Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез, строение и биологическая активность производных бензойной, антраниловой кислот и акридина

М'.а$т1-.рство схорони здокшя украТнп укратнська л.ц1£в7ична лкадем1я

На правах рукопису

ШУЛЬГА 1пан Се{(»Н'!'>»ич . •

СПИТО, БУДОВЛ ТЛ БЮЛОПЧНЛ ЛКТНВШС'ГЬ ПОХ1ДШ1Х БКН ЗОГШОТ, ЛНТРЛШЛОВО! КИСЛОТ I АКРИДИНУ

15.00.07 - фармаиснтична х1м1я та фармакопюия

АВТОРЕФЕРАТ лисертацп на здобугтя паукового ступени доктора х)М1чннх наук

Хармп- I9 9 6

Днсеришпо с 1>>ко|шс. , .

Робом виконана на кафедр! фармацевгичши \|чи Укражсько!

%

фирмацсвшчно! акадсмн (м. Харюв).

Наукошш консультант: доктор флрмансвшчннх паук, професор

ГЛПДУКЕВНЧ Олсксандр Миколановнч

доктор хЫчннч наук, профсеор ОфаиИш опонсти: "

БОЛОТОВ Валер»-) Васильевич док юр фармалсвгичних наук, професор МАРТ1ИЮВСЬК! IV! Олексш Олсксшовпч доктор фармацевтичних наук, професор 1Ш ГЮН1Н Гснадш Павлова

Пронина оргиш'мщя: Дсржавннн науковнн центр .-шарських ¡асоОнв.

Захнст вщбудетьея " ^^ 1996 р. о ^^ год. на

здетданш спешалпован01 вченоТ ради Д 02.16.02 при Украшськш фар-мацевтичнш академп (310002, м. Харкш. вул. Пушкшська. 53).

3 дисерташею можна ознаномитись в бюлютеш УкрФА.

Автореферат розкланий £ 1996 р.

Вчении секретар сиешалповано! вчено! ради, доктор фармацевтичних наук професор.

^ ДМГ(ТРГСВСЬКИГ! Л

Л.

Загальна характеристика робота

Актуадьи1сть тема 1 стуц1нь досл1джепост! тсматакл. Еаа -jú'.ic,:u заьдааиям £армэдоьтичло1 науки i практики s поаук i впровадк'ння в практику нота, високоофоктивилх I малотокснч-ш л1карськга прчпорзтХв для Л1кування серцово-судгаших, он-кологЗлки, ендохриннкх, в!рус:ш. 7а iioatx наЖЯлыз, пошире та захворсвань.

Вг.кснлтя uici зздзч1 tícho поз'язала з рсэгшхоч основ ¡илвспрямовзпого синтезу, виявлонням взеемозв'язку Mía х1м!ч-ною Судовою i фэр?«колог1чноя д!сп.

Особлгае аначншя сарод рiэних хласхв оргшНчнкх сполук ЗйДмаьть азотнст! гетсрошглгн í, особливо, готороцпкл1чна система акридину. СучастаЯ арсенал лйсарсыслх засосав м1жнзрод-но! ФормзцИ нал i чус о ¡ля 20 препаратов акр-.удоювого ряду, причоку голошшм аспектом 1л вххвзкия е Ооротьба з <5актар1П-ними íjbJqhuísmh. Найб1лъя широка застосувашю зиаЯшя 9-ам1НоакридиЕи, як i окр ¡и знтибактс^ального ефзкту маоть ьисоку лротнзаладьну, жовчог1нну, протипуьшшу та iraní вида активностей. Кр1м того, як антисептики, походи i акридину р!в-ноцíhhi антибиотикам 1 сулъфанiламi дтм препаратам, однак до них' на виникае звккання MiKpooprmUsMiB, ш е вгжливкм фактором при лжуваин! стафШококоЕИХ Urtc-Kuifl.

Практична значения мають i BiKizmi продукта для синтезу акридиново! система, як яохХднд ортогалоХдСензойно! i антрэ-нгловох кислот.

У xiMi4HOMy Бхдношанн! 1-, 4- и 5-HiTponoxizmi 2-алкьл~ i э-тетерилачйоакридаяу вивченх дуг» недостатньо.

Робота виконана в1дпов1дно з планом дослШянь УкраХнсь-

ко! фиршцовтичноХ акададП но рэспублйсанськ*?. проблом! "Фа рмшШ" (помор даржгИ'.ноГ рвсстрацП 01.86.0043.442).

^осл^^кшии Диес-ртацШна робота прксаяч<зна розрсб Ш оптиулльних слпх1ь синтезу, еивчешт ф1з;шо-хатас тивостой,' тонко! х 1м 1чно1 будоьи, эал&зшост! ф]оКК0-х.1м1чни иластиюстсй 1 61олоПчно1 активност1 в!д 'структура сиолу серод похШтх 1-, .4- I 5-н5.троакркдан1в, а також деред вя Х1Д)ШХ для 1х синтезу - ортохлорбанзоАно! та м-фзШлантрая! лобо! кислот.

Завдаииа досл1джсшш.

1. Рооробити мотоди синтезу:

- ¿-ампю-З-Штротолуолу 1 2-хлор-3-н1тробоызоПно1 кислота як 1 е вих1днкки сшлукада для синтезу н1тропох1дних. бенэой ■•<101, н-фон1дантран1лоьо1 кислот та акридину;

- 2-ХЛ0р-3-Ц1Тро-5-бр0Мб9НЗоЯН01 КИСЛОТИ;

- фонХлаптраньповкх. кислот з електронодонорнкми тз електро ноакцэптортая замгсниками, а такок продуктов 1х цикл1зац1 - в1цпов1дних 9-хлорзкридин1в;

- Э-алкЛл- 1 9-арнлам1ноакркд1ш1в з р1зш::л: зам1скжа\и бензольнкх кхльцях колекули 2крэд»шу.

2. В;!ВЧ1Ш! ф13НК0-Х!М1ЧН1 властквост! (УФ- та 14- СП5КТ р;г, ккслотно-осковк! властивост!) сштеэоэаних сполук.

3. Провести фармаколог хчнэ дослхдаэкна пох1дннх г-хлор 3-Н1Тро-, г-хлор-з-ш1кофенхлантран1лоБИх кислот 1 акридину.

4. Установите, врзховуючц ф!ЗЯко-х1м1чн1 властивост! б1олог1чну активн1сть, 'деках законш1рност! м1ж структурою д18ю синтэзоваких сполук.

МетододогХчна основа, об'екти 1 метода досл1дакзння. В; ходячи з того, що 1- 1 4-Н1тропох1ДН1 акридину бивчэн1 недос

татньо, а серэд з&у1щэккх 5-Н1троакрядалу сзште?овая1 ч х.'.ыа: деяк1 кодолън 1 сподуки, вишшало итрас розроСити ив тола синтезу нззваних н1тропоххдянх акрвдщу, £х вкхиших продух-т!в, вквчита тонну хШг'шу Судову синтезовгапа сполук, хШ1ч-н! та 01олог1чн1 властнчост!.

ОЗ'ектага досл1деэккл стада Штруьча сукШ, похЦаЦ г-хлор-з-н1тробонэсЛю1, 2- ¿лор-э -карОоксиокс¡лове I,' 6-н1т~ ро-, б-ачхлодяфоа^пгмт-г-карвоиовте кислот, 1-, 4- 1 5-н1т-роакридину.

При юпюяашц роботп зготосовувались г1м1чн1, фйзико-хЬИчШ та аолог1 чн! мвтоди.

Наухова повизна досл1дя2ная. Розроблена рецептура н!тру-то! суммах, яка Ыкркзаяегъся в!д /снуючо! лриеутзИст» у б 1льпсX к!лъкост1 ко,+, ко дозволило збЬшпити тх1л концевого продукту на го*.

РозроблениЙ катод окисления г-хлор-з-н1тротолуолу дозволяв зб1шлити вях1д продукту окисления на 15-го» х скоротати час регаоШ у 8 раз1в.

Розроблений метод синтезу 2-хлор-э-н 1тробеизойвоI кислота дозволив створити нов! нзпрями поауку б5.олог1чно актавних сподук серед позадних 2-хлор-з-н1тро£>ензойно1, 6-н1троди$ен1-лам1н-2-карбоново1 кислота I 5-и1троакридину»

Розроблен! перспективн 1 метода синтезу 1 вивчен! фаз^шо-властивост! в ряду замЩеннг г-хлор~з-н1тро13ензсйноХ кислота, г-хлор-3~карбоксяоксан1лово1, б-яхтро-, 6-&м1нод;'4л-н1лвм1н-г-карбоноБкь кислот, 1-, 4- 1 5~Н1троакридину.

БголоПчн! доел юге кня гго сполук виявзыи речогкни з антибактериальною, протизапальною, аиестезупчоп, жовчогЛнною активахсто,■ а такоа з хомшйкскем характером дП (антиокси-

•« '' ' -

дантною 1 хаэвчоПшов. жозчог1ннси, протизапальноп I анеств-эуючою).

Проведено анолХз зв'язку фариаколоПчзог д1ев 1 И Щчною оудобо». Новизна ц!в1 частша робота залвдэна и ав торськкми овиоцтвама СРСР.

Теоретична зиачекаа разуяьтат1в досл1даанвя. При вявчен н1 н1трушо! сумШ установлено вшив оксзд!в взоту (ыао» ко,) на концентрации азотно! хяслотн I температуру 10ш1шш I розчшЦв.

Показано вшив температурного феитору 1 еЯсту охсвд! азоту у парогазовШ сум!д1 на тврьЦчну ст!2х1стъ азотно!. кнс лота. ' р 'у-

Установлена матеиаткчка залаха1сть швидсрст! терм1чноп ройклад! азотно! кислота з урахуваняяы у нЛЗ окснд!в азоту та вхшш флэгда на обвзводаення. И розчин1в. . ДослЛдяэнг кдслотео-оснобн! р1ваовагя ряду, поШзгг <£в нЛдантргахлово! кислота. Установлено, пда вэлячши рХа, со ха рактеризують протсн1лац1в карСокснльно! груш, за-пэззтъ в! природа эом1стык1в- у антранШовому 4рагггэкт1 шлакула. .

