Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез, свойства и биологическая активность производных ацилгидразидов щавелевой кислоты

РГ6 од

2 о сг11 ¡ч9£шистерсгв0 здравоохранения России

ПЯТИГОРСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

фофана сори

синтез, свойства и биологическая активность производных ацмгидразвдов щавелевой кислоты

15.00. СВ - фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Пятигорск - 1993

Работа выполнена на кафедре фармацевтической химии Харьковского института усовершенствования врачей

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук,

Официальные оппоненты:

, - доктор фармацевтических наук, профвооор Э.Т.Оганесян - доктор химических наук, профессор М.Ф.Маршалкин

Ведущая организация: Украинская фармацевтическая

Защита диссертации состоится " 17 " оантягУря 1993 г. в 4Г часов на заседании специализированного Совета Д.СВ4.45.01 по защитам диссертации при Пятигорском фармацевтическом институте по адресу: 357533, г. Пятигорск, пр. Калинина, И.

Автореферат разослан " ^ пг.

Ученый секретарь специализированного Совета, доктор фармацевтических наук,

профессор Г.П. Петюнин

ятадамяд- (г.ХарЬКОВ)

профессор

Е.В. КОМПАНЦЕВА

общая характеристика работы

Актуальность темы. Химия гидразина и оксаминовых кислот представляют собой разделы науки, в которых проводятся важные теоретические исследования и выполняются синтетические разработки, включая и поиск биологически активных соединений.

Сочетание в одной молекуле фрагментов гидразина и оксамино-вой кислоты создает благоприятные предпосылки для получения интересных в фармакологическом отношении веществ.

Среди гидраэидов оксаминовых кислот малоизученной, как в химическом, так и фармакологическом плане, является группа оксамо-илгидразидов щавелевой кислоты. Представлялось интересным с научной и практической точек зрения расширить область поиска биологически активных соединений на их основе, в том числе содержащих природные соединения, в частности аминокислоты. Включение последних в структуру оксаыоилгидразидов щавелевой кислоты должно было, как нам казалось, положительно сказаться на биологической активности соединений. Таким образом, можно сделать вывод, что проведенное нами исследование является актуальным.

Диссертация выполнена по проблеме "Фармация", * государственной регистрации 01.86.0006723.

Цель и задачи исследования. Настоящая работа посвящена изучению химических и фармакологических свойств производных ацилгид-разидов оксаминовых и ацилгидразинощавелевой кислот, продуктов их превращений, а также определению перспективности этих рядов веществ для поиска среди них биологически активных соединений. Основные задачи исследования сводились к следующему:

I. Осуществить, а в ряде случаев и разработать, синтез эфи-

ров ацилгидразидов охсаминовой и ацилгвдразинощавелевой кислот.

2. Изучить поведение указанных эфиров в реакциях солеобразо-вания, гвдролиза, анодирования аминокислотами, внутримолекулярной циклизации.

3. Исследовать свойства и некоторые реакции продуктов превращения указанных выше эфиров.

4. Провести фармакологический скрининг синтезированных веществ и обсудить некоторые аспекты зависимости "структура-действие ".

Научная новизна работы. Осуществлен синтез эфиров ацилгидразидов щавелевой кислоты и изучены их превращения в реакциях гидролиза, солеобразования, амидирования.

Разработан метод получения новой группы биологически активных соединений - ацилгидразинооксалиламинокислот и изучены их свойства. Впервые осуществлен синтез втоксалилгидразидов ацнлгид-раз инсхдавелевой кислоты« исследованы их свойства и превращения, а также внутримолекулярная циклизация указанных выше групп соединений в производные 1,3,4-оксадиазола.

- Б работе обсуждена связь структуры исследованных соединений с их биологическим действием.

Практическое значение работы. Разработанные способы получения ацклгвдразинооксалиламинокислот и других производных ацилгвд-раэцдов щавелевой кислоты. этоксадилгидразидов ацилгвдразинощаве-левей кислоты, могут быть использованы для синтеза биологически активных соединений.

Выявленные закономерности между строением и фармакологическим действием представляют интерес для направленного поиска биологически активных соединений в изучаемых рядах веществ.

