Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка методических основ гармонизации аптечной практики и интеграции систем обеспечения и управления качеством

3-&У

ии3470124

На правах рукописи

СБОЕВ ГЕОРГИИ АЛЕКСАНДРОВИЧ

РАЗРАБОТКА МЕТОДИЧЕСКИХ ОСНОВ ГАРМОНИЗАЦИИ АПТЕЧНОЙ ПРАКТИКИ И ИНТЕГРАЦИИ СИСТЕМ ОБЕСПЕЧЕНИЯ И УПРАВЛЕНИЯ

КАЧЕСТВОМ I

15.00.01. - Технология лекарств и организация фармацевтического дела 15.00.02. - Фармацевтическая химия и фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук

14 т

Москва-2009

003470124

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И. М. Сеченова

Научные руководители:

доктор фармацевтических наук, профессор

доктор фармацевтических наук, профессор

Краснюк Иван Иванович Багирова Валерия Леонидовна

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, Скулкова Раиса Сергеевна

профессор

доктор фармацевтических наук, Бабаскина Людмила Ивановна

профессор

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Пятигорская Государственная Фармацевтическая Академия

Защита состоится: « » 1лЛ01иЯ 2009 г. в 14 часов на заседании Дис-

сертационного совета Д 208.040.09 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова (119019, Москва, Никитский бульвар, 13)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский пр. д. 49)

Автореферат разослан « £ » \JXSkJl_2009 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д.208.040.09, доктор фармацевтических наук,

профессор р С ^ Наталья Петровна Садчикова

Актуальность темы

Обеспечение качества лекарственных средств (JIC) в международном аспекте рассматривается ВОЗ как важная составляющая формирования национальной безопасности и сохранения генофонда страны. Институциональные и инфраструктурные преобразования фармацевтической отрасли современной России (увеличение численности субъектов сферы обращения, преимущественно за счет расширения сектора зарубежных производителей субстанций и лекарственных препаратов, и различия в методических подходах к оценке качества продукции) обусловливают необходимость разработки регламентов, фармакопейных требований к качеству JIC, гармонизированных с европейскими директивами и ведущими зарубежными фармакопеями (Eur.Ph., Br.Ph., USP).

В настоящее время особую значимость приобрела проблема обеспечения качества лекарственных препаратов (ЛП), изготовленных в аптеках, в связи с несоответствием производственных условий современным требованиям. Между тем, отечественная и зарубежная фармацевтическая промышленность не обеспечивают в полной мере потребность учреждений здравоохранения в объёме и ассортименте инъекционных растворов, (растворы натрия хлорида, калия хлорида, кальция хлорида, раствор Рингера) и других стерильных ЛП.

В последние годы проблеме повышения эффективности аптечного изготовления, обеспечения и контроля качества ЛС уделялось особое внимание Арзамасцевым А.П., Краснюком И.И., Титовой A.B., Умаровым С.З., Ягудиной Р.И. и др. Однако до настоящего времени не разработан научно-обоснованный подход к стандартизации и гармонизации аптечной практики, применению методологии инновационного менеджмента (реинжиниринг бизнес-процессов, аутсорсинг, информационные технологии и др.) обеспечения и контроля качества и повышения экономической эффективности изготовления экстемпоральных ЛП. Все это определило выбор темы диссертационной работы.

Цель и основные задачи исследования. Разработка методических основ гармонизации требований к оценке качества фармацевтических субстанций, интеграции

обеспечения и управления качеством изготовления экстемпоральных лекарственных препаратов на примере инъекционных растворов с применением инновационных и информационных технологий (реинжиниринг бизнес-процессов, аутсорсинг).

Для решения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить тенденции производства, формирование национальной системы стандартизации качества фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов в промышленности и производственных аптеках в Российской Федерации (РФ) и индустриально-развитых странах. Выявить основные направления интеграции систем обеспечения и управления качеством и разработать программу исследования и этапы её реализации.

2. Оценить соответствие национальных стандартов международным требованиям Надлежащей Аптечной Практики (НАП, GPP) и разработать модель системы гармонизации и стандартизации основных элементов и объектов деятельности аптек.

3. Провести маркетинговый анализ фармацевтического рынка и сравнительную оценку обеспечения качества фармацевтических субстанций отечественного и зарубежного производства, выявить показатели брака.

4. Разработать методику изучения производственной деятельности аптек (розничных и учреждений здравоохранения), структуры экстемпоральной рецептуры, провести анализ состояния изготовления и обеспечения инъекционными растворами учреждений здравоохранения.

