Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез, строение, свойства и биологическая активность 4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла

На правах рукописи

КОМАРОВ Андрей Валерьевич

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 4-ГИДРОКСИ-6Р-1,3-ОКСАЗИН-6-ОНОВ С НЕПРЕДЕЛЬНЫМ РАДИКАЛОМ В ПОЛОЖЕНИИ 2 ГЕТЕРОЦИКЛА

15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Санкт-Петербург 2004

Диссертационная работа выполнена на кафедре органической химии Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор И.П. Яковлев Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор В.Н. Куклин доктор химических наук, профессор Ю.Г. Тришин

Ведущая организация: НИИ Токсикологии МЗ РФ

Защита состоится 24 февраля 2004 г. в 1700 часов на заседании диссертационного совета при Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии по адресу:

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, аудитория 37

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии по адресу: Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 4/6.

Автореферат разослан 23 января 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат фармацевтических наук, доцент

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Ненасыщенные 4-гидрокси-6H-1,3-оксазин-6-оны занимают важное место в химии гетероциклических соединений, особые свойства которых позволяют осуществлять разнообразные превращения с образованием других гетероциклических и ациклических соединений, синтез которых традиционными методами сложен и многостадиен. Среди них обнаружены эффективные лекарственные препараты, обладающие высокой противоопухолевой, цитостатической, антибактериальной, противовирусной активностью. Найдены соединения с выраженным фунгицидным действием и гипотензивным эффектом.

Все это стимулирует изучение этого интересного класса соединений, разработку эффективных методов их получения, а также всестороннее исследование их строения и химических превращений, позволяющее определить их роль и место в ряду оксопроизводных других гетероциклов.

В то же время некоторые представители этого класса гетероциклических соединений остаются практически неизученными, в частности это касается 4-гидрокси-6H-1,3-оксазин-6-онов, содержащих в своей структуре непредельный радикал в положении «2» гетероцикла. Сведения о них в литературе отсутствуют. Актуальность синтеза таких соединений обусловлена и тем, что структурные природные аналоги этих соединений - 2-пираноны, выделенные из растения Kawa-kawa (Piper Methysticum, G. Foster) — обладают анальгетическим, мягким седативным и снотворным эффектами, фунгицидным и фунгистатиче-ским действием, являются антигипоксантами, спазмолитиками и мышечными релаксантами мягкого действия, способны оказывать защитное действие на ткань головного мозга при химических и электрических поражениях.

Таким образом, 4-гадрокси-6H-1,3-оксазин-6-оны с непредельным радикалом в положении «2» гетероцикла, несомненно, являются интересными объектами, как с точки зрения синтетической и теоретической органической химии, так и с точки зрения пояска новых эффективных лекарственных субстанций. Актуальным является также анализ взаимосвязи «структура-химические свойства» и «структура-биологическая активность» этого ряда соединений.

Цель работы. Заключалась в разработке технологичных методов получения 4-гадрокси-6H-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла, исследовании их строения и химических свойств. В поиске биологически активных соединений среди продуктов синтеза. В установлении взаимосвязи между строением, реакционной способностью и биологической активностью.

Научная новизна. Настоящая работа является первым целенаправленным

исследованием методов получения

дельным радикалом в положении 2 гетероцикла. Показано, что они могут быть интересными синтонами в синтезе новых ранее не описанных гетероциклических и ациклических соединений. Получены данные об их строении, химических свойствах и биологической активности. Показано, что:

- амиды непредельных карбоновых кислот, в зависимости от условий проведения реакции, реагируют с малонилдихлоридами с образованием 4-гидрокси-6H-1,3-оксазин-6-онов, ^^бис(арилакрилоил)малонамидов или производных малонамовых кислот;

- установлено, что взаимодействие оксазинов с нуклеофильными реагентами (вода, метанол, этанол) протекает с расщеплением оксазинового цикла по связи Сб-0 с образованием соответствующих малонамовых кислот или их эфи-ров. Реакции с гидразином и фенилгидразином протекают с расщеплением связи С2-О гетероцикла и приводят к образованию соответствующих триазолов или триазолилкарбоновых кислот;

- данные квантово-химических расчетов (MNDO, MIND03, РМЗ) электронной структуры полученных оксазинов и выбранных нуклеофилов хорошо объясняют направление протекания вышеназванных реакций и соответствуют классическим принципам теории ЖМКО;

- реакции синтезированных оксазинов с диазометаном приводят к образованию 2,5-замещенных-4-метокси-6H-1,3-оксазин-6-онов, не затрагивая непредельную связь в радикале у С2 гетероцикла;

- полученные соединения обладают низкой токсичностью и проявляют антимикробное действие в отношении G+ и G- бактерий, сиптезированные окса-зины оказывают влияние на агрегацию и активацию тромбоцитов.

Практическая значимость. Разработан технологичный метод получения 5-алкил(арил)-4-гадрокси-6H-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла, среди которых обнаружены вещества, обладающие выраженной противомикробной активностью и бактерицидным эффектом, а также соединения, влияющие на агрегацию и активацию тромбоцитов при низкой токсичности. Химические свойства полученных оксазинов явились основой для разработки эффективных методов получения новых ранее не описанных и труднодоступных циклических и ациклических соединений. Разработаны простые методики стандартизации синтезированных оксазинов.

Апробация работы. Результаты работы доложены на III молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (Санкт-Петербург, 2002), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии секция «Достижения и перспективы химической науки» (Казань, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи, тезисы 3 докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения экспериментальных данных, экспериментальной части и выводов, содержит 24 таблицы и 2 рисунка. Библиография включает 124 ссылки.

2.1. Взаимодействие амидов непредельных карбоновых кислот с малонилди-

хлоридами.

Взаимодействие амидов ароматических карбоновых кислот с малонилди-хлоридами для синтеза 2-арил-4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-онов изучено уже давно. Так первые представители этого ряда соединений были получены Циг-лером уже в 1964 г. взаимодействием ароматических амидов с монозамещен-ными малоновыми кислотами в присутствии конденсирующих агентов, таких как РС1з, РОС].ь БОСЬ. Изучение реакции амидов непредельных карбоновых кислот с малонилдихлоридами с целью получения 4-гидрокси-6РH-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла не проводилось, поэтому интерес представляло определение возможностей и границ применения такого пути синтеза.

Проведенное нами исследование показало, что на направление реакции и строение образующегося продукта существенно влияет выбор исходных реагентов и условия проведения реакции. Так, взаимодействие акриламида (!а) с метил- и фенилиалонилдихлоридами (Пб,ж) в течение 1-2 ч в диэтиловом эфире при температуре кипения растворителя приводит к образованию 2-метил-№ (З-хлорпропаноил)малонамовой кислоте (III) и М-(3-хлорпропаноил)фенилацет-амиду (IV) с выходом 75-83%. При этом нельзя исключать, что реакция протекает с промежуточным образованием малоустойчивого оксазина «А» (схема 1).