Уперсе систематично визчен1 УФ- д 1Ч-сдактрп 1-, л- т 5-н1троахридану, в1хг.эвЩшх 9-хлоракршсвн1в, акркдон1в-9, 9 ам11юакридшЦв, а тахож ацэталдаас иох1дапх 4-н1тро-9-из1Ео акридину у р1знлх розчгшжках. Показано,: ко н1тропох1щИ 9 амИзс акридину хгаоть зд1хщу будову. Установлено, цо 1-н1тро-э ам1ноакр>эдш утворш внутр1шъомолекудяршй1 воднеЕЯЙ. зв'язок а 4- 1 5-н1тро-9-ам1ноакрадани - мДжмолёкулярШЕа;

Практична зн8чам1еть 1 взроаздшд в прзктяку резудьтз т!в досл!даання. Подаккй , у роботх • експериментальнс теоретичний матер1ал е новим перспектЕзнш науховим напряккс

y области синтезу 61олог1чно актишигх сполук гпх .:/unix г-хлор-з-и1тро-. 6-1итрапк>а1дш1н-?-к^0о'ноРкх кислот ¡ Яитроахряг-шу з комплексна хяржтчрьм фарулкологЗчно!" да i низькои TCKCKMHäcra. Сорил гант^зоыяшх сполук ¡.;:

coKoelíKTKEHi рачовини, ян i покчзялн про тот i к;л 'ну, mícuc-i-.'j-анестоэу&чу, «оэтог^гну ai» зиатли б'льау но вктйьн'хгг! та-.ах npenapíiTiE, я:с етксрадшу лактаг, оутвдкш, ¡адом^тгя^ц!, o¡:--C&ÍOHEMÍA, имфепюздэ кислота.

Для поглиядоного £осл1даг»якя ы&Орадо три сг.о.чукл, г>о-ZlXHi г-Т.~Щ.-3-Н!7роб':ИЗО?Л';1 i ф>н1лт-;тсгл! i-*iOI)DÏ кислот, як! показали ьисоку г.оъчогНшу , кротазапалъну, то зэткоксиддат-_НУ /ЦЮ. "

Розроел*н1 метода синтезу, .результат!! «jiimíKo-xJMimtx досл1детнь í b'.'.flMíiHi законом ipjiocTi "будовз-актаыйсть" ытрсаадан! у практику : наукоыгх доел i даль та учбоЕкЯ ирс-цос ксфО'Др 0pra¡?i4Ji0í, Злрмацгттично!. анэл1тичпо)С xiitiï i KOxqriï"0anopi3fcKoro наличного хиституту, Укра:нсько1 фарма-цезпгшо! акздемН, Украйгського Лкстатуту удосконалотгя л i- j KapiB, на к'^Адри орган!чноГ, езгальпо! í кесргзи1чно1- xiMiï ХаркЛвсз-.кого лол!тохн1чвого унхЕ&рснтету. Розробл&жй склад н1труючо! сум in i передэниЗ на хЬйчно П1Дприемство "Заря" для впровадаеннЯ.

Значимость i новизна проведения доелгдаонь Шдтвердтена 12 авторськкмя евхдецтвамп.. .

Апробзц1я робота. ' Матёр1асяи .дисор:ац11 ■ допов1долись 1 • обговорввались на и-му з*£зд1 фармацевт in' Укрзхни (КиКв, 1972); VIII-iñ CüOipcbKiÄ нзрадх по спектроскопа {Тркутськ, 1972); Р0спублй1анськ1й HayiîoBift KOH^pemUi (XapKis, 1981); YT-xy 3• ?ЗД1 Фэрм£Ц&вт1з Учрэйш <ЗаП0р1-ЖЧ, "SS4), V-му

»■Гад! <|йрмокааог!ь УкргЛни 1Сзлор1х8н/ 1995); Роспубл1каисъ-

кН1 ивуг.'¡ий конИ-рлнЦУ ■ <Х^рк»в, 1956); V-му Веесоткому з'Уод! •¡.оркмц'.,ьт!в (Ярослааль,- 1387); ХХ1П-!й вауково-прак-.игшШ кокфс-рд}-цГ£ лЗкар!п Ул'тювськоУ облает! (Ул'яновськ, •)>; iX-j.it Госиуйлхкпнрыий конферйнцИ молодух ьчених-ш-джгв (Полтава; П/вв); Рес.т:у<5л!к-здськ1Й нэуков^й кояфе'ренцП (ХарШп, 1901).

Публ1ка_ц1У_. реиовакй йулст робота в1л.с0роетно у. 34 нау-кешх нрацях, 1 13 авторськкх евхдоцтва.х. . . '

Структура та обе яг робота. ДисёртэцШна робота ^кладав-тъея з вступу, 6 глав та юсноьк^в. Внкладзна на стор1н-ках мсглпнкяшеного тексту, (.йеткть 73 таблиц, 45 малхнкав, 6 схем. Персл1к лШгратури м1сти^ь 302 дащрела.

В 1-й глав! (оглад л!терэтури).викладено сучасняЯ стан х!мП пошуку бхологхчно акткзних сполук. серед походам акрк-дту 1 1гг.х.1лнпх продукт 1в-1х синтезу.

Глави 2 1 '3 приовячен! розробц! матодхв синтезу, вивчен-кю ф1зк;о-Х1м1чких властквостэй пох1дних бензойно! 1 К-йенХл-антран1лово! кислот.

В 4 ! 5 главах описано синтез 1 результата ф!знко-хгмдчщгх дос.Ихйенъ'новнх труп сполук - 1-, 4- 1 5-н1тропо-хггдпк акридину. '

В 6 главх приведет результата (ДолоПчкого скринхнгу . обговорлвться ав'язок будовг дослШених сполук 1з фэриаколо-Пчноя д1ею. ■ .

Особистай внесогс дисертанта у розробку наукових резуль тат±в рсботи. .

1. Вивчши реагаЦ.1 н1трування К-ацеткл-о-толу1д1ну т окисления 2-злор-з-н1тротолуолу.

2. ЗдХйснено хДм1чн! перетворення яа основ! 2-хлор-з-робензойноГ, 2-хлор-3-н1тро-5-бромбензойно1 I г-хлор-3-яобензойних кислот.

3. Синтезован1 шх1гш! К-Фбн1лантраи£лозо1 кислота, 1-, 1 5-н1тро-9-хлорзхридга1в, 1-, 4- 1 5-нХтро-9-ам1иоакриди-в 1-, 4- 1 5-н1троакрадон1в-9. 1-, 4- 1 5-н1тро-9-ф>нох-

кридан!в .1 1-, 4- 1 5-н1тро-э-аралам1ноахрилин1в, ацотиль-. пох1дтах 4-н1тро-9-амШозкридину. .

4. Вивчен! УФ- 1 1Ч-спектпа синтезованих сполук та уста-июна. 2х тонка х1чхчнэ будова. "•■

5. Установлен! деяк! гэкономХрност! м!ж хШчною будовою фэрмаколоНчиою д1ев. .

Положения, ях! ьнносяться на задет; 1. Лосл^дкйнлз нХтрупчо! сум!и1, рвзкц£Я нХтрування атил-о-толу1дХну, та окисления г-хлор-з-нхтротолуолу.

г. ХхМачн! перетворення. метода синтезу* будова погашая, хлор-з-нхтроббнзойноГ, г-хлор-з-амХнобензойно!, н-фен1лант-н!лових кислот. '

3. Синтез, зим1чн1 перетворення, тонка хШ1чна будова

>хШгх 1—, ■ 4- 1 5-Н1Тро-9-хлоракридин1В, 1-4-1 5-н1тро-9-

*

Иноакридингв, 1-, 4- 1 5--н1троахрядон1в-9. 1-, 4-х 5-н1т-»-9-<5еноксиакр1Ш5Н1В, 1-, 4- а 5-н1тро-э-арилам1ноакридкн13, ¡етальних пох1днях 4-н1тро-9-амано&кридану.

4. Спектрально дсыЦдження 1-, 4- 1 5-н1тропохШп:х ак-щну.

5. Б1олог1'-ш1 властивост! пох1даих 2-хлср-з-Н1тробензоЗ 51, 2-хлор-3-ам1нобен.зойло1, ?;~Фгн1лантран.1ловсй кислот, та ЭХ1ДНИХ 1-, 4— Л 5-Н1Гр0акрИЗМ1Э. ЕИЯЙЛ8Н1 зеконом1р«ос?1

Х1м1таою будовою 1 фзрмаколоПчною Д1ею вивчених сполук.

10 . • 1

: За1ег робота .'

1. Синтез 1 ф1зико-х1ы1чн1 аяоспшост! пох 1даа 2-хло 3-в1тро(ам1но)-, 2-хлор-5-броы- ы 2-хлор-3-в1тр 5-Сро«-бенэойно1 кислота

1сну1яий снос 16 синтезу г-хлор-з-н1тробензойно! кис. ти шляхом окисления в1дпов1дного нХтротолуолу азотной кис. то» трудом1сткиЯ 1 характэрнзуеться малы виходом кшцвв< продукту. В зв'язку з циы ми розробшш метод окисле! г-хлор-з-Штротолуолу ыарганцавокислим кад1ем в присутнос мэпа» сульфату. Вкх1д г-хлор-з-Штробензойно! кислота зби гогося на 15-20Я, а час реакцП змшшзся в 8 раз!в.

РозроблениЯ спосХб захиздтй авторським св!доцтвом. 5 м1<пЦ перетворення представленХ на схем! 1.

3 к'.этою пхдвкдення виходу продукту н1трувэння, нами бу розроблена рецептура н1труючо1 сукЦш!, яка в!др1зняеться е хскуючих каяЕШстю большого вмЮту в Н1Й хонХв ыа3+. досягаеться шляхом вживания кондентроваио! азотно! кислот т ыЮткть до ■18.'? к3оч. Така нхтруюча сумхш забезпечуе висо концонтрац!» ¿онгв гюа+. . •

Прц концентруванн! азотно! кислота сАрчано-кисдотшаз м тодом в процэс! и дпстиляцП утворкаться оксида азоту,- я впливають .на як^сть 1 концентрат» продукционно! азотно! ки лоти. Для вксдаримвнтальиаго визначоння дН оксвд!в азоту ; процес добувагшя концентровано! азотноГ кислоти нами провел на сер1я эксперимент 1в,. результата яких ваведен1 в табл. Дан1 ексаеримэнтхв сводчать, во оксида азоту (ы2о», по впл1шають на кониантрац!® азотно! кислота 1 температуру ю

Схем ri 1

в паровик фаз! збШвуеться. концентраШя нио3 i змеашуеться

температура кап1кня П розчин1в. 3<31льзення флоппи сприяе ^■езводнекш розчюив азотно! кислоти. '

. '. Таблица' 1'

•,Р.аию касц.<жсид1ь аооту у кислот!

