Аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот: синтез, строение, свойства и биологическая активность

Беляев, Андрей Олегович

Диссертации по фармакологии → Фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот: синтез, строение, свойства и биологическая активность

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Беляев, Андрей Олегович Курск 2004 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 15.00.02

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот: синтез, строение, свойства и биологическая активность

На правах рукописи

Беляев Андрей Олегович

АМИНОПРОИЗВОДНЫЕ 4-АРИЛ-4-ОКСО-2-БУТЕНОВЫХ КИСЛОТ: СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук

Курск - 2004

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Пермский государственный педагогический университет"

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук, профессор Козьминых Елена Николаевна Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор Бубенчикова Валентина Николаевна кандидат фармацевтических наук, доцент Дурицын Евгений Петрович

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации

Зашита с о « 2004 г. в /6° часов а заседании

диссертационного совета К.208.039.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Курском государственном медицинском университете Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 305041, Курск, ул. К.Маркса, д.З.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Курского государственного медицинского университета Министерства здравоохранения Российской Федерации

доцент

Ученый секретарь диссертационного СО

кандидат медицинских наук,

Пашин Е.Н.

Актуальность проблемы. Одной из важнейших задач фармацевти-

ческой и органической химии является поиск новых реакционноспособных синтонов, которые дают возможность получать новые биологически активные вещества и модифицировать структуру природных соединений. 4-Арил-4-оксо-2-бутеновые кислоты и близкие по строению соединения отличаются высокой реакционной способностью, разнообразием химических превращений и являются удобными конструкционными блоками в комбинаторном синтезе соединений, содержащих активированное оксо-1,3-диеновое звено. Наличие нескольких реакционных центров и разнообразие таутомерных форм делает их уникальными объектами для изучения тауто-мерных превращений, способствует проявлению значительного химического разнообразия в реакциях с нуклеофильными реагентами и позволяет использовать их в синтезе широкого круга соединений, многие из которых обладают биологической активностью или являются потенциально активными веществами.

Среди нециклических азотистых производных оксокислот в последние годы внимание исследователей привлекают аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот, являющиеся перспективными субстратами для препаративного органического синтеза. Введение брома или хлора в положение 3 производных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот значительно расширяет их препаративные возможности. Тем не менее азотистые производные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их 3-галогенпроизводные исследованы недостаточно, и их изучение, а также нахождение закономерностей, связывающих структурные факторы синтезированных соединений с биологической активностью, является актуальным.

Цель работы. Целью настоящего исследования является получение новых биологически активных азотсодержащих карбонильных соединений на основе взаимодействия 4-арил-4-оксо-2-бутеновыех кислот и их производных с аминосоединениями, в том числе синтез 3-галогензамещенных, а также выявление качественной взаимосвязи строения полученных веществ с их биологической активностью.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Синтез 2-аминозамещенных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их амидов на основе реакции 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и арила-мидов 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот с алкил-, циклоалкил-, арил- и гетериламинами.

2. Изучение взаимодействия 4-замещенных 4-оксо-2-бутеновых кислот и их аминопроизводных с галогенами и разработка методов синтеза 3-галогенпроизводных кислот и амидов.

3. Установление особенностей строения ам одных

4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот.

4. Изучение внутримолекулярной циклизации амино- и гидразинопроиз-водных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот.

5. Исследование бактериостатической и анальгетической активности ами-нопроизводных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот. Поиск новых эффективных и малотоксичных биологически активных соединений для углубленных фармакологических исследований. Установление качественной взаимосвязи строения синтезированных веществ с их биологической активностью.

Научная новизна.

1. Получены новые 2-аминопризводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их амидов, а также амиды 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их 3-галогенпроизводные. Впервые получены 2-алкил-, 2-циклогексиламино- и 2-морфолинопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот.

2. Впервые обнаружено, что 2-амино- и 2-гидразино- производные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот взаимодействуют с хлором или бромом образуя 3-галогенпроизводные. Разработаны препаративные методы получения 3-галогензамещенных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их 2-амино- и 2-гидразинопроизводных.

3. Предложена новая перспективная модификация метода внутримолекулярной циклизации 4-замещенных 2-(2',4'-динитрофенил)гидразоно-4-оксобутановых кислот, с образованием 3-(2',4'-динитрофенил)гидразоны фуран-2,3 -дионов.

4. Выявлены особенности строения 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот, их амино- и гидразинопроизводных, а также 3-галогензамещенных кислот и амидов. Установлено, что галогензамещенные 4-замещенные 4-арил-4-оксо-2-бутеновые кислоты и некоторые аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот существуют в неенолизованной р-дикетонной и кетоиминной форме. Установлено, что в отличии от них 3-галогензамещенные 2-амино-4-оксо-2-бутеновые кислоты и их амиды в растворах существуют в кетоенаминной форме. Впервые в спектрах 2-ариламинопроизводных ариламидах 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот обнаружен Е-изомер.

5. Среди испытанных соединений обнаружены малотоксичные вещества, обладающие выраженной противомикробной и анальгетической активностью. Выявлена качественная взаимосвязь между строением и биологической активностью полученных соединений.

Практическая значимость. В ходе исследования разработаны методы получения и синтезировано 101 новое соединение. Выявлено 85 соединений, обладающих бактериостатической активностью по отношению к штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки, а также 72 со-единения,-проявляющие анальгетическую активность. У полученных соединений выявлена качественная взаимосвязь строения с биологической

активностью, что может быть использовано в дальнейшем поиске эффективных биологически активных веществ.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены и обсуждались на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава Пермской государственной фармацевтической академии в 2001-2003 гг., на молодежных научных школах-конференциях "Актуальные проблемы органической химии (Екатеринбург, 2002 и Новосибирск, 2003), на Всероссийской конференции "Химия в технологии и медицине" (Махачкала, 2002), на III международной конференции "Здоровье и образование в XXI веке" (Москва, 2002), на II международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств" (Москва, 2002), на III конгрессе молодых ученых и специалистов "Науки о человеке" (Томск, 2002), на III Тихоокеанской конференции студентов и молодых ученых с международным участием "Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины" (Владивосток, 2002), на межрегиональной конференции молодых исследователей "Аспирантские чтения - 2002 " (Самара, 2002), на областной конференции студентов и молодых ученых "Химия и экология" (Пермь, 2003).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 7 статей и 18 тезисов докладов.

Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 161 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав и выводов. Список литературы включает 184 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 21 таблицу и 5 схем.

На защиту выносятся:

1. Препаративные методы синтеза разнообразных аминопроизводных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их 3-галогенпроизводных.

2. Установление структуры полученных соединений на основании данных ИК, ЯМР 1н спектроскопии и масс-спектрометрии.

3. Результаты биологических испытаний синтезированных соединений на противомикробную и анальгетическую активность. Выявление качественной взаимосвязи строения и бактериостатического и анальгетиче-ского действия. Перспективные для углубленных биологических исследований соединения.

Автор выражает свою признательность профессору кафедры химии Пермского государственного педагогического университета, д.х.н. Козь-миных В.О. и старшему научному сотруднику Естественно-научного института при Пермском государственном университете, к. фарм. н. Махмудову P.P.

Основное содержание работы 1. Реакции 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот с алкил-, циклоалкил-, арил- и гетериламинами. Взаимодействие 2-ам инозамещенных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот с галогенами

Известно, что 4-арил-4-оксо-2-бутеновые кислоты (1) взаимодействуют с аминами в мягких условиях по а-карбонильной группе, образуя 2-амино-4-арил-4-оксо-2-бутеновые кислоты (2). Особенности строения, химические и биологические свойства соединений (2) целенаправленно не изучались. О реакциях 2-амино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот (2) с галогенами не было известно. Целью нашей работы явилось подробное изучение реакций взаимодействия 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот с разнообразными аминами, а также исследование строение и свойств полученных продуктов реакций.

Реакцией 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот (1а-ж) с трет-бутиламином, циклогексиламином, морфолином и некоторыми гетериламинами проведенной без нагревания, нами были выделены 2-трет-бутиламино-, 2-циклогексиламино-, 2-морфолино и 2-гетерилпроизводные-4-арил-4-оксо-2-бутеновые кислоты (2а-п, 2аа-ае) [1, 4, 6-9, 17, 19]. В результате реакции 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот (1а-г) с ароматическими аминами или -нафтиламином, проведенной при кипячении в бензоле в течение 0,5 - 2 часов, были выделены 2-ариламино-, 2-(а-нафтил)амино-4-арил-4-оксо-2-бутеновые кислоты (2р-я) (схема 1) [1, 6-8,19].

Судя по ИК спектрам, соединения (2а-ае) в кристаллах существуют в форме енаминокислот (2А) . Об этом в частности, свидетельствуют низкая частота валентных колебаний, характерная для карбонильной группы С^ =0 1ЧН-хелатного цикла, вовлеченной во внутримолекулярную водородную связь типа ЫН • • • 0=С<.

В спектрах ЯМР 1Н соединений (2к-я) наряду с маркерным сигналом метанового протона 8 СЗН (1) - формы (2А) при 6,07-7,14 м.д. присутствует также сигнал метанового протона б С^Н, соответствующий Е -форме (2Б) при 5,71-6,85 м.д. При этом относительное количество изомеров (2А) и (2Б) зависит от используемого растворителя.

