина И.В. и др. // Тез. докл. юбнл. науч.-практ. конф., посвященной 60-летию ПГФА. «Достижения современной фармацевтической науки и образования практическом)' здравоохранению». - Пермь, 1997. - С.92.

2. Синтез 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с дифенилдиазометаном и ариламинами. / Катаева A.B.. Горбунова О.В., Вахрина Н.И. и др. // Тез. докл. юбил. межвуз. конф. «80 лет фармобразования на Урале : итоги и перспективы». - Пермь, 1998. - С. 68-69.

3. Синтез и антимикробная активность 1,5-диарил- и 1-арил-5-этоксикарбонил-5-метил-3-ариламино-3-пирролин-2-онов. / Питиримова С.Г., Воронина Э.В., Катаева AB. и др.// Там же. - С. 70-71.

4. Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминофенола. / Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Катаева A.B. и др. // Там же. - С. 75-76.

5.. Синтез 1-алкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. / Гейн B.JI., Гейн Л.Ф., Катаева A.B. и др. // Там же. - С. 76-77.

6. Синтез 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил-3-пирролин-2-онов. / Гейн В.Л, Гейн Л.Ф., Катаева A.B. и др. // Там же. - С.77-79.

7. Катаева A.B.. Гейн В.JI. Синтез и свойства 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфо1шл-3-пирролин-2-онов. /У Тез. докл. мол-ой науч. шк. по орган, химии. - Екатеринбург, 1998. - С. 92.

8. Катаева A.B.. Воронина Э.В., Гейн В.Л. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов и продуктов их взаимодействия с аминами. Н Сб. науч. трудов Пермского ин-та московского гос. ун-та коммерции. - Пермь, 1998. - Вып. 1. - С. 55-56.

9. Синтез и фармакологическая активность 1,4-дизамещенных 1-арил-З-шдрокси-З-пирролин-2-онов. / Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Катаева A.B.. и др. // Тез. докл. на V рос. нац. конгр. Человек и лекарство. - М., 1998. - С. 556.

10. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов с нуклеофильными реагентами. / Катаева A.B.. Шевченко И.А., Гейн

B.Л. и др. // Тез. докл. мол. науч. шк. по орган, химии. - Екатеринбург, 1999,-

C. 59.

11. Реакции алкилирования и ацилирования 1,5-диарил-3-гидрокси-4-мегилсульфонил-З-пирролин-2-онов. / Катаева A.B.. Шевченко И.А., Гейн

B.Л. и др. // Тез. докл. второй междунар. конф. мол. ученых «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры» - СПб., 1999. - С. 150.

12. Сравнительная противомикробная активность замещенных тшрролидин-2,3-дионов и родственных дикарбонильных циклических соединений. / Безматерных Э.Н., Катаева A.B.. Силина Т.А. и др. // Тез. докл. регион, конф. мол. ученых Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии. -Пермь, 1999. - С.78.

13. Новый способ введения мсшлсульфонильной группы в гетероциклическую систему З-гидрокси-З-пирролин-2-она. / Катаева A.B., Гейн В.Л., Гейн Л.Ф. и др. // Журн. общ. химии. - 1999. - Т.69, вып.4. - С.697.

14. Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Катаева A.B. Синтез 2,3-диарил-4-метилсульфонил-пирроло[2,3-Ь]хиноксалинов. /У Химия гетероцикл. соедин. - 1999. - № 12.-

C. 1692-1693.

15. Катаева A.B.. Гейн В.Л., Борисова Ю.В. Взаимодействие 1,5-диарил-З-гидрокси^-метилсульфонил-З-пирролин-2-онов с этилендиамином и орто-фенилендиамином. ';! Тез. докл. мол. науч. шк. по орган, химии.- Екатеринбург, 2000. - С. 57.

16. Константы ионизации 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов. / Катаева A.B.. Богданова Г.Б., Борисова Ю.В. и др. // Тез. докл. межвуз. науч.-практ. конф., посвящ. 40-му вып. провизоров заочного обуч. ПГФА. - Пермь, 2000. - С. 48-49.

17. Взаимодействие аллоксана и нингидрина с эфирами ацилпировиноградных кислот. / Шептуха М.А., Шевченко И.А., Катаева A.B. и др. // Там же. - С. 81.