5. Изучить номенклатуру и географическую структуру поставок фармацевтических субстанций для изготовления инъекционных ЛП в аптеках и обеспечение их качества на стадии дистрибуции с учетом требований международных документов Надлежащей Практики Торговли и Дистрибуции (GPTD).

6. Разработать отечественные фармакопейные стандарты качества на некоторые фармацевтические субстанции, применяемые в аптечной практике, с использованием современных подходов к гармонизации документов.

7. Разработать методические основы реинжиниринга бизнес-процессов (РБП) малосерийного изготовления ЛП в аптеках учреждений здравоохранения на основе изучения процессного подхода к управлению производственной деятельностью аптечной организации и оценить проектные затраты.

8. Обосновать требования и функции автоматизации сбора и обработки информационных потоков, разработать макет адаптивной клиентоориентированной процессной экономической информационной системы (ЭИС) аптеки для повышения качества управленческих решений и модель аутсорсинговых услуг для передачи непрофильных бизнес-процессов сторонним исполнителям.

Научная новизна

Впервые на основе системного анализа мировых тенденций производства фармацевтических субстанций, основных компонентов государственной системы обеспечения качества ЛС в индустриально-развитых странах и международного сотрудничества в достижении единого уровня качества лекарственной продукции обоснованы главные направления и методические подходы к гармонизации и стандартизации требований к субстанциям для аптечного изготовления в соответствии с международными стандартами.

Впервые в результате контент-анализа сопоставления нормативной документации системы обеспечения качества фармацевтических субстанций и ЛП в РФ с требованиями и условиями реализации международных стандартов НАП (GPP), GTDP, Надлежащей Практики Хранения (GSP) на стадиях дистрибуции и хранения, переупаковки и перефасовки выявлен ряд несоответствий по разделам: требования к документации, системе управления качеством, фармацевтической информации и др. Составлена модель системы гармонизации и комплексной стандартизации основных элементов и объектов фармацевтической деятельности аптек в соответствии с Надлежащей Аптечной Практикой. Обоснована методика изучения производственной деятельности аптек, экстемпоральной рецептуры и факторов, оказывающих воздействие на изготовление стерильных ЛП.

Разработаны методические основы стандартизации и гармонизации фармако-

пейных показателей и методик оценки качества (подлинность, чистота, количественное определение) с Еиг.РЬ., Вг.РЬ. и и8Р. Введена по аналогии с зарубежными фармакопеями особая градация чистоты субстанции натрия хлорида и калия хлорида, предназначенных для изготовления парентеральных растворов, растворов для гемодиализа, гемофильтрации или перитониального диализа. Обоснованы к применению две оптимальные альтернативные методики количественного определения натрия хлорида и калия хлорида.

Впервые на основе теории менеджмента и научного анализа разработан инновационный подход к интеграции систем обеспечения и управления качеством малосерийного изготовления ЛП с применением реинжиниринга бизнес-процессов и аутсорсинга и построен макет адаптивной клиентоориентированной процессной экономической информационной системы производственной деятельности аптеки и модель аутсорсинговых услуг.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования

Практическая значимость исследования заключается во внедрении научных разработок, способствующих оптимизации малосерийного изготовления ЛП, обеспечения качества фармацевтических субстанций, имеет научное и практическое значение для аптечных организаций, аптек учреждений здравоохранения, лабораторий стандартизации и контроля качества ЛС, а также учебно-педагогического процесса.

Результаты экспериментальных исследований использованы при подготовке: ФС 42-0315-08 «Натрия Хлорид», ФС 42-0306-08 «Калия Хлорид», проекта общей фармакопейной статьи «Испытание на чистоту и допустимые пределы примесей. Мышьяк» (Письмо ФГУ НЦЭСМП №1471 от 16.04.07).

Разработаны и внедрены в производственную деятельность аптек:

• Методические основы реинжиниринга бизнес-процессов аптеки учреждения здравоохранения и аутсорсинга;

• Проект применения реинжиниринга бизнес-процессов в производственной деятельности аптеки учреждения здравоохранения при производстве инъекционных растворов;

• Проект Экономической Информационной Системы производственной деятельности аптеки учреждения здравоохранения.

(Акты о внедрении: ГКБ им. С.П. Боткина г. Москвы от 6 июля 2006 года; Окружной клинической больницы Департамента здравоохранения ХМАО — Югры от 12 января 2007 года; ГКБ №21 г.Уфы от 7 октября 2007 года).