Проведение реакции в кипящем бензоле или дихлорэтане, а так же использование малонилдихлорида в условиях аналогичных получению соединений (III) и (IV), привело к осмолению реакционной массы.

При использовании амидов фурилакриловой и коричных кислот (К-и) в реакциях с замещенными малонилдихлоридами (Пб-ж) образуются соответст-

2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

вующие 2,5-замещенные-4-шдрокси-6H-1,3-оксазин-6-оны (Уб-ж,и, VIВ, \ТШ,Г, VШB, IХд,е, Хб-з) (схема 2) с выходом 73-94% в течение 3-7 ч. Реакции проводили в безводных кипящих бензоле, толуоле или дихлорэтане. Использование бензола в качестве растворителя позволяло получать продукт с более высоким выходом. Показано, что на скорость реакции и выход продукта влияет как природа заместителей в амиде коричной кислоты, так и строение малонилдихлори-да. Акцепторные заместители в бензольном кольце амида коричной кислоты увеличивают время реакции на 2-3 ч, но способствуют увеличению выхода продукта. Донорные заместители снижают выход целевого продукта, но уменьшают продолжительность реакции па 1-2 ч. Увеличение длинны алкиль-ного радикала (от Me до В^ в малонилдихлориде приводит к снижению выхода продукта и увеличению продолжительности реакции на 1,5-2 ч. Значительно снижается выход продукта (до 70%) при наличии такого заместителя как цик-логексил, что, вероятнее всего, связано со стерическим фактором. При замене алкильного радикала в малонилдихлориде арильным происходит увеличение выхода продута на 10-15%.

Я = 4-СН3ОС6Н4(б); С6Н5(в); 4-С1С6Н4(г); 2,4-С12С6Н3(д); 4-М02С6Н4(е); 2-Ри(ж);

З-ШгСбЩСз); 2,4-(СНэО)2СбНз(и) Я2= СНзСПб; Уб-ж,и); С2Н5(Пв; У1в); Сз117(Пг, УПв.г); СдН^Пд; Ш1в); ц-СбН„([1е; 1Хд,е); СбН5(11ж; Хб-з)

Нами так же было изучено взаимодействие незамещенного малонилди-хлорида с некоторыми амидами коричных кислот с тем, чтобы установить возможность получения этим путем незамещенных у С5 оксазинов.

При проведении реакции малонилдихлорида (На) с амидами (К,в,г,е), в условиях аналогичных получению 5-замещенных оксазинов, нами были выделены (схема 3) с выходом 45-48% на исходный амид. Продолжительность реакции составляла 1,5-2 ч.

Схема 2

Пб-ж

О

Уб-жл; У1в; УПв,г, УШв; 1Хд,е; Хб-з

При взаимодействии 1-3% растворов реагентов в кипящем дихлорэтане в течение 3 ч нами был выделены с выходом 82-87% 5-незамещенные оксазины (ХПг,к) (схема 3).

Исследование реакции амида фенилпропиоловой кислоты (ХШ) с фенил-малонилдихлоридом (Нж) показало, что продуктом такого взаимодействия является 4-гидрокси-5-фенил-2-фенилэтинил-6H-1,3-оксазин-6-он (XIV). Реакция протекает в безводном дихлорэтане при кипении растворителя в течение 1,5 часов с выходом 83%. Взаимодействие амида (ХШ) с метилмалонилдихлоридом: (Пб) протекает в соотношении 1:2 и приводит к продукту, строение которого пока нами не доказано (Схема 4).

Схема 4 ОН

R2- СН3(Пб); С6Н5(ПжД1У)

2.2. Строение 2,5-замещенных-4-гидрокси-6//-1^В-оксазин-6-онов.

Исследуемые 4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-оны потенциально таутомер-ны и теоретически могут существовать в четырех таутомерных формах: двух енольных (А) и (Б), дикарбонильной (В) и биполярноионной (Г), каждая из которых может быть представлена ввиде транс- (А-Г) и цис-изомера (А*-Г*) (схема 5) [для наглядности в схеме 5 приведен только цис-изомер (А*) для тау-томерной формы (А)]. Для доказательства строения таких оксазивов (У6-ж,иг VIb, \Шв,г, VIIIb, 1Хд,е, Хб-з, ХПг.к, XIV) проведены квантово-химические расчеты таутомерных (А-Г) и изомерных (А, А*) форм полуэмпирическими методами РМЗ, MIND03 и MNDO из пакета программ HyperChem 3.0 for Windows. Результаты расчетов [в качестве примера приведены данные расчетов для 4-гидрокси-5-метил-2-стирил-6H-1,3-оксазин-6-она (VB)] свидетельствуют о том, что энергетически наиболее выгодна форма А (табл. 1; схема 5), что хорошо согласуются с данными ЯМР Н1 и С13, УФ И ИК спектроскопии синтезированных оксазинов и рядом работ [Яковлев 1996, Захс 1987], посвященных исследованию таутомерии 1,3-оксазин-4,6-дионов. Известно, что значение константы спин-спинового взаимодействия олефиновых протонов в спектрах ПМР для транс- и цис-изомеров существенно различаются и изменяются в пределах: J«mc=8-13; ХГранс:=14-18 Гц. Константы спин-спинового взаимодействия олефиновых протонов растворов синтезированных оксазинов в ДМСО в спектрах ПМР составляет 15-16,5 Гц, что характеризует их как транс-изомеры.

Пб,ж

Схема 5. Таугомерные (А-Г) и изомерные (АЛ*) формы 2-стирил-5-метал-1,3-оксазина, расчитанные методом РМЗ.

ОН

Ph N-^V^

идо

ЦдЕИб.ЗЗкДжЛяоль ОН

Д Е=19,26 кДж/моль ^^.СПз ДЕ=51,08 хДж/моль Н^Д^СНз

ОН

Ph-^v^o-^o

ДЕ=9Д1 кДж/моль

Таблица 1. Значение энергий образования (кДж/моль) таутомерных (А-Г) и изомерных (А,А*) форм 4-шдрокси-5-метил-2-стирил-6Я-1,3-оксазин-6-она (Ув), рассчитанные квантово-химическими методами РМЗ, МГМООЗ, ММ>0 из

Метод квантово-химического расчета Таутомерные (А-Г) и изомерные (А, А*) формы

А Б В Г А*

РМЗ -265,44 -246,18 -256,23 -214,36 -249,11

MTND03 -459,71 -414,07 -416,59 -431,66 -458,04

MNDO -301,87 -244,93 -258,33 -203,48 -300,61

Спектры ПМР соединений III, IV характеризуются присутствием сигналов протонов у зр3-гибридизованных атомов углерода (8 1.2-3.8 м.д.), протонов NH (8 10.9-11.0 м.д.), карбоксильной группы (8 12.8 м.д.) у соединения III и бензольного кольца (8 7.2-7.4 м.д.) у соединения IV.

