Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка технологии производства экстракта толокнянки сухого и создание лекарственной формы на его основе, методы их стандартизации

министерство эдравоохрашш и шдаркнюй

ЛГОМШ1ЛЕНН0СТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

НАУЧНО"ЧССЛЕДОВАГЕЛЬСКИИ ИНСТИТУТ ФАРМАЦИИ

НАГАСЛАК8А Лариоа Андреевна

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВА ЭКСТРАКТА ТОЛОКНЯНКИ СУХОГО И ООМДАШК ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМУ НА. ЕГО ОСНОВЕ, методы ИХ СТАНДАРТИЗАЦИИ

15.СХ).01 - технология лекерот-в и организация фармпцавтического дела 15.00. (С - фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат диосортпиии на соискание ученой степени кандидата фармацевтических неук

На правах рукописи Для служебного пользования

Экз. №

Москва - 1994

Диссертационная работа выполнена в Бурятском институте биологии СО РАН и в Научно-производственном объединении "Воероссийокий научно-исслвдовательокий инотитут лекарственных и ароматичеоких растений"

Научный руководитель - доктор фармацевтических наук,

профессор В.И. Глызин

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук

H.H. Дементьева кандидат фармацевтических наук Н.В. Косенко

Ведущая организация

Московская медицинская Академия им. K.M. Сеченова

Защита состоится " £ " 19Ю*иЯ<№% 1994 г. в/Г* часов на ввседании Специализированного Ученого Совета (Д 074.28.01) при научно-иооледовательском институте Фармации по адресу: (118418, г. Москва, ул. Красикова, 34).

Автореферат разослан

Ч - ШСкАсЧ.

1994 г.

Ученый: оекретпрь Специализированного Совета (Д 074.28.01) кандидат фармацевтических наук, старший научный сотрудник

Л.М. Боброва

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Проблема создания новых лекарственных зредств растительного происхождения- одна из ключевых в современной фармации и медицине. Одной из важнейших задач медицины является вопросы профилактики и лечения заболеваний мочевыделительной зистемы, среди которых по частоте возникновения одно из первых дест занимают пиелонефрит, цистит, пиелит. Несмотря на значительна достижения в изучении патогенеза заболеваний мочевыделитель-гой системы и широкий арсенал препаратов, используемых для лече-шя, сохраняется неблагоприятный прогноз при дальнейшем прогрео-гировании заболевания- возможность развития иронической почечной ¡в,достаточности и уросепсиса.

В настоящее время применяемый в медицинской практике арсенал диуретических лекарственных средств растительного происхождения >граничвн. Эта задача может быть решена за счет повышения качест->а существующих и внедрения новых лекарственных средств.

В фармакотерапии инфекционных заболеваний мочевыделительной мстемы широко используются препараты толокнянки обыкновенной в 1иде отваров, не имеющих постоянного состава и не стейкиж ярк дли-•ельном хранении. Потери ценнейших биологически активных -веществ [ри их приготовлении, неточность дозирования, неудобство в упот-«блении свидетельствуют о необходимости поиска более эффективной икаротвенной формы о использованием рациональной технологии, ко-орая обеспечивала бы максимальное извлечение биологически актовых веществ и рациональное использование лекарственного растителъ-ого сырья.

Создание нового препарата требует решения ряда аналитических адач: разработки методов количественного определения действующих еиеотв в субстанции, лекарственной форме И растительном сырье, а

такке быстрых и точных методов постадийного контроля при получении субстанции. Другими, не менее важными задачами являются оовер шенствование и унификация методов контроля качества уже известных препаратов, создание стандартных образцов, а также разработка и систематический пересмотр нормативно-технической документации на лекарственные средства с учетом современных требований стандарта зации. Таким образом, выбранное направление является актуальным и перспективным как в научном, так и в практическом аспекте.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью исследования является- пол; чение и стандартизация сухого экстракта толокнянки, создание лека] ственной формы в виде таблеток и стандартизация ее, а также разр; ботка и получение стандартного образца арбутина. Необходимо было решить следующие задачи:

- разработка способа получения стандартного образца арбутина

- разработка методов анализа лекарственного растительного сырья и готового продукта

- разработка технологии получения екстракта толокнянки сухого

- разработка технологии получения таблеток толокнянки

- - разработка соответствующей нормативно-технической документации. . НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В основу способа получения стандартного образца арбутина положено сочетание реакции комплексообразования сопутствующих арбутину примесей фенольного характера с солями металлов и адсорбционной колоночной хроматографии, где донором металла комплексообразователя является сорбент (окись алюминия).