Отдельные фрагменты диссертации внедрены в учебно-педагогический процесс на кафедрах: фармацевтической технологии, управления и экономики здравоохранения; фармацевтической химии и фармакогнозии (Акты о внедрении в ГОУ ВПО Белгородский государственный университет №83 НД и №84 НД от 30 апреля 2009 г.); управления и экономики фармации и фармакогнозии; фармацевтической химии и фармацевтической технологии (Акты о внедрении в ГОУ ВПО Воронежский государственный университет №1502-13 от 29 апреля 2009 г. и №1502-14 от 30 апреля 2009 г., №1500-171 от 29 апреля 2009 г.); технологии лекарственных форм (Акт о внедрении в ГОУ ВПО ММА имени И. М. Сеченова от 4 мая 2009 г.).

Положения, выносимые на защиту:

• Комплексный подход к оценке соответствия систем обеспечения качества фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов с международными стандартами в аптечной практике;

• Методика изучения производственной деятельности аптек (розничных и учреждений здравоохранения);

• Модель системы гармонизации и комплексной стандартизации основных элементов и объектов фармацевтической деятельности аптек в соответствии с Надлежащей Аптечной Практикой;

• Методический подход к стандартизации и гармонизации фармакопейных показателей и методик оценки качества субстанций (подлинность, чистота, количественное определение) с Еиг.РЬ., Вг.РЬ. и ЧБР;

• Результаты теоретического и экспериментального изучения методик подтверждения подлинности фармацевтических субстанций натрия хлорида и калия хлорида и определения в них показателей чистоты;

• Результаты сравнительного анализа фармакопейных методик количественного определения натрия хлорида с привлечением процедуры валидации, критериев Фишера и Стьюдента;

• Методические основы применения реинжиниринга бизнес-процессов в малосерийном изготовлении лекарственных препаратов;

• Макет адаптивной клиентоориентированной экономической информационной системы производственной деятельности аптеки, основанной на даталогической модели реляционной базы данных;

• Модель аутсорсинговых услуг для аптек учреждений здравоохранения.

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Диплом участника конкурса молодых ученых по специальности «Провизор», I место, Москва, 2005 г), на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (в рамках Дискуссии «Надлежащая Аптечная Практика: требования, качество, перспектива), на межкафедральной конференции кафедр фармацевтического факультета ММА имени И.М. Сеченова 15 апреля 2009 г.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 16 печатных работ, из них 2 - в ведущих рецензируемых научных журналах.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста (без приложений) и состоит из введения, 4-х глав, общих выводов, списка литературы и приложений. Диссертационная работа проиллюстрирована 17 таблицами и 53 рисунками. Библиография включает 202 источника, в т.ч. 25 на иностранных языках.

Содержание работы

Глава I. Ситуационный анализ современного состояния международной и национальной систем обеспечения качества фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов

Новые экономические условия в России, возникшие в конце 20 века, создали целый ряд проблем в экстемпоральном и малосерийном производстве лекарствен-

ных препаратов, среди которых можно выделить 2 наиболее крупные: (1) обеспечение качества фармацевтических субстанций в соответствии с международными стандартами; (2) необходимость в реорганизации управления качеством аптечного изготовления лекарственных препаратов с целью применения инновационных технологий и повышения экономической эффективности.

Государственная система обеспечения и оценки качества фармацевтических субстанций в индустриально-развитых странах включает ряд связанных функциональных элементов, основным из которых является соблюдение Надлежащей Производственной Практики (GMP). Поскольку в этих странах фармацевтические субстанции не регистрируются, ответственность по обеспечению их качества возложена на производителей ЛП.

По сравнению с индустриально-развитыми странами в РФ не более 10% отечественных предприятий освоили производство ЛС в соответствии с GMP. Правила GMP распространяются на производство ГЛП и на внутриаптечную систему обеспечения качества изготовленных ЛП. Однако в аптеках внедрение GMP сдерживается отсутствием необходимых оборотных средств, недостаточным внедрением инновационных и информационных технологий, процессного подхода к управлению и др.