В спектрах ПМР соединений Уб-ж,и, VIb, УПв,г, VIIIb, 1Хд,е, Хб-з, Х11г,к присутствуют сигналы олефиновых протонов (8 6.4-8.1 М.д.), протона гидро-ксигруппы при атоме С4 (8 12.4-12.9 м.д.)„ протонов бензольного кольца (8 6.68.7 м.д.). В случае соединений Уж, Хж в спектре обнаруживаются сигналы протонов фуранового цикла (8 6.7-7.9 м.д.), а в соединениях Уб-ж,и , VIb, У11в,г, УШв, 1Хд,е, Хб — сигналы протонов алкильных заместителей (8 0.9-3.9 м.д.),

Для соединений ХПг,к в спектре ПМР характерен сигнал протона при С5 гетероцикла (5 5.4 м.д.).

Для соединений ХК-г,е характерны сигналы протонов бензольных колец (8 7.0-8.3 м.д.), олефиновых протонов (5 6.4-7.8 м.д.), протонов амидных (S 11.0-11.2 м.д.) и метиленовых (S 3.7-4.1 м.д.) групп.

В спектре ПМР соединения XIV присутствуют сигналы протонов бензольных колец (8 7.3-7.7 м.д.) и гидроксигругппы при атоме С4 (8 133 м.д.).

Спектры ЯМР 13С соединений III, IV характеризуются присутствием сигналов 5р2-1гибридизованных атомов углерода карбонильных групп (8 170.8171.4 м.д.), карбоксильной группы (8 171.5 м.д. у соединения III) и бензольного кольца (8 126.6-134.5 м.д. у соединения IV) и Ер3-гибридизованных атомов углерода (8 13.4-47.2 м.д.).

Спектры ЯМР ,3С соединений Уб-ж,и, YIb, УПв,г, УШв, ГХд,е, Хб-з, ХПг,к характеризуются наличием сигналов атомов углерода бензольного кольца (8 114.4-161.4 м.д.), этиленовой группы (8 111.2-147.9 м.д.), оксазинового цикла , Для соединений характерно нали-

чие сигналов атомов углерода фуранового цикла (8 113.1-150.5 м.д.). В спектрах соединений Уб-ж,и, VIb, УПв,г, VTHb, 1Хд,е, Хб присутствуют сигналы атомов углерода метоксигруппы и алкильных заместителей

8.1-44.2 м.д.).

Для соединений Х1б-г,е характерны сигналы атомов углерода карбонильных (8 164.3-168.7 м.д.), этиленовых (8 119.7-142.2 м.д.) и метиленовой (8 групп, бензольного кольца и метоксигруппы

(5 55.2 м.д. у соединения ХШ).

В спектре ЯМР ,3С соединения XIV присутствуют сигналы атомов углерода ацетиленовой группы {8 80.8-91.7 м.д.), бензольных колец (5 118.3-132.8 м.д.) и оксазинового цикла

В ИК спектрах соединений III, IV присутствуют полосы поглощения амиднои группы N-H (3180-3190 см"') и карбонильных групп С=0 (1733-1780 см"').

В ИК спектрах кристаллических образцов оксазинов Уб-ж^и, У1в, У11в,г, УШв, 1Хд,е, Хб-з, ХПг,к наблюдаются полосы поглощения карбонильной группы Сб=0 оксазинового цикла (1700-1770 см"1), непредельных ароматических связей бензольного кольца С=СароМ и этиленовой группы С=С (1590-1653 см'1) и группы C=N оксазинового цикла (1530-1560 cm~")i. Для соединения XIV характерно наличие полосы поглощения ацетиленовой группы С (2210 см"1), карбонильной группы С6=0 оксазинового цикла (1750 см"1), непредельных ароматических связей бензольных колец (1600 см"1) и группы G=N оксазино-вого цикла

ИК спектр соединений Х1б-г,е характеризуется наличием полос поглощения амидной группы N-H (3250-3270 см"1), карбонильных групп С=0 (16751702 см'1), непредельных ароматических связей бензольного кольца С=Сароы и этиленовой группы С=С (1589-1635 см"1).

УФ спектр раствора соединения IV в этаноле характеризуется максимумом поглощения в области 255 нм.

УФ спектры растворов оксазинов Уб-д,ж,и, VIb, vilb,r, VIIIb, 1Хд, Хб-д,ж, ХПг,к, XTV в этаноле характеризуются максимумами поглощения в областях 216-235, 256-272, 290-334 и 344-374 нм, соединения Ve, Die, Хе - в областях 300-307 и 354-374 нм, оксазин Хз поглощает при 258, 284 и 360 нм, а окса-зинУи - при 227,284 и 318 нм.

УФ спектры растворов соединений Х1б-г,е в этаноле характеризуются максимумами поглощения в областях 214-225,278-305 нм.

2.3. Некоторые реакции синтезированных 4-гидрокси-6H- 1,3-оксазин-6-онов.

Распределение электронной плотности в молекулах полученных оксазинов, по данным квантово-химических расчетов (табл. 2), показывает, что в ок-сазиновом цикле есть три ярко выраженных электрофильных центра — С , С4 и С6 и они могут быть ответственны за реакции с нуклеофильными реагентами.

Мы установили, что наши оксазины подвергаются гидролизу при нагревании в воде в присутствии ДМСО с образованием соответствующих малона-мовых кислот. Причем, строение образующихся продуктов определяется в первую очередь строением исходного оксазина. Так, при гидролизе 5-алкил-4-гидрокси-2-стирилзамещенных-6H-1,3-оксазин-6-онов (Уб-г,е, У1в, УПв,г) образуются соответствующие малонамовые кислоты с выходом 87-93% (схема 6).

При гидролизе 4-гидрокси-2-стирилзамещенных-5-фенил-6H-1,3-оксазин-6-онов (Хв-з) и 4-гидрокси-5-фенил-2-фенилэтшшл-6H-1,3-оксазин-6-она (XIV) так же первоначально образуются малонамовые кислоты, но вследствии высокой подвижности карбоксильной группы, происходит их декарбоксилирование с образованием соединений XVIIIB-З И ХК С ВЫХОДОМ 88-95% (Схема 6).