В спектрах ЯМР ^Н соединений (2а-и, 2аа-ае) наряду с маркерным сигналом метанового протона 5 С^Н (2)-енаминоформы (2А) при 5,717,04 м.д. присутствует также сигнал двух геминальных протонов группы СЗН2 при 3,96-4,31 м.д., соответствующий минорной иминной форме (2В) [1,4,6-9,17,19].

Ar = СбН3 (la, 2a, 2з, 2к, 2p, 2ф, 2ш, 2э, 2я, 2аа, 2ав-ад, За, 36, Зг-е, Зл-н), QH4CH3-4 (16, 26,2л, 2с, 2х, Зо), С6Н3(СН30)-3,4 (1в, 2в, 2м, 2т, 2ц), С,0Н7 (а -нафтил) (1г, 2г), C6H,Br-4 (1д, 2д, 2н), QfltCM (le, 2е, 2и, 2о, 2у, 2ч, 2щ, 2ю, 2аб, 2ае, Зв, Зж-к, Зп -с), C6H4F-4 (1ж, 2ж, 2п); R.' = H (2а-и, 2р-ае); R2 = (СНз)зС (2а-ж), цикло-С^Аи (2з, 2и, За-в), СбН4СН3-4 (2р-у, Зг, Зж, Зл, Зо), С6Н4СН30-4 (2ф-ч, Зд, Зз, Зм, Зр), С6Н40С0С2Н5-4 (2ш, 2щ, Зе, Зи, Зн, Зс), С6Нз(Ы02)2-2,4 (2э, 2ю, Зк), СюН7 (а -нафтил) (2я), C5H4N (2-пиридил) (2аа, 2аб), C5H4N (4-пиридил) (2ав), C5H3N2 (2-пиримидил) (2аг), C3H3NS (2-тиазолил) (2ад, 2ае); Hal = Вг (За, Зг-к), Cl (36, Зв, Зл-с)

Судя по спектральным данным, в отличие от исходных 2-аминозамещенных кислот (2), галогенпроизводные 2-аминозамещенных кислот (За-с) в твердом состоянии и в растворах представлены только одной ]ЧГН-хелатной формой (3) (схема 1).

Так, в спектрах ЯМР ^Н соединений (3) отсутствуют маркерные сигналы метиновых протонов что позволяет нам установить нали-

чие только одной формы (3) [6, 7,18,24].

2. Взаимодействие 4-замеш,енных-4-оксо-2-бутеновых кислот с галогенами

Галогенирование 2-аминозамещенных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот (2) приводит к 3-галогенпроизводным (3), существующим в растворах в кетоенаминной форме. О взаимодействии разнообразных азотистых производных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот, как и самих 4-замещенных 4-оксо-2-бутеновых кислот с галогенами ранее практически не сообщалось.

Схема 2

Я = (СН)3С (1а, 4а), С6Н,Вг-4 (16,46,4г), ЗДСМ (1в, 4в, 4д); На1 = Вг (46,4г), С1 (4а, 4в, 4д)

Мы подробно обсуждаем взаимодействие аминопроизводных оксо-кислот с галогенами на протяжении всей работы, поскольку значительным является их структурное разнообразие. Введение атома галогена в молекулу а, у- диоксокарбоновых кислот с одной стороны позволяет увеличить структурное разнообразие 4-замещенных 4-оксо-2-бутеновых кислот и в тоже время оценить влияние атома галогена на некоторые химические свойства и биологическое действие этих соединений. С этой целью нами

было изучено взаимодействие 4-замещенных 4-оксо-2-бутеновых кислот с галогенами и исследованы особенности строения продуктов этой реакции

Нами установлено, что при непосредственном галогенировании 4-замещенных 4-оксо-2-бутеновых кислот (^-в) легко образуются 4-замещенные 3-галоген-2,4-диоксобутановые кислоты (4а-д) (схема 2) [1-3, 16,24].

Строение полученных соединений (2а-д) установлено на основании спектральных данных: и масс.

Отметим, что в отличие от исходных кислот (1) енолизованных по а-карбонильной группе (таутомерные формы (1А) и (1Б), галогенпроиз-водные кислот (2) в твердом состоянии не енолизованы (4А), а в растворах присутствует равновесная смесь цепной формы (4А) и кольчатой ок-софурановой формы ((4Б), кроме

1-Ви). Так, в спектрах ЯМР 1Н соединения (4д), помимо сигнала метанового протона, согласующегося с цепной формой (4А), имеются сигналы группы ОН(СЗ) при 8,35 и ОН(С5) при 11,38 м.д., что позволяет судить о наличии кольчатой оксофурановой формы (4Б).

3. Галогенирование и внутримолекулярная циклизация 4-замещенных

2-(2\4'-динитрофенил)гидразоно-4«оксобутановых кислот

Реакции как 2-имино-, так и 2-гидразонопроизводных 4-оксобутановых кислот с галогенами ранее не изучались. Исследование химических и биологических свойств 2-арилгидразоно 4-оксобутановых кислот и их галогенпроизводных является актуальным.

Несмотря на то что темой настоящего исследования является изучение реакций аминопроизводных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот, мы сочли возможным для сравнения изучить эти реакции с аналогичными для 5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты, отличающейся трет-бутильным заместителем в 4 положении.

В результате взаимодействия 4-замещенных 2-(2',4'-динитрофенил)гидразоно-4-оксо-2-бутановых кислот (5) с бромом нами были получены 4-замещенные -динитрофенил)гидразоно-4-

оксобутановые кислоты (ба-е) (схема 3) [21]. Была сделана попытка, ввести атом хлора в исходные соединения (5), но даже при долговременном кипячении при пропускании газообразного хлора через реакционную среду, кислоты (5) не вступили в реакцию.

Судя по ИК спектрам, соединения (6а - е) в кристаллическом состоянии существуют в форме гидразонокислот (6А). В спектрах ЯМР ^Н кислот (6) появляются сигналы маркерного сигнала метанового протона С3Н при 5,71-5,87 м.д. и 6,07-6,73 м.д. м.д. соответствующие таутомер-ным формам (6А) и (6Б).

Циклизация 4-замещенных 4-оксо-2-бутеновых кислот и их анало-

гов в производные 2,3-диоксофурана является перспективным методом конструирования оксогетероциклов. Ранее было установлено, что дегидратация 4-арил-2-[( 1,5-диметил-3-оксо-2-фенилпиразолин-4-ил)амино]-4-оксо-2-бутеновых кислот в присутствии уксусного ангидрида приводит к 4-[(5-арил-2-оксофуран-3-илиден)амйно]-1,5-диметил-2-фенилпиразолин-3-онам.

Схема 3

Я = (СН)3С (5а, 6а, 7а), С6Н3 (56, 66, 76), С^СРМ (5в, 6в, 7в), С,0Н7 (а -нафтил) (5г, 7г), С6Н(Вг-4 (5д, 6г, 7д), С^СМ (5е, 6д, 7е), С6Н,Р-4 (5ж, 7ж), СбН(ОН-4 (5з, бе),

В отличие от 2-гетериламинопроизводных при попытке циклизации 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот в этих условиях какие-либо продукты нам выделить не удалось.

Вместе с тем нами установлено, что 2-[(2,4-динитрофенил)гидразоно]-4-оксобутановые кислоты (5а - ж) при действии уксусного ангидрида циклизуются в 3-(2,4-динитрофенил)гидразоны фу-ран-2,3-дионов (7а - ж) [22,23,25].

Соединения (7) не могут быть получены непосредственно реакцией 5-арилфуран-2,3-дионов (8) с 2,4-динитрофенилгидразином, так как в результате образуются (2,4-динитрофенил)гидразиды 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот (9) (схема 3).

В ИК спектрах соединений (7а-ж), по сравнению с исходными кислотами (6), имеется характерная полоса лактонного карбонила, сопряжённого с 3-гидразоновым звеном, в области 1791-1808 см~1. В спектрахЯМР соединений (7а-ж) сигнал метанового протона находится в об-

ласти 7,15-7,23 м.д.

Установлено, что направление реакций галогенирования и внутримолекулярной циклизации 5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты (5) не отличается от ароилзамещенных в 4 положении кислот (5).

4. Синтез и взаимодействие замещенных амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с галогенами

Известно, что амиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот обладают выраженной анальгетической и бактериостатической активностью. С целью дальнейшего изучения биологической активности ароилпи-рувамидов и их галогенпроизводных, и установления зависимости биологического действия амидов от их строения нами осуществлен синтез некоторых новых амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот (10) и их галогенпроизводных - 4-арил-3-галоген-2,4-диоксобутановых кислот (И) [10, 11, 14,20].

Синтез новых амидов (Юг, д, ж, и, л, м) проводился по известной схеме, дециклизацией 5-замещенных фуран-2,3-дионов (8) под действием соответствующего амина в среде абсолютного растворителя (схема 4).

Строение полученных соединений (Юг, д, ж, и, л, м) установлено на основании данных ИК и ЯМР ^Н спектров, и хорошо согласуется с ранее полученными данными.

С целью дальнейшего исследования структурного разнообразия продуктов взаимодействия аминопроизводных оксокислот с галогенами и изучения биологической активности галогенпроизводных амидов (11) нами проведена реакция замещенных амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот (10) с бромом или хлором в мягких условиях. В результате выделены биологически активные замещенные амиды 4-арил-З-галоген-2,4-диоксобутановых кислот (11а - р) (схема 4).