Как известно, в большинстве стран мира концепция управления качеством лекарственных препаратов основана на международных стандартах GXP (GLP, GCP, GMP, GDP, GSP, GPP и т.д.), стандартах ИСО серии 9000 и понятии «управляющего по качеству». В научных публикациях интеграция систем «управление качеством» и «обеспечение качества» лекарственных препаратов с применением современных информационных технологий рассматривается как важная составляющая повышения эффективности аптечной практики в результате минимизации управленческих ошибок и затрат. Проведенные исследования обозначили существующую проблему необходимости гармонизации аптечной практики и интеграции систем обеспечения и управления качеством продукции. На основе ситуационного анализа современного состояния международных и национальных систем обеспечения качества фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов нами определены основные на-

правления гармонизации требований и разработана программа, цель и методы исследования (Рис. 1).

Программа исследования

Рис. 1. «Программа разработки методических основ гармонизации аптечной практики и интеграции систем обеспечения и управления качеством продукции»

Глава II. Методический подход к оценке соответствия системы обеспечения качества фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов международным стандартам в аптечной практике

С целью проведения исследования соответствия системы обеспечения качества фармацевтических субстанций в РФ международным требованиям нами на основе обзора научной литературы и контент-анализа ведомственных материалов был разработан комплексный подход к решению проблемы.

На первом этапе с применением ситуационного анализа состояния производственного потенциала фармацевтических субстанций в стране в период с начала 90-х до 2007 г. выявлено резкое снижение объема их выпуска (более чем в 6 раз), сокращение мощностей достигло уровня, при котором производство субстанций становится не рентабельным. Затем в результате маркетингового анализа рынка (географическая структура, номенклатура, импорт) было установлено, что ассортимент импортируемых в РФ субстанций за последние 5 лет практически не изменился и представлен более 340 наименованиями из более 50 стран мира, что в 2 раза меньше их зарегистрированного количества. В совокупной географической структуре импорта преобладает Западная Европа. Соотношение выявленного брака между зарубежными и отечественными фармацевтическими субстанциями составило 57 и 43 % соответственно. На долю Китая приходится 46 % от количества забракованных зарубежных субстанций. Из 60 наименований забракованных отечественных фармацевтических субстанций более половины составляют соединения неорганической природы, лидерами среди которых являются натрия хлорид и калия хлорид (по 9 %), используемые в основном в изготовлении инъекционных ЛП в условиях аптек. Существенные различия в показателях качества, обусловленные технологией получения, подтверждают целесообразность сравнения и гармонизации фармакопейных требований к качеству отечественных и зарубежных субстанций.

Особое внимание нами уделено соответствию обеспечения качества ЛП, изготовленных в условиях аптек, международным стандартам. С этой целью разработан алгоритм исследования и проведена оценка соответствия отечественных норматив-

ных документов международным требованиям, выявлен ряд несоответствий и разработана модель стандартизации и гармонизации основных элементов и объектов фармацевтической деятельности аптек в РФ в соответствии с НАП (Рис. 2). Проведенное сравнение требований к помещениям, оборудованию, персоналу, документации, системе управления качеством и фармацевтической информации показало, что ОСТ 91500.05.0007-2003 «Правила отпуска (реализации) лекарственных средств в аптечных организациях» и ОСТ 91500.05.0002-2001 «Государственный информационный стандарт лекарственного средства. Основные положения», а также действующие приказы Минздрава РФ и методические указания по изготовлению ЛП в условиях аптек, не соответствуют многим положениями НАП.

Помещения для конфеденциаль ной беседы

11 ре доставление

рекомендаций по вопросам

адпровья

Оценка обоснованности назначения

Укрепление здоровья и профилактика

Прием рецепта и его фарм экспертиза

Вовлечение персонала в спец. кампании Обеспечение качества рекомендации и оборудования

Помещения для конфеденциаль ной беседы Квалификация персонала

Исполнение рецепта (изготовление и\ипи отпуск, контроль качества изготовленных ЛП)

Отпуск и использование назначенных ЛП и ИМН

Информирование и советы пациенту относительно хранения и применения ЛП

Наблюдение за эффектом от применения ЛП

или ИМН и корректировка

Документация по профессиональной деятельности

Помощь в выборе безрецептурных ЛП

Способ проведения оценки объёмов помощи

Участие в рациональном применении и назначении ЛП

Эффективность и безопасность ЛП, способы последующего наблюдения

Справочники поЛС. оценка рекламных материалов, распростран

фарминфор

I

Требования к каналам

распростран

I

работников эдравоохран

данных по индивидуала

иым пациентам

Рис. 2. Модель системы гармонизации и стандартизации основных элементов и объектов деятельности аптек в соответствии с НАП

Нуждаются в гармонизации с международными стандартами требования к подготовке транспорта для перевозки и транспортировки фармацевтических субстанций, к переупаковке, этикетированию и переконтролю, кроме того, недостаточно стандартизована фармацевтическая информация. В связи с этим нами обоснована

необходимость разработки единой информационной системы аптеки, обладающей

12

функциями экспертной оценки и формирования банка данных экстемпоральных прописей, выписанных рецептов.

