Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка состава, технологии и исследование капсулированной лекарственной формы с препаратом прополиса

?Г8 Ой

УКРАЇНСЬКА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ

1 « АВГ ІВЗЗ

Данькевич Оксана Степанівна

УДК: 615.453.4 : 638.135 ] 001.8

Розробка складу, технології та дослідження капсульованої лікарської форми з ПРЕПАРАТОМ ПРОПОЛІСУ

Спеціальність 15.00.01 - технологія ліків та промислова фармація

АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Харків -1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі аптечної технології ліків Української фармацевтичної академії (м.Харків), Міністерство охорони здоров’я України.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор,

. заслужений діяч науки та техніки України,

ЯРНИХ ТЕТЯНА ГРИГОРІВНА,

Українська фармацевтична академія, професор кафедри аптечної технології ліків.

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор,

ПЕРЦЕВ ІВАН МАТВІЙОВИЧ,

Українська фармацевтична академія, завідувач кафедри фармацевтичної технології та фармакології ІПКСФ.

доктор фармацевтичних наук, професор, ШТЕЙНГАРТ МАРК ВОЛОДИМИРОВИЧ, Державний науковий центр лікарських засобів, завідувач лаб. таблетованих лікарських засобів.

Провідна установа: кафедра технології ліків Львівського державного медичного університету.

Захист відбудеться “*50”. 1999 року о ^годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Українській фармацевтичній академії за адресою: 310002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Української фармацевтичної академії (310168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий “ ” е_с р у-ч 1999 року.

Вчений секретар спеціалізованої Вченої ради,

І.С.Гриценко

з

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

АКТУАЛЬНІСТЬ РОБОТИ. Фармакотерапія виразкової хвороби шлунку і дванадцятипалої кишки є однією з актуальних проблем сучасної медицини. Виразки гастродуоденальної області відносяться до важких патологій із тривалим протіканням, частими рецидивами і ускладненнями, з переважним ураженням осіб молодого і середнього, найбільш працездатного віку, що свідчить про високу соціальну значимість лікування даного захворювання.

Відомо, що однією з основних причин виникнення виразкової хвороби шлунку і дванадцятипалої кишки є бактерії Helicobacter pylori. Даний факт є підставою для розробки нових схем лікування, до яких входять антибіотики, препарати колоїдного вісмуту, нітроімідазоли та ін. Однак ще не вдалося створити оптимального лікування для стійкої ерадикації Helicobacter pylori, що пояснюється виникненням різних штамів батерій, їх стійкістю до дії антибіотиків і натроімідазолів, а також частими побічними проявленнями. У зв’язку з вищевикладеним, перед науковцями постає задача створення нових природних противи-разкових препаратів комплексної дії (антиоксидантної, мембрано-стабілізуючої, антихелікобактерної), які б мали достатній терапевтичний ефект і мінімальні побічні проявлення.

Перспективною в даному аспекті є біологічно активна субстанція природнього походження - фенольний гідрофільний препарат прополісу (реєстр. № 94/270/1, наказ МОЗ України № 270 від 07.10.94 p.), що має протизапальну, антимікробну, антиоксидантну і репаративну дію, який і став об’єктом наших досліджень.

ЗВ’ЯЗОК РОБОТИ З НАУКОВИМИ ПРОГРАМАМИ, ПЛАНАМИ, ТЕМАМИ. Дисертаційна робота виконана згідно з планами науково-дослідних робіт УкрФА (№ держреєстрації 0198У007008) та проблемної комісії “Фармація” МОЗ України. .

МЕТА І ЗАДАЧІ ДОСЛІДЖЕННЯ. Метою нашої роботи стала розробка науково обгрунтованого складу, технології та методик контролю якості капсульованої лікарської форми з фенольним гідрофільним препаратом прополісу (ФГПП) для застосування в комплексній терапії виразкової хвороби шлунку і дванадцятипалої кишки.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:

- проаналізувати і узагальнити сучасні літературні дані щодо фармакотерапії виразкової хвороби гастродуоденальної зони;

- вивчити фізико-хімічні властивості та технологічні характеристики ФГПП і допоміжних речовин;

- теоретично й експериментально обгрунтувати склад і технологію капсульованої лікарської форми з ФГПП;

- розробити методики якісного та кількісного аналізу препарату;

- провести дослідження по встановленню основних показників якості розроблених капсул;

- обгрунтувати умови зберігання та строки придатності препарату;

- розробити та апробувати у промислових умовах дослідно-промисловий регламент на виробництво капсул з ФГПП;

- розробити нормативно-технічну документацію на запропонований препарат і подати до ФК МОЗ України з метою одержання дозволу на проведення клінічних досліджень.