Судя по спектральным данным, галогенпроизводные амидов (11), в отличие от исходных амидов (10), почти полностью енолизованных по карбонильной группе в положении 2, не енолизованы, как и 3-

галогенпроизводные 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот (4), и представлены в твердом состоянии и растворах только одной Р-дикетонной формой (11).

Схема 4

о о 11а-р

Я1 = Н (8а, 10а - е, 11а - е, 11л - н), СН3 (86, 10ж), Вг (8в, Юз, 11ж), С1 (8г, 10и - м, 11з - к, 11о - р); Я2 = цикпо-С£1\\ (10а, 11а), С6Н4СН3-4 (106, 10и, 116, Из, 11л, Но), С6Н4СН30-4 (10в, Юз, Юк, Ив, 11ж, Ни, 11м, 11п) С6Н40С0С2Н5-4 (Юг, Юж, Юл, Иг, Пк, Пн, Ир), СбНз(Ы02)2-2,4 (10д, 10м, 11д), СзН^ (2-пиридил) (10е, 11е);На1 = Вг(11а-к), С1(11л-р)

Так, в ИК спектрах соединений (11) присутствуют полосы валентных колебаний двух р-карбонильных групп диоксофрагмента и карбонильной группы амида в области 1748-1651 см"1.

В спектрах ЯМР Ш соединений (11) присутствует маркерный сигнал метанового протона 8 С^Н при 6,73-7,02 м. д., что не противоречит структуре соединений (11).

5. Синтез ариламидов 2-ариламинозамещенных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их галогенирование

Известно, что ариламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот (10) в мягких условиях присоединяют ароматические амины по карбонильной группе в положении 2, образуя ариламиды 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот (12). До наших исследований о биологической активности соединений (12) не было известно. Данных об

изучении реакций амидов 2-амино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот (12) с галогенами не было опубликовано.

Нами получены некоторые новые ариламиды 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот (12а-к) реакцией ариламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот (10) с ароматическими аминами (см. схему 5) [5,12,13,15].

Строение амидов (12а-к) подтверждено ИК и ЯМР 1Н спектрами. Так, в спектрах ЯМР ^Н соединений (126, в) так же как и в исходных амидах (10б, в) наряду с маркерным сигналом метанового протона (2)-енаминоформы (12В) при 6,65-6,76 м.д. присутствует также сигнал двух геминальных протонов группы при 4,49-4,56 м.д., соответст-

вующий минорной иминной форме (12А). В спектрах соединений (12а, г-з) форма (12А) найдена не была, и это свидетельствует об их полной еноли-зации.

Нами также впервые обнаружена для данного вида соединений Е -форма (12Б) в спектрах соединений (12а, б, г) для которой характерен маркерный сигнал метанового протона 8 С^Н 6,22-6,56 м.д.

Также с целью дальнейшего исследования структурного разнообразия 3-галогензамещенных аминопроизводных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и изучения биологической активности галогенпроизвод-ных амидов нами были изучены реакции ариламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот (12) с бромом и хлором, ранее не исследованные и получен новый ряд ариламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот (13) (схема 5).

Судя по спектральным данным, в отличие от галогенпроизводных 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот (4) и их амидов (11), представленных в твердом состоянии и растворах только одной -дикетонной формой, гало-генпроизводные амидов 2-аминозамещенных кислот (13), как и 2-аминозамещенные кислоты (3) в твердом состоянии и в растворах представлены одной КИ-хелатной формой (13). Так, в ИК спектрах соединений (13а-в) присутствует полоса валентных колебаний амидного карбонила и сложноэфирной группы в области 1671-1712 СМ"1, а также имеется широкая полоса поглощения в области 1551-1644 см*1, соответствующая карбонильной группе 0=С(4) ]ЧГН-хелатного цикла, вовлеченной во внутримолекулярную водородную связь типа

В спектрахЯМР ^Н соединений (13) отсутствуют маркерные сигналы метановых протонов что позволяет нам установить наличие только одной формы (13). В

Схема 5

Я1 = Н (10б-г, 12а, 12е, 12г, 12д, 12е, 13а-в), СН3 (10ж, 12ж, 12з), С1 (10и-л, 126, 12к, 12л); Я2 = СН3 (106, 10и, 12а), СН30 (10в, 12в, 12г), ОСОС2Н5 (10г, 10ж, Юл, 12д-к, 13а-в); Я3 = СН3 (12в, 12д, 12ж, 12и, 13а, 13в), СН30 (12е, 12з, 12к, 136), ОСОС2Н3 (12а, 126, 12г); На1 = Вг (13а, 136), С1 (13в)

б. Биологическая активность синтезированных соединений

Фармакологическому скринингу были подвергнуты 95 соединений на наличие противомикробной и анальгетической активности. Исследование острой токсичности и анальгетической активности проводилось в лаборатории БАВ Естественнонаучного института при Пермском государственном университете кандидатом фарм. наук, старшим научным сотрудником Махмудовым P.P. Исследование противомикробной активности проводилось на кафедре микробиологии в Пермской государственной фармацевтической академии под руководством зав. кафедрой, кандидата фармацевтических наук, доцента Одеговой Т.Ф.

Была исследована острая токсичность у многих синтезированных соединений. Она находится в пределах от 500 до 1000 мг/кг и выше при внутрибрюшинном введении. Например, токсичность определена у 3-хлорпроизводного (4-этоксикарбонилфенил)амида бензоилпировиноград-ной кислоты (11н) и 4-(4-бромфенил)-2-морфолино-4-оксо-2-бутеновой кислоты (Зн) при внутрибрюшинном пути введения. ЛД50 соединений (11н) и (Зн) составляет более 1000 мг/кг. Согласно классификации токсичности по Измерову указанные соединения относятся к V классу соединений, то есть к практически не токсичным веществам.

Противомикробная активность исследована у 91 соединения.

В результате проведенных исследований было установлено, что большинство из тестируемых соединений активны по отношению к штаммам золотистого стафилококка (диапазон МПК от 2,0 до 1000 мкг/мл) и к штаммам кишечной палочки (диапазон МПК от 3,9 до 1000 мкг/мл) (таблица 1) [3, 4, 7, 11, 12, 14, 19-21, 24]. Противомикробную активность полученных соединений сравнивали с активностью антибактериальных препаратов - флумеквина, оксолиниевой и налидиксовой кислот.

Установлено, что наибольшую противомикробную активность показывают амиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот (10) и 3-хлорпроизводные 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот (4) и их амидов (11). Бактериостатическая активность 2-аминопроизводных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот (2) и их амидов (12) незначительна независимо от атома галогена в молекуле (МПК 62,5 - 1000 мкг/мл или неактивны), а в ряде случаев исчезает при введении атома галогена в молекулу.

Таблица 1

Противомикробная активность синтезированных соединений

Соединение МПК, мкг/мл МПК, мкг/мл

Staphylococ- Escherichia

cus aureus coli

АТСС-6538 АТСС-25922

Зг 62,5 62,5

Зи 62,5 62,5

46 31 62,5

4д 3,9 3,9

6а 15,6 31

6г 15,6 31

Юг 7,8 3,9

10ж 31 31

10и 2,0 3,9

10к 15,6 15,6

Юл 15,6 15,6

Юм 31 62,5

21а 15,6 62,5

11г 31 31

11к 15,6 31

11л 15,6 15,6

11н 15,6 7,8

Но 3,9 7,8

11 п 3,9 7,8

11р 2,0 3,9

12а 62,5 62,5

Оксолиниевая 12,5->256 0,5 - 16

кислота*

Налидиксовая 12,5->256 0,5-8

кислота*

Флумеквин* 12,5->256 0,5-> 16

* Указаны пределы колебаний МПК

Анальгетическую активность соединений изучали на беспородных белых мышах по методике термического раздражения "горячая пластинка". Анальгетическому скринингу было подвергнуто 72 соединения. Сравнивали эффект с анальгином.

Анализ полученных результатов показывает, что анальгетическая активность полученных соединений колеблется в широком диапазоне, а наиболее выражена она у 2-аминопроизводных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот (2), их ариламидов (12) и 3-галогенпроизводных амидов 4-арил-2,4-диоксо-2-бутановых кислот (11) (см. таблицу 2) [4-6, 8-10,15,19,20].

Таблица 2

Анальгетическое действие синтезированных соединений

Соединение Анальгетическое действие, метод

(препарат срав- "горячей пластинки"

нения) Доза, Время оборонительного

мг/кг рефлекса, сек.

2а 50 23,90±4,70 **

2г 50 26,00±1,48 *

2д 50 23,88±4,65 **

2н 50 26,82±6,54 **

2с 50 23,60±0,66 ♦♦

2ф 50 27,90±2,50

2э 50 23,70±0,62

2ав 50 25,00±0,72 **

10ж 50 24,14±2,11 ***

11г 50 25,30±0,60

Не 50 24,60±0,48 **

11л 50 28,40±1,09 •••

12д 50 25,92±5,71 **

Анальгин 93(ЕД50) 16,4013,40*""''

2%>фахмапьная 10,10±1,30

слизь

* р<0,001, **р<0,01, ***р<0,05

Выводы

1. Получены новые 2-аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их амидов, а также амиды 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их 3-галогенпроизводные. Впервые синтезированы 2-трет-бутиламино-, 2-циклогексиламино- и 2-морфолинопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот.