Для оценки чистоты стандартного образца арбутина использованы особенности спектральных характеристик арбутина, и пицеина, как наиболее трудно отделяемой примеси (отсутствие перекрывания сигналов ароматических протонов в спектре ПМР), позволяющей также определять процент примеси в образцах технического арбутина.

На основании исследования состава и свойств комплекса поли-фенольных соединений листьев толокнянки обыкновенной разработаны методические основы стандартизации сырья и препаратов, заключающиеся в необходимости проведения оценки их качества по содержа-жанию суммы фенологликозидов в пересчете на арбутин- стандарт.

С использованием хроматоспектрофотометрического метода разработаны методики количественного определения суммы фенологлико-зидов в сырье, сухом экстракте и таблетках толокнянки.

С использованием метода хромато-спектрофэтометрии определены оптимальные параметры окстракции, ойеспечиващие максимальный выход готового продукта в разработанном способе получения сухого экстракта толокнянки из растительного сырья.

Определены уоловия введения препарата (на стадии влажной грануляции), которые позволили получи-ь таблетки толокнянки, отвечающие требованиям нормативной документации.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

- способ получения и технологическая схема производства арбутина-стандарта (Лабораторный технологический регламент М 39-19-138, утвержденный НПО "ВИЛАР", протокол N 1 от 19.C53.93 г.).

- показатели качества стандартного образца арбутина и методы их анализа (проект ВСС на ГСО арбутина рассмотрен на стандартной комиссии ВИЛАР и рекомендован в Фармакологический комитет, протокол * 3 от 15.09.92 г.).

- методики количественного определения суммы февологликозидов в пересчете на арбутин-стандарт в сырье, сухом экстракте и таблетках толокнянки, показатели качества препаратов (проект Изменение Л 1 к ГФ Х1 изд, вып.2, ст.26 на "Листья толокнянки", проекты ВФС на "Экстракт толокнянки сухой" и на "Таблетки экстракта толокнпя-

ки сухого 0,05 г рассмотрены и рекомендованы в Фармакологический комитет, протокол * 2 от 02.06.92 г., протокол * 2 от 23.04.93 г.)

- способ получения и технологическая схема производства екстракта толокнянки сухого (Лабораторный технологический регламент Л 39-19 -137, утвержденный ШО "ВИЛАР", протокол * 1 от 12.02.92 г, Акт апробации на ПЭЗ "ВИЛАР" от 16.06.92 г.).

- экстракт толокнянки сухой, обладает выраженной противовоспалительной, дезинфицирующей и мочегонной активностью при заболеваниях мочевыделительной системы (Заключение Бурятского института биологии СО РАН от 27.11 .93 г.).

- состав и технология получения таблеток екстракта толокнянки сухого 0,05 г (Лабораторный технологический регламент * 39-19-139, увержденный ШО "ВИЛАР", протокол * 3 от 18.05.93 г., Акт апробации на ПЭЗ ВИЛАР от 24.05.93 г.).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ и ПУБЛИКАЦИИ. Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции молодых ученых Бурятского института биологии СО РАН (г Улан-Уде, 1987 г.), III Международной конференции "Экологическая патология и ее фармакокорекция" (г. Чита, 1991 г.),1 Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (г.Москва, 1992 г.), научно-практической конференции "витотералия и рефлексотерапия заболеваний" (г. Улан-Уде, 1992 г.), на заседании объединенного семинара лабораторий ©кслериментальной фармакологии, медико-биологических исследований и лаборатории молекулярной биологии и биотехнологии Бурятского института биологии СО РАН (г. Улан-Уде, 1993 г.).

Основное содержание диссертации опубликовано в 6 печатных работах, 3 регламентах: на производство сухого экстракта толокнянки, таблеток толокнянки и Государственного стандартного образца арбутина, в 3 проектах временных фармакопейных статей.

СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК. Тема исследований связана с основными направлениями Межведомственного Научного Совета по фармации * 47 АМН РФ.

Диссертационная работа выполнена по теме "Лекарственные средства" * 1891-1300-01.

НА ЗАЩИТУ ВЫНОСЯТСЯ:

- результаты исследований получения стандартного образца арбутина;

- технология получения екстракта толокнянки сухого, обладающего противовоспалительным, дезинфицирующим и мочегонным действием;

- создание лекарственной формы на основе екстракта.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа изложена на 170 страницах машинописного текста: состоит из введения, збзора литературы, 4- глав експериментальной части, общих выводов, яшска литературы и приложения. Список литературы содержит 147 этечественных и 77 иностранных источников.

Первая глава посвящена литературному обзору лекарственных застений и препаратов применяемых в терапии заболеваний мочевыде-штельной системы, а также краткие сведения о растениях рода тс-юкнянки и применение их в медицине.

Во второй главе изложены результаты разработки способа полугнил арбутина- стандарта из сухого екстракта толокнянки, данные I показателях его качества.

В главе третьей приведены экспериментальные данные товаровед-еского и химического анализа исходного сырья и результаты разра-отки метода стандартизации его по сумме фенологликозидов.

Глава четвертая включает исследования по разработке технолога производства екстракта толокнянки сухого, изложены результаты азработки стандартизации его по сумме фенологликозидов и приве-ены показатели качества, разработанные для препарата.

-8В пятой главе изложены результаты експериментальных исследований по составу и технологии получения таблеток екстракта толокнянки сухого 0,05 г, разработаны показатели качества их и установлен предварительный срок годности,

В приложение вынесены материалы по разработке нормативно-технической документации и заключение об изучении биологической активности препарата.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Разработка способа получения стандартного

Стандартные образцы необходимы для биологической и химической оценки лекарственного растительного сырья, полупродуктов, препаратов и готовых лекарственных форм.

В качестве сырья для получения стандартного образца арбутина был выбран экстракт толокнянки сухой, имеющий значительное содержание фенологликозидов (по требованиям проекта ВФС не менее 25 %).

В связи с етим, был разработан способ получения арбутина-стандарта. Процесс получения технического'арбутинаа сводится к следующему: двукратная обработка водного раствора екстракта толокнянки н-бутанолок, сгущение екстракта, смешивание кубового остатка о окисью алюминия, сушка и хроматографирование на окиси алкми-ния 1:4 (соотношение массы исходного экстракта и сорбента) при влюировании этанолом. Собираетоя влюат в десятикратном количестве объем ) по сравнению с массой сорбента. Выход технического арбутина 65,4 % от содержания в сырье .(экстракт толокнянки).

Хорошая растворимость арбутина в воде и спирте и медленное выделение кристаллов не позволяет применять их для производственного гюлучэния арбутина-стандарта. Экспериментально было найдено, что наиболее удобна для кристаллизации арбутина бинарная смесь

хлороформ-спирг 1,2:1. Выпадение кристаллов ар<5утина из такой смеси растворителей происходит при концентрации последнего 1,8 - 2 %. Поскольку технический арбутин имеет розоватый или сероватый оттенок для его очистки использовался активированный уголь марки (ОУ-А) в количестве 0,1-0,15 от веса технического арбутина к его спиртовому раствору, который затем подвергается кипячению и охлаждению.

Все изложенные соображения положены в основу разработанного регламента. Выло получено три серии арбутина-стандарта. Качество полученного готового продукта подтверждено У<5, ИК и ПМР-спектроско-пией, т.пл. и удельным показателем поглощения. Указанные показатели качества включены в проект ВФС н» арбутин- стандартный образец.

Арбутин-стандарт представляет собой гликозид гидрохинона в кристаллогидратной форме:

Оценка качества лекарственного сырья- листьев толокнянки.

Лекарственное сырье для исследования получено с Красногорского завода по переработке лекарственного растительного сырья и с базы Коопзверопромхоза г. Улан-Уда в 1989-1990 гг., а также изучались образцы толокнянки обыкновенной, собранной осенью в Прибайкальском районе Бурятской республики в 1989,1990,1991 гг.