Для углубленного изучения в качестве потенциального противо-

опухолевого средства предложен 2-этокси-б,9-диаминоакридиния этоксалилгидразидбензойной кислоты.

Апробация работы. Основные положения работы докладывались н^ научных конференциях Курского и Запорожского медицинских институт тов 1991 г., научно-практической конференции молодых ученых-меди-^ ков "Научно-технический прогресс в медицине" (г. Харьков) в

Публикации. По материалам диссертации опубликовано б работ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, общих выводов и списка литературы ( 143 наименований ), диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 23 рисунками.

В первой главе (обзор литературы) излагается современное состояние химии и поиска фармакологически активных соединений в ряду ацильных производных гидразина.

Главы 2 и 3 посвящены обсуждению экспериментального материал ла. В главе 4 описываются фармакологические свойства синтезированных соединений и рассмотрены некоторые аспекты зависимости меазду активностью и химической структурой.

Синтез и превращение эфиров Ы-ацилгидразидов щавелевой кислоты

Синтез этиловых эфиров Ы-ацилгидразидов щавелевой кислоты проводился по известной схеме:

1989 г.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

'2 5

НООС1

НСОЫНШСОСООС9Н,

'2 5

й = СбН5, СН3(СН2)10, 4-пиридии, 4-СН30СбН4

Полученные эфиры являются одноосновными кислотами и их ионизация может быть выражена схемой

есоынынсосоос2н5 , ■ к

Н о-

1?С0Ы-N=0-000^5 <г-

£-0 N-0000002%

н*

-о ... а

Значения констант ионизации (60% водный диоксан) находятся в пределах 8,22-9,12 ед. рКа.

Структура эфиров ацилгидразидов щавелевой кислоты подтверждалась УФ- и Ж-спектрами.

Синтезированные эфиры I были использованы для разнообразных превращений.

В развитие принципа катионно-анионных биологически активных соединений и учитывая, что эфиры ацилгидразидов щавелевой кислоты проявляет выраженные кислотные свойства, на их основе был получен* ряд солей с основаниями пиромекаина, трис-амина, мидантана и этакридина лактата по схеме:

?С0-Ы Н

.А

i i

с-соосу^

Ам

я-соы

i

н .

"С-С00С2Н5

о

Ам+Н

ii

Ам= ЫН2С(СН3)3,

ш,

сн3

о] в

C00(CH2)2H(C2H5)2 С^Нд Щ ,

Реакция между указанными основаниями и эфирами проводилась смешением этанольных растворов эквивалентных количеств реагентов. Продукт реакции выделялся при стоянии в осадок.

Синтезированные соли IT под действием сильных кислот разлагаются с выделением исходного эфира.

Эфири ацилгидразидов щавелевой кислоты, вследствие существования ВВС, обладает пониженной электрофильностью. Интересно было изучить их поведение в реакциях с аминами, обладающими свойствами общеосновных и нуклеофильных катализаторов. Из первой группы соединений были использованы Т-аминоадамантан и трис-амин, из второй - 2-этокси-6,9~диаминоакридин.

Реакция между эфирами и указанными аминами, взятыми в эквивалентных количествах, проводилась при кипячении в растворе водного этанола до растворения осадка. При этом оказалось, что полученные продукты TTI отличаются по своим константам и свойствам

г

от солей П, полученных на холоду. Установлено, что во всех случаях протекает гидролиз исходного эфира и образуются соответствующие соли ацилгидразидов щавелевой кислоты:

RCO NH NHCOCOOCpHc Ам '» PC0NHNHC0C00"Am+H 2 53 Н9О '

¿ TTI

Механизм реакции гидролиза в случае использования аминов, обладающих свойствами общеосновных катализаторов, может быть представлен следующей схемой:

я

rco nh nhcocoocghg

o

Ii

rconhnhcoc-ocghg

+ / 0- hon-c-

н H...NH2-<^

/

I 0 4

—Г РСОЫНЫНСОС-ОС2Н5 -► РСОШШСОСОО- н3и-с- + с^он

он

В случае аикноакридинов, возможны два механизма катализа

<

гидролиза - общеосновный и нуклеофильный. По нашему «нению реакция гидролиза зфиров ацилгидразидов щавелевой кислоты в присутствии аминоажрвдинов протекает по механизму нуклеофильного катализа. В пользу последнего свидетельствует значительно большая скорость протекания реакции, чем в случае применения 1-аминоадаман-тана и трис-амина. Скорость же общеосновного катализа находится в прямой зависимости от основности катализатора.