2. Обнаружено, что 2-амино- и 2-гидразино- производные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот взаимодействуют с хлором или бромом, образуя 3-галогенпроизводные. Разработаны препаративные методы получения 3-галогензамещенных 4-арил-2,4-оксобутановых кислот и их 2-амино- и 2-гидразинопроизводных.

3. Разработан перспективный метод внутримолекулярной циклизации 2-арилгидразоно-4-оксобутановых кислот, с образованием ранее не доступных 3-гидразонов фуран-2,3-дионов.

4. Синтезировано 101 новое соединение. Среди синтезированных соединений обнаружены малотоксичные вещества, обладающие выраженной про-тивомикробной и анальгетической активностью. Выявлена качественная взаимосвязь между строением и биологической активностью полученных соединений.

5. Для углубленных биологических исследований рекомендованы (4-метоксифенил)амид 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты и (4-этоксикарбонилфенил)амид 2,4-диоксо-3-хлор-4-(4-хлорфенил)бутановой кислоты обладающие противомикробной активностью и (4-метилфенил)амид 2,4-диоксо-3-хлор-4-фенилбутановой кислоты, обладающий выраженной анальгетической активностью.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах

1. Беляев, А.О. Реакции галогенирования ароилпировиноградных кислот и их производных [Текст] / А.О.Беляев. Е.Н.Козьминых, В.О.Козьминых // Межвуз. юбил. науч.-практ. конф., посвящ. 85-летию высш. образ, на Урале «Актуальные проблемы фарм. науки и образования: итоги и перспективы». -Пермь, 2001.-С.32.

2. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот с галогенами [Текст] / А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых, Н.М.Игидов и др. // V Мол. науч. школа по орган, химии, (г. Екатеринбург; 22 - 26 апреля 2002) - Екатеринбург, 2002. -С.87.

3. Синтез и противомикробная активность 4-арил-3-галоген-4-оксо-2-бутеновых кислот [Текст] / А.О.Беляев, В.В.Новикова, Е.Н.Козьминых и др. // II Междунар. конф. РАМН «Клинические исследования лекарственных средств, (г. Москва; 20 - 22 ноября 2002 г.) - М., 2002. - С.30-31.

4. Синтез и биологическая активность 4-арил-4-оксо-2-трет-бутиламино-2-бутеновых кислот [Текст] / А.О.Беляев, В.В.Новикова, Е.Н.Козьминых и др. // Всеросс. науч.-практ. конф. «Химия в технологии и медицине». - Махачкала, 2002. - С.94-96.

5. Синтез и анальгетическая активность амидов 2-аминозамещённых 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот [Текст] / А.О.Беляев, А.В.Захматов, Е.Н.Козьминых и др. // Всеросс. науч.-практ. конф. «Химия в технологии и медицине». - Махачкала, 2002. - С.96-98.

6. Сравнительная анальгетическая активность 2-аминозамещённых 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их галогенпроизводных / А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых, Е.С.Березина, В.О.Козьминых [Текст] // 67-я Межвуз. науч. конф. студ. и мол. учёных. Часть II. - Курск, 2002. - С. 100.

7. Сравнительная противомикробная активность 2-аминозамещённых 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их галогенпроизводных / А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых, В.О.Козьминых и др. [Текст] // III Конгресс мол. учёных и специалистов «Науки о человеке», (г. Томск 16-17 мая 2002г.) - Томск, 2002. - С.2ОЗ.

8. Анальгетическая активность замещённых 2-амино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот [Текст] / А.О.Беляев, Р.Р.Махмудов, Е.Н.Козьминых,

B.О.Козьминых // Межвуз. науч.-практ. конф. «Вузы и регион. Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы». -Пермь, 2002.-С. 14.

9. Беляев, А.О. Анальгетическая активность 4-арил-2-морфолиламино-4-оксо--2-бутеновых кислот [Текст] / А.О.Беляев // Межрег. конф. мол. исследователей «Аспирантские чтения -2002». (г. Самара 25 сентября 2002г.) - Самара, 2002. - С.26.

10. Анальгетическая активность амидов 4-арил-3-галоген-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот [Текст] / А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых, Р.Р.Махмудов и др. // III Междунар. науч.-практ. конф. «Здоровье и образование в XXI веке», (г. Москва 29 - 31 марта 2002 г.) - М., 2002. - С. 103-104.

11. Противомикробная активность амидов 4-арил-3-галоген-3-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот [Текст] / В.В.Новикова, А.О.Беляев, Е.С.Лиманский и др. // III Тихоокеанская науч.-практ. конф. студ. и мол. учён, с междунар. участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины, (г. Владивосток 25 апреля 2002 г.) - Владивосток, 2002. - С.8.

12. Противомикробная активность ариламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот [Текст] / А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых, В.О.Козьминых, и др. // 68-я Итог. науч. сессия КГМУ и отделения медико-биолог. наук Центрально-Черноземного научн. центра РАМН. Часть И. - Курск, 2002. -

C.193.

13. Амиды 2-аминозамещённых 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот: синтез и строение [Текст] / А.О.Беляев, А.В.Захматов, Е.Н.Козьминых, В.О.Козьминых // Обл. науч. конф. мол. учён., студ. и аспирантов. «Молодёжная наука Прикамья» - 2002. (г. Пермь, 6-9 декабря 2002 г.) - Пермь, 2002.-С. 142.

14. Antimicrobial activity of arylamides of 4-aryl-2,4-dioxo-3-chlorobutanoic acids [Text] / A.O.Belyaev, E.N.Kozminykh, T.F.Odegova, et al. // Intern. Journal

«Ecology and Life (Science, Education, Culture)». Issue 7. - Novgorod the Great,

2002.-P.12-13.

15. Amides of 2-aminosubstituted 4-aryl-4-oxo-2-butenoic acids: synthesis, structure and biological activity / A.O.Belyaev, E.N.Kozminykh, R.R.Makhmudov at al. [Text] // Intern. Journal «Ecology and Life (Science, Education, Culture)». Issue 7. - Novgorod the Great, 2002. - P. 15.

16. Беляев, А.О. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот с галогенами [Текст] / А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых, В.О.Козьминых // Башкирский хим. журн. - 2002. - Т. 9, № 3. - С.47-48.

17. Козьминых, Е.Н. Синтез 4-арил-2-т/?е/я-бутиламино-4-оксо-2-бутеновых кислот [Текст] / Е.Н.Козьминых, А.О.Беляев, В.О.Козьминых // Башкирский хим. журн. - 2002. - Т.9, № 4. - С. 14-15.

18. Взаимодействие 2-аминозамещённых 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот с галогенами [Текст] / А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых, В.О.Козьминых, АН.Сгупицкий // Башкирский хим. журн. - 2002. - Т.9, № 4. - С. 12-13.

19. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность N-замещённых 2-амино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот [Текст] / Е.Н.Козьминых, А.О.Беляев, В.О.Козьминых и др // Хим.-фарм. журнал. - 2002. - Т.36, № 11. - С.28-30.

20. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. Сообщение 9. Синтез, антимикробная и анальгетическая активность замещённых амидов 4-арил-З-галоген-2,4-диоксобутановых кислот [Текст] / Е.Н.Козьминых, А.О.Беляев, Е.С.Березина и др. // Хим.-фарм. журнал. - 2002. - Т.36, № 12. - С.9-11.

21. Синтез и бактериостатическая активность 3-бром-2-[(2,4-динитрофенил)гидразоно]-4-оксобутановых кислот [Текст] / А.В.Захматов, Е.С.Лиманский, А.О.Беляев, В.В.Новикова // Междунар. 62-й итоговая на-учн. студ. конф. им. Н.И. Пирогова. - Томск, 2003. - С.193.

22. Синтез 3-(2,4-динитрофенил)гидразонов 2,3-дигидрофуран-2,3-дионов / А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых, Е.В.Буканова и др. [Текст] // Обл. конф. студ. и мол. учён. «Химия и экология». - Пермь, 2003. - С.21.

23. Внутримолекулярная циклодегидратация 2-[(2,4-динитрофенил)гидразоно]-4-оксобутановых кислот [Текст] / А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых, Е.В.Буканова, В.О.Козьминых // Молодёжной науч. школа-конф. «Актуальные проблемы органической химии».- Новосибирск, 2003 г. http://nioch.nsc.ru/windows-125 l/school/03/file/51 .pdf.

24. Синтез и биологическая активность 3-галогензамещённых 2,4' диоксобутановых и 2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот [Текст] /

Е.Н.Козьминых, А.О.Беляев, В.О.Козьминых и др. // Хим.-фарм. журнал. -

2003.-Т.37,№2.-С.21-24.

25. Козьминых, В.О. Синтез 3-(2,4-динитрофенил)гидразонов 5-арилфуран-2,3-дионов / В.О.Козьминых, А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых [Текст] // Химия ге-тероцикл. соедин. - 2003. - № 8. - С. 1263-1264.

Лицензия ПД-11-0002 от 15.12.99

Подписано в печать 05.11.2004. Набор компьютерный Бумага ВХИ Формат 60X100/16 Объём. 1,0п.л. Заказ №813/2004 Тираж 100 экз.