на коицоктрзд!». азотпо! кислота • . ■

Томп^" рзтуря КИГЦН--»1 ь ку<п.; Том-пори тура ьер-ху КОЛОГО!, :°с Фдег- МОГй число Оклад ьихХднс! кмоа. мае. КОН- ион-траг-ЦШ 01Я. йш„ 'мае. Склад дас-• тздяту,-•.. % мзс. ■ концентра- ц1я ЫД- 61л. нш,,

№10, КаО. н,0

мю, "А

117,5 вг,ь 1,4 78, >2 г,35 19.35 80,0 94.73 5.13 94.8

116,5'; 81,5 1,4.'. 78.12 2.35 19.35 80,0 77.54 16.37 92.8

51,г 21,5 1,38 66,5.1 16.86 1е,63 80,0 64.34 34.28 97.9

117,0 80,5 ' 1,40 66, 5г 16,86 16,63 . >?>.0 99.77 2.2 100,0

77,5 50,0 1,40 96,34 3,16 0,50 99,49 86.85 13.85 100,0

93,0 78,5 ' 1 »5 96,34 3,16 0,50 99.49 92,25 5.73 100,0

вз.о 72,0 1.4 76,11 гз'.о 0,39 95.45 91 из 9.62 100.0

33,0 72,0 1.5 76,11 £3,0 0,39 99.49 96,76 14.14 100.0

83,0 79,0 1,5 76,11 гз.о. 0.39 99,49 95,45 5.36 100.0

ЙЭ.О 60,0 5,0 95,74 3,96 0,30 99.69 82,81 20,55 100,0

83.0 60,0 5.0 95,74 3,96 0,30 99.69 67.06 16.69 100.0

83,7 5,0 .95,74 .3,96 0,30 . 99,69 "3.20 24,73 100.0

82,0 5Р,0 5,0 60,.14 33.82 "0,06 99.00 67.34 34,77 100,0

Результата проведаких оксперяуант!» нэ протирхчатъ ф1зи-ко-х1м!ч:шм законом1ркостдм.1 властнЕоотям азотно! кислота.

Прог.'-.гэно досл1дження впливу температурного фактору ] ьм1сту оксщЦв азоту у паро-газоз!й сумиз! на терьЦчну стШ-

кхсть "азотнох кислота.

• 13 ■ ■ , :.

Експериментальн! значения змИш швндхост! розкладання 99 % азотноI кислота в 1нтервал1 температур бо-во°с приведен! у таблгаи 2.

Як св1ячать даН1 табл. 2, швидК1Сть розкладання азотно'£ кислота збХльшуеться з, п1двип;енням температуря I упов1льнм-ться з Шдвиаенням вм1сту нао» у паро-газоЕпй сум1ш1.

' " ■ . Таблица 2 ЗалегзИсть розкладання 99 Й-но! азотно! кислота В1Д маси оксид1в азоту а температуря

Температура, . • °С ' Касова доля м2о». .: 3 мае. Середня пвидкЮть розкладання кислоти, V-10» кмоль/кг-с

60 ■ 0,40 ' . ' • 1,1004

бо 0,72 • 1,0711

во 1.Э6 . 0,7832 .

.60 .." ' 4,36 0,7188

60 8,ее 0,5764

бо 10,21 0,4052

70 0,40 2,5931 *

70 ■0,72 : \ 2,4496

70. 1.36 ' .. ■ ''.'• 2,3410

70 4.36 1,7494

80' 0,40 ' 6,9941

80 . : 0,72 ' 6,7043

80 • ,1,36 6,3963

За результатам проведених досл1джень була встановленг математична залекнЮть (кЫетичне рХвняынл) ивидкост! термхч-когорозкладу азотно! кислоти э урахуванням вм!сту в вШ оксид 1в азоту до 10« мае. В .даферешЦальнШ форы! р1ввя-ння мае вигляд: '> -•ч'Г"

— * к(ав-х)2. (вв - —г*

- <" ..-' 2

дв'К- константа швндкостХ розкладу азотно! гаслоти, кмоль"4«!!®^"*; , А„ - початкова концентрац!я ныоа, якхль/м*; В0 -початкова йаса ы,Сц в тоя, ююлъЛ?; х - маса розкладу жо3 за час а, кмоль/м*. ь.. . . Таким чином, значения константа швидкост! розкладу азотно! кислоти при р!зних температурах !з зростанням останньо: значно пЩишуеться (табл. 3).

. ''■■■ ■-;■'■'/ ■'•'.••'"•-'' '. • . • Таблица :

Значения константа швидкост! реахцИ розкладання . 99 ^-но! азотно! кислоти ... .

Температура, °о Константа швидкост!, кмоль"*«м"•с"1

40 0,0181

, 50 " • 0,0229 ; •

бо ' . 0,0442 .= -.- '-.

70 . . .•' , 0,1365

80 .. 0,4153

Виходячи з огриманих результатхв проведение- експергмен т!в нами була нароблена азотна кислота з р!зним вм1стом ч3о 1 визначен! оптимальн! умови синтезу 2-ам!но-з-н1тротолуолу який. е пром1жяип продуктом отримання 2-хлор-з-н!тробанзсйно кислота. .

ЕкспериментальШ дан1 показали, що оптамальний внх!д г-а.ч1но-з-н!тротолуолу вШуваеться при н1труванн1 и-ацетил-о-толухдину 98 Я-ною азотною кислотою, яка Н1 стать 17,1 ы2оч. Эначно меноиЯ ,вих!д к Лицевого продукту одержу еть при нхтруванн! 97 % яка м! стать 16 % N,0» 1 99,21 % жо, з

3,27 % ы7о,.

Xхм хчнI перетьорення, пов'язанх з отрнманням амШь I ан!лШв £-хлор- з -н х тробею о?, и о I кислота, приведен! на схем! 2. Синтез названия сполук вхдбувався через ам!дувапля метилового е^!ру . (2.2) 1 хлорангхдриду (2.3) г-хдор-з-нГгробензой-но! тасл?та (2.1'). Сл!д в!дм!тати, ¡до амонол 1з метилового е^Мру ?.-хлор-з-н!тробен2ойно1 кислота л^гко проходить т!л1ки ;з сполукамя, якх ма»ть сильн! иуклео^хлыи властиюст! (ам!-ак, а.Ифатичн! ам!ни). Ароматачн! амхни, яхх е слабили нукло-о^хламл, вступзють в реакцию поьхльно 1 утворения ам1д!в проходить з калими выходами. В зв'язку з цим, синтез. аряламШв був здхйснениЯ взаемод!ев хлорангХдршЦв 2-хлор-3-н!тробензойно! кислота (2.3) з ароматичными амхнами (2.4).

Вудсва отркманих сполук п1дтвердаена даними- элементного анализу, ХЧ-спектроскопх1, а 1х 1ндив!дуальн1сть - методом хроматограф! в тонкому шарх сорбенту.

Отримата гхдразид г-хлор-з-нхтробензойно! кислота нам не вдалось. Еидхлений внасл!док г!дразинол!зу еф!ру ! хлоренгхЛ-риду кислота продукт реакцхх був ¿дентафхкований як з-оксо-7-н!тр0-г,3-Еиг1др01Ндаз0л (2.5), 8 Його структура пЩмрд-хена даними елементного анзлхзу. 14- ! Ш?-спчктрами, а такок як!сни?.я реакциями.

В ПМР-спектр! 3-оксо-7-нхтро-2,3-дигхдрохндазолу спосте-рхгаються скгнали протонов бензольного кьтъця при. .7,2-8,3

Схема 2

ННСОСООС,Н5 2.7

КНССС0КНМН2 2.9

I? = Н, СНЭ, СНаСН» (СН2)8СНЭ, сн2-с

0С2Н-, N02, С1, Вг, Т 3 »

р = н, сн3, сн(сн3),, (снэ)аон, с„н,-п, свн13, сна-свн5, с,н,

(0-, М- 1 п-сн3)

к = пентал1дзн-Т, ц1ннам1л1двн, бенз1л1ден, 4-н1тро5енз1л1дэ1 4-мэтоксГ|13енз1л1Д8н, 4-димвтилам 1кобенз 1л1ден, 2-сксибвн-зШдек, 2-окси-4-этоксибенз1л1д«н, фурф'/р.Шдвн-2.

и.д., а сигналя прокшь ин-група задет в сторону слабого поля 1 проявляються уаиреними емугода з центром близько 11,3 м.д. ! 12,6 м.д..

3 метою подальшого пошуку б£олог1чю эктавних сполук у ряд1 2-хлор-з-н1тробензойн6х кислота, викликало ¿нтерес сия-тезувати 2-хлор-3-йм1нобензояну кислоту 1 одаржати II и-оксэ-мохльн! кохЮТ! ('схема г).

г-Хлср-э-амшоСенаойна (2.6) кислота одержана вЮТовлен-ням 2-хлор-з-н1трсбензоЯио! кислота цшпшвим пилом. Аиилювон-ня 2-хлор-3-ам1нобензойноГ кислота етохсалилглбридом у вшо-з<?кн£ 'I; 1.1 проводилось в сэредовиа! сухого ацетону в прасут-ност! пиридину.

Бг>аемэд1<гю етклового еф1ру г-хлот - З-карбокс хокегш 1лог;о 1 кислоти з аминами 1 Пдразин-гХдраюм отргианх тидповиаи н-замиден! ам!ди 1 ггдразид (2.8-2,9). На основ 1 г1дразид/ синтезован! алх^л-, арнл 1 гаторлл 1тлигздрззиди 2-хлор-з-кэр-бокс1С!Ксан1лово1 кислоти (1.13).

' ВудоЕЗ отркмЕШЛХ сполук пХдтвердона данимн элементного акалхэу, 14- та' УО-стпктрос-хзП, результатами потенцХомет-ричноз-о татрування, а Хх 1ндив1дуальн1сть - методом хромато-гр»Щ ь тонкому шар! сорбенту.

