Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез, свойства и биологическая активность оксамоильных производных сульфаниламида

РГ6 од

- 1 ЯНВ 1906

На правах рукописи

1ДОБШЧУК АНАТОЛИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

СЖГЕЗ, СВОЙСТВА И ШУЮШЧЕСШ АКТИВНОСТЬ ОНШШЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЬбАНШШЩА

15,00.02 - 2оркацевтичесная химия и фармакогнозия

• Автореферат •, . диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Москва - 1995

Работа заполнена в Украинской фармацевтической акадеши.

Научные руководители: . ~ академик АНТК Украины, заслуженный деятель науки и техники Укрпшш, доктор фармацевтических наук, профессор Б.А.'СА.'ЭРА;

- доктор ¿ауиэцегтических наук, профессор И.П.БАННЫЙ.

ий'иш;альныа оппоненты:

- доктор ^армацевтпчэских наук, профессор В.С.КАРТАШВ;

- дсктор фармацевтических наук Д.П.ПОПОВ

Ведущее учреждение - Ьурскг.Ц государственный медицинский университет

Эссу;та диссохтацпи состоится " 1В "Ср^Щ'кI а' 19Э5 г. в -часов на заседании диссертационного совета Д 074.05.06 при Московской медицинской академии км. И.Сеченова пс адресу: г. Москва, Суворовский бульвар, д. 13.

С диссертацией мо.т.чо ознакомиться в библиотеке Ь2«А им. Сеченова (г. ¡.¡осква, Зубовская плокадь, д. I).

Автореферат разс'сльк ",10" (^.хсх^р^ 1995 г.

Ученей секретарь диссертационного совета

Д.ОИ.Оо.Со кандидат $:ц:.:апеГ''л;':ос.-:кх

наук, децент Н.П.САДЧКШВЛ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из вктупльнюс проблем современной фармацевтической науки является поиск эффективных лекарственных средств и создание научных основ для целенаправленных исследований в данной области.

Арсенал лекарственных средств в значительной степени определяет эффективность диагностики и лечения целого ряда заболеваний, поэтому создание новых и совершенствование имеющихся лекарственных препаратов играет важную роль для современного здравоохранения.

Перспективным научным направлением в плане поиска биологически активных соединений являются исследования в области производных шавелевой кислоты и продуктов их превращения.

Производные щавелевой, оксаминово.й и оксаниловой кислот нашли широкое применение при создании новых лекарственных препаратов, так как являются универсальными носителями биологически активных структур. В этих группах соединений найдены вещества с Еирокиы спектром фармакологического действия, однако анализ данных литературы показал, что оксаыоильные производные сульфаниламида как "в химическом, так и в фармакологическом отношениях изучены недостаточно. Б связи с этим болызой интерес представляет разработка методов синтеза производных сульфаниламида с оксамоильными заместителями и поиск в этом ряду соединений новых высокоэффективных и безвредных лекарственных средств.

Работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Украинской фармацевтической академии по проблеме-"Фармация" /кокер государственной регистрации 01.86.0042442/.

Цель и задачи исследования. Целью настояшего исследования является комплексное исследование по разработке новых методов синте-

-г -

за сксамоильных производных сульфаниламида и продуктов их превращения; установление химической структуры синтезированных весеств современными физико-химическими методами; изучение реакционной способности, фармакологических свойств и зависимости биологичес- • кого действия от хн&кчесхой структуры полученных соединений; выявление наиболее эффективных соединений для углубленного изучения.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следуэдие задачи:

1. Разработать метода синтеза неописанных ранее оксамоиль-ных производных сульфаниламида и продуктов их превращения: офиров, солей, амидов, гидроксиамидов, гндразидов, ацилгидразидов.

2. Изучить физикс-хикичекске свойства синтезированных соединений /ПК—, УФ-, IiP-спектры, pife, хромат серафические константы/.

3. Провести фармакологический скрининг полученнах соединений и выявить наиболее перспективные вещества для доклинического изучения.

4. На основании результатов фармакологических исследования обсудить зависимость биологической активности от химической структура синтезированию: соединений.

5. Провести доклиническое изучение ноеого фармакологического весества, обладающего диуретической активностью.

Научная новизна исследований. Разработана методы синтеза ок-самоильных производных сульфаниламида и продуктов их превращения: зфиров, солей, алкиламидов, дкалкклаюшоалкияамидов, гидро;;сиа1я:-дов, гидразидов, апилгидраэидов, обладающих диуретической, саха-рссштазллеП, деприм-руюцей, противовоспалительной, анальгетичес-Koíi и антимикробной активностями.

В процессе выполнения эксперимента получено 92 не описанных в литературе соединения и установлено их строение современные физико-химическими методами.