Отпечатано на ризографе в отделе Электронных издательских систем ОЦНИТ Пермского государственного технического университета 614000, г. Пермь, Комсомольский пр., 29, к.113, т.(3422) 198-033

»21336

РНБ Русский фонд

2005-4 18515

Оглавление диссертации Беляев, Андрей Олегович :: 2004 :: Курск

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АЗОТИСТЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ЗАМЕЩЕННЫХ 4-АРИЛ-4-ОКСО-2-БУТЕНОВЫХ КИСЛОТ (обзор литературы)

1.1. Синтез, строение и биологическая активность 4-замещенных 4-оксо-2-бутеновых кислот и их 2-аминопроизводных

1.2. Синтез, строение и биологическая активность амидов 4-замещенных 4-оксо-2-бутеновых кислот и их 2-аминопроизводных

1.3. Взаимодействие 4-замещенных 4-оксо-2-бутеновых кислот и их аминопроизводных с галогенами

ГЛАВА 2. АМИНОПРОИЗВОДНЫЕ 4-АРИЛ-4-ОКСО-2-БУТЕНОВЫХ КИСЛОТ: СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, СВОЙСТВА

2.1. Реакции 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот с алкил-, циклоалкил-, арил- и гетериламинами. Взаимодействие 2-аминозамещенных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот с галогенами

2.2. Взаимодействие 4-замещенных-4-оксо-2-бутеновых кислот с галогенами

2.3. Галогенирование и внутримолекулярная циклизация 4-замещенных 2-(2',4,-динитрофенил)гидразоно-4-оксобутановых кислот

2.4. Синтез и взаимодействие замещенных амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2 бутеновых кислот с галогенами

2.5. Синтез ариламидов 2-ариламинозамещенных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их галогенирование

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

АМИНОПРОИЗВОДНЫХ 4-АРИЛ-4-ОКСО-2-БУТЕНОВЫХ КИСЛОТ

И ПРОДУКТОВ ИХ ГАЛОГЕНИРОВАНИЯ

4.1. Острая токсичность

4.2 Противомикробная активность

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Беляев, Андрей Олегович, автореферат

Актуальность проблемы. Одной из важнейших задач фармацевтической и органической химии является поиск новых реакционноспособных синтонов, которые дают возможность получать новые биологически активные вещества и модифицировать структуру природных соединений. 4-Арил-4-оксо-2-бутеновые кислоты и близкие по строению соединения отличаются высокой реакционной способностью, разнообразием химических превращений и являются удобными конструкционными блоками в комбинаторном синтезе соединений, содержащих активированное оксо-1,3-диеновое звено. Наличие нескольких реакционных центров и разнообразие таутомерных форм делает их уникальными объектами для изучения таутомерных превращений, способствует проявлению значительного химического разнообразия в реакциях с нуклеофильными реагентами и позволяет использовать их в синтезе широкого круга соединений, многие из которых обладают биологической активностью или являются потенциально активными веществами.

Среди нециклических азотистых производных оксокислот в последние годы внимание исследователей привлекают аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот, являющиеся перспективными субстратами для препаративного органического синтеза. Введение брома или хлора в положение 3 производных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот значительно расширяет их препаративные возможности. Тем не менее, азотистые производные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их 3-галогенпроизводные исследованы недостаточно, и их изучение, а также нахождение закономерностей, связывающих структурные факторы синтезированных соединений с биологической активностью, является актуальным.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Синтез 2-аминозамещенных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их амидов на основе реакции 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и ариламидов 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот с алкил-, циклоалкил-, арил- и гетериламинами.

2. Изучение взаимодействия 4-замещенных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их аминопроизводных с галогенами и разработка методов синтеза

3-галогенпроизводных кислот и амидов.

3. Установление особенностей строения амино- и гидразинопроизводных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот.

4. Изучение внутримолекулярной циклизации амино- и гидразинопроизводных

4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот.

5. Исследование бактериостатической и анальгетической активности аминопроизводных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот. Поиск новых эффективных и малотоксичных биологически активных соединений для углубленных фармакологических исследований. Установление качественной взаимосвязи строения синтезированных веществ с их биологической активностью. Поиск новых эффективных и малотоксичных биологически активных соединений для углубленных фармакологических исследований.

Научная новизна.

3. Предложена новая перспективная модификация метода внутримолекулярной циклизации 4-замещенных 2-(2',4'-динитрофенил)гидразоно-4-оксобутановых кислот, с образованием 3-(2',4-динитрофенил)гидразоны фуран-2,3-дионов.

4. Выявлены особенности строения 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот, их амино- и гидразинопроизводных, а также 3-галогензамещенных кислот и амидов. Выявлены особенности строения 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот, их амино- и гидразинопроизводных, а также 3-галогензамещенных кислот и амидов. Установлено, что галогензамещенные 4-замещенные 4-арил-4-оксо-2-бутеновые кислоты и некоторые аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот существуют в неенолизованной р-дикетонной и кетоиминной форме. Установлено, что в отличии от них 3-галогензамещенные 2-амино-4-оксо-2-бутеновые кислоты и их амиды в растворах существуют в кетоенаминной форме. Впервые в спектрах 2-ариламинопроизводных ариламидах 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот обнаружен Е-изомер.

Практическая значимость. В ходе исследования разработаны методы получения и синтезировано 101 новое соединение. Выявлено 85 соединений, обладающих бактериостатической активностью по отношению к штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки, а также 72 соединения, проявляющие анальгетическую активность.

Для углубленных биологических исследований рекомендованы (4-метоксифенил)амид 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты и (4-этоксикарбонилфенил)амид 2,4-диоксо-3-хлор-4-(4-хлорфенил)бутановой кислоты обладающие противомикробной активностью и (4-метилфенил)амид 2,4-диоксо-3-хлор-4-фенилбутановой кислоты, обладающий выраженной анальгетической активностью.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 7 статей и 18 тезисов докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и списка используемой литературы. Диссертационная работа изложена на 161 страницах машинописного текста. Содержит 21 таблицу, 5 схем и библиографию из 184 наименований.

Заключение диссертационного исследования на тему "Аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот: синтез, строение, свойства и биологическая активность"

134 Выводы

1. Получены новые 2-аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их амидов, а также амиды 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот и их 3-галогенпроизводные. Впервые синтезированы 2-ягрет-бутиламино-, 2-циклогексиламино- и 2-морфолинопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот.

4. Синтезировано 101 новое соединение. Среди синтезированных соединений обнаружены малотоксичные вещества, обладающие выраженной противо-микробной и анальгетической активностью. Выявлена качественная взаимосвязь между строением и биологической активностью полученных соединений.

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2004 года, Беляев, Андрей Олегович

1. A.c. 1715805 СССР Способ получения М-(1-адамантил)амидов 4-n-R-фенил-2,4-диоксобутановых кислот Текст. / Т.Н.Янборисов, С.Н.Шуров, Ю.САндрейчиков // Открытия и изобретения.- 1992. - № 8.

2. A.c. 488811 СССР Способ получения анилов ß-кетоальдегидов Текст. / Ю.С.Андрейчиков, Р.Ф.Сараева, Ю.А.Налимова и др. // Открытия и изобретения. 1975. - Бюл. № 39.

3. A.c. 623356 СССР Фениламид ß-бромбензоилпировиноградной кислоты, проявляющий анальгетическую активность Текст. / Ю.С.Андрейчиков, Г.Д.Плахина, Е.Л.Пидэмский и др. // Открытия и изобретения. 1978. -Бюл. № 33.

4. A.c. 727632 -78 СССР Способ получения амидов ароилпировиноградных кислот Текст. / Ю.С. Андрейчиков, Ю.А.Налимова, С.П.Тендрякова, Г.Д.Плахина// Открытия и изобретения. 1980. - Бюл. № 14.

5. A.c. 727633 78 СССР Способ получения N-1-карбоксиметиламидов ароилпировиноградных кислот Текст. / Ю.С.Андрейчиков, И.В.Крылова, В.С.Залесов // Открытия и изобретения. - 1980. - Бюл. № 14.

6. A.c. 740747 СССР Способ получения ароилпировиноградных кислот Текст. / Ю.С.Андрейчиков, С.П.Тендрякова, Ю.А.Налимова и др. // Открытия и изобретения. 1980. - Бюл. № 22.

7. A.c. 750971 СССР Анилид ß-бром-п-толуилпировиноградной кислоты, проявляющий противомикробную активность Текст. / Ю.С.Андрейчиков, Г.Д.Плахина, А.Н.Плаксина // Открытия и изобретения. 1980. - Бюл. № 27.

8. A.c. 769992 80 СССР Замещённые амиды ароилпировиноградных кислот, проявляющие противосудорожную активность Текст. / Ю.С.Андрейчиков, В.С.Залесов, С.П.Тендрякова и др. // Открытия и изобретения. - 1981. - Бюл. № 38.

9. Амиды и гидразиды ароилпировиноградных кислот. 4. Синтез и фармакологическая активность некоторых амидов ароил- и пивалоилпировиноградных кислот Текст. / Е.Н.Козьминых, А.В.Милютин, В.О.Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т.30, № 11.-С. 21-25.

10. Андрейчиков, Ю.С. Методы синтеза биологически активных гетероциклических соединений Текст. / Ю.С.Андрейчиков. Пермь: Изд-во Перм. гос. ун-та, 1989. - 23с.

11. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов. XVIII. Кинетика взаимодействия бензоилпировиноградной кислоты с анилином Текст. / Ю.С.Андрейчиков, А.П.Козлов, Л.А.Воронова // Журн. орган, химии. 1978. - Т.14, № 12. - С. 2559 - 2564.

12. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов. XXXII. Кинетика реакций ариламидов ароилпировиноградных кислот с анилином Текст. / Ю.С.Андрейчиков, А.П.Козлов, Л.Н.Курдина // Журн. орган, химии. 1983. - Т.19, №2. - С. 378-385.

13. Андрейчиков, Ю.С. Эфиры (3-хлорароилпировиноградных кислот и их антибактериальная и фунгицидная активность / Ю.С.Андрейчиков, Г.Д.Плахина, С.Г.Питиримова // Хим.-фарм. журн. 1978. - № 1. - С. 7678.

14. Беляев, А.О. Анальгетическая активность 4-арил-2-морфолиламино-4-оксо- -2-бутеновых кислот Текст. / А.О.Беляев // Межрег. конф. мол. исследователей «Аспирантские чтения -2002». (г. Самара 25 сентября 2002г.) Самара, 2002. - С.26.

15. Беляев, А.О. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот с галогенами Текст. / А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых, В.О.Козьминых // Башкирский хим. журн. 2002. - Т. 9, № 3. - С. 47-48.

16. Беляев, А.О. Реакции галогенирования ароилпировиноградных кислот и их производных Текст. / А.О.Беляев. Е.Н.Козьминых, В.О.Козьминых // Межвуз. юбил. науч.-практ. конф., посвящ. 85-летию высш. образ, на

17. Урале «Актуальные проблемы фарм. науки и образования: итоги и перспективы». Пермь, 2001. - С.32.

18. Беляев, А.О. Синтез 4-арил-4-оксо-2-трет.-бутиламино-2-бутеновых кислот Текст. / А.О.Беляев // Межрег. конф. мол. исследователей «Аспирантские чтения 2002». (г. Самара 25 сентября 2002г.) - Самара, 2002. - С.27.

19. Биологически активные 2-(2,4-динитрофенил)гидразоны ацилпировиноградных кислот: синтез и строение Текст. / Т.М.Широнина, Е.Н.Козьминых, Е.С.Березина, В.О.Козьминых // Школа мол. учёных «Органическая химия в XX веке». М., 2000. - С. 106.

20. Взаимодействие 2-аминозамещённых 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот с галогенами Текст. / А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых, В.О.Козьминых, А.Н.Ступицкий // Башкирский хим. журн. 2002. - Т. 9, № 4. - С. 12-13.

21. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с эфирами (З-амино-кротоновой и 2-ариламино-4-оксо-2-бутеновой кислот в синтезе биологически активных 2-гидрокси-2,3-дигидро-3-пиррол онов и замещенных амидов ароилпировиноградных кислот Текст. /

22. Е.Н.Козьминых, Г.А.Шавкунова, Н.М.Игидов и др.; Перм. гос фарм. академия. Пермь, 1995. - 8с. - Деп. в ВИНИТИ 10.01.95, № 20. - В 95.

23. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с 4-амино-3-11-1,2,4-(<Ш)-триазолами и антимикробная активность продуктов реакций Текст. / Т.Н.Янборисов, Н.Н.Касимова, А.В.Милютин и др. // Хим.-фарм. журн. -1995.-Т. 29, №8.-С. 29-31.

24. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с о/7шо-аминофенилдифенилметанолом Текст. / Н.В.Колотова, В.О.Козьминых, Э.В.Долбилкина, Е.Н.Козьминых // Известия Академии Наук. Серия хим. 1998.-№ 11.-С. 2317-2319.

25. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с этилендиамином Текст. / Ю.С.Андрейчиков, Т.Н.Токмакова, JI. А.Воронова и др. // Журн. орган, химии. 1976. - Т.12, №5. - С. 1073 -1076.

26. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их производных 2,3-дигидро-2,3-фурандионов - с 2,3-диаминопиридином Текст. / О.А.Софьина, Н.М.Игидов, Е.Н.Козьминых и др. // Журн. орган, химии.2001. Т.37, № 7. - С. 1067-1075.

27. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот с галогенами Текст. / А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых, Н.М.Игидов и др. // V Мол. науч. школа по орган, химии, (г. Екатеринбург; 22 26 апреля 2002) - Екатеринбург, 2002.- С.87.

28. Взаимодействие пентафторбензоилпировиноградной кислоты с аминами Текст. / В.И.Салоутин, И.Т.Базыль, З.Э.Скрябина и др. // Известия Академии наук. Серия хим. 1994. - № 2. - С. 299-302.

29. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении. Текст. / Н.Ф.Измеров, И.В.Сапоцкий, К.К.Сидоров. М.: Медицина, 1977. - 197с.

30. Исследование внутримолекулярной водородной связи в карбалкоксипроизводных Ы15-(3-енаминокетонов Текст. / Л.Н.Курковская,у

31. Н.Н.Шапетько, Ю.С.Андрейчиков, Р.Ф.Сараева // Журн. структурной химии. 1975. - Т.16, № 1. - С. 139-141.

32. Исследование внутримолекулярной водородной связи ряда карбалкоксильных производных |3-дикарбонильных соединений методом ПМР Текст. / Л.Н.Курковская, Н.Н.Шапетько, Ю.С.Андрейчиков, Р.Ф.Сараева // Журн. структурной химии. 1972. - Т.13,№ 6. - С. 10261032.

33. Катаев, С.С. Производные ароилпировиноградных кислот в реакциях с диазосоединениями и их трифенилфосфазинами: Автореф. дис. . канд. хим. наук. Текст. / С.С.Катаев; Пермь. Перм. гос. ун-т. Пермь, 1999. 23 с.

34. Ковыляева, Н.В. Биологическая активность ароилпируватов гетероциклических аминов Текст. / Н.В.Ковыляева, Р.Р.Махмудов,

35. B.В.Залесов // Междунар. науч. конф «Перспективы развития естественных наук в высшей школе» Пермь, 2001 - Т. 1.-С. 214-215.

36. Козлов, А.П. Енамины в органическом синтезе Текст. / А.П.Козлов, Л.А.Перевозчиков, С.А.Перевозчикова // III Уральской конф. Пермь,1999.-С. 21.

37. Козлов, А.П. Закономерности нуклеофильных реакций 2,4-дикетокислот и их производных: Автореф. дис. . д-ра хим. наук. Текст. / А.П.Козлов; Саратов. Саратов, гос. ун-т. Саратов, 1990. - 34с.

38. Козлов, А.П. Исследование механизмов реакций 1,3-дикарбонильных соединений с нуклеофильными реагентами Текст. / А.П.Козлов,

39. Козлов, А.П. Механизмы реакций нуклеофильного замещения и присоединения Текст. / А.П.Козлов, В.В.Рябова, Ю.С.Андрейчиков // Всесоюзное совещ. по пробл. орг. химии. Донецк, 1991. - С. 119.

40. Козлов, А.П. Нуклеофильные реакции карбонильных соединений Текст. / А.П.Козлов, В.В.Рябова // III межвуз. конф. Саратов, 1985. - С. 65.

41. Козлов, А.П. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. VI. Влияние сольватации на кинетику раскрытия цикла 5-АФД под действием анилина Текст. / А.П.Козлов, Д.И.Сычев, Ю.С.Андрейчиков // Журн. орган, химии. 1988. - Т.24, № 2. - С. 416 - 418.

42. Козьминых, В.О. Синтез 3-(2,4-динитрофенил)гидразонов 5-арилфуран-2,3-дионов Текст. / В.О.Козьминых, А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых // Химия гетероцикл. соедин. 2003. - № 8. - С. 1263-1264.

43. Козьминых, E.H. Синтез 4-арил-2-трет-бутиламино-4-оксо-2-бутеновых кислот Текст. / Е.Н.Козьминых, А.О.Беляев, В.О.Козьминых // Башкирский хим. журн. 2002. - Т.9, № 4. - С. 14-15.

44. Конденсированные имидазо-1,2,4-азины. 15. О взаимодействии 1,2-диаминобензимидола с 5-фенил-2Д-дигидрофуран-2,3-дионом Текст. / В.П.Кругленко, В.П.Гнидец, Н.А.Клюев, М.В.Повстяной // Химия гетероцикл. соедин. 1987. - № 4. - С. 533-535.

45. Методические указания по изучению противомикробной активности фармакологических веществ Текст. М.: ГЭОТАР Медицина, 2001. - 15 с.

46. Мокрушина, Г.А. Взаимосвязь структуры и антибактериальной активности в ряду фторхинолонов (обзор) Текст. / Г.А.Мокрушина, В.Н.Чарушин, О.Н.Чупахин // Хим.-фарм. журн. 1995. - Т.29, № 9. - С. 519.

47. Ненасыщенные карбонилсодержащие соединения. XIII. Присоединение дифункциональных нуклеофилов к а-ацетиленовым кетонам Текст. / Л.И.Верещагин, Л.Д.Гаврилов, Р.Л.Болыпедворская и др. // Журн. орган, химии. 1974. - Т.10, № 10. - С. 2059-2064.