Механизм реакции гидролиза с участием 2-этокси-6,9-диамино-акридина можно представить в следующем виде:

О

econhnhcocoocghg

Н20

t0NHNHC0R ec0nhkhc0c00"

Для подтверждения структуры солей III методом встречного . синтеза были синтезированы ацилгидразиды щавелевой кислоты. Последние получались щелочным гидролизом этиловых эфиров ацилгидразидов щавелевой кислоты:

н2о [ОН]

rconhnhcocooc2h5

rponhnhcocooh ТУ

Полученные кислоты ТУ - кристаллические вещества растворим в органических растворителях и водных растворах щелочей.

Ациягидразиды щавелевой кислоты ионизируют по двум ступеням* причем на ионизацию карбоксильной группы характер ацильного остатка,из-за удаленности,влияния почти не оказывает.

Ацилгидразинощавелевые кислоты были использованы для встречного синтеза солей TII, а также для получения солей с биологически активными основаниями. Соли III получались непосредственным взаимодействием ацилгидразинощавелевой кислоты и органических оснований в спиртовой среде:

C6H5CONHNHCOCOOH + Am ► CgHgCONHNHCOCOO" Ам+Н

TIT

Константы солей III, полученных из эфиров ацилгидразиноща-велевой кислоты и из свободных кислот, идентичны. Смешанная проба плавления образцов солей, полученных разными способами, депрессии не показала. Спектральные характеристики солей III, полученных разными способами совпадают.

Ацилгидразиды щавелевой кислоты обладают разносторонним биологическим действием и представляют значительный интерес для поиска на их основе физиологически активных соединений.

Представлялось интересным получить карбоксиалкиламиды ацил-гидразидов щавелевой кислоты-структуры, сочетающие в себе фрагменты ацилгидразидов щавелевой кислоты и аминокислот, и изучить их фармакологическое действие.

Эфиры ацилгидразидов щавелевой кислоты подвергались амини-рованию солями аминокислот в спирто-водной среде. Однако, вместо ожидаемых карбоксиалкиламидов ацилгидразидов щавелевой кислоты были получены соли эфиров ацилгидразидов щавелевой кислоты с аминокислотами:

^СОШЫНСОСОЫНХОООК

ЫН-ХСООК ИХ)ННЫНС0С00С2Н5 -й--у

\ + ?СОЫ С-С00С2Н5 Ш3ХСООК

н... А_.

У

Е- СбН5- ; СН3(СН2>1(Г ; 4-пиридил- ; 4-СН30С6Н4- . Х- -СН2-; -(СН2)2-; -<СН2)3-; -(Сй,)5-;ч,СНСН2С00Ыа; }СН(СН2)^СН3 ; ;сН(СН2)2С00Ыа ; >СНСН2СН(СН3>2 .

Такое протекание реакции можно объяснить, с одной стороны» понижением электрофильных свойств этоксалильного остатка в исходном эфире вследствие существования ББС, с другой, протонированием на первой стадии реакции аминогруппы аминокислоты и, как следствие, понижением ее нуклеофильных свойств.

Таким образом, реакция мевду солями аминокислот и эфиром ацилгидразидов щавелевой кислоты, в описанных выше условиях, заканчивается на стадии Образования соли ыезду ними.

Подученные соли У - кристаллические вещества, растворимые в воде, при действии соляной кислоты из солей выделяются исходные эфиры. С нингидрином соединения У дают положительную реакцию на аминокислоты.