Выявлены некоторые закономерности зависимости биологического Действия от химической структуры новых соединений, что может служить основой для целенаправленного поиска высокоактивных веществ в данном ряду соединений.

Проведено доклиническое изучение гидразида 4-(у~оксипропил-оксамидосульфонил)-оксаниловой кислоты, обладающего выраженной диуретической активностьв.

Практическая значимость работы. Разработаны методы получения неизученных в химическом и биологическом отношениях оксамоильных и диоксамоильных производных сульфаниламида: эфиров, солей, ал-киламидов, диалкилашноалкияакидов, гидроксиамидов, гидразидов, ацилгидразидов. Изучены физико-химические.свойства полученных соединений и установлены элементы зависимости фбрмакологической активности от их химической структуры.

Синтезировано 92 не описанных в литературе соединения, 72 из

которых подвергнуто фармакологическое скринингу. В результате и с*

следований выявлены перспективные группы соединений для поиска диуретической, гилогликемической, депринирующей, противовоспалительной, анальгетической и антимикробной активности.

Проведено доклиническое изучение гидразида 4-(г'-окскпропил-оксамидосульфонил)-оксзкиловой кислоты под условным названием "Оксисульфазид", обладающего в»раненной диуретической активностью.

Результаты исследований внедрены' в учебный процесс и научно-исследовательсную работу на кафедрах фармацевтического анализа и •и фармакогнозии, аналитической химии, органической химии, фармакотерапии с фармакокинетиной Украинской фармацевтической академии;

кафедрах органической химии, неорганической химии и фармакологии Запорожского государственного медицинского университета.

Апробация габоты. Материалы работы докладывались и обсуждались на I конгрессе международной федерации украинских фармацевтических обществ /Львов,1994/, республиканской /Харьков,1994/ в областной /Харьков,1994/ научно-практических конференциях, а также на международной научной конференции "Современные аспекты создания, исследования и апробации лекарственных средств "Ларьков 19? 5/.

Публикации. Материалы диссертации отражены в 9 печатных рабо. тах. ;

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на Ifil странице машинописного текста, сотоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы, включаодего 209 источников, в том числе I'ltí отечественных и.61 зарубежных авторов. Она также содержит 40 таблиц и 16 рисунков.

Основные положения, Еыносимые на эолиту:

1. Методы синтеза и физико-химического анализа оксамоильних производных сульфаниламида и продуктов их превращения: эфиров, солей, амидов, гидроксиламхдов, гидразидсв, еиипгидразидов.

2. Результаты структурно-фармакологического анализа биологи ческой активности 72 оксамоильных производных сульфаниламида.

3. Экспериментальные данные доклинического изучения специфи ческой активности и хронической токсичности гидразида 44(/-океи-пропилоксамидосульфонил)-оксаниловой кислоты /условное название "оксисульфазид"/.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. Синтез и свойства Н-Е-амидов аренсульфонкл-оксаминовых и 4-К-К-сульфамидооксаниловых кислот

Синтез Н-К-амидов арексульфонилоксаминовьтх кислот осуществлен по схеме:

Аг -ГЛ

СНзОЯа

Аг - эо2 - н - ооооосн3 : 1.2

На

Ая - 5С2 - К- СОСОШ : 1.5 Ка-

НС! | |СН30На

НС1

А8 -¿0? - ШООСОШ 1.4

на

Ай - й02 - Я - СООООШ3 и 1.3

. Шг

Аг «¿02 - я » а><шж

НдШ

Ае - 4-Ш^С6Н4; 4-Ш3{»0ЯНС^4{ 3,5-С12,

3,5~В{г2, 4-Ш2С^. И я СНзОООН, с^с^аюн, ШСОООЮСИз, (СН2>3ОООН, ШССООЮа^СЯз,

сшоооюа^н, шсооюа^сн^снз, вдаююа^а^соон,

СН(а)0Н)СН2СбН40Н- 4, (СН2)5ОООН.

Конденсацией аренсульфамидов 1.1 с диэтилоксалатом получены метиловые эфиры аренсульфонилоксаминових кислот 1.3. Реакция амидирования эфиров 1.3 аминокислотами проводилась в среде водной щелочи для освобождения первичной аминогруппы вследствие разрушения цвиттер-ионов.'Высокая устойчивость натриевых солей

- б -

эфиров 1.2 и амидов 1.5 позволяет выделять юс в обычных.условиях в кристаллическом виде.

Изучение УФ-спектров эфиров 1.3 и аиидов 1.4 показало, что структура радикала оксамидяого фрагмента молекул амидов 1.4 практически не сказывается на характере и интенсивности поглощения, что подтверждает изолирующее влияние оксамоильного радикала, находящегося в боковой цепочке соединений. Спектры поглощения у эфи-ров 1.3 и амвдов 1.4 по существу идентичны. Для спектров поглощения ефиров 1.3 наблюдаются те же закономерности влияния заместителей, что и для амидов 1.4.