2. Силтез 1 £<1зико-х1иг'Ш1 ад&стивост1 пох!дких 2-хлор-3-н1тро-5-0рсм-, 2-хлор~5-5рглйекзо2яоХ кяслоти

У л!тг<ратур1 е. мало повАдсклзяь про бромзш1ауии арока-гачнгх кйсдог I акридину. У зв'язку з шг; ъ-ккликало 1нторас кштеьуБгг.и бро;.т:ох1дн1 бензойно!, н-^АнХлаятран1Л0£01 кислот,- гу.вппу- 1?. фхзико-х1м1чяХ властавост! 1 бХолоПчну ак-

TMBHiCTb. ТИМ 61ЛЬШ, Ц1 сполуки мокутъ (Яти-викор-лстан! у

R = Н, СвН„-СЬ СВН3-Э. 4'-(СН3)а, CsHfc-OCH3-I2, СвНч-1-Е

Будова одерханих ополук ШдтБврдаика даними вл&мчнтного нал1зу 1 Л-спектроскоп IГ. э чистота 1 1ндив1дуалыЦсть -етодом хроматографИ у тонкому шр| сорбенту.

. Синтез 1 властшюст! пох1дих к-фен1лантрвн1ловоГ кислоти

Продсвяуми поаук /31одог1чио актиьнях•сполук серед н!т-опохХднкх эроматичних кислот Шкавс. було залучита до доел 1д-ень пох!дн1 м-<1внШнтран1л'во1 кислота. 1х одержувть за еакцГек Ульмана взаемод!ею зам1яених о-гало!дбензойних кис-от з перйотниул ериламшами у присутаост! потащу г порошку Ш як катал1затора у соредоьгед! ьисококиплячих спирав схем;«' 4). . •. , .:

Застосуьання у род! розчинниНа дидотилформям 1ду (ЛМФА) рискорие реакцию нуклеофЫъногозагидання гапоГду, эв'язано-6 з арскатичноп система»!. дало кожлив1сть значно спростити ехнолог!» синтезу л-ф^н1лантран1лобих кислот, а такой зб!ль-ити 1х вих1д на 5-25 * пороняно 1э загальноприЯнятим метода. Проте, при конденсац1Г2-хлор-э-н1тробензойяо1 кислота 4.1) з н1тро&нШнами у середовжЦ дии%тилформам1ду проходи-о осмол 1ння I кцЦлнти кШцевкЯ продукт не вдалось.

В1дновлення н!трогрупп заиЩених 6-н1тродифен1лйм1н-г-арбоново! кислота проведено г1дрззин~г1дрзтом у присутаост! Ьгельово^о. каталХзатора у етакол! (4.7). Процес вЛдновлення к'Юно контролювався методом ТШЗС. Встановлено.'що реакция в1-новлення н1трогрупи практично ззкхнчуеться за 40-45 хтл;т.

.Етоксвдавання Н-^вн1лантран1лових кислот проводили у се-едовищ! сухого ацетону в присутност! пХридивд.

Теоретйчкий интерес 1 практачне значения для медяшись-'

Схема 4

ю, н

к .= н» вг; '.';'

Й, СНЭ, 0СН3, С1, йг, X, г,,5'-(СИ3)а.

'з,.4,-(СНэ)3, Д'-ОС2Н,

4.7

ко! практики мать комплект похШшх г1-ф9н1лантран1ловох кислота з талами; \ ' . •;•'.;.

. .Взагмодгею натрхевих 'солей поххднах •4,б-дан1тродафен1л-амхн-г-кэрбснових кислот' 1з сульфатом ыЦЦ- 1 хлоридом алш1-н!ю у водному середоввд! одержат зхдповхднг комплекта 1з ка-тхонагйи \ид! 1 .алшШв.. •.

Будова отркмзякх с.галук Ш;;гбердж>жа ланими елом^нтного aHanisy, 14-, ЛУГ- i УФ-спектроскопП, а 1х чистота - уетодом хроматогр'4'il тонкому вар! сорбенту.

Шкавс? Суло дос.п¡лиги кислотмо-основи! piwiobara ряду пох1дних ]лянтрчнiдоаэ? -кислота з метою вивчоння Гхньо! рэакш'ЯноГ зглтно^тi i вс-'аноьлекйя за'язку Mix кмслотно-qckobhjwc: ьзаспялст-чча 1 фармаколог!чною дЛеп. Коястпи кислотно! ioHi3!jniI тзяачен! i i о т • ? н; U оме три ч i г/ v титруваннзм при ¿5°С у ees-iiovy водному poj4HHi дЮксану (табл. 4).

Бс::аэано, со ьелнчтаи рХа (табл. 4), характеризуетi 1о-Hisauix»карЗоксильйоГ груяа, зм^ншться у мехах 4,21-7,12 од. ! значяо 'з*л&х$ть"Ы&-прарози зга«|снах{й у йнтраи!лс»в|Л чяс-т;<п1. кодаку ли (ЛрК». у сер!ях А-Д дори-чх« 2,5-од.

. Електрошю-агцепторн! зам1снккй у бензольному к|льц! ан-"paHiлевого фрагменту викликають значне п!дькдання кислотнос-Ti тар!шяноз незам'сениуи аналогами.

•Особливо високсю кислошетю характеризуються э,5-дин!т-ропох!дн!.(|ен!лантран!лово1 кислота. (еер!я К). К!лыЦсна оценке впливу електронно! природа радакал!в у бензольному кЗлыЦ антран1лоЕоТ част/ни досл!дкув&них молекул на величии рКа проведена за допомогов р!вняння Гаммета (табл. 5, р!вняння 1-5). Значения реакцйних констант (р = 1,69-1,78) св!дчать про високу чуйн!сть реакц!йного центру до полярних бплке!б

3'jMiCHZKiB. . .

Природа радикалу у бензольному к!льц!, но меь-юму карбо-ксильно 1 груш, виявляе незначниЯ. вша® на величина р^-а (ЛрХа у сер1ях Е-1' складае о,3-й,А од.). Це иохю поясните утворен-ням внутрхшньомолекулярного водневого'зв'язку (ЕЗЗ) Mix кар-боняши»- киснем i. атомом водаЬ !м!ногруш, напасть я".о!

; . \ • Таблица 4

Константа ЮнЗ^ПГ.Ц по;сиашх'^н1л£т7р:-:н1лЬ501.кислота -.у бо-Я-ноуу водному. д1окс«*1

Ч. я* * X . . рХо , -

Н 4-С1 в-мо, 3,3-(N0,),

А м 6,50 —— 5.42 . 5.51 • -

г-сн, 6,65 •• —' 5,54- ,. 4,44 ;.

з-сн3 —; 6,54 7— '*— .. —. 4.43

Б 4-СНа 7.00 6,62 ■—'• 5,55 5,63 4,45 .

в' г~оснэ 7.12 6,60 ' 5.79 5,65 ■5,69 4,57

з-осн3 -' 5,59 ; 5.48 , 4,40;'

. г 7,06' 6,61 .5,65 5,58 5,65. ' 4.53

г-с! 6,62 ' 6,31 ' - . 5,33 ' —: - ' — '

3-С1 —: 6,26 - -— -• .5,30 .' -—

4-С1 5,84 6,29 . -' 5,25 —

г-8г —1 ' —' ■-. 4.35

З-Вг :--. - .-■ . ' —""' . 4,21

Л 4-Вг - ,' 6,34' - 5,23 5,29 . 4.26

3-1 . -- — 4,27 ;.

4-1 - 6,35. -- ■—. — • 4,26 -

Сйрая. • . Е :' Ж 3 Я К

« - Середах в1дхилекня аначень рКа.нэ ттеревтауоть 0,09 од.

доказана методом ГЧ-спектроскопН. .

ВВЗ стаб1л!зуз антран1ловий фрагмент. молекули фенхлакт-раниово! кислоти л фек1лъне к1лъце стае повэрненим в!дносн

плогинк но кут 70°. Т;л& геем.--тр1я' доел ижуь'лига сполук ия-сприятлнва для л-~-супряу.оннл н-лю/Л.т.'ИоТ «лчщъатоТ пари атома азоту г ко»»®« Зз ф:н!лыв»х х»л*ць ! виклкч?!"? м<*лй-ь1сть п.гр-дач! елекгр'лчних в'^кп'а зам1>ы:к1'ь по м*хыИлму поляру ■ - р-ьоняьсу сс?:т»!х а {»акШЯнкм ионтром.

?нач'<кня рК:« {.токрая 1ксн»с кислот с«*р1Я. Е-К зало: ЛЪНО КСфДОДЯЬ 13 О-П0<П5ЯиИУЙ Г.--ММ~ТГ:-Тпф'П (таОЛ. <_>).

■ 1Ч-спг*КТрЯ КОУПЛ-'КГЦ!) 4,е-,да1трС)-:;-г{.'.!'1ЛанТрГ||1|ЛОЬИХ ИЙСЛОТ Ъ:Др1гНЛЙТЬСЯ Ь2д СП*К/р1Ь В5ДП0В1ЙКЙХ кислот наямНс-7Ь ¡и:-к-ньноГ смути у обдаст!. 13Ь0-1280 см'', виклихаиоГ вэ-

«м&тртаяами колав'лиями дьох ргьноаначних ЗВ'ЯЗКхЬ'

с=о (;£о;, а такох К1дсутн1стк ' ржуг.'-иих- ему г у области. З.'00-2700 гм"' I ¿¿20-2453 СМ" ('^-»»р).

■ Д-лИ • елементного- анаЛзу, а так?« комплексонометричне^ ¿пгкачанкя си£* 1-. м»* сЫдчать про то, цо-кШ>к1сть Л1гзнд1в' для мШ«я кет-гашенпх солей дор!»нюе двом, а для ал?»-инН'Г(их

трюм. '■"."''

4. Саятеэ 1 Ф!зш«>-х1я1чя! влэстивост1 1-н1тро- 1 4-н1тро-пох1днях агфкдину -.'.«■

Синтез но?.;гх груп 1-н!тро-9-ам!ноакридин!в (5.Э) зд!Яс-и~ко 13 1-Н17ро-3-хлоракркд5шу (5.5), яккЯ отримакиЯ иляхом 1ККЛ1эац1Г 3' -н 1тродиф5;и 1лам!н-г-карбоново! кислота фосфором_ •оксаяом тркхлоридом у середовтаЦ хлороформу (Схема ?).