Структура солей У подтверадена УФ-"и ИК-спектрами. Исследованиями, проведенными ранее на кафедре фармацевтической химии Украинского института усовершенствования врачей, было показано, что оксамоильные производные аминокислот обладают высокой и разносторонней биологической активностью. Поэтому нами была предпринята попытка получения ацилгидр&зиноохсалиламинокислот. В связи с тем, что взаимодействие эфиров ацидгвдразидощавелевой

кислоты с аминокислотами в эквимолекулярных количествах не привело к ожидаемым продуктам, ш полагали, что при введении в реакцию второго моля амрюкислоты станет возможным аминирование сложно-эфирной группы и образуются ацилгидразинооксалиламинокислоты. Реакция между сложными эфирами и аминокислотами проводилась в среде водного этанола, в присутствии гидроксида щелочного металла. Реакция протекает довольно быстро и заканчивается на стадии образования двойной соли. Последняя отделялась, переводилась в спирто-водный раствор и действием соляной кислоты осаждались ацилгидразинооксалиламинокислоты 71:

-► то ын ынсссо ынхсоон

п

й- С61% ; 4-СН30СбН4

Х- -СН2-; -(СН2)2-; -(СН2>5-; -СНСН2- ; -СН - ; -СН - ;

СООН сн3 сн2он

)снсн2сн(сн3)2 .

Константы ионизации кислот 71, определенные потенциометри-ческим титрованием в среде 60^ водного диоксана находятся в пределах 4,27-6,40 ед. рКа,что согласуется*с данными полученными ранее для других оксамоилаыинокислот.

Для некоторых ацилгидразинооксалиламинокислот было изучено их взаимодействие с катионами металлов. '

Кислоты 71 вводили в реакцию в виде аммонийных солей. Установлено, что избирательность реакции с солями металлов определяется ках остатком аминокислоты, так и ацильным фрагментом гидраь-

ЕСОЫШНСОСОООД

'2 5

зидной части молекулы. Так» кислоты У1, различающиеся аминокислотными остатками по разному ведут себя в отношении катионов м< ди, кобальта и серебра. Соединения У1, отличающиеся ацильными < татками по разному взаимодействуют с катионами свинца и серебр.

Изучаемые ацилгидразиды щавелевой кислоты содержат диацид гидразвдный фрагмент« нами была сделана попытка внутримолекуяя ной циклизации этилового эфира бензоилгвдразида щавелевой кисл ты и некоторых ее карбоксиалкилашедов в условиях наиболее раса ространенного метода синтеза'производных 1,3,4-оксадиазола -нагревания диацилгидразидов с тионилхлоридом:

n-n

с^сошшсосоос^ Ь0С1^> С^-Д^ СОО^Нд

Ш

n-n

с^со шынсосо ынхсоон 50012 > сб^л!^ ^|[_соынхсос1 ■ n-n

—СбН5—со ынхсоон УШ

Х- -СЕр- ; -(СН^-

Исходные соединения нагревались в небольшом избытке тио; хлорида до полного растворения осадка и. продукты реакции оса лись добавлением сухого гексана. В случае карбоксиалкиламидс ацклгидразидов щавелевой кислоты получались соответствующие ангидриды, которые без ввделения, действием вода переводили! конечные продукты УШ.

Структура соединений УП, УШ подтверждалась УФ», ИК- и ШР-спектрами.

Для кислот УШ потенциометрическим титрованием в 60% водном диоксине были определены константы ионизации. Кислотность соединений УШ оказалась на уровне других алифатических кислот.

В отличие от исходных соединений, вещества УШ дают осадки с ограниченным набором катионов металлов.

В плане изучения зависимости "структура- действие" представлялось интересным получить неизвестные ранее гидр аз иды ацид-гидразинощавелевой кислоты и их этоксадильные производные. Синтез последних проводился по схеме:

Гидразинолиз эфира бензоилгидразинощавелевой кислоты проводился в среде этанола двумя молями гидрааингидрата. Образующаяся гидраэиновая соль гидр азида бензоилгидразкнощавелевой кислоты без выделения переводилась в гидразид бензоилгидразинощавелевой кислоты IX. Гидразид IX дает положительные реакции с Фелинговой жидкостью и нитратом серебра.