Взаимодействие вышеуказанных оксазинов со спиртами (метанол, этанол) приводит к образованию соответствующих эфиров малонамовых кислот (ХХб-г, ХХ1в,г, ХХПв, ХХШб-г,ж, XXIV, ХХУб-г, ХХУ1в,г, ХХУПв, ХХУШб-г,ж, XXIX) с выходом 85-95% (Схема 6).

Таким образом, реакции гидролиза и сольволиза полученных оксазинов протекают с расщеплением связи и, скорее всего, относятся к зарядово-контролируемым реакциям, что согласуется с квантово-химическими расчетами (Табл. 2).

Схема б Н20/ДМС0

ОН

й-сн-сн—^ \-а2-о

о о

к-сн=снсмнсснсоон

К^-СД»!

о о

II II

- й-СН=СНСННССН2СьН5 -С02 ХУЩв-з

ХУ5-г,е; ХУ1в; ХУПв,г

СН3ОН (С2Н5ОН)_,

ООО

И II II

Я—СН=СНСШССНСОСН3(С2Н5) ¿2

ХХбчг, ХХ1в,г, ХХПв; ХХШб-гж ХХУо-г, ХХУ1в,п ХХУПв; ХХУШб-г,ж

4-СН3ОСбН4(6); СбН5(в); 4-С1СбН4(г); 2,4-ДйСТСбНзСа); ^МОАЩе); 2-Ри(ж); З-ИОгСбЩз) 1^= СН3(ХУ6-г,с; ХХб-г; ХХУб-г); С2Н5(ХУ1в); С3Н7(ХУ11в,п ХХ1в,г; ХХ\Та,г); С^ЩХХПа; ХХУПв); С^СХУШв-з; ХХШб-г,ж; ХХЛШ1б-г,ж)

О О

он н2о/дмсо II II

^ СбН5—С=ССННССН2СбН5 XIX

СбН5

—С=С—ОД —

XIV

С"з°Н ООО (С2Н50Н) и II II -» СбН5—СНССШССНСОСН3(С2Н5)

С6Н5 XXIV, XXIX

Взаимодействие оксазинов (Ув,г) с 10% раствором гидроксида натрия приводит к образованию натриевой соли соответствующего оксазина (ХХХв,г, ХХХ1в,з) в виде осадка, растворимого в избытке воды (схема 7).

О' N3+

Схема 7

ИаОН

ОН

Ув,г, Хв,з

О

тш3

Н(в); 4-СКг); 3-М02(з) Л2= СНзСУв^ ХХХв,г, ХХХ11в); С6Н5(Хв^;ХХХ1в)з; ХХХШв)

ХХХвд-, ХХХ1в,з о

о";ын4+

ХХХПв; ХХХШв о

ОН N—/

О'Щ*

СбНг-С=С—^ \-СбН5 КНз ». с6н5—с=с—^ "уСбн5 XIV 0_\ XXXIV °

Исследование реакции оксазинов ^в, Хв, XIV) с раствором аммиака показало, что продуктом такого взаимодействия являются аммониевые соли соответствующих оксазинов (ХХХИв, ХХХШв, XXXIV) (схема 7).

Спектры ПМР полученных соединений (ХХХв,г, ХХХ1в,з, ХХХПв, ХХХШв, XXXIV) характеризуются отсутствием сигнала протона гидрокси-

Гл4

группы при С гетероцикла, остальные сигналы протонов смещены в сторону сильного поля, по сравнению с сигналами протонов спектров ПМР соответствующих оксазинов на 0.3-0.6 м.д. Сигналы атомов углерода оксазинового цикла в спектрах .ЯМР С13 данных соединений (ХХХв,г, ХХХ1в,з, ХХХИв, ХХХШв,

XXXIV) так же смещены в сторону сильного поля, по сравнению с этими же сигналами атомов углерода в спектрах ЯМР С13, соответствующих оксазинов на 2.0-6.0 м.д.

Взаимодействие гидразина и фенилгидразина с 5-метил- и 5-фенил-4-гидрокси-2-стирилзамещенными-6Н-1,3-оксазин-б-онами (Уб-г,Хб-г,е) в соотношении 1:1 в метаноле при 20-22 "С в течение 20-24 часов приводит к образованию 2-(3-стирилзамещенным-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-пропановым кислотам (ХХХУб-г, ХХХУШб-г) с выходом 75-98% и 5-бензил-З-стирилзамещенным-1#- 1,2,4-триазолам (ХХХУ1б-г,е,ХХХ1Хб-г,е)1 с выходом 73-95% (Схема 8).

ХХХУ1б-г,е; ХХХЕХб-г,е 4-СН3ОСбН4(б); СбН5(в); 4-С1С6Н4(г); 4-Ы02С6Н4(е) Я2= СН3(Уб-г, ХХХУб-г, ХХХУШб-г); С6Н5(Хб-г,е; ХХХУ1б-г,е; ХХХ1Хб-г,е)

Схема 8

СИ—соон

Уб-г, Хб-г,е О

ОН

СНг-С6Н5

Ш2МН2

-со2

С6Н5—с=с-ХХХУП

о

Реакция 4-гидрокси-5-фенил-2-фенилэтинил-6Я-1,3-оксазин-6-она (XIV) с гидразином в тех же условиях приводит к образованию 5-бензил-З-фенилэтинил-Ш-1,2,4-триазола (XXXVII) с выходом 92%. (Схема 8).

Строение продуктов реакции свидетельствует о том, что гидразины расщепляют гетероцикл по связи С?-0, а реакцию следует отнести к орбитально-контролируемой, что согласуется с квантово-химическими расчетами (Табл. 2). В пользу нашего довода о расщеплении гидразинами связи С2-0 говорит и строение продукта (XL), полученного взаимодействием 4-гидрокси-5-метил-2-(4-хлорстирил)-6И-1,3-оксазин-б-она (Уг) с о-толилгидразинам в соотношении 1:1 в среде метанола при комнатной температуре в течение 24 часов (схема 9).

Таблица 2. Энергия НСМО, полные заряды ((}) атомов углерода гетеро-цикла и их орбитальные коэффициенты (\у) в НСМО оксазиков (Уб-г,е,ж, У1в, У11в,г, УШв, Хб-г,е,ж, XIV) и энергии ВЗМО, полные заряды и их орбитальные коэффициенты (у/) в ВЗМО нуклеофилов, рассчитанные методом РМЗ

соед-е Е, эВ Я, ед. электрона \У

ВЗМО НСМО С2 С4 С6 № С2 С4 С6 N11

оксазин* (А) - -1,32 -2,12 0,23 0,20 0,42 - -0,40 0,22 -0,04 -

оксазин* (В) - -1,36 -2,15 0,22 0,21 0,39 - -0,41 0,23 0,09 -

вода -12,32 - - - - -0,36 - - - -1,0

метанол -11,14 - - - - -0,31 - - - -0,19

этанол -11,13 - - - - -0,31 - - - -0,10

аммиак -9,70 - - - - -0,06 - - - -0,73

гидразин -9,02 - - - - -0,07 - - - -0,26

фенил-гидразин -8,59 - - - - -0,07 - - - -0,35

о-толил-гидразин -8,53 - - - - -0,06 - - - -0,39

♦-значения полных зарядов (ц) атомов углерода гетероцикла и их орбитальные коэффициенты в НСМО для всех пожученных нами оксазинов являются практически одинаковыми, энергия НСМО оксазизов изменяется от-1,32 до -2,12.