Еудова синтезованих сполук питвордвдна данами елатентного анализу, УО- I ГЧ-сгактр1в, а II чистота - хроматограф!-., е» у тонкому рэр1 сорсеяту:

Табллця

Константа 1он1яяц11 тюхШтх ф^лангрпкгово! кислота ьхд . . 0-к0нст5шт Гажгата. 1 о-посПЙниз Гъгчтата -Тафта

» р и.няння С*р1я КорзляцШЦ рЛьнянкя т

1 А* г К а = б.Й? 0,04 - 0,72 0,05) 0.6,999 0,с

г Б рКя - 6.96 0,10 - (1,78 0,13) 0.0,993 0,(

3 ' В ' Г-Ка 0,09 - (1.69 ♦ 0,11) 0.0,996 0,(

4 Г гКн = 0,08 (1,70 0,09) 0*0,991 о,с

5 'Л ' ¡»л = 6.63 0,10 (1,72 0,12) 0.0,992 0.«

6 рКа 6,95 ♦ 0,02 - (0,46 0,09) 0-0,997 о.с

? Я рКа = 6.51 * С.02 т (0,5Ь * 0,05) 0..0.980 0,(

■ 8 3 .-•5,46 г С. 01 - (0,76 ♦ о.ог) 0.0,999 0,(

- 9 й рКа = 5,54 + 0.01 - (0.72 0,05) 0-0,997

10 к рКа = 4,43 ♦ 0,01 - (0,58 ♦ 0,03) 0-0,995

,» - Позначен:«« .сорхя дав. табл. 4." ;•

У кислотах 1.-1Цтроакридш-:, 1 -н 1тро-9-хлор акр'.ту-н I 1-н; Тр0-9-£М1Н08КрИЯИН.. иркеснувтъ протон до кьльцс-вого 830т} 1~Щтро-9~хлорэкрид:р у-1 «ол розчан! .этилату катр1ш подЮ: до 1-н1троакр;щиу утворве Н5ст1йхий продукт праеднаяия : хХксхдно» Судовою. Установлено, до 1 -н1тро-.^-гм1но2хр;:дин ноЯтралышх розчпншгга утьорке Енутр1ькьомолйкудярний вояж виз зб'язок 1 ыэе омгкну будову (тзбл: б).

4-К1тро-9-эрилам.1нопох1дн1 акридину. (6.7) од-5р:<зн1 ьзэ( гадШ 4-н1тро-9-хес>рахрадяну э аралзы1адмд у сгрвдовягЦ С* иолу 1 по шдиф1коьан!й мвтодаа! у сэр-здсгиаЦ сухого дЛожссй у яраоутност! хлорастоводнево! кисяоти (Схема 6).

Схема 5

Таблице 6

Класиф!ка1Ця ему г поглинання у УС*-спектрах пох!дних 1-нгтроакркдину

Сполуки Розчиа-№ Ыэксиед-ми смуг поглинэння

» V V- V- • ДОБГОХВЙ-льовиЛ згиб т —♦ т С

X макс <нм) 1в £ к макс (нм) £ X макс (нм) е л макс (нм) X макс (км)

1-Ш.тро-акридин етанол дЮксан 244 246 4,95 4,90 235 295 3.76 3,76 355 355 4,00 3,96 390 395 3.53 3.54

1-Ш.тро~ 3-хлор- акркдин етанол дЮксан 252 252 5,09 5,09 295 295 3,67 3.67 355 355 3,94 4,02 390 390 3,74 3,74 —

1-Н1тоо-5-ак1но-акридин етанол д1оксан 252 252 4,92 4,91 — — 365 365 3,94 3,93 395 3,60 —

— «„

1-Нитро-акри-дон-Э етанол диоксан 254 256 4,77 4,42 296 4,07 375 375 3,89 3,73 — — 390 395- 3.6 3.7

Будова синтезованих сполук п1дтвердкена даники алиментного анализу, УФ- 1 1Ч-спектр1в, а II чистота - хроматограф1-ею у тонкому шар! сорбенту. . .

У кислотах 4-натроакридин, 4-н!тро-э-хлоракридан ! 4-н!тро-5-ам!ноакрддин приеднують протон ;до кХльцевого азоту. У

розчинах етилату натрхв 4-н!троакридин, под!бно >-гНтроакрк-

» ■ ■

дичу, утворюе нестойкий продукт приедаання !з хЗноГдюю будс>-вою. 4-Н1тро-9-хлоракридин у 1 мол етанольному розчкн! егглЕ-ту натр!ю в1дщ9шшз хлор г перетворьеться на акридолкт-анЮн, УФ-спектр лкого наближаетъея до спектру А-Штроакрадсну-э у цъому з: розчиннику.

СЧ&мэ S

R = H, CR,, OCHa, NOa. Cl, 0r, I» OCaHs< ССОН R1=H' Ô ' "

Таблиця 7

КласифЛкацЛя смуг поглинання Е УФ-спектрах похШшх 4-Н1троакридину

Сподука Роз W.K-H;ÎK Максимума смуг поглзшання

* N СО « Z—Щ NM j >»t

"к "У. "к. * "но2 к К

\iaKC, (НМ) \иакс. (НУ) Ч(акс. (нм) !HV) . (HV. ) Vane. (HM)

is е I« « lg е is с is S' ie £

4-Ki.Tpo- етанол 2 S О 355

акрвдин дЮксан 4,24 250 3,79 350

5.04 3,9Ь

4-Штро- етанол 254 збо

9-хлор-акрздин дЮксан 4,93 2С>4 3,65 î60

4,93 5".6r>"

4-HÍTpO- етанол 244' 264 '334 420-

азфи-дси-9. 4,52 4,28 . 3,4o ' 3,66

■ 5,45

дЮксан 250 270 зза 440

4,43 - 4,27 5,t>tT 326 3752" 3.9Ô ,

4-Hi.Tpo-9-ам1но~ .акридин - етанол 334 2б8 . 425

дЮксан s;3ü- 338 4,ъ7~ 268 3.81 435

4;6¿; >.41

4-HiTpo- етанол 254 352_ 47м 352

9-моно-ацетил- дЮксан 5,04 -254

амхно-акридян 4,92 i 5.ÖS

4-áiTpo- етанол 250 355

9-дкаде-TiUISMi- ноакрк-дан дЮксан 250 4,04 ' 355

4.Û7

• • ' • гэ

4-Н!троакридон-9 у нейтральних розчинниках мае оксо-будову, а у кислотах утворюз катЮн 4-н!тро-9-оксиакршцп.1ю.

Показано, ада 4-н!тро-9-ам!ноакридин мае ачХнну будову у нейтральних розчинниках i утворюе м!жмолекуляргшй водневий за'язок (табл. 7).

5. Синтез i властивост! эам1щених 5-н1троакридину та 1Ч-спектра ЩтроззШвдних акрадин1в

Для синтезу метил- 1 мвтоксизам!тених 5-н!тро-9-хлор-, 5-нхгро-9-фенскси-, 5-н1тро-9-ам1но-, 5-Н1тро-9-Пдразшо-, 5-нiтро^9-арилам!ноакридин1в 1 5-н1троакридону-9 в в1мдов1дн±

5-н!тро-9-хяоракридйни, як i одержан! цтиЦзаЩе» в1даов!дних

6-н!грода£ен!лам!н~2-карбонових кислот фосфором оксидом три-хлсридом (схема 7).

Будову I чистоту одерханих сполук л!дтзердэ®но дзнкгли елементного анал!зу, 14- i УФ-спвктр!в, як!еними реакциями, а 1х-1ндав1дуальн1сть - методом хроматографН.

У 14-спектрах н!трозш!щених йкридинхз вид1лен1 три гру-пя смут, як! s i дне сен i до неплоских (700-950 см"4) i плоских (950-1300 см"1) де$ормац!йних холивань ароматичних сн-груп, а також до коливань (1400-^650 см"* > скелетних aioMiB ядра мо-лэкули. . -

. Виявлен! пост!йн! по 'частот! смуги, в!дпов!даюч1 симет-ричгам (1320-1360 си"') , i асиматрнчним (1502-1540 см"1) ва-лентнйм коливанням HiTporpyn (v® ! vas ).

■' У спектрах мвтоксяпох!даих 5-н!троахридону -9 виявлэн1 дв! iHTeHCKBHi смуги, BinnoB-Umi валвнтним коливанням С-О-С-ГруГИ при 1070-1075 см"* i 1215-1235 см"1. Для 1-, 4- i 5-н1троакридов!в-9 характерна високо!нтедсивна смуга ногли-

Схема 7

nq2 7.8

R. я Н, Br¡

Н, СН3. (СНЭ)3, 0СНэ5 R?=: Н, СН3, (сн,)а, 0СН„ CI, Br, I

нання в област1 1бго-1635 см"', i яку сл1д в1днести до валект-них коливань с=о груш (vcto). .

У спектрах 1-н1тро-9-ам1аоакридину, floro ацетильних. метил- i метоксипох1дних вид1лан! смути, як1 вшюз1дають ва-лентним (3340-3430 см"1) коливанням ын-групи, а такок валеят-

' '■• 31

нпм (1365-1440 см"1) колизанням с-м-ароматачних амон!в. В об-лэста валентних кол1шань рм-пох1даих 1-, 4- 1 5-н1тро-9- амх-ноахриднну спостер!гаетъса третя широка низъкочастотна смуга поглинання (3150-3280 см"1), яку можна в1днеста до валентних коливань зв'язано! .«н-гругш, що свЩшгъ про утворення"гдля таких сполук водневого зв'язку, для 1-н!тро-9-ам!яоакрщщяу -внутргшньомолекулярного, а для 4- 1 5-Н1тро-9-ам1ноа:фидину -м!амолекулярного.

Ацетяльн! пох!да! 4-н1тро-9-ам1ноакридину виявлять в облает! валентних коливань с-« дай групи емуг (1370-1380 см"1 1 1440 см"1), як1 в1даесен1 до зв'язку атому азоту з ядром 1 ацэтильною трупов.

. 1-Н1тро-, 4- ! 5-н1тро-9-ам1Яоакридшш 1 1х замлиеШ сл!д розглядати як пох1да1 ам!но-, а не омонсфэрм.