Этоксалилгидразиды ацилгидразинощавелевой кислоты и их превращения

Ацилирование гидр аз идя IX хлорангвдридом моноэтилоксалата проводилось в среде диметидформамвда и сопровождалось сильным разогреванием реакционной массы. Синтезированный этоксалилгидра-зидбензоилгидраэинощавелевой кислоты X обладает кислыми свойствами (рК&! - 7,5; рКв£ " 9,6), и ионизирует по двум ступеням:

Р Р

с6%соы С-СОЫ

н

С6НбС0К

н

с-соос2Нд о

рКа1

Н

I

C-C0N

I А

С-СООС^Б

О

САНкСОТЧГ ^С-С0Н С-СОМрНс 6 & | || | 2 &

н ... о н ... о

н*

2Н*

В связи с тем, что эфир X обладает кислотными свойствами, было изучено его взаимодействие с солями катионов металлов.

Синтезированный эфир X был использован для некоторых превра

У

щекий, аналогичных приведенным выше. Щелочным гидролизом X была получена бензоилгидразинооксалилгидразидощавелевая кислота XI и ее соли XII:

/ >РсНкС0ШЫНСОСОШИНСОСООН "

0У65

/

XI ЧЛ

С6Н5С0 ТЧН ШСОСО Ш ЫНС0С00С2Н5 С6Н5С0 Ш ШС0С0 Ш ШСОСОО~А1

X \ / хтт

Определение констант ионизации кислоты XI показало, что он? трехосновна (рКат ■ 6,8; рКв2 - 8,4; рКа3 « 9,6) и ее ионизацию

Н

+

Г5

можно представить схемой:

? </ Г

ОЛ-СОТС с-со-ы

6 5 - Г Н I

н ... о н .

с-соон

II

о

рКаг

с6н5соы н

с6н5ссш

н

i

-ЯК

с-со-н

II I

о н

н

i

н

i

С-СОО"

II

о

с-со-и

II I

о н

с-ахг

i

о

рК«2

2К4"

сбн5сок н ...

^с-сом I I о н

С-СОСГ

i

о

зн*

Кислота XI была использована для синтеза солей с некоторыми биологически активными аминами - основаниями мидантана, эт акр едина лактатом, флавакридина гидрохлоридом, пиромекаином и новокаином.

Реакция между кислотой XI и аминами проводилась в среде этанола, реагенты использовались в эквивалентных количествах.

Структура солей XII доказывалась спектральными методами и встречным синтезом. Для этого были использованы амины с пространственно-затрудненной аминогруппой - трис-амин", 1-аминоадамантан и 2-этокси-б,9-диаминоакридин.

Реакция между указанными аминами и эфиром X проводилась при кипячении раствора в водном этаноле до достижения нейтральной реакции среды.

Взаимодействие с 2-этокси-б,9-диаминоакридином протекает начительно быстрее, чем с другими аминами, из чего можно сделать

+

вывод, что в первом случае имеет место нуклеофильный катализ реакции гидролиза, в остальных - общеосновной.

Константы солей XII, полученных обоими способами идентична а смешанные пробы плавления депрессии не показали.

Поскольку эфир X оказался близким по свойствам своим струи турным аналогам описанным выше, была предпринята попытка его а* нирования солями аминокислот. Последние вводились в реакцию в а Бивалентных количествах в виде натриевых солей в среде водного этанола. В качестве продуктов реакции были выделены соли эфира XIII и использованных аминокислот:

С^СОЫНШСОСОТчГ

Н ...

'С-С00С2Н5

а

Н+

ШрХСОО Ыа

. | ;

СбН5С0 Ш ЫНСОСО N С-СООС^

Н ... О

^ГНдХСООИа

XIII

Х»>СНСН2СООТ^а; -СН2- ; -(СН2)2-; -^Н2>5-; -СН -$СНСН2СН(СН3)2

Ан3

Полученные соединения ХТТТ представляют собой белые криста лические вещества растворимые в воде, разлагающиеся под действи ем кислот с выделением исходного эфира X.