2.5. Строение продуктов реакций 2,5-замещенных-4-щдрокси-6H-1,3-оксазин-6-онов с нуклеофильными реагентами.

2.5.1. Строение продуктов реакций 2,5-замещенных-4-щдрокси-6H-1,3-оксазин-6-онов с водой и спиртами (метанолом, этанолом).

Спектры ПМР соединений ХУб-г,е, ХУ1в, ХУПв,г, ХУП1в-з, ХХб-г, ХХ1в,г, ХХПв, ХХ111б-г,ж, ХХУб-г, ХХУ1в,г, ХХУПв, ХХЛТПб-г,ж характеризуются присутствием сигналов олефиновых протонов (5 6.5-8.0 м.д.), протонов бензольного кольца (5 7.0-8.4 м.д.), амидной группы (8 11.0-11.3 м.д.).. Для соединений ХУб-г,е, ХУ1в, ХУ11в,г, ХХб-г, ХХ1в,г, ХХПв, ХХ1Пб-г,ж, ХХУб-г, ХХУ1в,г, ХХУПв, ХХУП1б-г,ж в спектре наблюдаются сигналы протонов ал-кильных заместителей (8 0.8-2.1 м.д.) и метановой группы (8 3.9-5.5 м.д). Соединения ХУб-г,е, Х\Тв, ХУПв,г характеризуются наличием в спектре сигнала протона карбоксильной группы соединения - мети-

леновой группы соединения

ХХУб-г, ХХУ1в,г, ХХУПв, ХХУП1б-г,ж - алкоксигруппы (8 1.2-4.1 м.д.)., В

случае соединения ХУГОж, ХХПЬк, ХХУП1ж в спектре присутствуют сигналы протонов фуранового цикла

В спектре ПМР соединений XIX, XXIV, XXIX присутствуют сигналы протонов бензольных колец и амидной группы

Для соединения XIX характерен сигнал протона метиленовой группы (8 3.8 м.д.), а для соединений XXIV, XXIX - сигналы протонов метановой (8 5.2 м.д.) иалкокси (8 1.2-4.1 м.д.) групп.

Спектры ЯМР 13С соединений ХУб-г,е, ХУ1в, ХУПв.г, ХУ1Пв-з, ХХб-г, ХХ1в,г, ХХПв, ХХП1б-г,ж, ХХУб-г, ХХУ1в,г, ХХУПв, ХХУП1б-г,ж характеризуются сигналами атомов углерода бензольного кольца (8 114.3-161.2 М.Д.), этиленовой группы (8 116.4-148.2 м.д.), карбонильных групп (8 164.3-172.2 м.д.) и алкильных заместителей (8 13.2-35.8 м.д.). В спектрах соединений ХУб-г,е, ХУ1в, ХУИв,г, ХХб-г, ХХ1в,г, ХХПв, ХХ1Пб-г,ж, ХХУб-г, ХХУ1в,г,

виден сигнал атома углерода метановой группы 58.7 м.д.), у соединений ХУП1в-з — метиленовой группы (8 43.0-43.2 м.д.),, у соединений ХХб-г, ХХ1в,г, ХХПв, ХХШб-г,ж, ХХУб-г, ХХУ1в,г, ХХУПв, ХХУГПб-г,Ж — алкоксигруппы (8 13.8-61.0 м.д.). В случае соединений X V111Ж, ХХШж, ХХУШж в спектре присутствуют сигналы атомов углерода фуранового цикла (8 112.8-150.5 м.д.).

СпектрЯМР 13С соединений XIX, XXIV, XXIX характеризуются сигналами атомов углерода ацетиленовой группы (8 82.8-89.3 м.д.), бензольных колец (8 118.8-134.2 м.д.) и карбонильных групп (8 151.6-170.7 м.д.). Для соединения XIX характерен сигнал атома углерода метиленовой группы (8 43.0 М.Д.),

а для соединений XXIV, XXIX - метановой (8 58.4-58.6 м.д.) и алкокси (8 13.861.2 м.д.) групп.

В ИК-спектрах полученных соединений ХУб-г,е, ХУ1в, ХУ11в,г, ХУШв-з, ХХб-г, ХХ1в,г, ХХПв, ХХШб-г.ж, ХХУб-г, ХХУ1в,г, ХХУИв, ХХУ1Пб-г,ж

присутствуют полосы поглощения амидной группы N-11 (3162-3200 см"1), карбонильных групп С=0 (1712-1770 см"1) и непредельных ароматических связей бензольного кольца С=Сщюм и этиленовой группы С=С (1570-1655 см'1). Для соединений XIX, XXIV, XXIX хар_актерно наличие полос поглощения ацетиленовой группы (2201-2212 см'1), амидной группыИ-Н(3160-3190 см'1), карбонильных групп С=0 (1712-1743 см"1) и непредельных ароматических связей бензольного кольца ОС^™ (1594-1596 см"1).

УФ спектры растворов соединений ХУб-г,е, ХУ1в, ХУ11в,г, ХУТПв-з, XIX, ХХб-г, ХХ1в,г, ХХПв, ХХП1б-г,ж, XXIV, ХХУб-г, ХХУ1в,г, ХХУПв, ХХ\ГШб-Г,Ж, XXIX в этаноле характеризуются максимумами поглощения в областях 216-234 и 271-326 нм, соединения ХУе, Х\ТПв-е,з, XXIV, XXIX имеют максимум поглощения в области 267-294 нм, соединение XVI1ЬЖ - в областях 245,328,380 нм.

2.5.2. Строение продуктов реакций 2,5-замещенных-4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов с гидразином и фенилгидразином.