Пох!да1 акридину, у.структур! яких м!стяться сулъфан!л-гм!дн! компонента, характеризуэтъея смутами поглинання асиме-тричкпх I симэтрпчних валентних коливань гоа-групи при 13521346 см"1 ) 1 1161-1138 см"1 ). Тхдразлдна трупа у молекулах 5-н1тро-9-г1дразнноакрндшЛв проявляешься у вигляд! двох смут, поглинання в облэсП 3340-3202 см"1.

Таким чином. И-спектрл п!дтвердзують дан! УФ-спектрхв про будову дослЩганих сполук.

б. В!олог1чна зктквнЮть пох1дпих 2-хлор-3-н1тробензой-ео1, г-хлор-3-н1тро-5-брсмбензойно1, 2-хлор-З-карбок-с;*оксан!лоБо1, 6-н1тро-, 6-аы!подкфая1лам1н-2-карбо-еопо! янслот 1 1-, 4- 1 5-н1трозам:ицетз акридину

1з 274 синтезованих сполук 220 були поддан! фармаколог1-

чному скринш-у на выявления протизапалыюх, анальгезуото! мхсцевоанестезуючо!, гепатозахиснох, ннтаоксвдантно!, диуре-тично! 1 антимикробно! активностей.

Результата проведения дослхджень показали, во синтезова-их сполухи, у сво!й б!льшост1, вишосяться до класу малоток-сичних речовин. Серед них виявленх.сполуки, як! показали р!э-номан1тну бхолоПчну активность.

Так, ам!д г-хлор-з-н1тробензойно! кислота в (Яльш вкхяв-нил. в!* аналог за д!ею оксафенам!д. Для нього И^ на 91.9 1 меше, нхк у оксафэнам!ду. Вш практично нетоксичний х за' ШИ' ротою терапевта-шо! дхх переьгадуе препарат порхвняння у 18,! рази.

Серед ариламШв г-хлор-з-нхтробензойно! кислота вкявле н1 речовини, що виявляють поряд хз жовчогхяною такох антиок сидантну активнЮть. Такою сполукою е 3',4'-ДИметалам1: 2-хлор-з-нхтробензойно! кислота, який е практично нетоксични "1 переверауе препарата порХьняння а-токоферолу ацетат х окса' фенамхд. • .'.'.'

Введення у фенЗльний радикал йоду, метоксигрупл не" зка жуе жовчоПнно! д!1, але знлкають актиоксндантнх властивост ариламхд!в.

Ариламхда 2-хлор-з-нхтробензойно! кислота виявились ело бкики 1лтхб1торами росту , як тратизитквних, так х грамнега тавнкх мхкроорганхзм!ь. .

Б1ологхчно активами виявились 1 деякх пох.5днх 2-хлор-3 карбоксиоксанШово! гагслоти, як1 показали протазапалъну 1 ан . тиоксидантну дхю. Так з-(ы-металоксамо!ламхко)-г-хлорбз-зэоЯ на кг слота при свохй чначно нижчхй. токсичност1 по вхдношенн до препарату поршкданя ьольтарену, перевицуе аого по дх! ;

9,7-10,6 рази.

Введения г!дразиново! груш у 2-хлор-3-карбоксиоксан!ло-ьу кислоту приводить до збгльиення протизааалъко! актаьност! 1 зменшення токсичност 1. Пдразид 2-хлор-з-карбоксиоксанхло-во! кислота е ¡лени токсичним, нхж воль таре н (при внутрХийзъо-черевному введеши у 40 раз!в, а при внутрхиньсшлунковсму - у 22,4 рази) 1 мена токсичним ихж аналог по структура х ДИ м-тол1лам1д-г-хлор-3-карбоксиоксанхлово1 кислота (при внутрхз-ньочеревному введеных у 2.5 рази, а при внутр!шьоплунковому - у 2,6 рази). По вкротх терапевтичноГ дХх ця сполука пере-бШшув препарат порхвняння у 27,99 раза, а аналог по структур1 у 2,61 рази.

Серед эрил х денг хдразад х в 2-хлор-э-Карбоксиоксан1лово1 кислот заслуговуать на увагу 1 подальае б1шл глийоке фэрма-кологхчне дослхдкеяня 2•-оксиСензхлХденгхдрэзвд 2-хлор-З-нхт-робеязойнох кислота, 4*-диметилам1ноб0Нзил1денг1Дразид-2-хлор-з-нхтробензойно! кислота х 4' -нхтробенэ>Шденг1др83зд 2-хлср-з-нхтрО'5екзойко1 кислота, як1 при свохй значно менш!Й токсичност! (препарат пор1вняння вольтарен), пере01льиукть Ясго по. протизаг.альнхй дГх.

сведения у пара-положання фенхлъного радикалу нгтрогрупи приводить до появи псряд 1з ттротйзапалъною м1сцевоанест9зую-чо! активность 4'-К1тробензилхденг1дразад г-хлор-З-нхтробен-зойно! кислота то величин! Мхсцввоанестезуяяо! д1х у доз! 25 мг/кг перевицув новокахн у 12,87 рази х тримекахн у 2,11 рази. Пор!ьнянна гостро! токсичностх. при внутрхзнъочерезному введени! показало, до нова сполука у 7,29 разя х у 4,37 рази мент токсична, нЫ новокахн 1 тримекахн. Таким -таном, вьэдзн-ня н!трогрупи сприятливо вшивав на гтрояв фармакологГтяох

да, так як приводить до утворення сполуки хэ комплекта!

Серед Н-Сйнхлантранхлових кислот виявленх речовини, яг волод5.ють тгротиэалалъною, мЮцево&нестезуючот Л жовчг^хннс активнхстю. Особливо слхд вхдм:тита з'-метил-6-н1тродиф&ки амЫ-^-карбонову кислоту, володхючу комбхнованою дхкю: протг запальною 1 м1сцеьоанестэзуючою. По промзэпалънхй активное? ьперше отркмана сполука перебхлызуе препарат порхьняння волъ тар он 1 мефгнзмову кислоту, а по мхсцеьоанестезуючхЯ - ново ка!н 1 тримекахн, а такох маг зкачно мешу токсичность, их препарата пор1вняння.

Вхдноилення .Штрогрупа приводить до продву пор яд 1з про тиэапальною, жозчогхнно! акгавност!. Введения хккгх замхенп к!в (ос2нЕ, С1, Вг, I) у фенЛльний радикал неактранхлоього фрагменту и-фен1яантран1лово1 кислота, производить до утьорен ня сполук, як Л не мають вираженох фармакологхчнох дх1.

Фармакологхчний скринхнг похХдних 2-, 4- х 6-нхтроакри дину дозволив виявити сполуки, якх володхютъ ЕНТИМхХрОбНО! Д13Ю. Так, 3- 1 4-метокси-5-н1тро-9-гмхноакридкни ыявилисъ б1льш ефективнима у порхвняннх 1з етакридинэ л акт атом,

4-мэтил-5-н1тро-9-ариламхноакридин .поряд хз ы:соков антим-хк-робно» дхс» показав а ковчогЫну активнхсть. Так, 4-метил-5-нхтро-э-феноксиакридин володхе комбЛнованою дхею: антймЛироб-нов х жовчогШюю, значно большою н1ж препарата порхвкякн* рхьаяол 1 оксафенамхд. ЗамИценх 5-нхтроакридокус,-9 х 2-метал-

5-нхтро-9-арилам1ноакр1шшу виявляють ховчогхнну дхю при низькхй токсичности Замхна метильно! групп в цих сполуках на 1ни1 радикала приводить до утворення речовин, як! не маять бх.олог!чно1 активности

Вираже ну анткм1кро(Зну д!ю мають ! 4-HiTponox.UHi акридину, rati мЮТять у 3-му палоаэнн! залишки стрептоциду, етазолу i норсульфазолу,, то можна пояснита знаходаенням у молекулах цах сполук двох б!олог!чно актявнкх rpynipoBc«.

Виказанх припувдння про зв'язок фармакологiHHOl д!!. i х1м1чно1 будови застосовуються для подальшого ц!леспрямовано-го пошуку бЮлог1чно актявних сполук сэред поххдних бензойно!, н-фен1гшнтран1лово1 кислот, 1-, 4- i 5-н!трозгм!щених акридину.

Е И С Н О В К И

1. розроблена рецептура н!трувчо! сум!я!, яка водр1зняе-ТЬСЯ В1д iCHyOTOl 61ЛЫ20Ю к1лькостю iOHlB nп,+, що досягаеть-ся шшхом застосування концеитровнно! азотно! . кислота i3 BMictOM да 18 % "-..

Установлений вшгав оксад!в азоту мо^) на концэнт-

рад1ю азотно! кислота 1 температуру кшИння П розчин1в. Показано, що !з зб!льшенням масово! дол! оксидов азоту у газо-в!й фаз! зб!льшуеться конаентрац1я азотно! кислота i знижуе-ться I! температура кшшшя. Зб1льшення. флегми сприяе обез-водненню розчш!в азотно! кислота. Застосування розроблено! а!трушо! cyMimi зб!льшув вих!д ц!льового продукту на 20 %. Одераан!. результата викорястовують в учбовхй ! науково-досл1дн!а робот! кафедри ОНХ Харк!всъкого полггехлгтаого yHi-верснтету i передан! для впровадяення на xiMi4HOMy п!дприем-CTBi "Заря".

2. Показаний вплив температурного фактору i вмЮту оксида азоту у паро~газов!й cyMimi на тврм!чну ст1Як!сть розча-

нхб кислота. Установлено, що швидкЮтъ розкладання азотно! кислота збхльшуеться з пхдащенням температуря 1 спов!лънюе-ться з п!двиденням вмхсту у парогазовой сум!ш1 м,о¥. Внзначе-на матемагачна эалеанхсть шнидкост! терочного розкле чання азотно! кислота !з урахування вкйсту у н1Я оксид1в азоту.

3. Розроблений препаративний спосхб окисления г-хлор-3-н1тротолуолу, дозволивший зб1льшити еих!д цЗльового продукту на 15-20 % ! скоротати час проведения реакц!! у 8 раз!в. Роз-робка цхе! методики дала мохливЮть створити нов! напрямки поауку бхологгчг.о активних сполук серед гох1даих 2-хлор—з-н!тробензойно!, б-нХтродифэнхламхн-г-карбоново! кислот 1 5-н1троакридину.