Структура солей XIТ7 подтверждена данными и ИК-спектро Характеристическое поглощение слоянозфйрной группы свидетельств ет о том, что ее амидирование не протекает.

Как было показано ранее, производные ацилгидразидов щавеле кислоты при действии хлорангидридов неорганических кислот могут циклироваться с образованием замещенных т ,3,4-оксадиазола. Инте

ресно было изучить поведение в аналогичной реакции этоксалилгид-разида бензоилгидразинощавелевой кислоты X. При кипячении последнего в среде хлорокиси фосфора» как показал эксперимент, в реакцию вступают обе гидразидные группы и образуется производное <5ис-оксадиазола:

Р0С1п

с^со ынынсосо ЫНЫНСОСОО^^ -

П-N N-К

^•Ао^-^/-00002%

Х1У

2-(2*-карбэтокси-1*-оксадиазолил-5^)-5-фенил-Г,3,4-окса-диазбл Х1У - белое кристаллическое вещество, растворимое в спиртах, ацетоне, хлороформе. Спектральные характеристики соединений XI/, /II близки между собой.

Биологическая активность синтезированных соединений

С целью поиска биологически активных соединений ряд синтезированных веществ был подвергнут биологическим испытаниям. Фармакологический скрининг соединений на противовоспалительную, желчегонную, мембранозащитную'и антиоксидантную активности проводился на кафедре фармакологии Украинской фармацевтической академии под руководством проф. С.М. Дроговоз.

Испытания на противовирусную активность проводились в Белорусском НИИ микробиологии и эпидемиологии и в Научном центре по безопасности лекарственных соединений (г. Купавна).

Нейротропные, седагивные, гормональные, контрацептивные, им-

мунотропные эффекты изучались в Научном центре по безопасности лекарственных соединений (г. Купавна).

Исследование противоопухолевой активности проводились в оч деле экспериментальной химиотерапии НИИ экспериментальной диап тики и терапии опухолей ОНЦ АМН России.

Исследованию на противовоспалительную активность были подвергнуты соли этиловых эфиров ацилгидразидов щавелевой кислоты, Противовоспалительные свойства соединений изучали на модели экс дации, вызванной субплантарным введением водного раствора карр« генина в заднюю конечность у крыс и мышей.

Исследования показали, что изученные вещества проявляют значительную' противовоспалительную активность, определяемую ка! ацильным остатком в ацилгидразидном фрагменте, так и структурой катиона. Соединения с высокой противовоспалительной активносты были обнаружены и в ряду ацилгидразидов щавелевой кислоты и в I ду ацильных производных дигидразида щавелевой кислоты. Опреде ляюцее влияние на противовоспалительные свойства соединений в ряде случаев оказывает характер аминокислоты. Так, соли на оснс аминокапроновой кислоты практически не обладают противовоспали<: ными свойствами, тогда как валиновые соли тех же эфиров проявл] выраженный антиэкссудативный эффект. Интересно, что сравнимый : фект показала и трис-аминовая соль. Ни одно из изученных сое дм ний, однако, не превысило по активности эталонный препарат вол: тарен.

Определение желчегонной активности соединений проводилось по Н.П. Скакуну и А.Н. Олейнику.

Гепатозащитную активность исследуемых веществ изучали на дели комбинированного (тетрахлорметан + этанол) поражения пече Мембранозащитное действие соединений оценивали по активности

дикатора цитолиза - аланин-аминотрансферазы (АлАт) в сыворотке крови по методу Райт пан. Об антиоксвдантной активности судили по уровне малонового диальдегида, который определяли в гомогенатах печени по методике М.Д. Стальной и Т.Г. Гаршивили.

Изучаемые соединения обладают желчегонной, гепатозащитной и антиоксвдантной активностью. Причем следует указать на корреляцию этих трех видов активности для каждого соединения.