НАУКОВА НОВИЗНА ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ. Вперше теоретично й експериментально обгрунтовано склад та технологію нового лікарського препарату у формі капсул, який містить фенольний гідрофільний препарат прополісу, та рекомендується для застосування в комплексній терапії виразкової хвороби.

Вивчені властивості розроблених капсул, запропоновані методики аналізу їх якості, визначені умови та термін зберігання.

Доклінічними дослідженнями показана висока специфічна активність капсул з ФГПП при лікуванні виразкової хвороби шлунку.

ПРАКТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ. На підставі експериментальних даних розроблено склад та технологію капсул з ФГПП під умовною назвою "Прополтин".

Розроблено і апробовано в умовах виробництва дослідно-промисловий регламент на капсули "Прополтин" (акт від 20.05.99 р.).

Розроблено і представлено до Фармакологічного комітету МОЗ України науково-технічну документацію на капсули "Прополтин" (лист ФК МОЗ України № 5.12-398/А від 19.04.99 р.).

Фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу ряду фармацевтичних та медичних вузів України.

ОСОБИСТИЙ ВНЕСОК ЗДОБУВАЧА. Проведено аналіз літературних даних щодо фармакотерапії виразкової хвороби. Обгрунтовано і розроблено склад та технологію нової лікарської форми на основі ФГПП - капсул під умовною назвою "Прополтин".

Вивчено фізико-хімічні та біофармацевтичні показники створеного препарату. Розроблено методики контролю якості препарату та кількісного визначення суми фенольних сполук в капсулах, які увійшли до проекту ТФС.

АПРОБАЦІЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДИСЕРТАЦІЇ. Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на науково-практичній конференції “Актуальні питання теоретичної та клінічної медицини на сучасному рівні” (Полтава, 1996), науково- практичній конференції, присвяченій 75-річчю УкрФА (1996), міжнародній науковій конференції “Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики” (Запоріжжя, 1998) та міжнародній науковій конференції, присвяченій 75-річчю з дня народження ректора ХФІ (1970-1980 рр.), доктора фармацевтичних наук, професора Сала Дмитра Павловича (Харків, 1998).

ПУБЛІКАЦІЇ. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 5 робіт, у тому числі 3 статті, 2 тез доповідей.

ОБСЯГ ТА СТРУКТУРА ДИСЕРТАЦІЇ. Дисертаційна робота викладена на 122 сторінках машинопису та складається із вступу, огляду літератури, 3 розділів експериментальних досліджень, висновків, списку літератури, додатків. Робота ілюстрована 18 таблицями та 17 рисунками. Бібліографія включає 152 джерела літератури, з яких - 35 іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У процесі розробки складу капсул "Прополтин" нами було застосовано як основну діючу речовину біологічно активну субстанцію природного походження - фенольний гідрофільний препарат прополісу (ФС 42У-34/42-112-96), а також допоміжні речовини, дозволені до медичного застосування.

При вивченні властивостей капсул були застосовані загальноприйняті методи органолептичних, технологічних, фізико-хімічних, мікробіологічних, біофармацевтичних та біологічних досліджень, які дозволяють об’єктивно оцінювати якісні характеристики препарату на підставі експериментально одержаних, статистично оброблених результатів.

Розробка складу та технології капсул з фенольним гідрофільним препаратом прополісу

Капсульована лікарська форма, на відміну від інших, не потребує обов’язкового введення допоміжних речовин, якщо основна діюча речовина має задовільні технологічні характеристики і. її доза заповнює же-

латинову оболонку. Коли перша умова не задовольняється, необхідно вводити допоміжні речовини, які б покращували технологічні характеристики лікарських препаратів. Для виконання другої умови слід вводити наповнювачі, щоб забезпечити наповнення всього об’єму капсули.

При розробці капсульованої лікарської форми з ФГПП необхідно було підібрати допоміжні речовини, які б забезпечували терапевтичну активність препарату, високу біодоступність, мікробну чистоту, необхідні параметри якості в процесі зберігання, а також забезпечували наповнення всього об’єму капсул.