В результате анализа производственной деятельности аптек Москвы и Московской области выявлено, что при экстемпоральном изготовлении и внутриаптечной заготовке используется более 120 наименований субстанций. Соотношение отечественных и зарубежных субстанций составляет 65 к 35. Средний объём закупки составляет около 0,5 кг. В связи с этим проводится перефасовка субстанций дистрибуторами, и нередко нарушаются требования к их качеству. Существующая материально-техническая база не позволяет проводить входной контроль качества субстанций. Одним из возможных решений данной проблемы является использование в аптечной практике субстанций, сертифицированных на соответствие требованиям фармакопей, и введении градации качества субстанций «для производства парентеральных ЛП». В результате анализа экстемпоральной рецептуры производственных аптек установлено, что до 70 % рецептуры аптек учреждений здравоохранения приходится на стерильные растворы. Самыми востребованными фармацевтическими субстанциями являются натрия хлорид и калия хлорид, которые были выбраны нами в качестве объектов гармонизации требований к их качеству.

Глава III. Гармонизация и стандартизация требований отечественных и зарубежных фармакопей к качеству фармацевтических субстанций натрия хлорида и калия хлорида

Анализ требований зарубежных фармакопей и отечественных фармакопейных статей к качеству натрия хлорида и калия хлорида показал, что Br.Ph. и Eur.Ph. унифицированы, но отличаются от USP по требованиям к качеству калия хлорида. Отечественные документы значительно отличаются по показателям качества, методикам и нормам допустимых отклонений от требований зарубежных фармакопей.

Описание внешнего вида и растворимости натрия хлорида и калия хлорида в нормативных документах имеют различия. Проведенные нами визуальное и микроскопическое исследования показали, что на рынке существуют разные образцы натрия хлорида и калия хлорида. Полученные результаты были учтены при формиро-

вании раздела «Описание». Проведена актуализация раздела «Растворимость».

В основе подтверждения подлинности натрия хлорида и калия хлорида лежит функциональный анализ. Для этого используются различные реакции. С целью унификации методик они были теоретически и экспериментально изучены (Табл. 1). Преимуществом модификации методики идентификации ионов калия с винной кислотой, описанной в Еиг.РЬ., является исключение ложноположительного результата за счет возможного присутствия ионов кальция, свинца, железа в исследуемом соединении.

Таблица 1. Качественные реакции подтверждения подлинности натрия хлорида и ка-

лия хлорида

ФС42-2572-95 или ГФ X сг. 362 Еш\ИцВг.Рк № проект ФС

Нэтрияхлорщ

иэпс-уршшлщегаг (Ыа) Окрашивание пламени в желтый цветка) Серебра нтраг(С1) Калия ашимонах (№) 2-метоксифенипуксусная кислота (Ыа) Серебра нитрвг(С1) Калия бихромаг в серной кислоте и раствср дифенил- Калия ашнмонаг (№) Окрашивание пламени в жтый цвсг(№) Серебра ншраг(а) Калия ашимонах (№) Серебра нтраг(С1)

Калия хлорт

Вгапш кислота (К) Наярия юбалгашшриг (К) Окрашивание пдамени в фиолетовый цвет (К) Вишш кислота (К) Натрия кобальтишприг (К) Окрашивание пламени в фиолетовый цвет <Ю Винная кислота (К) Виннаякислота (К) Наярия кобальта! 1>гг-риг(К)

Показатели чистоты натрия хлорида и калия хлорида имеют наибольшее количество различий. Анализ фармакопейных методик определения железа и мышьяка показал, что они гармонизированы в отношении исследуемых субстанций, но предпочтение было отдано методикам с использованием тиогликолевой кислоты (железо; четкие результаты и возможность различить небольшие изменения в концентрации железа трехвалентного), бумаги, пропитанной ртути хлоридом (мышьяк; быстрота выполнения). В проекты фармакопейных статей (ФС) включена методика определения тяжелых металлов с использованием тиоацетамида (при использовании натрия сульфида часто образуется опалесценция, мешающая визуальному сравнению окраски растворов), щелочноземельных металлов титрованием (объективная), бария с серной кислотой и сравнение с эталоном (объективная), двустадийная методика определения сульфатов (отсутствие пептизации осадка). Впервые включено

нормирование бромидов и йодидов, а также специфических примесей (фосфаты, ферроцианиды, нитриты) в проект ФС на натрия хлорид. В субстанциях, предназначенных для изготовления парентеральных растворов, а также растворов для гемодиализа, гемофильтрации или перитониального диализа, дополнительно лимитировано содержание солей алюминия и аммония (натрия хлорид и калия хлорид), калия (для натрия хлорида), натрия (для калия хлорида).