Нами проведен товароведческий анализ исходного сырья и по числовым показателям образцы сырья полностью соответствовали действующей нормативной документации (НТД), предъявляемым к качеству сырья.

В связи с тем, что химический состав листьев толокнянки обыкновенной изучен достаточно подробно, мы ограничились подтверждением наличия комплекса полифенольных соединений (фенологликозидов, флавоноидов, фенолкарбоновыл кислот, дубильных веществ). С помощью

М.м. 281,25

цветных реакций и хроматографии в гонком слое (ГСХ) на пластинках "311иГо1" были обнаружены фенологликозиды (арбутин, пицеин)' методом одномерной и двумерной хроматографии на бумаге ЕИ-12 в системах растворителей (15$ СН^СООН; БУВ-4:1:5), после проявления хро-матограмм и путем сравнения с достоверными образцами обнаружены фдавоноиды (гиперозид, кверцетин, мирицетин)' галловая, протокате-ховая, урсоловая кислоты и дубильные вещества.

С целью унификации требований контроля качества к исходному сырью с ооновным показателем качества сухого екстракта и его лекарственной формой предложен хроматоспектрофотометрический метод количественного определения суммы фенологликозидов в сырье толокнянки обыкновенной в пересчете на арбутин-стандарт.

При разработке методики количественного определения были изучены условия экстракции суммы фенологликозидов из сырья, очистки от сопутствующих веществ полученного извлечения, елюирования суммы фенологликозидов с сорбента и спектрофотометрирование елюатов.

Содержание суммы фенологликозидов в абсолютно-сухом сырье в 56 рассчитывали по сравнению оптической плотности испытуемого раствора и оптической плотности раствора стандартного образца известной концентрации.

Для проверки воспроизводимости метода проведено 11 определений содержания суммы фенологликозидов в одной серии сырья.

Таблица 1.

Метрологические характеристики метода

д X

Е, %

10 14,12 0,3077 0,5547 95 2,23 1,2370 1 8,76 Относительная ошибка единичного определения с 95 % вероят-

ностыо составляет ± 8,76 5*. Опыты с добавками арбутина-стандарта в навеску сырья показали отсутствие систематической ошибки.

Проведен анализ пяти партий сырья толокнянки обыкновенной, установлен предел содержания суммы фенологликозидов в сырье.

Методика количественного определения суммы фенологликозидов в сырье положена в основу проекта Изменения * 1 к ГФ XI изд., вып. 2, ст. 26 на "Листья толокнянки".

Раз£або^а_стособа_по^чеяия_екс^акта толоадяшш_с^1ого_и_его_стазда2тазация.

Обзор данных литературы свидетельствует, что начальной стадией получения препаратов растительного происхождения является экстрагирование. Экстрагирование сырья- ето сложный процесс, на который влияет большое число различных факторов (тип екстрагента, температура, степень измельчения, гидродинамические условия).

Правильно подобранный екотрагент увеличивает скорость и полноту извлечения действующих веществ ;:з растительного материала. Кроме того, необходимо ориентироваться на количество биологически активных веществ и на их фармакологическую эффективность.

Вое установленные оптимальные факторы экстракции заложены в режим экстрагирования листьев толокнянки: екотрагент- 50 %- ный спирт, его соотношение к количеству сырья- 1:10, температурный режим- +50 °С, измельчение до 2 мм, трехкратная экстракция (3 раза по 1 часу) обеспечивает полное истощение сырья. Готовый продукт получен в виде аморфного порошка легко растворимого в теплой воде, и 40 %, 50 %, 60 % етиловом спирте. На основе результатов хими--ческих, аналитических и фармакологических исследований, а также по технологической схеме (Рис. 1) разработан способ получения сухого экстракта толокнянки, оформленный в виде лабораторного регламента . - 1

-12-

Технологическая схема производства сухого екстракта толокнянки

Сырье

Спирт Вода

I I

ТП.1. Измельчение растительного сырья

I Потери

ТП Приготовление 2.1. спирта 50 % и экстракция измельчен.сырья

ТП Фильтрация 2.2. екотракта

ТП Концентрирование 2.3. екотракта

ТП Сепарирование 2.4. концентрированного екотракта

ТП Сушка 2.5.