Аналіз кристалографічної характеристики ФГПП свідчить про те, що його частки мають ізодіаметричну будову. Цей факт зумовлює добру сипучість порошку. Технологічні властивості ФГПП показують, що він має задовільну сипучість (5,69±0,26 г/сек), яка підтверджується малим значенням кута звичайного відкосу (33,45±0,45°) та високу вологосорб-ційну властивість (9,60±0,63%), що можна пояснити його гідрофільною природою. Різниця в параметрах насипної маси (0,56±0,25 г/см3) й об’ємної щільності (0,83±0,17 г/см3) прогнозує здатність порошку до грудкування з утворенням досить стійких до руйнування систем, що є небажаним в технологічному процесі капсульованих лікарських форм.

Експериментально встановлено, що в процесі адсорбції вологи повітря зразками ФГПП (при експозиції в ексикаторі з 90% відсної вологості) відбувається збільшення маси препарату і зміна його агрегатного стану, що призводить до зниження сипучості субстанції. Це викликане утворенням масивних адсорбційних шарів на частинках порошку, підвищенням їх адгезійної властивості ж один до одного, так і до дотор-куваних проверхонь, що значно ускладнює' процес наповнення капсул. Таким чином, існує необхідність застосування допоміжних речовин, які б зменшували грудкування препарату, знижували вологосорбційну активність та не змінювали його сипучість у виробництві капсул.

Фармакологічними дослідженнями була встановлена терапевтична доза ФГПП (0,1 г), на основі якої нами було проведено вибір оптимального розміру капсул. Для цього, виходячи із значення насипної маси ФГПП, розрахували, що 0,1 г препарату займає об’єм 0,16 см3. Як видно з даних таблиці 1, капсули № 5 не підходять для заповнення, так як не вміщують терапевтичну дозу основної діючої речовини. Тому для заповнення можуть бути обрані капсули № 4 або № 3. Вибір капсул більшого розміру призведе до необгрунтованого збільшення кількості допоміжних речовин понад 50%.

Таблиця 1 - Визначення оптимального розміру желатинових капсул

Номер капсул Середня ємкість капсул, см3 Об’єм, який займає 0,100 ФГПП,% Вільний об’єм капсули,%

000 1,37 11,7 88,3

00 0,95 16,8 83,2

0 0,68 23,5 76,5

1 0,5 32,0 68,0

2 0,37 43,2 56,8

З- 0,30 53,3 46,7

4 0,21 76,2 24,8

5 0,13 понад 100 -

Для встановлення оптимального складу капсул нами було проведено вивчення технологічних характеристик сумішей ФГПП з різними допоміжними речовинами. Одержані експериментальні дані (табл. 2) свідчать, що на сипучість та вологопоглинання композиції найбільш суттєво впливає присутність аеросилу (склад № 6). Крім того близькі значення насипної маси та об’ємної щільності прогнозують, що дана суміш не буде ущільнюватися при зберіганні.

Таблиця 2 - Технологічні характеристики композицій ФГПП з допоміжними речовинами

№ п/п Склад композицій з 0,100 гФГПП, г Си- пучість, г/сек Кут звичайного відкосу, ° Насипна маса, г/смЗ Об’ємна щільність, г/смЗ Вологопо- глинання, %

1. Цукор-пісок 0,0450 5,30+0,09 37±5 0,56±0,05 0,80±0,03 8,59±0,14

2. Лактоза 0,0375 6,95±0,08 30±5 0,59±0,02 0,79±0,01 8,82±0,11

3. Крохмаль картопляний 0,0445 5,90±0,12 36±5 0,56±0,07 0,76±0,04 8,60±0,16

4. Магнію оксид 0,0155 4,85±0,14 48±5 0,52±0,02 0,84±0,01 5,49±0,15

5. Магнію карбонат основний 0,0145 5,06±0,10 40±5 0,50±0,04 0,78+0,02 4,83±0,12

6. Аеросил 0,0035 6,92+0,12 32±5 0,49±0,07 0,56±0,04 3,65±0,13

7. Кальцію карбонат 0,0470 6,80±0,14 33±5 0,57±0,03 0,80±0,02 5,60±0,16

Примітка: п=5.

Отримані дані підтверджуються результатами вивчення залежності сипучості композицій ФГПП з різними допоміжними речовинами від їх вологовмісгу (рис. 1).

Сипучість, г/сек

123456789 Вологовміст, %

Рис. 1. Залежність сипучості від вмісту вологи композицій ФГПП із:

----:— - цукровим піском;

------- -крохмалем;

------- -лактозою;

--------- магнію оксидом;

------- - магнію карбонатом;

------- _ аеросилом;

—--- кальцію карбонатом.