Количественное определение натрия хлорида и калия хлорида осуществляется по четырем фармакопейным методикам. Три из них являются прямым аргентомет-рическим титрованием с разными способами регистрации точки эквивалентности: калия хромат (методика 1 отечеств, норм, документы (НД)), потенциометрия (методика 2 Eur.Ph.), эозинат (методика 3 USP). А одна основана на обратном методе титрования - роданометрии (методика 4, Eur.Ph.). Сравнение указанных методик проводилось с помощью процедуры валидации. Для этого был построен трехуровневый эксперимент по три опыта на каждом уровне.

Полученные результаты были проверены на однородность с помощью Q-критерия и установлено, что все они не отягощены грубой погрешностью. Все методики дают сопоставимые результаты (Табл. 2) на каждом уровне диапазона и в целом диапазоне, имеют линейную зависимость между навеской и объемом титранта, о чем свидетельствует коэффициент корреляции (гм=0,99999) и линейные уравнения: yi=173,04x+0,04; у2=173,92х + 0,04; у3 =171,18х+0,04; у4=169,91х+0,05. Сравнение методик с помощью критериев Фишера (F) и Стьюдента (t) показало, что исследуемые методики имеют однородные дисперсии, и статистически значимое различие между их средними результатами отсутствует: вычисленные критерии Фишера и Стьюдента имеют значения меньше табличного (F8j 99 % = 6,03; t)6 95 •/„ = 2,1190), т.е. все методики являются гармонизированными.

В результате проведенного исследования в проекты ФС на натрия хлорид и калия хлорид было решено включить методику 2, с потенциометрическим определением точки эквивалентности, и, в качестве альтернативной, - методику 1 с индикатором калия хроматом. В проекты ФС были включены две нормы содержания ве-

ществ, 99,5 % для субстанций, используемых при производстве растворов для парентерального введения, гемодиализа, гемофильтрации и перитониального диализа, и 99,0 % для остальных лекарственных форм.

Таблица 2. Метрологические характеристики результатов количественного определе-

Уровень диапазона Метрологические характеристики

х,% £ Як Бг ±Дх ± Дх ±е ±Е

Методика 1 (ФС42-2572-95иГФХсг362)

Нижний 100,07 0,15 0,22 0^9 1,66 0,96 1,66 0,96

Средний 100,ГО 0,03 0,10 0,18 0,78 0,45 0,78 0,45

Верхний 99,91 0,03 0,09 0,16 0,69 0,40 0,69 0,40

Диапазон измерения 100,00 0,05 0,07 03 0,54 0,18 0,54 0,18

Методика 2 (Еиг.ГЬЛ, Вт-РН)

Нижний 100,08 0,03 0,09 0,16 0,69 0,40 0,69 0,40

Средний 99,98 0,04 0,11 0,19 0,80 0,46 ода 0,46

Верхний 99,95 0,08 0,16 0,28 1,20 0,70 1Д1 0,70

Диапазон измерения 100,00 0,04 0,06 0,19 0,44 0,15 0,44 0,15

Методика 3(Ц5Р)

Нижний 100,18 0,024 0,09 0,15 0,66 038 0,66 038

Средний 100,10 0,050 0,13 0,22 0,97 0,56 0,96 0^6

Верхний 100,00 0,097 0,18 031 134 0,77 134 0,77

Диапазон измерения 100,09 0,043 0,07 0,21 0,49 0,16 0,49 0,16

Методика 4 (Еиг.РИЗ, ВгРН.)

Нижний 99,80 0,11 0,20 034 1,46 0,84 1,46 0,84

Средний 99,94 0,12 ОД) 035 1,50 0,86 1,50 Д86

Верхний 100,05 0,19 0,25 0,43 1,86 1,08 1,86 1,08

Диапазон измерения 99,93 0,11 0,11 033 0,77 0^26 0,77 0,26

на. основании проведенных исследований разработаны ФС 42-0315-08 «Натрия Хлорид», ФС 42-0306-08 «Калия Хлорид» и проект ОФС «Испытание на чистоту и допустимые пределы примесей. Мышьяк».