Синтез Н-й -замещенных 4-(К-бензамидо)-бензолсульфонилокса-мидов осуществлялся согласно схеме:

502ШСОСООСН3 ШСОСйН^ 'Л ^

$1 '

зогмнсосоосн5 .

/■9 NHC0Cí>HC|R

50г(ЧНСОСОМНЯ И - Н, 4-СН3, 2-СН30, 3-Ю2) 4-£02. И'-ОН, Ш2, СгН5, СзН7; Ш2СН20Н, АА- I.

Л-К-За чещенные 4—пминобенэолсульфонилсксамиды являются клпчегнгя! веществами для синтеза бензокльных и аренсульфонильных

производных сульфанилоксамкдов.

Метиловый эфир,4-аминобензолсульфонилоксаминовой кислоты /1.6/ получен по реакции омидной конденсации натриевой соли 4-зп'.-нобензолсуль&амида с диэтилоксялатом в среде абсолютного кетале-г..

К-В-Замешенные ,4-аминобензолсульфонилоксамиды /1.7/ порчены по реакции аминолиза метилового эфира 1.6 первичными жирными, жир«-, ноароматическими или алициклическими аминами в.спиртовой среде при комнатной температуре. Это бесцветные кристаллические вещества без^ запаха и вкуса, растворимые в водных.шелочах и аммиаке, нерастворимые в воде, эфире и хлороформе.

Н-К -Замещенные 4-(!?-бензамидо)-Сензолсульфонилоксамиры /1.8/ с высоким выходом легко образуются при взаимодействии амидов 1.7 с хлорангидркдами замешенных бензойных кислот в среде 5?-ного водного раствора гидроксида натрия /способ А/.

Для подтверждения строения амидов 1.8 осуществлен их встречный синтез. При ацилироваиии метилового эфира 4-аминобензолсульфо-нилоксаминовой кислоты Д.6/ хлорангидридами замещенных бензойных кислот в среде ледяной уксусной кислоты в присутствии триэтиламина как акцептора хлористого водорода получены метиловые эфиры 4-(К-бензамидо)-бензолсулъфснилоксаминоБых кислот /1.9/, при амидиро-вании которых первичными жирными, жирноароматическими или алициклическими аминами в спиртовой среде при комнатной температуре образуются амиди 1.8 /способ Б/. Пробы со смешением амидов 1.8, полученных разными способами, не давали депрессии температуры плавления, ,

-Замещенные 4-(Е-бензамидо)-бензолсульфонилоксемиды /1.£/ бесцветные кристаллические вещества, легко растворимые в зсдшге щелочах, растворе аммиака.

Введение в молекулу аренсульфонилоксакидов второй сульфамид-

пой группы расширяет возможности соединений для проявления высокой биологической активности к снижения токсичности.

Синтез названных соединений осуществлялся по схеме: ; ЫНг

ЗОгнНСОСООСНэ

NHSOiCbHi(ß

^НСОСОМНСцНч

i/o

SO2NHC0D0HH(^H,

Iii

R « 4-СООН, 4-Ш3ООСШ, 4-5H2SC2.

N-Бутиламиды 4-(аренсульфамидо)-бензолсульфонилоксаминовых кислот /1.11/ получены по реакции взаимодействия й-бутиламида 4-аминобензолсульфонилоксамкновой кислоты /1.10/ с аренеульфохло-ридаки в среде безводного пиридина /способ А/.

5-Еу.тилам1ды 4-(аренсульфашдо}-бензолсульфонилоксэ1.жновкх кислот /1.11/ подучены также встречным синтезом. При ацидаровании ыетилсвого эфира 4-аминобензолсудьфонигхксакиновой кислоты /1.6/ хлорангидридами бензолсульфокислот в среде безводного пиридина, получены метиловые эфиры 4-(аренсульфашшо)-бензолсульфонилокса-мкновьпс кислот /1.12/. Реакция амидирования эфиров I.I2 бутилаш-ном в спиртовой среде при ксжатнсй температуре приводит к образовать ёмидоз I.II /способ Е/. Пробы со смешением ашдов I.II, по-пу^гшсгх рязннми способами, не давали депрессии температуры плав-

Х-1уп:ла«ида 4-(,аренсульфам1Ео)-бензолсульфонилсксам1:новых

кислот /1.11/ - бесцветные кристаллические вещества без запаха, цвета и вкуса, легко растворимые в водных щелочах и аммиаке, в метаноле, мало- или практически нерастворимы в воде, эфире, хлороформе .

Б соответствии с задачами нп~их исследований представляло интерес осуществить синтез ряда новых диалкиламиноэгилоксямоидьнмх производных, построенных на основе широко применяемых сульфаниламидных препаратов, с целью проследить характер изменения физиологического действия последних с введением в их структуру названного дополнительного фармакологически активного центра.