Желчегонные свойства сильнее выражены у солей эфиров ацил-гидразидов щавелевой и ацилгидразинооксалклгидразинощавелевой кислот с глицином. В тоже время и остаток ацидгидразида оказывает . существенное влияние на фармакологическое действие. Из изученных соединений интерес вызывают соединения натрий-1-карбоксилатоме-тиламмоний этилового эфира Ы-(бетабензоилгидразидооксалил)гидра-зида щавелевой кислоты и натрий-1-карбоксилато-3-(метилтио)пропил-аммоний этилового эфира додеканоилгидразида щавелевой кислоты, как потенциальные желчегонные и гепатозащитные средства, соответственно. Указанные вещества представляют интерес для дальнейшего более глубокого фармакологического изучения.

Изучению на противовирусную активность было подвергнуто 7 соединений из группы солей этиловых эфиров Ы-ацилгидразидов щавелевой кислоты с аминокислотами, 1-адамантиламмонием и основанием этакридина лактата и одно соединение - аминоадамантановая соль бензоидгидразида щавелевой кислоты. Испытания выполнялись на 7 тест-вирусах. При проведении испытаний использовались тканевые культуры первичнотрипсинизированных фибропластов эмбрионов кур (СЭК), перевиваемую линию культуры клона почки обезьяны (МА).

Противовирусную активность показали лишь два соединения, являющиеся производными 1-аминоадамантана. Активность этих солей безусловно определяется адамантановым фрагментом. Однако, анионы

в этих солях оказывает существенное влияние на спектр и эффективность противовирусного действия. Причем, если 1-адамантилам нийная соль на основе бензоилгкдр&зида щавелевой кислоты прояв ет активность лишь в отношении вирусов ортомиксо, то соединени 1-адамантиламмоний этилового эфира бензоилгвдразцда щавелевой кислоты, где анионным фрагментом является эфир бензоилгадразод щавелевой кислоты, обладает и более широкий спектром действия более шеокой противовирусной активностью.

Исследованиям на нейротропные свойства подвергались соли этиловых эфиров Ы-ацилгидразидов щавелевой кислоты с аминохж тами.

Изучались мембраноальтерирующая и мембраностабилизирувди активность, влияние на активность ацетилхолинэстеразы, ингиби] цее действие на дыхание изолированных митохондрий.

Полученные данные позволяет сделать вывод об отсутствии ; исследуемых соединений нейротропных свойств.

По острой токсичности синтезированные вещества можно отн к малотоксичным.

Изучению на противоопухолевую активность были подвергну! соединения из группы солей этиловых эфиров Ы-ацилгидразидов велевой кислоты с аминокислотами и соли бензоилгидразида щав< вой кислоты с 2-эт окси-6,9-диаминоакридином. I

В качестве тест-объекта использовались клетки яичника ч века,. Критерий ахтивности - торможение включения ЗН-тимидина лее 50/&).

Из всех изученных соединений активность показала лишь ( ацилгидразидов щавелевой кислоты с 2-этокси-6,9-диаминоакрщ тормозящая включение ЗН-тимидина на 1%%..

Противоопухолевый эффект этого соединения обусловлен о

ком акридина и это соединение представляет интерес как потенциальное противоопухолевое средство и подлежит углубленному изучении.

Проведены также первичные испытания 10 соединений на имыу-номодулирувций, контрацептивный« гормональный, седатнвный эффекты.

Как показали исследования, все соединения не влияют на захват ГАЫКа,норадреналина синапгосомами мозга крыс« кроме натрия 3-карбоксилатопропиламмония этилового эфира бензоил гидр азида щавелевой кислоты, который в концентрации 500 мкМ не влияет на захват нор адреналина и на 8 ОЙ иигибирует захват ГА1К. В концентрации 50 мкМ ингибирует захват ГАШ. В связи с этим у этого соединения можно ожидать седативный эффект в дозе 5-10 мг/кг.

вывода--

1. С целью поиска биологически активных соединений осуществлен синтез этиловых эфиров ацилгидразидов и бенэоилгидразиноок-салилгидразида щавелевой кислоты, изучены их превращения в реакциях солеобразования, гидролиза« амидирования« гидразинолиза и внутримолекулярной циклизации.