Експериментальні дані наглядно показали різну динаміку прирісту вологи в досліджуваних сумішах і відповідне зниження сипучості композицій. Так, використання магнію оксиду, магнію'карбонату основного чи кальцію карбонату як допоміжних речовин в капсулах з ФГПП дозволило отримати композиції, що зберігають сипучість мас за умови підвищеної вологості. Однак, найкращі значення сипучості спостерігаються в композиції з аеросилом. Певно, це пояснюється його здатністю зв’язувати воду в кількості до 40% відносно свєї маси без втрати сипучості. Зв’язування води відбувається за механізмом хемосорбції, в результаті присутності на поверхні і частково всередині частинок, сила-нолових груп (Бі-ОН) і їх взаємного пов’язання за допомогою водневих місточків, які не дозволять вологі проникнути до частинок ФГПП.

Для визначення оптимального вмісту аеросилу нами було вивчено вплив його різних концентрацій на сипучість фенольного гідрофільного препарату прополісу (рис. 2).

Сипучість, г/сек 1

6-І 5 4 З-21 •

Рис. 2. Залежність сипучості ФГПП від . концентрації аеросилу.

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Вміст аеросилу, %

Результати досліджень показали, що при додаванні вже 0,3% аеросилу сипучість композиції підвищується в 1,6 рази. Подальше збільшеня вмісту аеросилу не покращувало сипучості. Тобто ж антифрікційну речовину аеросил достатньо взяти в кількості 0,3-0,4%. В процесі зберігання відбувалось грудкування і ущільнення маси, тому нами були вивчені вологосорбційні властивості композицій ФГПП в залежності від вмісту аеросилу (рис. 3).

Вологопоглинання,%

7-

6

5 і 4 З 2 1 Н

Рис. 3. Залежність волого-поглинання суміші ФГПП з аеросилом від концентрації останнього.

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Вміст аеросилу, %

Як видно з наведених даних, в концентрації 2% аеросил сприяє значному зниженню вологосорбційних властивостей ФГПП (до

* і.

2,80±0,17%). При цьому значення насипной маси (0,54±0,07 г/см3) та об’ємної щільності (0,60±0,04 г/см3) зближуються, тобто зменшується схильність ФГПП до грудкування. Подальше збільшення вмісту аероси-лу (понад 2%) не приводить до суттєвого змінення вологосорбційних властивостей композиції, але збільшує її насипну масу (0,49±0,06 г/см3), що не є доцільним.

Таким чином, проведені експериментальні дослідження показали, що оптимальною концентрацією аеросилу у складі капсул є 2%.

Виходячи з насипної маси аеросилу розраховували об’єм який займає 0,002 г аеросилу разом з 0,1 г ФГПП. Встановлено, що він є недостатнім для заповнення капсул № 4. Тому нами були проведені дослідження по вибору наповнювача із числа вже досліджуваних речовин.

Для цього було проведено визначення швидкості вивільнення суми фенольних сполук з капсул з різними наповнювачами на приборі "кошик, що обертається" у воді очищеній і, враховуючи місце локалізації препарату - у модельному шлунковому соці при постійній швидкості обертання кошика (100 об/хв). Реєстрацію концентрації фенольних сполук проводили дискретно спектрофотометричним методом (табл. 3).

Таблиця 3 - Термін вивільнення суми фенольних сполук із різних складів капсул

№ п/п Склад сумішей з ФГПП 0,1 +аеросил 0,002 Час, хв

вода очищена модельний шлунковий сік

1. Магнію оксид 0,0082 14,5±0,5 10,8±0,2

2. Магнію карбонат основний 0,0080 13,2±0,3 9,5±0,5

3. Кальцію карбонат 0,0240 14,8±0,5 11,1±0,3

Примітка: п=5.

Результати експериментальних досліджень свідчать, що як у воді очищеній, так і у кислому середовищі найбільш швидко розчиняються капсули з магнію карбонатом основним.

Враховуючи проведені фармакологічні дослідження по встановленню оптимальної дози фенольного гідрофільного препарату прополісу, а також результати наших експериментальних даних по вибору допоміжних речовин, було визначено оптимальний склад капсул з ФГПП: ФГПП 0,1 г; магнію карбонату основного 0,008 г; аеросилу0,002 г. Оболонка: тверді желатинові капсули № 4 з кришечкою, середньою

масою 0,04 г. Середня маса однієї наповненої капсули - 0,15 г. Розробленому лікарському засобу надано назву "Проїтолтин".