В спектрах ПМР соединений ХХХУб-г, ХХХУ1б-г,е, ХХХУШб-г,

присутствуют сигналы протонов бензольного кольца м.д.) и этиленовой группы Для соединений

ХХХУШб-г характерно наличие в спекграж сигналов протонов метальной (8 1.4-1.5 м.д.) и метановой (8 3.8-4.0 мл.) групп, для соединений ХХХУ1б-г,е,

- наличие сигналов протонов метиленовой группы Спектры соединений характеризуются наличием сиг-

нала протона аминогруппы триазольного цикла . В спектрах

ПМР соединений присутствуют сигна-

лы протонов метоксигруппы

В спектре ПМР соединения XXXVII видны сигналы протонов бензольных колец (8 73-7.6 м.д.), метиленовой группы (8 4.1 М.Д.) и протона аминогруппы триазольного цикла (8 14.0 м.д.).

В спектрах ЯМР С13 соединений ХХХУб-г, ХХХУ1б-г,е, ХХХ\Ш1б-г, видны сигналы атомов углерода бензольных колец м.д.), этиленовой группы (8 113.6-142.8 м.д.) и триазольного цикла (8 154.9160.2 м.д.). Для соединений ХХХУб-г, ХХХУШб-г характерны сигналы атомов углерода метальной метановой и карбоксильной

групп (5 171.8-173.2 м.д.), В спектрах соединений ХХХУ1б-г,е, ХХХ1Хб-г,е

присутствует сигнал атома углерода метиленовой группы (5 31.8-32.7 М.д.).

В спектре ЯМР С13 соединения XXXVII видны сигналы атомов углерода ацетиленовой группы (5 82.5, 89.1 м.д.), бензольных колец (5 118.3-134.8 м.д.), триазольного цикла (8 157.2, 159.5 м.д.) и метиленовой группы (8 32.3 м.д.).

В ИК-спектрах полученных соединений ХХХУб-г, ХХХУ1б-г,е, ХХХУШб-г, ХХХ1Хб-г,е присутствуют полосы поглощения непредельных ароматических связей бензольного кольца 0=0^», и этиленовой группы С=С (1590-1605 см"1) и группы С N триазольного цикла (1635-1670 см"1),. Для соединений ХХХУб-г, ХХХУШб-г характерно наличие полосы поглощения карбоксильной группы С=0 (1700-1730 см'), а для соединений ХХХУб-г, ХХХУ1б-г,е, XXXVII - полосы поглощения N-11 группы (3150-3310 см"1). В ИК спектре соединения XXXVII характерно наличие полос поглощения ацетиленовой группы С*€ (2220 см'1), непредельных ароматических связей бензольных колец С=Саром (1600 см"1) и группы С=К триазольного цикла (1705 см"1).

УФ спектры растворов соединений ХХХУб-г, ХХХУ16-Г, ХХХУШб-г, ХХХТХб-г в этаноле характеризуются максимумами поглощения в областях 211-228, 286-297 нм. Соединения XXXVIe и XXXIXe имеют максимумы поглощения в области 236,256 и 331 нм. УФ спектр раствора соединения XXXVII в этаноле характеризуется максимумами поглощения в областях 267 и 350 нм.

2.6. Реакции 2,5-замсщенных-4-гидрокси-6И-1,3-оксазин-6-онов с другими реагентами.

2.6.1. Взаимодействие 2,5-замещенных-4-гидрокси-6И-1,3-оксазин-6-онов с

диазометаном.

Взаимодействие 2,5-замещенных-4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов (Уб-д, УНг, 1Хд, Хб,влз) и 2-фенилэтинил-5-фенил-4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-она (XIV) с диазометаном при 18-22°с в течение 1-2 ч приводит к образованию соответствующих 4-метоксипроизводных

XLV) с количественным выходом, не затрагивая двойную связь в непредельном радикале в положении 2 гетероцикла (Схема 10), что подтверждается спектральными характеристиками.

Спектры ПМР полученных соединений характеризуются отсутствием сигнала протона гидроксильной группы С4-ОН и наличием сигнала протонов метоксигруппы (8 3.9-4.0 м.д.) у С4 оксазинового цикла.

В спектре ЯМР 13С появляется дополнительный сигнал атома углерода этой метоксигруппы

Схема 10 _тг

Ян ОСН3

.О—Сг

о о

Уб-д;УПпКд;Хб,нЛз ХЦб-д; ХШг, ХШд; ХЦУб,в,дз

Я1- 4-СН30(б); Н(в); 4-СКг); 2,4-СЦдХ 3-Ш2(1)

Я2- СН3(Уб-дХиб-д); С3Нт(У11пХ1Лг>; д-С6КиСКл; ХШВД; С6Н5(Хб,в,дз; ХЦУблАз) ОН 0СН3

о о

УФ спектры растворов соединений ХЫб-д, ХЬ11г, ХЫПд, ХЫУб,в,д,з,

XLV в этаноле характеризуется аналогичными максимумами поглощения в тех же областях, что и исходные оксазины.

Реакции полученных 4-метакси-6Н-1,3-оксазин-6-онов (ХЫб,Д, ХЫПд, ХЬГУб,д,3, ХЪУ) с нуклеофильными реагентами (вода, этанол, гидразин), показали, что данные соединения в отличие от их 4-гидрокси аналогов, в выбранных условиях, являются устойчивыми, и это позволяет предположить, что в реакции с нуклеофилами вступает не енольная форма (А) оксазина, а дикетоформа (В) (схема 11), что хорошо согласуется с данными квантово-химических расчетов этих форм, из которых видно, что вклады атомов углерода гетероцикла и их заряды практически не изменяются (таблица 2), а энергия перехода енольной формы (А) оксазина в дикетоформу (В) составляет не более 10 кДж/моль (таблица 1, схема 5). Таким образом, взаимодействие полученных оксазинов с нуклеофильными реагентами можно представить зарядово- и орбитально-контролируемыми реакциями (рисунок 1, схема 11).

•-заштрихованные кружки - схематическое изображение вкладов соответствующих атомных србсталей в НСМО оксазина и ВЗМО {енилгщдозина, гидразина, ыетагола, этанола и воды, а значения над кружками • величины зарядов соответствующих атомов.

Dí О

к

-¡S

"í t

I

es

£4BS5kO

Я

O I

o a u—o

oá

к Ъ o i a о И О к

I

к

"Ï

ja

îâ

8-8

es

л í „

^ ï o

Я «' U ;S5

л

Рн ¿

U

11

"к

i

я

Г\

~hs

Я и

О-В

Ä ÍN ,

O-tt!

•J

tí 1 o

"eí

as

?

и

+o

. Я

2.6.2. Взаимодействие 2,5-замещенных-4-гадрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов с

бромом.

Взаимодействие оксазина (Хз) с бромом в соотношении 1:1 в среде метанола при комнатной температуре в течении 0,5 часа проводит к образованию соединения (XLVI), причем не исключено что реакция протекает через образование промежуточного неустойчивого оксазина «Б» (схема 12).