В качестве исходных веществ для синтеза диалкиламиноэтилами-дов 4-К-1?-сульфамидооксанилов«х кислот нами использованы замещенные акидв сульфаниловой кислоты. Синтез осуществлен согласно схеме:

нн,

го

ЙО^НЯ 1.13

СЮОСООСНз

МНС0ШСН5

о;

1.14

'О!

¿ОгЫНЯ

НС1

тс,осаннсн2снгы^

О]

50,-N-11 ( йо^н«

1.15

К ■ Н, С0Ш3, СОПИ,, С(»ЙН)®2, тиазолил-2

К1 - сн3, с£н5<

Из сульфаниламидов 1.13 при ацилировании метоксалилхлоркдом в присутствии эквимолекулярного количества триэтиламина получены метиловые эфиры 4-Н-1?-сульфамидооксаниловых кислот /1.1 А/. Реакцию проводят в среде ледяной уксусной кислоты при пониженной температуре. ■

- ю - .

'. Метиловые эфиры 1.14 - бесцветные кристаллические -вещества без запаха и вкуса, растворимые в обычных органических растворителях. В водных растворах оснований омыляются до 4-Н-К-сульфами~ дооксаниловых кислот.

ИК-спектры офиров 1.14 имеют полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям ЙН, (X), СОС, ¿^-групп. Спектр незама-щгнного по сульфамидной группе офира отличается от остальных наличием поглощения при 2250 , соответствующего валентным колебаниям сульфамидной Ш^-группы.

Взаимодействие метиловых офиров 1.14 в этаноле с диалкилами-ноэтиламинами, взятыми в двойном избытке, и последующее подкисле-ние реакционной екеси концентрированной НС1 приводит к образованию диалкилатщсэтилааидов 4-Е-К~сульф8МИДОоксаниловых кислот / , /1.15/.

Анализ И№-спектров показал, что присутствие основных струхту рнь'х элементов в составе молекул амидов 1.15 подтверждается наличием соответствующих спектральных линий. Следует отметить, что ажшолиз ефиров 1.14 приводит к исчезновению полосы ^ эфирной группировки при 1730-1700 скГ*. В интервале частот 2750-2600 с;,Г* во всех спектрах аьэдов проявляется характерная для валентных колебаний К-мгтильных связей в структуре концевых треткчноаминных группировок а:л1ДОВ 1.15 уширенная полоса средней интенсивности, отсутствующая в спектрах соответствующих ефнров 1.14.

В УЗ-спектрах ашдов 1.15 и эфиров 1.14 имеется высокоинтен-сивкая полоса <£ = 4,19-4,30/ с максимумом при ~ 270-274 нм, «то ствочлет поло;хеш;в основной полосы бензолсульфамиднсго хродда Фора, связанному сX* олектрояш.!ми переходаш на нем. УФ-спе ктр-:' аг.ч!.поп 1.15 я офироэ 1Л4 практически идентичны, что свиде-1елъст2ует с практическом отсутствии олектронопроводяших свойств

у оксамоильного участка боковой цепи изучаемых аренрульфаыидов.

2. Синтез и свойства оксамоильных производных сульфаниламида

Расширяя поиск биологически активных веществ, интересным было осуществить синтез соединений, содержащих в своей структуре наряду с сульфамидной группой два оксамоильных радикала.

Исходными продуктами для вшеназванного синтеза являются Я-И-аглиды 4-(метоксалиламкно)-бензолсульфонилоксаминовой кислоты /2.1/, которые были получены по схеме:

(§) . . С1С0СС0СНЗ__ ф

50г№С0С0МНЙ ЗО^НСОШнИ

I.? 2.1

Я » Н, ОН, СН3, (<2^)20Н, (Ш2)30Н, СдН-р, СзНт-изо, С4Нд, С6НП-' цикло, Ш2СбН5, Ш2С1^СбН5, А(3-1.

При действии хлорангидридз менометилоксалата на замеценнке амиды 4-аминобензолсульфонилоксакиновой кислоты /1.7/ з среде ледяной уксусной кислоты в присутствии триэтиламкна с выходом 53 -91% образуются амиды 2.1.

ИК-спектры амидов 2.1 ка-ет полосы^ соответстзукттае валентным колебаниям, ЕН-, С0-, СН-, ОСО-, ¡30¿-групп.

УФ-слектры амвдов 2.I.представлены максимумами поглощения 267-275 нм /Ц & в 4,25-4,43/.