Приготування капсульованого препарату без гранулювання - прямим наповненням - представляє великий практичний інтерес, перш за все, в силу своєї економічності (не вимагає додаткового устаткування, скорочує енерговитрати, підвищує продуктивність праці). Розроблений нами склад капсул "Прополтин" за технологічними характеристиками дозволяє обрати пряме наповнення. При розробці технології враховували кристалічний стан порошків, втрати при подрібненні та кількісне співвідношення інгредієнтів. Заповнення капсул проводили на апараті "Фетон". Схема технологічного процесу представлена на рис. 5.

ДР-2.1. Відважування компонентів

ДР-2.2. Просіювання допоміжних речовин

Д Р-1. Санітарна оброб-

ка виробництва

ДР-2.3. Просіювання

ФГПП

ДР-2.

Кт

ТП-3.1. Відважування

компонентів та

їх змішування

ПМВ-5.1. КТ,Кх Фасування капсул до пеналів

ПМВ-5.2 Пакування пеналів

Підготовка

сировини

втрати

ТП-3. Приготування по-Кт, Кх рошкової маси

втрати

* ТП-4. Наповнення

Кт, Кх капсул порошковою сумішшю

Ф

ПМВ-5. Фасування й паку-Кт> К, вання капсул

. капсули некондиційні

втрати

- втрати

Рис. 5. Технологічна схема виробництва капсул "Прополтин"

На основі комплексу проведених досліджень нами розроблено дослідно-промисловий регламент на виробництво капсул "Прополтин", який апробовано в промислових умовах.

Фізико-хімічні дослідження капсул "Прополтин"

З метою оцінки та контролю якості розроблених капсул, нами вивчені їх органолептичні та фізико-хімічні показники (табл. 4).

Таблиця 4 - Показники якості капсул "Прополтин"

Найменування Номер серії

показників 10298 20298 30298 40298 50298

Зовнішній вигляд Циліндр з полусферичними кінцями, з гладенькою поверхнею без пошкоджень і механічних включень

Середня маса 20 капсул, г 3,00± 0,02 2,97± 0,03 2,98± 0,01 3,02± 0,02 3,01 ± 0,01

Середня маса однієї капсули, г 0,150+ 0,001 0,148± 0,003 0,149± 0,002 0,151± 0,002 0,150± 0,001

Відхилення в масі окремих капсул, ±% 0,78± 0,01 4,90± 0,02 3,00± 0,03 4,50± 0,01 2,75± 0,01

Середня маса вмісту окремих капсул, г 0,130± 0,001 0,128± 0,002 0,128± 0,001 0,131± 0,003 0,130± 0,002

Відхилення в масі вмісту окремих капсул, ±% 0,85± 0,01 5,00± 0,01 3,28± 0,01 4,65± 0,02 2,90± 0,02

Середній час розчинення, хв. 18,5±0,3 17,8±0,2 18,0±0,4 18,0±0,5 18,810,3

Примітка: п=5

Одержані експериментальні дані свідчать, що капсули "Прополтин" за зовнішнім виглядом відповідають вимогам ДФ XI, мають допустимі відхилення в масі вмісту окремих капсул (до 5%) і задовільні значення розчинності (до 20 хвилин). Дослідження якісного складу капсул проводили класичними реакціями справжності на фенольні сполуки (табл. 5) та методом висхідної хроматографії паралельно з діючою субстанцією в присутності достовірних зразків (рис. 6).

Таблиця 5 — Порівняльні результати спостережень якісних реакцій на капсули '’Прополтин" і ФГ1ІН

№ п/п Якісні реакції Досліджуваний об’єкт

ФГПП капсули "Прополтин"

1. ціанідинова рожеве забарвлення октанольного шару

2. з розчином заліза окисного хлориду буро-зелене забарвлення '

3. з розчином свинцю ацетату жовтий осад

4. зі спиртовим розчином лугу інтенсивне жовте забарвлення

Rr 0,1 0,3 0,5 0,7

0,9

Встановлено, що якісний склад капсул "Прополтин" ідентичний біологічно активним сполукам ФГПП.

Для розробки методики кількісного визначення фенольних сполук у капсулах "Прополтин" за основу було взято сучасні спектрофотометричні методи кількісного визначення суми фенольних сполук, згідно ФС 42У-34/42-112-96 на фенольний гідрофільний препарат прополісу. УФ-спектри поглинання допоміжних речовин в області від 190 до 340 нм вираженого максимуму не мають і не впливають на УФ-спектр поглинання фенольних сполук ФГПП (максимум поглинання - при довжині хвилі 290 нм). Це робить можливим пряме спектрофотометричне визначення фенольних сполук без попереднього розділення системи.