48. Новые данные о строении ацилпировиноградных кислот и некоторых их цепных и кольчатых производных Текст. / Е.Н.Козьминых, Н.М.Игидов, Н.В.Колотова и др. // Химия для медицины и ветеринарии: Науч. тр. -Саратов, 1998. С. 90-93.

49. Падейская, E.H. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике Текст. / Е.Н.Падейская, В.П.Яковлев М.: ЛОГАТА, 1998. - 352 с.

50. Парфенов, О.В. Синтез альфа-кетокислот Текст. / О.В.Парфенов, С.А.Артемьев, В.Х.Хамаев // Регион, совещ. республик Средней Азии и Казахстана по хим. реактивам. Ташкент, 1990. - Т.1. - С. 292.

51. Пивалоилпировиноградная кислота новый реагент для ацилирования аминов Текст. / В.О.Козьминых, Н.М.Игидов, Е.С.Березина и др. // Известия Акад. Наук. Серия хим. - 2000. - № 9. - С. 1564-1568.

52. Подвинцев, И.Б. Синтез 5-(1,2-дибром-2-фенилэтил)-2,3-дигидрофуран-2,3-диона и его реакции с нуклеофильными агентами Текст. / И.Б.Подвинцев, С.Н.Шуров, Ю.С.Андрейчиков; Пермский гос. ун-т.

53. Пермь, 1997. 14с. - Деп. в ВИНИТИ 24.09.97, № 2906-В97.

54. Подвинцев, И.Б. Синтез и химические свойства замещенных 5-(р-стирил)-2,3-дигидро-2,3-фурандионов и продуктов их галогенирования: Автореф. дис. . канд. хим. наук. Текст. / И.Б.Подвинцев; Пермь. Перм. гос. ун-т — Пермь, 1997. 16 с.

55. Поиск биологически активных соединений в ряду ß-ацетиламино- и ß-арилсульфониламиноэтиламидов ароилпировиноградных кислот Текст. /

56. A.В.Милютин, Р.Р.Махмудов, Ю.С.Андрейчиков и др. // Хим.-фарм. журн. 1996.-Т.30,№6.-С. 20-22.

57. Поиск противосудорожных и анальгетических средств среди амидов ацилпировиноградных кислот Текст. / А.В.Милютин, Н.М.Игидов, Н.Н.Касимова и др. // Актуальные проблемы фармацевтической химии: Науч. тр. НИИФ М., 1996. - Том XXXV. - С. 11-16.

58. Потенциально биологически активные а-нафтиламиды ароилпировиноградных кислот Текст. / Р.Р.Махмудов, В.А.Сафин, А.В.Милютин и др. // Междунар. науч. конф. «Перспективы развития естественных наук на Западном Урале». Пермь, 1996 - Т. 1. - С. 43.

59. Противомикробная активность 2-аминозамещённых 4-арил-3-галоген-4-оксо-2-бутеновых кислот Текст. / А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых,

60. B.О.Козьминых и др. // Межвуз. науч.-практ. конф. «Вузы и регион. Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы». Пермь, 2002. - С. 13.

61. Реакции ароилпировиноградных кислот и их производных 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с о-аминотиофенолом Текст. / О.А.Софьина, В.О.Козьминых, Н.М.Игидов и др. // Шк. мол. учен. «Органическая химия в XX веке». - М., 2000. - С. 110.

62. Реакции ароилпировиноградных кислот и их производных с орто-аминофенилдифенилметанолом в синтезе фармакологически активных соединений Текст. / Н.В.Колотова, В.О.Козьминых, Э.В.Долбилкина и др. // Хим.-фарм. журн. 1998. - Т.32, № 9. - С. 32-35

63. Рубцов, А.Е. Синтез 4-(5-арил-2-оксо-2,3-дигидро-3-фуранилиден)амино-2,3-диметил-5-оксо-1-фенилпиразолинов Текст. / А.Е.Рубцов, В.В.Залесов // Химия гетероцикл. соедин. 2001. - № 8. - С. 1130-1131.

64. Рубцов, А.Е. Синтез биологически активных производных 4-арил-2,4диоксобутановых кислот Текст. / А.Е.Рубцов, Р.Р.Махмудов,

65. B.В.Залесов // Мол. науч. школа по орган, химии. Екатеринбург, 2000.1. C. 201.

66. Савелова, В.А. Механизм действия органических катализаторов. Бифункциональный и внутримолекулярный катализ Текст. / В.А.Савелова, Н.М.Олейник. Киев: Наукова думка, 1990. - 294 с.

67. Салоутин, В.И. Фторсодержащие 2,4-диоксокислоты в синтезе гетероциклических соединений Текст. / В.И.Салоутин, Я.В.Бургарт, О.Н.Чупахин // Успехи химии. 1999. - Т.68, №3. - С. 227 - 239.

68. Сараева, Р.Ф. Взаимодействие эфиров а,у-дикетокислот с аминосоединениями. Автореф. дисс. . канд. хим. наук. Текст. / Р.Ф.Сараева; Пермь. Перм. гос. ун-т, 1973. 34 с.

69. Синтез биологически активных производных 4-аминоантипирина Текст. / А.Е.Рубцов, Р.Р.Махмудов, Н.В.Ковыляева, В.В.Залесов // Междунар. науч. конф «Перспективы развития естественных наук в высшей школе» Пермь, 2001 - Т.1. - С. 171 - 175.

70. Синтез биологически активных цепных и кольчатых производных пивалоилпирувамидов и гидразидов Текст. / Н.М.Игидов, О.А.Софьина, Т.М.Широнина и др. // Международ, науч. конф «Органический синтез и комбинаторная химия». М., 1999. - С. 106.

71. Синтез 3-(2,4-динитрофенил)гидразонов 2,3-дигидрофуран-2,3-дионов Текст. / А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых, Е.В.Буканова, В.О.Козьминых. // Обл. конф. студ. и мол. учён. «Химия и экология». Пермь, 2003. - С. 21.

72. Синтез и анальгетическая активность амидов 2-аминозамещённых 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот Текст. / А.О.Беляев, А.В.Захматов,

73. Е.Н.Козьминых и др. // Всеросс. науч.-практ. конф. «Химия в технологии и медицине». Махачкала, 2002. - С. 96-98.

74. Синтез и биологическая активность 3-галогензамещённых 2,4-диоксобутановых и 2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот Текст. / Е.Н.Козьминых, А.О.Беляев, В.О.Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. -2003. Т.37, №2. - С. 21-24.

75. Синтез и биологическая активность 4-арил-4-оксо-2-/ирет-бутиламино-2-бутеновых кислот Текст. / А.О.Беляев, Р.Р.Махмудов, В.В.Новикова и др. // Всеросс. науч.-практ. конф. «Химия в технологии и медицине». -Махачкала, 2002. С.94-96.

76. Синтез и биологическая активность гетериламидов ароилпировиноградных и 5-арилпиразол-З-карбоновых кислот Текст. / Ю.С.Андрейчиков, А.В.Милютин, И.В.Крылова и др. // Хим.-фарм.журн. 1990. - Т.24, № 7. - С. 33-35.

77. Синтез и биологическая активность замещённых пиридиламидов ароилпировиноградных кислот Текст. / А.В.Милютин, Л.Р.Амирова, ФЛ.Назметдинов и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т.30, №5. - С. 47-49.

78. Синтез и биологическая активность 3-пиридиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот Текст. / А.В.Милютин, Л.Р.Амирова, Ф.Я.Назметдинов и др. // Хим.-фарм. журн. 1997.-Т.31,№1.-С. 32-35.

79. Синтез и противомикробная активность 2-(2,4-динитрофенилгидразоно)-4-оксобутановых кислот и их 3-бромпризводных Текст. / В.О.Козьминых, А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т.38, № 7. - С. 22-25

80. Синтез и свойства ариламидов ароилпировиноградных кислот Текст. / Ю.С.Андрейчиков, С.П.Тендрякова, Ю.А.Налимова и др. // Журн. орган.химии. 1977. - T. 13, № 3. - С. 529-531.

81. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность производных 4-аминоантипирина / А.Е.Рубцов, Р.Р.Махмудов, Н.В.Ковыляева и др. // Хим.-фарм. журн. 2002. - Т.36, № 11. - С. 31-35.

82. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность 4-apmi-2-N-морфолино-4-оксо-2-бутеновых кислот. Текст. / В.О.Козьминых, А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т.38, №> 8. - С. 25-26

83. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность N-замещённых 2-амино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот / Е.Н.Козьминых, А.О.Беляев, В.О.Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. 2002. - Т.36, № 11.-С. 28-30.

84. Синтез, свойства и биологическая активность 2-N-(l '-Адамантил)-4-имино.-4-К1-5-и-К-фенил-2,3-дегидро-3-фуранонов и продуктов их гидролиза / Т.Н.Янборисов, С.Н.Шуров, Ю.С.Андрейчиков и др. // Хим.-фарм. журн. 1989. - Т.23, № 12. - С. 1470-1473.

85. Синтез, свойства и биологическая активность пиридиламидов ароилпировиноградных кислот / И.А.Трапезникова, С.Ю.Медведева, Л.Р.Амирова и др. // Юбил. конф. РАМН «Актуальные вопросы медицины». М., 1994. - Ч. II. - С. 146.

86. Трифенилфосфазины в реакциях с а-оксокислотами и их производными Текст. / Е.А.Глебова, Н.А.Пулина, С.С.Катаев, В.В.Залесов // Мол. науч. школа по орган, химии. Екатеринбург, 2000. - С. 199.