В Ш/Р-спектрз П-(4-кетоксалиламино)-бензолсульфа;я!Еа Н-(1-адаманткл)-оксаминовой кислоты ¿-СН2 протоны £-СН2 - 1,95 м.д., причем площади синглетоз откосятся как 6:9. ¿Стильный радикал пге-ет триплет.метильной группы при 1,20 м.д. У ■ 7 Гц. Ароматические протоны /4Н/ дают сигнал при 7,90 м.д., а протоны КН-групп /ЗН/ -

11,11 м.д.

Определение рКа сульфамидов 2.1 показало, что значения величин рКе падает в ряда' заместителей: цикло-С^Н^ > СН^ > С^Н,^

изо-С^Нг, > С^Нд > ОН. Влияние заместителей на величину рКс могло охарактеризовать уравнением Тафта: рК « 5.73У + 0,2979-А* /а « 0,908, й» 0,175/ Корреляционная зависимость величин рК от -констант Тафта может быть выражена графически /ркс.1/.

р Ка

Рис.1. Зависимость величины рКа Н3О)00аШС6Н45С2К1С0ССШ< от

¿> -констант Тафта, где К : I » СЬ'3, 2 « СдНг;, 2 ■ изо-СдНг,, 4 « С^Нд, 5 ■ ОН, 6 » ЦУ.кло-С^Н22.

Таким образом, электронодонорное злияние заместителей передается через -ЯНООСМШ-группу на Д02ЯН-группу. Получение нам::

результаты согласуются с имеющимися данными о низкой прозодкуас-

х

ти оксакидной группы /у » 0,2978/.

Известно, что 1-аминоадамантан, содержащий экранированную первичную аминогруппу у третичного атома углерода, напоминает по поведении третичные алифатические амины, для которых реакция с эфираки карбонозых кислот в водных растворителях протекает в направлении образования со ли. Эти свойства 1-аминоадамаэтана и были нами использованы для получения солей замененных оксаниловых

кислот, синтез которых осуществлен согласно схеме: МС0С00СН5. (ЧНСОСОО -х

ГО] А(Шг Г0

1 Н20 /способ А/

ЗО^НСОСОННЯ - 302МНСаСОМНЯ

2.1 2.2

/способ Е/

ЗОгИНСОСОМК 2.3

я «сн',, га3, сн2га2он, СзН7, СзНу-изо.е^.

При нагревании офиров 2.1 с 1-аминоадаыактансм в спирте до исчезновения щелочной среда образуются 4-(К-К-оксашдосульфоннл>-ОЕсанилаты 1-адаиантиламмония /2.2/ /способ А/. 5ти же соединения получают при смешении и последующем нагревании спиртовых растворов 1-аминоадамантана и 4-(Н-Р-оксамидссульфснил)-оксяниловых кислот /2,3/ /способ Б/.

В КК-спектрах солей 2.2"обнаружены колебания Ж-, ЯНд-, СН2-, СО-, ООО", ¿02-групп.

При агауэдровании Е-Г<-амидов 4-( ыетоксалшгамино)-бензолсуль-

f cHv.jioKcaMKHûBHX кислот /2.1/ первичными аминами с высоким!! выхо-

zaïw образуются K-R-амиды 4-(Н-Р -оксвмидосульфонилЭ-оксанияовых

кислот /2.4/' /способ А/. t

NHC,0£00CH5 NHC.0C0NHR

fol ■ ГО]

/способ А/

SCbNHCÛCONHR g02NHC0C0«HR

2.1 2.4

R « OH, CHS, C4Kg, С4Нд-изо, CgHjj-цикло, ŒCœOHX^OL, Œg. R1 - OH, Œ3, CHgfflgOK, СзН7, C4Hg, CHCCOOma^CHg CH3, Ad - I.

11рк ацилированииб эфира 1.6 метоксалиталоридом с выходом 93% образуется метиловый эфир 4-(метоксалиламино)-бензолсульфо-нилоксаминовой кислоты /2,5/, при еминолизе которого образуются H, H -ди-(алкилоксамоил)-сульфаниламкды /2.4/ /способ Б/. NH2 NHCOCOOC«!

^О) CIODOOOCHs '

sOiNHCC)COOCH5 йогмнсосоосна

1.6 ' 2.5

NHCOtONHR

SHgR /способ Б/

Я » алкил

В ИК-спектрах полученных веществ имеются полосы валентных колебаний ОН-, Ш-, СО-, 302-групп.

УФ-спектры амидов 2.4 характеризуются наличием одного или двух высокоинтенсивных максимумов в области 270 нм Д§£ 3,74 -

4,21/.

В ШР-спектре 4-(<р-оксиэтилоксамидо)-бензолсульфамида I-адаманти'л)-оксаниловой кислоты имеются два сигнала при ~ 1,60 м.д. и 1,90 м.д. с соотношением пиков 6:9, характеризующие ¿-С^ и /-£2^2 протоны адамантильного радикала. Ароматические протону дают дублеты в области 8,03 и 7,78 м.д, с О1 « 8 Гц, а НН-группа совместно с ОН-группой дают несколько сигналов в широкой области 7,33-11,00 м.д. Метиленовой группе соответствует мультиплет при 3,40 м.д.