°2n xlvi

В ПМР спектре соединения XLVI наблюдаются сигналы атомов протона бензольных колец (5 7.32-8.46 м.д.), амидной (5 11.28 м.д.), метиленовой (5 4.12 м.д.) и метановых (5 5.40-5.82 м.д.) групп.

2.7. Биологическая активность 2,5-замещенных-4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-

онов и продуктов их взаимодействия с нулеофильными реагентами.

Изучение противомикробного действия синтезированных соединений на кафедре микробиологии под руководством проф. Галынкина В.А. проводились на культурах St. aureus, E. coli, Bacillus cerrens., Ps. aeruginosa.

Оказалось, что синтезированные оксазины (V6-c; \Нг; 1Хд; Хб-з) обладают антимикробной активностью в отношении культур St. aureus и Bacillus cerreus. Метилирование оксазина по гидроксильной группе в 4 положении ге-тероцикла приводит к исчезновению биологической активности.

Ациклические продукты (ХХб.в; ХХШб,г; XXVb; XXVIII6-r; XXIX) взаимодействия оксазина со спиртами проявляют антимикробную активность в отношении культур St. aureus, Ps. aeruginosa.

Триазолы (XXXV6-r XXXVI6-r) оказались биологически активны в отношении всех тестируемых культур, но N-фенилтриазолы (XXXDÖ3,e) не проявили в отношении тест-культур микроорганизмов никакой активности.

При определении антимикробной активности некоторых соединений на культуре St. aureus (шт 209 Р) было выявлено, что они обладают цидным и ста-

тическим действием (табл. 3), сравнимую с активностью препаратов ципроф-локсацин, оксациллин и ванкомицин.

При этом наибольшую активность проявляют оксазины содержащие акцепторные группы в стпрпльном радикале в положении 2 гетероцикла, а так же соединения с фенильным радикалом у С5 гетероцикла.

Изучение острой токсичности оксазинов (Уб,Г, УПг, 1Хд, Хб,г) на белых мышах показало, что исследуемые соединения являются малотоксичными (табл. 3).

Таблица 3. Антимикробная активность продуктов синтеза и их токсичность.

№ соеди- Структурная формула Действие, мкг/мл Токсичность,

нения цидное статическое LD5o, мг/кг

Уб,в XIV /он о 1000-1500 1350

Уг УИг он о 800 150 965-1275

1Хд он •ю-НЗ-о <3 о 350 50 645

Хб-д r.-q^ch= ch-f^q 150-600 100 (Хг) 715-820

ХХб,в ХХШб ХХУШб-г XXIX --, ооо / \ ii ii ii \—CH=CHCNHCCHCOADc 2000-2500 н/опр.

ХХХШб-г chj. сн-соон 1250-2000 н/опр.

ХХХ1У6-Г jwi-ед 1500-2500 н/опр.

Изучение влияния синтезированных оксазинов на

агрегацию и активацию тромбоцитов крыс методом малоуглового светорассеяния показали, что данные соединения являются активными и угнетают агрегацию тромбоцитов на 10-50%. Наиболее интересными препаратами, требующими комплексных фармакологических исследований, с возможным выявлением механизма действия на тромбоцитарной модели оказались оксазин , увели-

чивающий агрегацию тромбоцитов на 70%, и оксазин который помимо уг-нетания агрегации тромбоцитов на 50% вызывает их активацию.

2.8. Методы стандартизации, оценка качества и количественное определение 2,5-замещенных-4-гидрокси-6Н-1,3-оксазнн-6-онов.

Для определения подлинности 2,5-замещённых-гидрокси-6И-1,3-оксазин-6-онов (Уб-ж,и, У1в, У11в,г, УШв, 1Хде, Хб-з, XIV) предлагается качественная реакция обесцвечивания бромной воды или раствора перманганата калия. Можно использовать реакции растворов оксазинов с сульфатом меди (II) или нитратом кобальта (III), которые вызывают образование осадка, растворимого в избытке воды, и окрашивание раствора в зеленый цвет (сульфат меди) или в оранжевый цвет (нитрат кобальта). Соединения

имеющие атомы хлора в составе молекулы, легко отличить от остальных оксазинов пробой Бельштейна или реакцией с нитратом серебра после «сухой» минерализации смесью для спекания (смесь нитрата калия с карбонатом натрия).

Также для подлинности полученных оксазинов можно применять данные спектров УФ, ИК и ПМР.

Индивидуальность и наличие посторонних примесей жжет быть определено методом тонкослойной хроматографии.

Для количественного определения оксазинов можно применять спектро-фотометрический метод или потенциометрическое титрование гидроксидом натрия в ацетоне.

3. ВЫВОДЫ

1. Взаимодействие амидов непредельных ароматических карбоновых кислот с монозамещенными малонилдихлоридами - новый туть получения 4-гидрокси-6И-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла.

2. В зависимости от выбора исходных реагентов и условий проведения реакции, взаимодействие амидов карбоновых кислот с малонилдихлорида-ми приводят к циклическим или ациклическим продуктам синтеза, а именно:

- акриламид с метил- и фенилмалонилдихлоридом реагирует с образованием 2-метил-^(3-хлорпропаноил)малонамовой кислоты и N-(3-хлорпропаноил) фенилацетамида соответственно;

- реакция малонилдихлорида с амидами непредельных ароматических карбоновых кислот, в зависимости от условий проведения реакции, при-

водит к получению малона-

мидам или 5-незамещенным оксазинам.

3. По данным ИК, УФ, ЯМР Н1 И С13 спектров 4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-оны с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла в кристаллическом состоянии, в спиртовых и диметилсульфоксидных растворах существуют преимущественно в виде транс-изомера енольной формы с гидроксилом у С4 гетероцикла, что подтверждается данными квантово-химических расчетов (РМЗ, МШБ03, MNDO).

4. Реакции синтезированных оксазинов с нуклеофильными реагентами подчиняются общим принципам ЖМКО:

- реакции жестких монофункциональных нуклеофилов (вода, метанол, этанол) протекают с расщеплением связи гетероцикла как зарядово-контролируемые и приводят к образованию соответствующих малонамо-вых кислот или их эфиров;

- реакции мягких бифункциональных нуклеофилов (гидразин, фенилгид-разин) расщепляют гетероцикл по связи с образованием соответствующих триазолов, и являются орбитально-контролируемыми.

5. В реакциях оксазинов с диазометаном образуются соответствующие 4-метоксипроизводиые, которые являются устойчивыми к нуклеофильным реагентам (вода, этанол, гидразин).

6. Изучение биологической активности оксазинов и продуктов их взаимодействия с нуклеофильными реагентами показало, что среди них есть соединения, проявляющие высокую активность в отношении агрегации и активации тромбоцитов крыс и обладающие антимикробным действием на и О" бактериях при умеренно низкой токсичности.