На підставі проведених досліджень складено проект ТФС на капсули "Прополтин", який регламентує їх якість за вказаними органолептичними та фізико-хімічними показниками.

Для дослідження стабільності препарату в процесі зберігання, а також вибору первинної упаковки, різні серії капелу були закладені на зберігання в банки жовтогарячого скла з натягуваною кришкою і

і 2 3 4 5 6

0 Сі

гі в

V» о 1

0 і.і а І

О я

щ а # &

в 9 « ©

9 9 • в 9

в в • #

і а • 9 ! в

Рис. 6. Схема хроматограми:

1 - водного розчину ФГПП; 2 - водного вилучення з капсул ''Прополтин"; 3 - комплекс фенолкарбонових кислот; 4 -комплекс оксикумаринів; 5 - комплекс флавонів; 6 — комплекс флавонолів.

поліпропіленові пенали "Секуретанер" при двох температурних режимах

- 18±2°С й 4±1°С (табл. 6).

Таблиця 6 -г- Результати вивчення стабільності капсул "Прополтин" у процесі зберігання при температурі 18±2°С у двох видах упаковки

Назва показників Терміни зберігання

початок | 6 міс. 12 міс. 18 міс. 24 міс.

в банках жовтогарячого скла з натягуваною кришкою

Зовнішній вигляд Циліндр з полусферичними кінцями, з гладенькою поверхнею без пошкоджень і механічних включень

Реакції тотожності: позитивні

Розчинність, хв. 17,6±0,2 17,9±0,3 18,1 ±0,2 18,8+0,4 19,2±0,3

Кількісний вміст суми фенольних сполук, г 0,036± 0,001 0,036± 0,002 0,036± 0,003 0,035± 0,001 0,035± 0,002

. у поліпропіленових пеналах "Секуретанер"

Зовнішній вигляд Циліндр з полусферичними кінцями, з гладенькою поверхнею без пошкоджень і механічних включень

Реакції тотожності: позитивні

Розчинність, хв. 17,6±0,1 17,7±0,1 18,7±0,3 18,9±0,2 19,1 ±0,3

Кількісний вміст суми фенольних сполук, г 0,036± 0,002 0,036± 0,001 0,036± 0,002 0,035± 0,003 0,035± 0,001

Примітка: п=5.

В результаті проведених досліджень доведена стабільність капсул "Прополтин" за основними показниками якості у вказаних видах упаковки протягом двох років зберігання в заданих температурних режимах. За мікробіологічною чистотою капсули "Прополтин" відповідають вимогам ДФ XI до нестерильних лікарських форм. Це дозволило рекомендувати як первинну упаковку банки жовтогарячого скла з натягуваною кришкою і поліпропіленові пенали "Секуретанер".

Вивчення біологічних властивостей капсул "Прополтин"

Експериментальною оцінкою біологічних властивостей капсул "Прополтин" на лабораторних тваринах при дослідженні гострої та хронічної токсичності, алергізуючої та місцевоподразнюючої дії доведено, що препарат є відносно безпечним. Вивчення специфічної дії капсул "Прополтин" показало їх комплексну противиразкову, антиоксидантну, мембраностабілізуючу, антихелікобактерну дію.

ВИСНОВКИ

1. Теоретично й експериментально обгрунтовано склад капсул з фенольним гідрофільним препаратом прополісу під умовною назвою "Прополтин", що містять: фенольного гідрофільного препарату прополісу -

0,100 г, допоміжних речовин - 0,010 г.

2. Вивчено технологічні характеристики фенольного гідрофільного препарату прополісу й мас для наповнення капсул (лінійні розміри, поверхня кристалів, сипучість, насипна маса, об’ємна щільність, волого-поглинання та ін.). Експериментально встановлено, що оптимальним вологорегулятогом є аеросил, наповнювачем - магнію карбонат основний, які дозволяють одержати однорідну суміш для наповнення капсул.

3. На основі проведеного комплексу теоретичних та експериментальних досліджень встановлено оптимальний технологічний режим отримання капсул "Прополтин". Розроблено і апробовано у промислових умовах дослідно-промисловий регламент на виробництво капсул "Прополтин".