ТП.2. Получение готового продукта

-|Шрот

I

в отвал

.Отгон спирта

"1

на ТП 2.1,

Осадок балластных веществ

УМ0.1 . Фасовка и

упаковка

экстракта

толокнянки

сухого

I

в отвал

IПотери

на склад

Рис. 1

При (Цитохимическом исследовании сухого экстракта толокнянки было подтверждено наличие основных групп биологически активных веществ, содержащихся в листьях толокнянки обыкновенной: флавоноидов, фенологликозидов, дубильных веществ, фенолкарбоновых кислот и др.

Методика количественного определения суммы фенологликозидов в пересчете на арбутин-стандарт, разработанная нами для анализа, исходного сырья, была положена в основу стандартизации препарата.

Результаты статистической обработки проведенных количественных определений представлены в таблице 2.

Таблица 2

Метрологические характеристики методики количественного определения суммы фенологликозидов в пересчете на арбутин-стандарт в препарате •

Б'

2

Ш,:Г)

д X

Е, %

10 26,47 0,6018 0,7758 95 2,23 1,7299 ± 6,54 Ошибка единичного определения не превышает ± 6,54 %. Отсутствие систематической ошибки доказано путем проведения опытов о добавками в навеску препарата.

Проведен анализ пяти серий екотракта толокнянки сухого, полученных на ПЭЗ "ВЮ1АР". Исходя из полученных данных, содержание суммы фенологликозидов в экстракте толокнянки сухого в пересчете на арбутин-стандарт регламентируется не менее 25 %.

Для стандартизации экстракта толокнянки сухого разработаны следующие показатели качества: описание внешнего вида, подлинность, потеря в массе при высушивании, количественное определение суммы фенологликозидов. Эти показатели включены в проект ВФС на "Экстракт толокнянки сухой".

Исследования по установлению сроков годности препарата

проводились в обычных условиях. Найденный: первоначальный срок годности в естественных условиях, равен 3 годам.-

Уа§й™ЙШ§Ц32_фе?ю.л 2г:^озщаА_сопоотв£вдегд_арбхтиЩг • В ходе получения арбутина-стандарта, ему сопутствовало ароматическое соединение, не отделяющийся на стадии очистки жидкофазной екстракцией и при колоночной хроматографии на окиси алюминия. На сорбенте задерживаются ароматические соединения с кислородными функциями в орто- и пери- положениях, а имеющие окси- группы в па-рв- положениях, не способные к комплексообразованию, будут проходить через окись алкминия. Действительно, спектр ПМР технического арбутина (Рис. 2) показывает наличие в образце примеси с указанным типом замещения (двухпротонные сигналы при 7.15 и 7.95 м.д., по форме напоминающих дублет).

i

Выделение этого соединения и его идентификация представляли определенный интерес. Было получено около 6 мг мелкого кристаллического продукта белого цвета. В спектре ПМР ( О-ТМС, СДдОД, 200 МГц, Рис. 3) присутствуют два сигнала пара-замещегюого бензольного кольца (7.18 м.д. и 8.00 м.д.). Внутренний химический сдвиг между

сигналами (а в 0.82 м.д.) указывает на значительное различие в по-

• i

лярности заместителей по сравнению о арбутином и соответствует сочетанию окси- группы и ацильного заместителя.

•i « it л й i и л « MI и i in « seil

Pvte. 2- Спактв f№? технического ap6jiwHa(0-TMC, ?CO ИГц, d -ацетон)

Aí6ЮТ СОЭОО

JLm

v_t_л_

Рм. 3.