Основные публикации материалов диссертации:

1. А.В. Комаров, ИЛ. Яковлев, Д.В. Новиков, Т.Л. Семакова, В.Э. Захс. Реакция метилмалонилдихлорида с амидами непредельных кислот.//ЖОХ. 2003. Т. 73. Вып. 11. С. 1907-1909

2. А.В. Комаров, И.П. Яковлев, В.Э. Захс. Изучение реакций 2-стирил-5-метил(фенил)-4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов с некоторыми нуклео-фильными агентами.// ЖОХ. 2003. Т. 73. Вып. 12. С. 2047-2052

3. А.В. Комаров, И.П. Яковлев, В.Э. Захс, А.В. Препьялов. Реакция фенил-малонилдихлорида с амидом фенилпропиоловой кислоты и взаимодействие продукта реакции с некоторыми нуклеофильными реагентами.// ЖОХ. 2003. В печати.

4. А.В. Комаров, И.П.Яковлев, Т.Л. Семакова. Синтез новых биологически активных 1,3-оксазин-4,6-дионов с непредельными радикалами в поло-

жении 2 гетероцикла.// III молодежная школа-конференция по органическому синтезу «Органический синтез в НОВОМ столетии». Санкт-Петербург. 2002. С. 233.

5. А.В. Комаров, И.П. Яковлев. Реакции 2-стирил-5-метил(фенжл)-4-гидрокси-6H-1,3-оксазин-6-онов с некоторыми нуклеофильными реагентами.// Достижения и перспективы химической науки. Тез. докл. XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Казань. 2003. С. 429.

6. А.В. Комаров, И.П. Яковлев, Д.В. Новиков., Изучение реакций производных малонилдихлорида с амидами непредельных кислот.// Достижения и перспективы химической науки. Тез. докл. XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Казань. 2003. С. 430.

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических иаук

ЛР № 021251 от 23.10.97. Подписано в печать 20.01.2004.

_Тираж 100. Заказ 501._

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия. Издательство СПХФА — член Издательско-полиграфической ассоциации вузов Санкт-Петербурга, 197376, С-Петербург, ул. Профессора Попова, 14

i1 - 2566

Актуальность темы. Ненасыщенные 4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-оны занимают важное место в химии гетероциклических соединений, особые свойства которых позволяют осуществлять разнообразные превращения с образованием других гетероциклических и ациклических соединений, синтез которых традиционными методами сложен и многостадиен. Среди них обнаружены эффективные лекарственные препараты, обладающие высокой противоопухолевой, цитостатической, антибактериальной, противовирусной активностью. Найдены соединения с выраженным фун-гицидным действием и гипотензивным эффектом.

Все это стимулирует изучение этого интересного класса соединений, разработку эффективных методов их получения, а также всестороннее исследование их строения и химических превращений, позволяющее определить их роль и место в ряду оксопроизводных других гетероциклов.

В то же время некоторые представители этого класса гетероциклических соединений остаются практически неизученными, в частности это касается 4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов, содержащих в своей структуре непредельный радикал в положении 2 гетероцикла. Сведения о них в литературе отсутствуют. Актуальность синтеза таких соединений обусловлена и тем, что структурные природные аналоги этих соединений - 2-пираноны, выделенные из растения Kawa-kawa {Piper Methysticum, G. Foster) — обладают анальгетическим, мягким седативным и снотворным эффектами, фунгицидным и фунгистатическим действием, являются антигипоксанта-ми, спазмолитиками и мышечными релаксантами мягкого действия, способны оказывать защитное действие на ткань головного мозга при химических и электрических поражениях.

Таким образом, 4-гидрокси-6#-1,3 -оксазин-6-оны с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла, несомненно, являются интересными объектами, как с точки зрения синтетической и теоретической органической химии, так и с точки зрения поиска новых эффективных лекарст3 венных субстанций. Актуальным является также анализ взаимосвязи «структура-химические свойства» и «структура-биологическая активность» этого ряда соединений.

Цель работы. Заключалась в разработке технологичных методов получения 4-гидрокси-677-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла, исследовании их строения и химических свойств. В поиске биологически активных соединений среди продуктов синтеза. В установлении взаимосвязи между строением, реакционной способностью и биологической активностью.

Научная новизна. Настоящая работа является первым целенаправленным исследованием методов получения 4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла. Показано, что они могут быть интересными синтонами в синтезе новых ранее не описанных гетероциклических и ациклических соединений. Получены данные об их строении, химических свойствах и биологической активности. Показано, что:

- амиды непредельных карбоновых кислот, в зависимости от условий проведения реакции, реагируют с малонилдихлоридами с образованием 4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов, Ы,Ы-бмс(арилакрилоил)малонамидов или производных малонамовых кислот;

- установлено, что взаимодействие оксазинов с нуклеофильными реагентами (вода, метанол, этанол) протекает с расщеплением оксазиново-го цикла по связи Сб-0 с образованием соответствующих малонамовых кислот или их эфиров. Реакции с гидразином и фенилгидразином протекают с расщеплением связи С -О гетероцикла и приводят к образованию соответствующих триазолов или триазолилкарбоновых кислот;

- данные квантово-химических расчетов (МЖЮ, МПчЮОЗ, РМЗ) электронной структуры полученных оксазинов и выбранных нуклеофилов хорошо объясняют направление протекания вышеназванных реакций и соответствуют классическим принципам теории ЖМКО;

- реакции синтезированных оксазинов с диазометаном приводят к образованию 2,5-замещенных-4-метокси-6//-1,3-оксазин-6-онов, не затрагивая непредельную связь в радикале у С2 гетероцикла;

- ряд полученных соединений обладает низкой токсичностью и проявляют антимикробное действие в отношении G+ и G" бактерий, оказывает влияние на агрегацию и активацию тромбоцитов крыс.

Практическая значимость. Разработан технологичный метод получения 5-алкил(арил)-4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла, среди которых обнаружены вещества, обладающие выраженной противомикробной активностью и бактерицидным эффектом, а также соединения, влияющие на агрегацию и активацию тромбоцитов при низкой токсичности. Химические свойства полученных оксазинов явились основой для разработки эффективных методов получения новых ранее не описанных и труднодоступных циклических и ациклических соединений. Разработаны простые методики стандартизации синтезированных оксазинов.

Апробация работы. Результаты работы доложены на III молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (Санкт-Петербург, 2002), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии секция «Достижения и перспективы химической науки» (Казань, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи, тезисы 3 докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения экспериментальных данных, экспериментальной части и выводов, содержит 24 таблицы и| 9 рисунков. Библиография включает 124 ссылки.