Синтез гидразидов и ацилгидразидов осуществлялся по схеме: мсоеооснд мнсосомн«нг ( ннввсомнмн^

Ю] -В— [О] * с6н4сос1

Й0гННС0С0МН* 50г«НС0С0МНК замнсосоннК,

2.1 2.6 2.7

И - СН3, О^СН^ОН, С4Нд, С4Нд-изо, С^-рцикло, Ас! - I. И1 - Н, 4-СН3, ?-Ш32.

Гидразиды 4-(Я-1?-оксамидосульфонил)-океаниловых кислот /2.6/ получены по реакции гидразинолиза эфирав 2.1 гидразин-гидратом в спиртовой среде.

При взаимодействии гидразидов 2.6 с хлорангидридями замещенных бензойных кислот в среде ледяной уксусной кислоты в присутствии триэтиламина получены к' -бензоилгидразиды 4- (К-!?- о к с а ми д с су л ь-фонил)-оксаниловых кислот /2.7/.

Структура всех вновь синтезированных соединений подтверждена совокупностью данных элементного анализа, Ж-, УФ- и ПАР-спектров, а также встречным синтезом. Чистота контролировалась методом тонкослойной хроматографии.

4. Биологическая активность оксамоильных производных сульфаниламида

С целью проведения целенаправленного фармакологического скрининга с помощью комплекса программ "ОРАКУЛ" было проведено компьютерное прогнозирование видов биологической активности синтезированных оксамоильных производных сульфаниламида.

Проведенный анализ компьютерного прогноза показал, что для большинства оксамоильных производных сульфаниламида характерны следующие виды фармакологической активности: гипогликемическая, диуретическая, нейролептическая, транквилизирующая, антимикробная, противогрибковая, анальгетическая, противовоспалительная« противо-судорожная и др.

Анализ изучения результатов острой токсичности показал, что ЛДзд исследуемых соединений находится в интервале 240-8100 мг/кг и согласно классификации К.К.Сидорова вещества относятся к малотоксичным или практически нетоксичным.

Наиболее токсичным среди изученных веществ оказалось соед. 2.38, которое содержит 4-аминофенильный и фенилэтияьный заместители в молекуле амида аренсульфонидоксаминовой кислоты. ДДзд данного соединения равно 240 мг/кг. Замена бета-фенилэтильного /2.38/ радикале на бензильный /2.3?/, пропильный /2.33/, изопропильный /2.34/, оксипропильный /2.32/ и бета-оксиэтильный приводит к снижению токсичности. Наименее токсичным оказалось соед.3.26, содержащее яиклогексильный заместитель; ДД50 его равно 8100 мг/кг.

Исследования гипогликемической активности показало, что большинство синтезированных веществ оказывает умеренную сахаросни-каюлув активность. Выраженный сахароснижающий эффект проявляют большинство К-К-амидов 4-Ш-Е. -оксамидосульфонил)-оксаниловой кислоты, которые в исследуемых дозах уменьшали количество глюко-

зы в плазма крови на 4,8-37,^. Наибольший гипогликемический эффект оказывает соед.3.31, которое уменьшает количество глюкозы в среднем на 20,5-37,4$. Сопоставление гипогликемического эффекта с эталонными препаратами бунарбаном и бутамидсм показало, что соед.3.31 превышает действие букарбана на 12,1% и бутамида на 115?.

Анализ экспериментальных данных изучения взаимодействия синтезированных веществ с барбитуратами показал, что большинство ок-самоильных производных сульфаниламида потенцирует действие этами-нал-натрия. Наибольшее депремирутжее действие оказывает соед.2,24, которое увеличивает наркотический сон на 122,856.

В ряду замещенных 4-(й-бензамидо)-бенэолсульфонилоксамидов выявлены соед .2.40-2.45, которые проявляют антагонизм к барбитуратам, уменьшая наркотический сон в среднем на 4,9-16,6??. Вещества, проявляющие антагонизм к барбитуратам, по пробуждающей активности уступают кофеин-бензоату натрия.

Соединения, содержащие 3,5-дибром-4-аминофенильный /2.24/, циклогексильный /3.30/ и изобутильный /3.31/ заместители, проявляют противосудорожное действие. Слабый антиконвульсивный эффект оказывают соед.2.22, 2.23,3.9, 3.11 и 3.25.

Большинство оксамоильных производных сульфаниламида /соед. 2.13, 2.17, 2.23, 2.28 и 2.53/ обладают анальгетической активностью. Наибольший анальгетический эффект оказывает соед.3.13, которое в дозе17,8 мг/кг уменьшает количество "уксусных корчей" на 42,8^.