87. Химия оксалильных производных метилкетонов. IX. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с аммиаком и ароматическими аминами Текст. / Ю.С.Андрейчиков, Ю.А.Налимова, С.П.Тендрякова и

88. Др. // Журн. орган, химии. 1978. - Т.14, № 1. - С. 160-163.

89. Химия оксалильных производных метилкетонов. XII. Передача влияния заместителей Я-хелатным циклом в (3-дикарбонильных соединениях Текст. / Ю.С.Андрейчиков, Р.Ф.Сараева, Ю.А.Налимова и др.// Журн. орган, химии. 1978. - Т. 14, № 2. - С. 371-373.

90. Шуров, С.Н. Методы синтеза и химические свойства замещенных 2,3-дигидро-2,3-фурандионов / С.Н.Шуров, Ю.С.Андрейчиков Текст. // Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов: Науч. тр. Пермь, 1994. -С. 10-16.

91. Шуров, С.Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. ХЫУ. Синтез и нуклеофильные реакции 5-(р-стирил)-2,3-дигидро-2,3-фурандиона Текст. / С.Н.Шуров, И.Б.Подвинцев, Л.С.Косвинцева // Журн. орган, химии. 1997. - Т.ЗЗ, № 8. - С. 1192-1200.

92. Янборисов, Т.Н. Синтез и фармакологическая активность гетероилпировиноградных кислот и их производных / Т.Н.Янборисов, И.А.Жикина, Ю.С.Андрейчиков // Хим.-фарм. журн. 1998. - Т.32. № 9. -С. 26-28.

93. Acetonoxalsäure Text. / Beilstein Handbuch der Organischen Chemie. Vierte Auflage. Zweites Ergängunswerk. Die Literatur von 1920-1929 umfassend. Berlin: Verlag von Julius Springer, 1942. Bd. III-IV. - S. 465468.

94. Antimicrobial activity of arylamides of 4-aryl-2,4-dioxo-3-chlorobutanoic acids Text. / A.O.Belyaev, E.N.Kozminykh, T.F.Odegova, et al. // Intern. J. «Ecology and Life (Science, Education, Culture)». Issue 7. Novgorod the Great, 2002.-P. 12-13.

95. Battesti, P. Aminoderivatives pyruvic acid Text. / P.Battesti, M.Selim // Bull. Soc. Chim. Fr. 1974. - № 9. - P. 2214 - 2220.

96. Benzoylbrenztraubensäure Text. / Beilstein Handbuch der Organischen Chemie. Vierte Auflage. Zweites Ergängunswerk. Die Literatur von 19201929 umfassend. Berlin-Göttingen-Heildberg: Springer-Verlag, 1949. Bd. 10.-S. 567-571.

97. Brome, E. Ueber die Einwirkung des Oxaläthers auf Acetophenon Text. / E.Bröme, L.Claisen //Berichte. 1888. - № 3. - S. 1131 - 1135.

98. Burch, H.A. Acylpyruvates as potential antifungal agents Text. / H.A.Burch,

99. J.E.Gray//J. Med. Chem. 1972. - Vol.15, № 4. - P. 429-431.

100. Clark, B.P. 2,4,6-Trioxohexanoic acids and esters thereof as intermediates Техт. / B.P.Clark, W.J.Ross, A.Todd. Заявка на патент 2123813, Великобритания. Заявл. 3.04.80, № 8312569; опубл. 8.02.84. РЖ Химия. - 1984.-№23 180 12П

101. Chemie der ß-Dicarbonylverbindungen. / H.Henecka / Berlin Göttingen -Heidelberg, 1950. - S. 110.

102. Colouring matters of Australian plants. XXIII. A new synthesis of arylphenalenones and naphthoxanthenones Text. / R.G.Cooke, B.K.Merrett, G.J.O'Loughlin, G.A.Pietersz//Austral. J. Chem. 1980. - Vol.33. № 10. - P. 2317-2324.

103. Isocyclische oxy-carbonsäuren. Text. / Beilstein Handbuch der Organischen Chemie. Vierte Auflage. Die Literatur bis 1 Januar 1910 umfassend. Berlin: Verlag von Julius Springer, 1927. Bd.10. - S. 814-815.

104. Guthrie, J.P. New technical synthesis of ethyl (R)-2-hydroxy-4-phenylbutyrate of high enantiomeric purity Text. / J.P.Guthrie // J. Am. Chem. Soc. 1972. - №94(24). - 7020 - 7024.

105. Irowitzsch, W. Synthesis of 4-hydroxy-2-naphthoic acids Техт. / W. Irowitzsch, H.Sahm // Заявка на патент 2705881, ФРГ. Опубл. 12.0.78. -РЖ Химия. 1979. - № 18, 180 92П.

106. Kollenz G. Reactions with cyclic oxalyl compounds. 33. On the reaction of 2,2,6,6-tetramethyl-3,5-heptanedione ("dipivaloylmethane") with oxalyl chloride Text. / G.Kollenz, C.O.Kappe, H.A.Nabey // Heterocycles. 1991. -Vol.32, № 4. - P. 669-673.

107. Küster, W. Über Derivate der Acetylbrenztraubensäure und des Äthoxalyl-essigsäure-N-methyl-anilids. [Text] / W.Küster, E.Erfle // Ber. Deutsch. Chem. Ges. 1926. - Bd.59, - S. 1015-1017.

108. Lacan, M. Ferrocene compounds. I. Acetylferrocene and diethyl oxalate condensation products and their derivatives Техт. / M.Lacan, V.Rapic // Croat. Chem. Acta. 1970. - Vol.42, № 3. - P. 411-416.

109. Lacan M. Ferrocene compounds. II. lJ'-Diacetylferrocene and diethyl oxalate condensation products and their derivatives Техт. / M.Lacan, R.Sarac-Arneri // Croat Chem. Acta. 1971. - Vol,43. № 4. - P. 507-513.

110. Litchfield, J.T. Biological activity of organic compounds Техт. / J.T.Litchfield, F.J.Wilcoxon // Pharmakol. Exper. Ther. 1949. - № 6 - S. 96-99.

111. Meister, A. Enzymic hydrolysis of 2,4-diketo acids Техт. / A.Meister,, J.P.Greenstein // Journal Biol. Chem. 1948. - Vol.175. - P. 573-588.

112. Mumm, О. Einige Derivate des Triketopyrrolidins und ihre Verwandlung in Trimethylparamid Техт. / О. Mumm, C.Bergell // Ber. Deutsch. Chem. Ges. 1912. -Bd.45.-S. 3149-3155.

113. Mumm, O. Über 2.3-Dioxo-pyrroline, dem Isatin verwandte einkernige Stoffe Техт. / O.Mumm, H.Hornhardt // Ber. Deutsch. Chem. Ges. 1937. Bd.70, № 9. - S. 1930-1947.

114. Pat. 35049 Ireland, МКИ С 07Д 249/08, А61 КЗ 1/41. 1,2,4-Triazole derivatives Техт. / A.B.Bofors (Ирландия). Заявлено 5.04.71; Опубл. 29.10.75.

115. Pat. 515914 141 Switzerland, МКИ С 07d 55/06. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Acylamino-l,2,4-triazolen Техт. / M.Matter, K.Michel (Швейцария). Заявлено 24.09.69. Опубл. 14.01.72.

116. Perfluorinated acyl(aroyl)pyruvates as building blocks for the synthesis ofheterocycles Text. / V.I.Saloutin, Y.V.Burgart, C.O.Kappe, O.N.Chupakhin // Heterocycles. 2000. - Vol. 52. - P. 1411-1434.

117. Proton-nuclear magnetic resonance analyses of the substrate specificity of a ß-ketolase from Pseudomonas putida, acetopyruvate hydrolase Техт. / D.Pokorny, L.Brecker, M.Pogorevc et al. // J. Bacteriol. 1999. - Vol.181, № 16.-P. 5051-5059.

118. Pyruvate-extended amino acid derivatives as highly potent inhibitors of carboxyl-terminal peptide amidation Техт. / C.E.Mounier, J.Shi, S.R.Sirimanne et al. // J. Biol. Chem. 1997. - Vol.272, № 8. - 5016-5023.

119. Randall, Z.O. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue / Z.O.Randall, J.J.Selitto // Arch, internat, pharmacodyn. et therap. -1957.-Vol. 11, №4. -P. 409-419.

120. Saloutin, V.l. Novel fluorinated chromones Техт. / V.I.Saloutin, Z.E.Skryabina, I.T.Bazyl' et al. // J. Fluor. Chem. 1994. - 69(1), - P. 119 -126.

121. Salvatori, S. Synthesis of 4-hydroxy-2-naphthoic acids Техт. / S.Salvatori // Gazz. chim. ital. -1981 21(2), - P. 286 - 291.

122. Stiles, M. 6-Phenyl-2,4,6-trioxohexanoic acid Техт. / M.Stiles, J.P.Selegue // J. Org. Chem. 1991. - Vol.56, № 12. - P. 4067-4070.

123. Synthesis of 2,4-diketo acids and their aqueous solution structures Техт. / L.Brecker, M.Pogorevc, H. Griengl, et al.// New J. Chem. 1999. - Vol.23, № 4.-P. 437-446.