Глава IV. Разработка инновационных технологий интеграции обеспечения и управления качеством изготовления инъекционных лекарственных форм

В зарубежной практике известно несколько направлений оптимизации производственной деятельности аптек. Реинжиниринг бизнес-процессов (РБП) рассматривается как наиболее эффективный метод, инновационность которого, по мнению М. Хаммера, обусловлена современным состоянием информационных технологий. Исходя из ключевой концепции РБП, нами составлена целевая стратегия малосе-

рийного изготовления ЛП, направленная на внедрение инструментов автоматизации в управление и обеспечение качества производственного процесса и повышение эффективности коммуникации и квалификации сотрудников.

В результате проведенной адаптации концепций РБП и аутсорсинга к условиям малосерийного изготовления ЛП нами разработан алгоритм исследования и методика РБП производственной деятельности на примере аптеки учреждения здравоохранения (Рис. 3).

На первой стадии исследования проведена диагностика текущего состояния производственной деятельности аптеки на основе сбора и анализа информации по ряду уровней (организационный, информационный, процессный, технический, программный, кадровый) с применением системного и контент-анализов, графического и социологического методов - анкетного опроса для выделения бизнес-процессов (БП).

На второй стадии исследования разработана методика выделения бизнес-процессов аптеки с использованием методологии IDEFO (Intergrated Definition Function Modeling), принятой в качестве государственного стандарта в США (FIPS IDEFO 1993) и рекомендаций Госстандарта РФ P 50.1.028-2001, а также стандартов ISO серии 9000 и построены функционально-информационные модели бизнес-процессов аптеки учреждения здравоохранения (обратный реинжиниринг).

На третьей стадии с целью дальнейшей оптимизации производственной деятельности аптеки перепроектированы бизнес-процессы и построена процессная структура «идеальной» модели с применением методов функционально - информационного описания, которая представлена 18 основными БП вместо 13, объединенными в 3 функциональных блока, вместо двух «Осуществлять производственный процесс», «Управлять деятельностью производственной аптеки», «Анализировать производственную аптеку и её окружение». В составе блока БП «Управлять деятельностью производственной аптеки» был введен бизнес-процесс «обеспечивать/управлять качеством ЛП», который позволяет объединить функции управления и обеспечения качества, реализовать концепцию GMP и принять меры к недопуще-

нию выпуска продукции, не удовлетворяющей по качеству. Кроме того, создан БП «Управлять информационными ресурсами», в рамках которого разработана ЭИС аптеки.

Рис. 3. Алгоритм реинжиниринга бизнес-процессов производственной деятельности аптеки учреждения здравоохранения

На четвертой стадии составлена модель взаимодействия организационных и технологических структур с применением программного обеспечения компании Computer Associates® BPwin 4.0 и стандартов функционально - информационного описания IDEFO, IDEF3 и DFD. Обоснованы основные требования и функции ЭИС и разработана даталогическая модель реляционной базы данных ЭИС. Преимуществами разработанной структуры ЭИС являются: объединение производственных площадок в аптеке и централизованное управление ими, создание банка экстемпо-ральных прописей, поставщиков и производителей фармацевтических субстанций, ведение справочника врачей, выписывающих рецепты, в том числе льготные, их учёт, переход на электронные варианты требований и рецептов с целью ускорения обслуживания клиентов и др.

На пятом этапе определена возможность применения аутсорсинга для выделенных бизнес-процессов («обеспечивать аптеку технологическим персоналом», «контролировать качество», «управлять информационными ресурсами») и составлен проект БП «обеспечивать технологическим оборудованием, сервис/технологическое обслуживание оборудования».

Разработана методика определения трудозатрат по отдельным операциям бизнес-процессов малосерийного изготовления инъекционных растворов и выполнены проектные расчеты до и после внедрения реинжиниринга. Средняя экономия трудозатрат от внедрения реинжиниринга составила в модельной аптеке 61 %. Произведен проектный расчет окупаемости ЭИС в аптеке, сроки которого по оптимистическому прогнозу составили 3,5 месяца, а по пессимистическому - 4,5.