Наибольшее антиэкссудативное действие среди всех изученных зепеств было обнаружено у соед.3.22, которое уменьшает формалиновый отек в среднем на 51,8?.

Анализ результатов влияния синтезированных веществ на выде-

лительную функцию почек показал, что большинство веществ оказывает умеренную диуретическую активность. Выраженное диуретическое действие было выявлено в раду 4-(К-К-оксамидосульфонил)-оксанкла-тов 1-адамантиламмония /соед.З.17-3.22/, которые увеличивают диурез на 180-224&.

Наибольший диуретический эффект оказывает соед.З.35, которое, увеличивает диурез на 341,2$ и по активности превосходит гипотиа-зид, но уступает фуросемиду.

Исследование антимикробной активности показало, что большинство изученных веществ подавляют рост золотистого стафилококка, кишечной палочки, палочки бршного тифа, спор антракоида и дрол&-кеподобного грибка. Наиболее активным оказалось соед.2.38, антимикробная активность которого сопоставима с действием этакридина лактата.

На основании проведенного структурно-фармакологического анализа для доклинического исследования было отобрано соед.З.35 -гидразид 4-(У-ок сипропил ок самидо сульфонил)-оксанилоб ой кислоты /условное название "оксисульфазид"/, обладающее выраженной диуретической активностью.

5. Специфическая активность и хроническая токсичность оксисульфазида

Изуч ение острой токсичности оксисульфазида показало, что его ЛДзд при внутрижелудочном введении равно 3160 мг/кг, при вну-трибршшном - 2780 мг/кг.

В опытах не белых крысах установлено, что оксисульфазид в изучаемых дозах вызывает усиление диуреза через 2 часа на 46,1 -153,8Й, а через 4 часа - на 125-320$.

Оксисульфазид увеличивает спонтанный диурез на 153,7% и зк-

скрепим креатинина на 7,4$, что свидетельствует об усилении -трациснной функции почек. Оксисульфазид усиливает выведение ййч ; натрия на 59,?% и калия 8,1%.

Таким образом, диуретический эффект оксисульфазида связан с усилением фильтрационной функции почек и электролитов.

Результаты изучения влияния оксисульфазида на объем внутри-сосудистой жидкости и содержание электролитов в плазме крови ярке показали, что он вызыэает уменьиение объема внутрнсосудистой гид-кости на 1с%, а также уменьшает концентрацию натрия на 6,5% и калия на 4.1$ в плазме крови.

При исследовании хронической токсичности установлено, что при длительном применении оксисульфазид не вызывает отрицательного действия ка обсее функциональное состояние .7-ивотных, ке вызывает достоверных морфологических и гистологических изменений жиз-ненновазяых органоз.

• Таким образом, проведенные экспериментальные исследования специфической активности показали, что оксисульфазид обладает в раненным диуретическим действием и монет быть рекомендован для первой фазы клинических испытаний.

ОЕЦИЕ ЕиГЮДЫ

I. С целью поиска биологически акткзнглс соединений осуществлен целенаправленный синтез Х-Н-амидов аренсуль^сннлохсаюшозпх и 4-Я-Н-сулъфа:<гидсс:{сониловых кислот, а такле гидразилсв и ашл-гклразндез замененных -оксаниловых кислот:

- подобраны условия апилирования производных сулыЪнилаккга с помощью диотилоксалата и ыетокеялилхлорзда, а также я результате реакции амидной конденсации солей замененных сульФачилаг-жсз

с дкзтилоксалвтом, которые позволяют получать с высокими выходами ефиры замещенных оксаниловых и сксаминовых кислот;

- разработаны оптимальные методы получения Н-К-амидов заме-' ценных оксрминовнх и оксаниловых кислот по реакции амидироваккя эфиров соответствующих кислот жирными аминами;

- в результате реакции гидра зинолига эфиров я-{Ь-К-сульфа-мидо^-оксаниловвх кислот получены соответсвувщие гидразиды, которые с хлоранг.кдридвми карбоновых кислот образуют аотлгидразиды указанных кислот.

2. Установлено, что э?иры 4-(Е-Н-оксамидосульфонил)-оксани-ловых кислот с первичным амином, содержащим экранированную аминогруппу, 1-аминоадамантаном образуют соли.

В процессе выполнения эксперимента .синтезировано 92 не описанных в литературе соединения.

3. Изучение ^-спектров эфиров и амидов замещенных сксаминовых и оксаниловых кислот указало на локализацию основных электронных переходов в структуре их молекул на бенэолсульфзмидном хромофоре, а также позволило выявить влияние различных арильных заместителей на .спектральные характеристики. На основании данных ИК-спектров синтезированных соединений показано, что последние являются ассоциированными веществами.