2. Показано, что указанные эфиры при взаимодействии с аминами, содержащими пространственно затрудненную аминогруппу в зависимости от условий , могут давать соли названных эфиров или подвергаться гидролизу с образованием солей ацилгидразидов и ацил-гидразинооксалилгидразидощавелевых кислот.

3. Установлено, что из-за выраженных кислотных свойств наз-зэнных эфиров они не ацилируют аминокислоты, а образуют соот-»етствущие соли.

4. Внутримолекулярной циклизацией указанных шше эфиров и их производных осуществлен синтез эфиров и амидов замещении 1,3,4-оксадиазол и бис-1,3,4-оксадиазол-г-карбоновой кислоты.

5. Комплексом физико-химических методов анализа (УФ-, Ш ПМР-спектроскопии, ТСХ, пот енциометрие й) изучены физико-химиче кие свойства соединений и подтверждена их структура.

6. Изучены противовоспалительные, желчегонные, мембраноз щитные, антиоксидантные, противовирусные, нейротропные, седат ные, гормональные, контрацептивные, тшунотропные,' противоопу леше свойства синтезированных веществ и найдены малотоксичны соединения равные или превосходящие по силе действия существу Щие лекарственные средства.

7. Впервые показана перспективность поиска желчегонных « гепатозаярстных соединений в ряду аминокислотных содей эфиров ацилгидразидов и ацилгидразидооксалилгидразидов щавелевой кис ты, а также противоопухолевых средств среди амхноакрвдяношх лей ацилгидразидов щавелевой кислоты. |

8. Выявлены отдельные закономерности между структурой и фармакологическим действием:

- противовоспалительные свойства солей аминокислот с эф ми ацилгидразидов щавелевой кислоты и ацидгидразидооксалилги зида щавелевой кислоты определяется структурой аминокислоты;

- носителем противовирусной активности 1-аминоадамантш солей ацилгцдразидов щавелевой кислоты является адамантанон фрагмент, однако анион оказывает существенное влияние на его и эффективность действия;

- противоопухолевый эффект изучаемых солей обусловлен : оном 2-этокси-б ,9-диаминоакридииия.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих ра- . ботах:

1. Синтез, свойства и биологическая активность солей этилового эфира бета-бенэоилгидразидооксалил)гидразона щавелевой кислоты с аминокислотами / Г.П. Петюнин, 'Тофана Сори, Ж.В. Дмитриевская и др.- Харьков« 199Т.- 10с.- рукопись деп. в филиале НДОГЭИ (Черкассы).- Т991, № Т12.

2. Г.П. Петшин, Софана Сори, Й.В. Дмитриевская. Синтез и свойства солей на основе Ы-ацилгидразидов щавелевой кислоты.-Харьков, 1990.- 8с.- рукопись деп. в филиале НИИГЭИ (Черкассы).-1990, » 522.

3. Синтез, свойства и биологическая активность солей этиловых эфиров Т\Г-ацилгидраэонов щавелевой кислоты с аминокислотами / Г.П. Петюнин, "офана Сори, Я.В. Дмитриевская и др.- Харьков, 199Г.- 9с.- рукопись деп. в филиале НИИТЭИ (Черкассы).- Т99Т, »98.

4. Иофана Сори. Синтез и свойства этилогах эфиров ацилгидра-зидов щавелевой кислоты и их солей с аминокислотами // "Научно- ■ технический прогресс в медицине" /Гез. докл. науч.-практ. конф. молодых ученых-медиков.- Харьков, 1989.- С. Т60.

5. Поиск биологически активных соединений катионно-анионного действия в раду производных адамантана, акридина л глюкозаиина

/ Г.П. Петкшн, Ж.В. Дгглтриевская, Фофана Сори и др. // Тез .докл. науч.-практ. конф., посвщ. 25-летию фармацевт, фал. Курск, кед. ин-та.- Курск, Т991.- С. Т5-16.

6. Оксамоиламинокислоты - новая группа биологически активных соединений / Г.П. Петюнин, Н.В. Дмитриевская, Иофана Соря и др. // Пути повышения эффективности фармацевтической науки и практики: Сб. науч. тр. /Запорож. мед. ин-т - Запорожье, Т991.-

С. 287-288.