Спектр niiP ПММ11 ( д«йтвромвт*нол, SCO ИГц )

Налкчяе в спектре ПЫР трехпротошюго синглета при 2.6 м.д. показывает, что апильным заместителем является ацетил. В области 3.3- 5.1 м.д. находятся сигналы углеводной части молекулы: дублет при 5.05 м.д., <Т =6.5 Гц, принадлежит аномерному протону, а положение и мультшлетность протонов в области 3.3-4.0 м.д. характерны доя метинпвых протонов глюкозильного остатка и практически совпадают с соответствующей частью спектра арбутина. Изложенные данные отвечают строению пицеина. Характер УФ-спектра (хтах265 нм,

Убедительным подтверждением идентификации рассматриваемого компонента экстракта толокнянки о пицеином являются данные масо-спектра. Пчк молекулярного иона М+ 298 отвечает молекулярной массе пицеина. Пики m/z 284- и 256 соответствуют двум путям распада молекулярного иона по а связям к С=0, что характерно для карбонил-содержащих соединений. При атом имеет место присоединение протона и образование перегруппировочннх пиков: М+ -CHg; +Н CjgHjgOf (m/z 284) М+ -CHg-C=0; +Н С12Н1606 (m/z 256)

Максимальным галсом является пик (m/z 136), отвечающий отщеплению от молекулярного иона глюкозильного остатка, также с миграцией протона: М+ -CgH^Ogj +Н CgHgOg (m/z 136)

Этот путь распада является преобладающим.

Таким образом, арбутину сопутствует пицеин, не отделяющийся на стадии очистки жидкофазной экстракцией и при колоночной хроматографии на окиси алюминия, что согласуется . невозможностью образования комплексных соединений с солями алюминия. Отделение этого

вещества от арбутина достигается перекристаллизацией.

Пицеин в екстракте толокнянки нами обнаружен впервые.

екстракта_толокнянга_сухого_0х05_г.

Благодаря ряду преимуществ: специфике технологии изготовления (высокая производительность, точность дозирования, возможность варьирования размеров), а также удобство приема, таблетки полумили более широкое распространение. Габлетированные лекарственные препараты менее подвержены воздействию воздуха, влаги, света, что обеспечивает их длительную сохранность при правильно выбранном виде упаковки.

При разработке технологии таблетирования сухого екстракта толокнянки были проведены исследования по способу получения, выбору вспомогательных веществ, условий таблетирования и проверке стабильности таблеток в процессе хранения.

Поскольку екстракт имеет среднюю сыпучесть и низкую прессуе-мость, получить таблетки способом прямого прессования невозможно. Введение вспомогательных веществ, подбор их оптимального соотношения позволило улучшить технологические характеристики таблеточной массы. В качестве связываицего средства использовали воду, растворы крахмала, спирты в различных концентрациях, растворы..по-ливинилпиролллидона. На основании експериментальных данных для таблеток толокнянки в качестве наполнителей выбраны сахар молочный и картофельный крахмал, а связующим средством - 35 % раствор гголивинилпироллидона. Оптимальный состав таблеток также подобран с учетом показателей качества: прочности, распадаемостя и растворения. В результате проведенных исследований разработана технологическая схема получения таблеток екстракта толокнянки сухого методом влажного гранулирования (Рис. 4).

-18-

Технологичекая схема производства таблеток толокнянки "

ВР Просеивание 1.1. сырья

ВР Подготовка 1.2. посуды

ВР Приготовление 1.3. увлажнителя

ТП Смешивание и 1

1.1. увлажнение 1

ТП 1 Влажное

1.2. гранулхгрование

ТП Введение во 1.3. влажные гранулы сухой екотракт

I

ТП Сушка влажной 1.4. массы

ТП Сухое 1.5. гранулирование и опудривание гранул

ВР 1. Вспомогательные работы

Потери механические

ТП 1. Получение массы для таблетирования

|Влага

Потери механические

ТП 2. Таблетированке и обеспыливание

Потери механические

Таблетки, используемые для регенерации

на ТП 1.

УМО 1. фасовка и упаковка тэ&леток

Потери

На склад

Рис. 4

На основании схемы получения разработан лабораторный технологический регламент на получение таблеток толокнянки.

Для стандартизации лекарственной формы предложен хроматоспек-трофотометрический метод определения суммы фенологликозидов.

Для проверки воспроизводимости методики проведено 11 определений содержания суммы фенологликозидов в одной серии таблеток (Табл. 3).

Таблица 3.

Метрологические характеристики метода определения суммы фенологликозидов в таблетках толокнянки

52

1;(Р,Г) | д X | Б, %

10 0,01278 18915-7 43491-4 95 2,23 ■ 96985"4 * 7,58

Относительная ошибка не превышает ± 7,58 %.