Методика впровадазна в учбову 1 науково-досл1дницьку роботу фармацевтичних Хнститутхв 1 факультет1в, кафедр органично!, эагально! 1 неорганично! хХмП Хврк1вського пол3.техн1ч-ного ун!верситату.

4. ЗдШснево хШ1чн1 пэретворення на основ! 2-хлор-з-н1тробензойно!, 2-1лор-з-н1тро-5-бромбензойно1 1 г-хлор-зам 1нобензойно! кислот: . • ;

- розроблена одностадойва методика синтезу шЩв 1 ан1-л!д1В 2-хлор-з-н1тробевзойно1 1 2-хлор-3-в-трс-5-<5ромбензо£-но! кислот;

- показано, то гХдразинолхз метилового еф!ру 1 хлоран-годриду 2-хлор—нхтробензойно! кислота приводить до утворення продукту циклхзацП - Э-оксо-7-н1тро-2,3-даг1дро1ндазолу;

- розроблена методика етоксилювання 2-хлор-3-гам!нобен-зойно! кислота 1 на основ! II еф!ру синтезован1: ы-замлщен! амида, г!дразид, алкхл-, арил- ! гетврил!двнг!вразиди;

- показано, ио проведения конденсэдШ 2-хлор-3-н!тр:<5ен-

\

Ио Г кислота 1з ариламхнами у серэдовиЩ димэтилформам1ду тодить до зб1льзення виходу замЩэних 6-нхтродафен1лам1н-сарОоновкх кислот на 5-25% 1 зпроцення технолог ¡лиого прозу 1х синтезу;

- эагтропонованэ препаративна методика в1дновлэння я!тро-фен1ламШ-2-карбоновах кислот г!дразин-г1дратом у присутно-

I нхкельоього катал!затору.

5. Ццкл1заЩею н!тропох1дних дифен1лам1н-2-карбонових 1Слот фосфором оксидом трихлоридом отримано водповида! пох1-

II 1-, 4- 1 5-н1тро-9-ам1ноакридан1В; 1-, 4- 1 5-я1троакрз-лЦв-9; 1-. 4- 1 5-нхтро-э-фенокс1акридаз1в I 1-, 4- 1 5-н1-ро-9-арилам1ноакридин1в.

6. Дхею на йч1л1ди 2'-н1тродиф9н1лам1н-2-карбоново1 кис-оти фосфором оксидом трихлоридом без розчинника здШснений дностадиыий метод синтезу 4-н1тро-9-арялам1аопох1данх акри-лну.

Модиф1ковэниЯ спосхб конденсат! 4-н1тро-9-хлоракридину 13 толухдХнака х деяхими сульфан1лам1дални препаратами у се-редовигЦ сухого дх.оксаиу э прасутносИ хлористогодневоГ кислота, чо дозволило скоротата чао проведения реакцИ синтезу 4-н1тро-9-арилам1к лтсхЩмх акридину 1 спросткти вид1лення к!нцевих продукт!а.

7. г:--£ченх кислотн1 властизост! дедасих похХдвих а-феюл-антранхлово! кислота 1 установлена кореляШйна залвгнЛстъ рКа 1з о-константами Гаммета-Тафта. Показано, що величина рКа, якХ характеризуюгь %отон1зац!ю карбокгально! групи, залегать в1д природа замюнина у антран1лов1й часткн! молекул. Елэкт-роно-акцепторн! замхсники у бензольному к!дьц1 антранЬтавого фрагменту вякликаптъ заачне тИдвицення кислотностХ у пор1вня-

гю1 1з незаменима аналогами,

8. Уперше систематично винчен! УФ- I ГЧ-спектри 1-, 4-5-н!троакридин1в; 1-, 4- 1 5-н1тро-9-хлоракрндин!В; 1-, 4-5-н1троакрвдон1з-9; 1-, 4-1 5-и!тро-9-&ч!ноакридин1б. а т. кож ацетилъних пох1дних 4-и1тро-9-ам1ноакридан1в у рхзнз розчинниках. Показано, во н!тропох!дн1 9-ом1ноакридину маю-амЛнну будову. Установлено, до 1-н1гро-9-ам1ноакридан утвор) внутр1шньомолзкулярний водиешй зв'язок, п4-1 5-н1трс 9-ам1ноакридани - м1дмзлекулярниЯ.

9- Б1олог1чному скр!л1нгу було Шддано 220 сполук. ¡1окг зано, що деяк! похЛдн! 2-хлор~э-н1тробензойно1, ¿-хлор-Э-ал^ нобензойно!, н1тродифен1лам1н-2-карбоново! кислот 1 1-, 4-5-н1троакридину мавть широкий спектр 61олог1чно1 активное! (протизапальна, жовчогЬша, антиоксидантча, уЛсцеьовнэстезую ча, антимЬфоСна).

На основ! диких бЮлог1чних досл!дкень встановлено деяк *законом1рност! м!ж х1м1чною будоьою 1 фармакологАЧНов д1ею ко складае ■ кэтодачну основу ц1леспрямованого синтезу бЮло . г1чно актившх речовкн у зазначенкх рядах сполух. Одержан результата використовуються в учбовому процес! ряду фзрмац&в тичних 1 медичних вуэ1в.

Ю. Результата б1олоПчного скр1н1гу дозволили рекомен-дувати для глибоких фармаколоПчних досл!дюэнь. ам!д 2-хлор-Э-нПробензойно! кислота, 2-ам!но-н- (4-метил£ен!л > -антран!яо-В01 кислота г Э' ,4'-диметаланШд 2-хлор-Э-н1тробевзо2ао1 кислота, як! показали тасоку «овчоПнну, протизапальну 1 внта-оксидантну д1х>.

Тема дасертац!! в!дображана у публхкац!ях: 1. Синтез шх1'дниг 6-н!тродйфен1лам1н-2-карбоново1 кислота.

- SXHi ®i3HK0-xlMi4Hi та антимхкробн! властивостх / 1.С.Щульга, O.K.Сухомлинов, 0.1.Гончаров та ¿нш. // Фармац. журнал. - 1972. - * 3. - С, 84-852. Спектри вбирания i будова 4-в1троакридину та деяких його пох1дних. / 1.С.Щульга, О.К.Сухомлинов // Фармац. журнал. -1973. -* 3. - С. 15-17.

3. Синтез и противомккробные свойства некоторых производных 1-нитро-9-аминоакридина / Й.С.Шульга, А.К.Сухомлинов, А.й.Гончаров и др. // Хим.-фармац. журнал. - 1974. - S 4. - С. 16-18.

4. Синтез 1 антимикробна активнЮть деяких поххдних 4-HiTpo-9-ам1ноакридину / 1.С.Шульга, О.К.Сухомлинов, ОЛ.Гончаров та 1нш. // Фармац. журнал. - .1974. - * 2. - С. 27-29.

5. Синтез и антимикробная активность некоторых производных 5-нитроакридина/ Й.С.Шульга, А.К".Сухомлинов, А.И.Гончаров и др. // Хим.-фармац. журнал. - 1974. - Я ю. - С. 6-ю.

6. Поххднх 4,6-дин1тродкфвнхдамхн-2-карбоново1 кислота, 1х синтез та властивост! / I-С.Шульга, О.К.Сухомлинов, ОЛ.Гончаров та iam. // Фармац. вдркал. - 1977- - Л 5. С. 84-86.

7. Исследование кислотно-основных равновесий в водно-

■ диоксановых растворах производных фенилэнтраниловых кис' лот / В.И.Ыакурина, А.Н.Гайдукевич, К.С.Щульга и др. // Реакционная способность' органических соединений. - 1983.

- Т. 20. - Вып. 3 (71). - С. 307-311.

8. Синтез та бЛологхчна ахтйвн3.сть похЩшх ам:д1в 2-хлор-з-

карбокс1оксан1ловох кислота / С.ГЛсаез, Г.О.Щульгэ, АЛ.Бврезнякова та 1кэ. У/ Фармац. журнал. - -¡эвь. - Л з.

- С. 68-69.

9. Синтез еф1р!в н1тропох1днюс дафен1лам1н-2-карбоново1 кислота та 1х б!олог1чна активнЮть / 1.С.Щульга, С.ГЛсаев, 1.С.0лексенко та 1нт. 7/ Фармац. журнал, г

1936. - * 4. - С. 60-61.

Ю. Синтез, будова та бХологхчна активы 1сть вм1д1в та апхлЩв 2-хлор-з-н1тробензойно1 кислоти / С.ГЛсаев, 1.С.Шульга, С.Ы.Дроговоз та 1нш. // Фармац. журнал.. -

1937. - * 2. - С. 71-72.

11. Синтез похЩшх дифбнхламЛн-г-карбоново! кислота, вив-■чення IX ф1зико-х1м!чних та б1олог!чних властивостей / С.ГЛсаев, 1.С.Шульга, АЛ.Березнякова та Лш. // Фармац. Журнал. - 1988. - * 1..- С. 42-45.

12. Синтез та ОЮлоПчна активность н1тропох1дних 9-арилам1-ноакридкн1в / С.ГЛсаев, 1.С.Щульга, В.С.Калхман та ¿на. // Фармац. журнал. - 1986. - * 2. - С. 68-69.

'13. БхолоПчна активность н1тропох1дних . фенЛлантранхловоI кислоти та акридину / Г.С.Щульга,. С.гЛсава, 1-С.Олексенк та 1нш.- // Фармац. журнал. ,—1983. - * 4. - С. 40-42.

14. Исследование в области синтеза и биологической активности в ряду производных орто-хлорбензойной, н-фенилантранило-вой кислоты и акридина / И.С.Шульга, С.Г.Исаев, Г.М.ЗЕиля-ева // Акт. проблемы фарлации Западной Сибири и Урала: Сб. научных трудов (Под ред. А.И.Сичко). - Свердловск.: изд-во Свердл. мед. ин-та, 1989. - С. 91-95.

15- О фармакологической коррекции производными ^2-хлор-з-нит-робензойной кислоты поражений печени / С.М.Дроговоз, Т.Ф.Сарбаш, И.С.Шульга и 7/. Хим.-фармац. журнал. -1989. - * 8-А. - С. 976-978.

16. Пошук бхологхчно активних сполук серед нгтропохЩва

акридину / С.М.Дроговоз, С.ГЛсаев, 1.С.Шульга та 1нш. // Фармац. журнал. - 1990. - Я 2. - С. 41-44.