4. Вивчені органолептичні та фізико-хімічні показники капсул: зовнішній вигляд, середня маса - 0,15 г, розчинність - 17-19 хвилин. Доведено, що капсули "Прополтин" відповіджають вимогам ДФ XI.

5. Розроблено методики якісного та кількісного визначення діючих речовин в препараті. Розроблено проект тимчасової фармакопейної статті на капсули "Прополтин".

6. Вивчено стабільність капсул в процесі зберігання у поліпропіленових пеналах "Секуретанер" (Великобританія), укупорених кришками з контролем першого відкриття і у флаконах жовтогарячого скла з натягуваною кришкою при 2-х температурних режимах. Встановлено, що капсули "Прополтин" стабільні протягом 2-х років в обох видах упаковки при двох температурних режимах зберігання.

7. Біологічними дослідженнями доведена виражена противиразкова, антиоксидантна, мембраностабілізуюча, антихелікобактерна дія препарату та практична нешкідливість.

8. Розроблена та представлена до Фармакологічного комітету МОЗ України нормативно-технічна документація на капсули "Прополтин”. Отримано дозвіл на проведення першої фази клінічних випробувань (лист ФК№№5.12-398/А від 19.04.99 р.).

9. Фрагменти роботи впроваджено до навчального процесу ряду медичних та фармацевтичних вузів України.

Тема дисертації відображена в публікаціях:

1. Тихонов А.И., Ярных Т.Г., Данькевич О.С. Фармакотерапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Провизор. - 1999. -№6.-С. 35-36.

2. Тихонов О.І., Ярних Т.Г., Данькевич О.С. Розробка складу та технології капсул з фенольним гідрофільним препаратом прополісу. // Фармац. журн. - 1999. - № 3. - С. 71-76.

3. Тихонов О.І., Ярних Т.Г., Данькевич О.С. Фізико-хімічні дослідження капсул з фенольним гідрофільним препаратом прополісу. // Вісник фармації. - 1999. -№ 1 (19). - С. 66-69.

4. Створення та впровадження в медичну практику препаратів з продуктів бджільництва / О.І.Тихонов, Т.Г.Ярних, С.О.Тихонова, А.М.По-дорожна, І.А.Сокуренко II До зб.: “Досягнення сучасної фармації - в медичну практику” Матер.наук.-практ.конф. присвяченої 75-річчю УкрФА. — Харків. —1996. — С. 133-134.

5. Тихонов А.И., Ярных Т.Г., Данькевич О.С. Перспективи застосування біологічно активних субстанцій прополісу при розробці лікарських засобів гепато- та радіопротекторної дії II Тез.доп.наук. конф. 20 травня 1996 р. ’’Актуальні питання теоретичної та клінічної медицини на сучаному рівні”, Полтава. — 1996. — С. 407.

Данькевич О.С. Разработка состава, технологии и исследование КАПСУЛИРОВАННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ С ПРЕПАРАТОМ ПРОПОЛИСА - Рукопись.

Дисертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств и промышленная фармация. - Украинская фармацевтическая академия, Харьков, 1999.

Впервые проведено комплексное исследование по созданию капсу-лированной лекарственной формы на основе биологически активной субстанции природного происхождения - фенольного гидрофильного препарата прополиса (ФГПП), предназначенной для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Фармакологический скрининг по противоязвенной активности показал, что наиболее эффективной дозой ФГПП является 0,1 г, на основе которой нами был проведен выбор оптимального состава капсул.

Исследование технологических характеристик вспомогательных веществ и смесей ФГПП с ними показало, что такие вещества как крахмал картофельный, лактоза и кальция карбонат имеют хорошую сыпу-

честь, но являются достаточно гигроскопичными. В отличие от них, магния оксид, магния карбонат основной, аэросил и кальция карбонат менее интенсивно поглощают влажность воздуха и позволяют получить устойчивые в технологическом плане композиции ФГПП, что подтвердилось при исследовании зависимости сыпучести смесей от влагосодержания. При этом наилучшие показатели наблюдались в смеси с аэросилом.

Для определения оптимального содержания аэросила в составе капсул с ФГПП нами было изучено влияние различных концентраций аэросила на сыпучесть и влагопоглощение ФГПП. Установлено, что при добавлении 0,3% аэросила сыпучесть композиции повышается в 1,6 раза. Значительное снижение влагосорбционных свойств ФГПП наблюдается при содержании аэросила 2%. При этом значения насыпной массы и объемной плотности сближаются, что уменьшает склонность ФГПП к комкованию. Доказано, что дальнейшее повышение содержания аэросила существенно не влияет на влагосорбционные свойства композиции.