Разработка показателей качества таблеток толокнянки производилась на пяти сериях, полученных по лабораторному регламенту.

Для характеристики таблеток толокнянки предложены следующие показатели: описание внешнего вида, подлинность, определение рас-падаемости, растворения, микробиологической чиототы и содержание биологически активных веществ. Данные показагели.качества регламентируются проектом ВФС на таблетки экстракта толокнянки сухого 0,05г.

Исследования по установлению сроков годности таблеток проводились в естественных условиях. Установлен первоначальный срок годности 1 год 6 мес.

ВЫВОДЫ

1. Разработан способ получения стандартного образца арбутина. Составлен лабораторный технологический регламент на производство арбутина-стандарта.

2. Разработаны показатели качества стандартного образца

-20- .

арбутина, включенные в проект временной фармакопейной статьи и установлен срок годности - 1 год.

3. Разработана методика количественного определения суммы фенологликозидов в пересчете на арбутин-стандарт в листьях толокнянки обыкновенной хроматоспектрофотометрическим методом. Методика включена в проект Изменения М 1 к ГФ Х1, вып. 2, ст. 26 на "Листья толокнянки"

4. Разработана схема получения екотракта толокнянки сухого и составлен лабораторный технологический регламент.

5. Проведено химическое изучение сухого екстракта толокнянки. Установлено в нем наличие основных биологически активных веществ, содержащихся в сырье. Разработана методика количественного определения суммы фенологликозидов в пересчете на арбутин-стандарт и установлены показатели качества на экстракт толокнянки сухой.

Соеттвлан проект временной фармакопейной статьи на "Экстракт толокнянки сухой",

6. Из екстракта толокнянки сухого выделен и идентифицирован фенологлихозид- пицеин.

7. Разработан и составлен лабораторный технологический регламент на таблетки екстракта толокнянки сухого 0,05 г.

8. Разработаны методика количественного определения суммы фенологликозидов в таблетках толокнянки и показатели качества лекарственной формы, на основании которых составлен проект временной фармакопейной статьи.

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНЫ СЛЕДУЮЩИЕ РАБОТЫ:

1. Ажунова Т.А., Матханов Э.И..Самбуева З.Г., Нагаслаева Л.А. Найдакова Ц.А. Мембраностабилизирующее и желчегонное действие екстракта толокнянки обыкновенной // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока.- Томск, 1986.- С. 10-11.

2. Ажунова Т.А., Самбуева З.Г., Николаев С.М., Матханов Э.И., Нагаслаева Л.А. Желчегонное действие экстракта толокнянки обыкновенной // Фармация.- 1988, * 2.- С. 41-43.

3. Нагаслаева Л.А., Шантанова Л.Н., Мондодоев А.Г., Ракшаина М.Ц., Даргаева Т.Д. Получение и фармакологическое исследование сухого экстракта толокнянки обыкновенной // Экологическая патология и ее фармакокоррекция. Ч. П.- Чита, 1991.- С. 56.

4. Шантанова Л.Н., Мондодоев А.Г., Глызин В.И..Даргаева Т.Д., Тимашева Г.Н., Ратникова Г.В., Нагаслаева Л.А., Янулио В.П. Разработка и доклиническое изучение "Нефрофита" // Фитотерапия и рефлексотерапия заболеваний.- Улан-Удэ, 1992.- С. 35-36.

5. Нагаслаева Л.А., Шантанова Л.Н., Ракшаина М.Ц., Дугаржа-пов A.M., Глызин В.И., Даргаева Т.Д. Получение сухого екотракта толокнянки обыкновенной и его фармакологическая характеристика //Сборник научно-практической конференции.- Улан-Удэ,- 1992.-

С. 30-33.

6. Глызин В.И., Тареева Н.В., Давыдова В.Н., Толстых Л.П., Янулис В.П., Степанова Л.И., Ратникова Г.В., Нагаслаева Л.А. Сухие экстракты из лекарственного растительного сырья // Первый Российский национальный Конгреоо "Человек и лекарство".-«.: 1992.-

С. 198.

Подписано к печати ЗС' ОЬ.9Зяк. УУ. Тир. f/f

Полигряфпредприятие Россельхозвкадемии