17. Шляхи пошуку бл.олог!чно активних сполук серед ароматичних

•'■ карбонових кислот та акридину / 1.С.Шульга, Ю.Л.Гончарен-

ко, С.ГЛсаев та 1нш. // Фарлац. журнал. - 1991. - й 4. -С. 76-78.

18. А. с. 400574 (СССР). Способ получения 2-хлор-З-нитробен-зойной кислоты (И.С.Шульга, А.К.Сухомлинов). Опубл. в Б.И., 1972, * 40. - С. 66.

19. А. с. 1363770 (СССР). 4-НитробензилидвНгидразид 2-хлор-З-карбоксиоксаниловой кислота, проявляющий противовоспалительную и мествоанестезируотуа активность (С.Г.Исаев, И.С.Шульга, А.И.Березнякова и др.). - (На подл. публ.).

20.. А. с. 1374727 (СССР). Производные з-оксамоиламино-2-хлор-бензойной кислоты, обладаодие противовоспалительной активностью (И.С.Шульга, С.Г.Исаев, А.И.Березнякова). - (Нй подл. публ.).

21. А. с. 1392851 (СССР). Производные я-(н-фенил)-натроантра-ниловой. кислоты или ее калиевых солей, обладающие противовоспалительной активность». (С.Г.Исаев, И.С.Шульга, А.И.Березнякова и др.). - (На подл, публ.).

22. А. с. 1392852 (СССР). Амид 2-хлор-з-нятробензойной кислоты, обладавший аелчегскннм действием (С.Г.Исаев, И.С.Шульга, С.М.Дроговоз и др..). - (На подл. публ.).

23- А. с. 1392862 (СССР). Производные акридина, проявляющие желчегонную активность (С.Г.Исаев, И.С.Шульга, С.М.Дроговоз и др.). - (Не подл. публ.).

24. А. с. 1392853 (СССР). Ариламида 2-хлор-з-нитробензоЯной кислоты, проявляющие а&лчегонную активность (И.С.Шульга,

С.Г.Исаев, С.М.Дроговоз и др.). - (Не подл. публ.).

25. А. с. 1489132 (СССР). Э-Дмино-К-(4-1.!0пи}яш1Л)-ангран1и;о-вая кислота, сбладакщая желчегонной и противовоспалительной активностью (И.С.Шульга, С.Г.Исаэа, С.М.Дроговоз я др.). - (Нз подл. публ.).

26. А. с. 1512053 (СССР). Аршвд&нгидразйдц 2-хлор-З-кьрбок-скоксаяяловой кислоты, проявлявшие противовоспалительную активность (С.Г.Исаев, И.С.С!улъга, С.М.Дроговоз и др.). -(Не подл. публ.).

2?. А. с. 1547260 (СССР). Производные 4-м-этал-5-Ритроокркди-ка, обладающие антимикробной и яелчегонной активностью (И.С.Шульга, С.Г.Исаев, С.М.Дроговоз и др.). - (Не подл, публ.).

28. А. с. 1564933 (СССР), з*,4•-Диыеталамид 2-хлор-Э-нятробэ-нзойной кислоты, обладавший антиоксидаытной и желчегонной активностью (С.Г.Исаев, И.С.Шульга, С.М.Дроговоз и др.).

* - (Не подл. публ.).

29- А. с. 1573605 (СССР). Гидразид'2-хлор-3-корбоксиоксанило-вой кислоты, обладавший противовоспалительной активностью (С.Г.Исаев, И.С.Шульга, А.Й.Березняхова и др. Ч - (Не подл, публ.)., . -

30..Синтез, строение и биологическая активность некоторых комплексных солей, производных дкфениламин-2-карбонаьой кислоты / И.С.Шульга, Ю.Л.Гончаренко, ¿.'.'.Назаров // Дэп. ь УкрНШНГИ 22.03.91, 366. - УК91.

31. Амида бром-- и нитропроизводных орто-хлорбензойной кислоты и их фармакологическое исследование / И.С.Шульга, ¡О.Л.Го-ьчор-.'жо, С.М.Дроговоз и др. // Деп. в ГНХБ Украины 1994, й 1040. - Ук94.

Синтез некоторых дифениламня-г-карбояовых кислот / А.К.Сухомлинов, И.С.Шульга // Тез. докладов II съезда фзрмацев-

. тов УССР. - Киев, 197г. - с. 366-3S7.

3. Спектра поглощения и строение 4-нитроакридина и некоторых

. его производных / И.С.Иульга, А.К.Сухомлинов // Тез. докладов И съезда фармацевтов УССР. - Киев, 1972. - С. 428429.

4. Спектры поглощения и строение 4-нитроакридина н некоторых его производных / И.С.Шульга, А.К.Сухомлинов // Тез. докл. 7III Сибирского совеаания по спектроскопии. - Якутск, 1972. - Ä 2. - С. 140..

5. Синтез и строение, ацетильных произвоных 4-нитро-9-аминоак-рядана и 4-ннтро-7-кетокси-9-аминоакридина / А.К.Сухомлинов, И.С.Шульга // Тез. докладов II Симпозиума по химии и технология гетероциклических соединений горючих ископаема. -Донецк, 1973. - С. 51-52.

6. Синтэз и свойства 2- и 4-нитро-9-(гралкил)-аминоакридинов / И.С.Шульга, А.К.Сухомлинов // Тез. докладов II Симпозиума по химии и технологии гетероциклических соединений горячих ископаемых. - Донецк, 1973- - С. 100.

7. Спектры поглощения хлорз?меаднных 2-нитро- и метоксипро-изводных 4-Еитро-9-амяноакридшюв и их ашгаспсрсбше свойства / А.К.Сухомлинов, А.Д.Тарусан,- И.С.Шульга // Тез. докладов второго Всесоюзного съезда фармацевтов. - Рита, 1974. - С. 127-129.

¡8. Проткврзосталительная актиетость производных 4,6-дшштро-ДЕ^шлажн-г-карбоновоЙ кислоты / В.И.Трескуч, Я.С.Нуль-га, З.С.Спэсявцева // Тез. докладов республиканской научной конференции. - Харьков, 1981. - 0. 144.

39. Синтез и исследование фенилантранилсвой кислоты / А.Н.Га Ядукевкч, Е.Я.Левитин, И.С.Шульга и др. // Тез. докладо; XV съезда фармацевтов УССР. - Запорожье, 19Э4. - С 131-132.

40. Противовоспалительная активность некоторых производил, акридина / А.Н.Гайдукевач, А.А.Кравченко, И.С.Шульга ; др. // Т&з. докладов v съезда фармацевтов УССР. - Запоро кье, 1985. - С. 34-35.

41. Поиск новых биологически активных веществ в ряду фонилан траниловой кислоты и 5-штропроизводкых акридина . И.С.Шульга, С.Г.Исаев, Н.Е.Вевеллва и др. // Оптимизаци. лекарственного обеспечена и пути повышения зффзктивност: фармацевтической' науки: Тез. докл. республ. научн. конф - Харьков, 1986. - С. 174.

42. Ароматические карбоновае кислоты - основа для поиска био логически активных соединений / С.Г.Исаев, И.С.Щульга Г.С.Сим и др. // Оптимизация лекарственного обеспечения ; пути повышения эффективности фармацевтической науки: Тез докл. республ. научн. конф. - Харьков, 1986. - С. 206.

43. Физико-химические свойства биологически активных вешест в ряду 4- и 5-нитропроизводных акридина / С.Г.Исаев И.С.Шульга, Г.С.Сим и др. // Тез. докл. v Всероссийског съезда фармацевтов. - Ярославль; 1987. - С. 279-280.

44. Целенаправленный поиск новых желчегонных, лекарственны средств / И.С.Шульга, С.г!йсаев, С.М.Дроговоз и да. / Тез. докл. XXIII научн.-практ. конф. врачей Ульяновска области. - Ульяновск, 1988. С. 52-53.

45. Поиск биологически активных соединений в ряду карбоксиок саниловых кислот / И.С.Шульга, С.Г.Исаев, Г.К.Жиляева :

др. // Тез. докладов IX респ. конф. колодах ученых-медиков. - Полтава, 1938. - С. 159.

|». Синтез, строение и биологическая активность некоторых ни-тропроизвадных бензойной я дифениламин-2-карбоновых. кис- лот / И.С.Шульга, С.Г.Исаев, Ю.Л.Гончаренко и др. // Тез. докл. респ. научн. конф., посвященной 70-летию ХГФИ. -Харьков, 1991. - С. 147.

Цульга И.С. "Синтез, строение и биологическая активность про-юводных бензойной, антранилсвой кислот и акридина".

Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук по специальности 15.00.07 - фармацевтическая химия и фармакогнозия, Украинская фармацевтическая академия, Харьков, 1996.

Диссертацией является рукопись.

Зазнается 34 научных работа и 12 авторских свидетельств, которые содержат экспериментальные исследования по синтезу, изучению флзико-хммичесхих свойств, тонкого химического строения и биологическому скринингу производных бензойной, антраниловой кислот и акридина. Разработанная рецептура >д:трук£9й смеси и метод окисления 2-хлор-3-нитротолуола позволили создать новые направления поиска биологически активных вещестз среди производных 5-нитроакридина.

Для доклинических исследований рекомендованы 3 вещества, обдадзЕвдтв желчегонным, противовоспалительным и антиоксидант-ным действием.

Shulga I.S. "Synthesis, structure and biological activity о 1 benzoic, anthranillc acids and acridine derivatives".

Thesis for a presentation ol a Doctor of Chemioal scien-oes degree (speciality 15.00.07 - pharmaceutical cheraistrj and pharmacognosy), Ukrainian Academy of Pharmacy, Kharkiv, 1996.

The thesis is a manuscript.

34 Soientifio works and 12 authorship certificates, which oontain the results of experimental investigation ot syntheses, etude of. physical and chemical properties, thir ohemioal structure and biological screening of derivatives ol benzoic, anthranilio acids and acridine derivatives are presented.

The nitrating mixture formula and method of oxidation o! 2-ohloro-3-nitrotoluene and to create new approach of investigating biologically active substances of 5-nitroacridine derivatives.

Due to the biological screening results '3 substances, which have high bile-ezpelling.anti-inflarraatory and antioxidant action,-were recommended for preclinical investigations.

Ключов! слова: синтез, будоьа, noximi, СензоЛна, аит-ран!лова, кислота, акридин, гктивк1стъ.