Исходя из насыпной массы аэросила рассчитывали объем, который занимает 0,002 г аэросила вместе с 0,1 г ФГПП. Установлено, что он недостаточен для заполнения капсул № 4. Поэтому нами были проведены исследования по выбору наполнителя из числа уже исследованных веществ. Для этого была изучена скорость высвобождения суммы фенольных соединений из капсул с различными наполнителями (кальция карбонатом, магния оксидом, магния карбонатом основным). Результаты исследования показали, что как в воде очищенной, так и в кислой среде наиболее быстро растворяются капсулы с магния карбонатом основным. Эти данные подтверждены фармакологическими исследованиями.

Проведенные исследования позволили установить оптимальный состав капсул: фенольного гидрофильного препарата прополиса 0,100 г, магния карбоната основного 0,008 г, аэросила 0,002 г, оболочка желатиновой капсулы № 4 - 0,04 г. Масса капсулы составила 0,15 г.

При разработке технологии учитывали кристаллическое состояние порошков, потери при измельчении и количественное соотношение ингредиентов. На основе комплекса проведенных исследований разработана технология капсул с ФГПП и опытно-промышленный регламент, который апробирован в условиях промышленного производства.

Разработаны методики качественного и количественного анализа действующих веществ в препарате. Разработан проект временной фармакопейной статьи на капсулы "Прополтин''.

Установлены основные параметры качества капсул: средняя масса -

0,15 г, растворимость -17-19 минут, что отвечает требованиям ГФ XI.

Содержание суммы фенольных соединений в препарате должно быть от 0,025 до 0,050 г, в расчете на среднюю массу одной капсулы.

. Изучена стабильность капсул в процессе хранения в полипропиленовых пеналах "Секуретанер" и во флаконах оранжевого стекла с натягиваемой кришкой при 2 температурных режимах. Установлено, что капсулы "Прополтин" стабильны в течение 2 лет при комнатной температуре и температуре холодильника.

За микробиологической чистотой капсулы "Прополтин" отвечают требоващіям ГФ XI к нестерильным лекарственным формам. Изучение специфического действия капсул "Прополтин" показало их активность к бактериям Helicobacter pylori, являющимся инфекционным фактором возникновения язвенной болезни.

Ключевые слова: фенольный гидрофильный препарат прополиса, капсулы, технология.

Данькевич О.С. Розробка складу, технології та дослідження

КАПСУЛЬОВАНОЇ ЛІКАРСЬКОЇ ФОРМИ З ПРЕПАРАТОМ ПРОПОЛІСУ - РуКОПИС.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 - технологія ліків та промислова фармація. -Українська фармацевтична академія, Харків, 1999.

Вперше проведено комплексне дослідження по створенню капсульованої лікарської форми на основі біологічно активної субстанції природного походження - фенольного гідрофільного препарату прополісу (ФГПП), призначеної для лікування та профілактики виразки шлунку і дванадцятипалої кишки як антихелікобактерний засіб.

Розроблено оптимальний склад та раціональну технологію капсул, вивчено фізико-хімічні властивості препарату, стабільність в процесі зберігання, біологічна активність.

Ключові слова: фенольний гідрофільний препарат прополісу, капсули, технологія.

Dankevich O.S. Development of a structure, process engineering AND RESEARCHES OF CAPSULES WITH PHENOL HYDROPHIL PREPARATION OF PROPOLIS. - Manuscript.

The thesis for Master’s Degree in Pharmacy in Speciality 15.00.01 -Technology of Drugs and industrial Pharmacy; Ukrainian Academy of Pharmacy, Kharkov, 1998.

The complex research for creating of an capsules on the base of the new biologically active substance of natural origin - phenol hydrophil preparation of propolis (PHPP) designed for the treatment of stomach and duodenum ulcer has been carried ont.

The optimum composition and rational technology of the capsules, have been developed; physico-chemical caracteristics of the preparation, stability during storage, biological activity have been studied.

Key words: phenol hydrophil by a preparation of propolis, capsules, technology, stomach and duodenum ulcer.

Підписано до друку 18.08.99 р. Формат видання 84x108 1/32. Папір фінський.

Тираж 100 примірників. Зам. № 18/2-1

Надруковано в міні-типографії "Талант", фірма ПП "Вікторія", 310057, м. Харків, вул. Сумська, 13, к. 1.