4. 1<!етсдом лстенциометрического титройения определены константы ионизации К-Я-амидов 4-( ыетоксвлиламино)-бензолсульфснилок-саминовой кислоты. Установлена корреляционная зависимость рНа от ¿-кокстрнт Тафта.

5. Доказательство строения синтезированных веществ проведено не основании совокупности результатов элементного анализа, ИК-, У£- и ГШР-спектров, потенциометрического титрования, а такие встречными синтезами; индивидуальность подтьерзэдена данными тонко-

слойной хроматографии.

6. Проведенный фармакологический скрининг 72 соединений показал, что они относятся к практически нетоксичным веществам. Введение в молекулу оксамоильных производных сульфаниламида бензиль-ного, пропильного, изопропильного заместителей приводит к повышению токсичности.

7. Депрзмирутацее действие усиливается при введении в структуру синтезированных вещяств дибрсм-4-фенильного, циклогексильного, и кзобутильного радикалов, а введение оксипропильного заместителя приводит к появления выраженной диуретической активности.

8. Проведено изучение специфической активности и хронической токсичности гидразида 4-(/-онсипропилоксакидосульфонкл)-оксанило-вой кислоты /"оксксульфапид"/, обладап^его диуретической активностью.

Основное содержание диссйртации опубликовано в работах:

1. Еанний 1.П., Сп:«ура Б.А., МзтвГйчук A.B. Синтез I б1оло-гХчна актизн1сть сульфзн1лам1д1в // Сучзсн1 проблеми фармацИ: Те-зи доп.республ.наук.-практ.конф.- ХаркХв, 1994.- С.218.

2. Биологическая активность производных сульфанилоксгмида / Б.А.Сзрдура, И.П.Банный, А.В.^зтвийчук, Г.Ю.Гасанова /Современные аспекты создания, исследования и апробации лекарственных средств: Тез.докл."дунар.науч.-прлкт.конф,- Харьков, IS95.- C.IC8.

3. Гипогликямическап активность производных щавелевой кислоты /B.A.Caiiypa, И.П.Банный, В.З.Черных и др. / Диагностика и ле-ченкэ психоневрологической и соматической патологии у лиц молодого возраста: Тез.докл.облает.науч.-практ.конф.- Харьков, 1994.-C.I49.

4. ПпоглГкемТчний засГб Тл1оксам1д" Д.П.Баннкй, Б.А.Ca-

ЧУра, В.Ф.Черних та 1н. ЦТези доп.1 конгресу cbItoboI федерацИ укра1нських фармацевтичних товариств,- Льв1в, 1994.- C.33I-332.

Б. Диуретическая активность замещенных амидов сульфанилокса-мкновых кислот /И.П.Банный, Б.А.Самура, Г.Ю.Гасанова, А.В.Матвий-чук //Диагностика и лечение психоневрологической, и соматической патологии у лиц молодого возраста: Теэ.докл.обла сг.неуч.-практ.кон*! Харьков, 1994.- С. 126. .

6. Дралкин A.B., Гайдукевич А.Н., Матвийчук A.B. Изучение противовоспалительных свойств производных фенилантрашдашой кислоты на модели адышантного артрита белых крыс / Диагностика и лечение психоневрологической и соматической патологии у лиц молодого возраста: Тез.докл.облает.науч.-практ.конф,- Харьков, 1994.- C.I34

7. Матв1йчук A.B., Банний 1.П. Фарыаколог1чна взаемод1я з бс-рб1туратами оксамо1льних похГдних сульфан1лам1да / Оучасн! проб-леми фармац11: Тези доп.респубд.наук.-прокт.конф.- Харк1в, 1994.-C.2I6.

•8. Синтез и биологическая активность ыоно- и диоксакоильных,

* 1 . производных сульфаниламида /И.П.Банный, Б.А.Сацура, А.В.МатвиЙчуг,

Г.Ю.Гасанова /Диагностика и лечение психоневрологической и соматической патологии у виц молодого'возраста: Тез.докл.обдает.науч.-практ.конф.- Харьков, 1994.- С.327.

9. Синтез и биологическая активность оксамоилгидразидных производных вренсульфонилоксамидов /И.П.Банный, Б.А.Сауура, И.В. Прохорчук, А.В.Ыатвийчук /'Диагностика и лечение психоневрологической и соматической патологии у лиц молодого возраста: Тез.докл облает.науч.-практ.конф.- Харьков, 1994,- C.I24. .

Подписано к го чата 05.12.95, формат 60 зс 84 IM, буш га для многательшх аппаратов, печать офсетная, ротапршг, ОП ХОУС, зак. 1439, тир, 60 экзшпляров, г.Харьков-310002, ул. Ма риала Ваганова, М 28