Общие выводы:

1. На основе обзора отечественной и зарубежной научной литературы определены мировые и национальные тенденции производства фармацевтических субстанций, механизмы контроля регуляторных органов за соблюдением надлежащих правил и регламентов, выявлены основные направления совершенствования промышленного и аптечного малосерийного производства: обеспечение качества продукции в соответствии с международными стандартами и внедрение инновационных и информационных технологий в управление качеством и повышение экономической эффективности. Определены основные направления интеграции систем обеспечения и управления качеством фармацевтических субстанций и ЛП, разработана программа исследования и этапы её реализации.

2. С применением ситуационного и контент-анализов нормативной документации и производственного потенциала аптек (розничных и учреждений здравоохранения) разработан комплексный подход к оценке соответствия систем обеспечения качества фармацевтических субстанций и ЛП международным требованиям. Выявлены различия между требованиями национальных стандартов и международных документов GPP, GSP по отдельным разделам (требования к оборудованию,

помещениям, персоналу, системе управления качеством) и построена модель гармонизации и стандартизации аптечной практики.

3. В результате маркетингового анализа установлено, что на отечественном фармацевтическом рынке преобладают субстанции зарубежного производства по числу наименований в 3,5 раза, определена географическая структура импорта, количество забракованных субстанций в отечественном секторе меньше, чем в зарубежном (43 % и 57 % соответственно).

4. С применением статистического и социологического анализа разработана методика и инструментарий изучения производственной деятельности аптек и структуры экстемпоральной рецептуры. Установлено, что в аптеках (розничных): преобладают микстуры (23 %) и жидкости для наружного применения (30,5 %), стерильные ЛФ составляют свыше 5 %; учреждений здравоохранения: более 70 % -стерильные растворы около 40 наименований, содержащие: натрия хлорид (40 %), глюкозу - (15 %), натрия хлорид и калия хлорид и др. (20 %).

5. В результате сравнительной оценки отечественных и международных требований к качеству субстанций натрия хлорида и калия хлорида обоснован методический подход к их стандартизации путем гармонизации и унификации требований и методик оценки качества в разделах подлинность, чистота, количественное определение с требованиями и методиками Европейской, Британской и Американской Фармакопеи

6. С помощью процедуры валидации, статистических критериев Фишера и Стьюдента установлено, что фармакопейные методики аргентометрического титрования натрия хлорида с потенциометрическим способом регистрации точки эквивалентности или с помощью индикаторов (калия хромата или эозината) и методика обратного роданометрического титрования являются гармонизированными.

7. Введена особая градация качества натрия хлорида и калия хлорида, предназначенная для изготовления парентеральных растворов, растворов для гемодиализа, гемофильтрации или перитониального диализа и сформированы требования к ней: дополнительное нормирование солей алюминия, калия (для натрия хлорида), натрия

(для калия хлорида), аммония и количественное содержание вещества не менее 99,5 %. На основе комплексного подхода к стандартизации субстанций разработаны ФС «Натрия хлорид» 42-0315-08, «Калия хлорид» 42-0306-08, гармонизированные с требованиями зарубежных фармакопей и ОФС «Испытание на чистоту и допустимые пределы примесей. Мышьяк».

8. С применением теории менеджмента и научного анализа инновационных технологий разработаны методические подходы к интеграции обеспечения и управления качеством ЛП на основе реинжиниринга бизнес-процессов аптечного малосерийного изготовления (на примере инъекционных растворов) и модели аутсорсинга, и построен макет адаптивной клиентоориентированной процессной экономическо-информационной системы, основанной на даталогической модели реляционной базы данных, определены трудозатраты и составлен пессимистический и оптимистический прогноз её окупаемости.

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

1. Сбоева С.Г., Ряженов В.В., Сбоев Г.А. Медиапланирование сегмента фармацевтического рынка. // Тезисы докладов VIII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2001. - С. 672.

2. Сбоев Г.А., Краснюк И.И. Современное состояние обеспечения производственных отделов аптек фармацевтическими субстанциями. // Материалы Третьей Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке». - Москва. - 2002. - С. 355.

3. Сбоев Г.А., Багирова В.Л., Краснюк И.И. Технологии гармонизации систем госрегулирования, регистрации, контроля производства и применения лекарственных средств. // Экономический вестник фармации. -2003. -№10. - С. 11-22.

4. Сбоев Г.А., Багирова В.Л., Краснюк И.И. Анализ результатов регистрации антигипертензивных ЛС за 1999-2003 годы. //Материалы Второй Международной конференции «Фармацевтическая биоэтика». - Москва. -2003. - С. 101-103.

5. Сбоев Г.А., Багирова В.Л., Краснюк И.И. Дженерики: требования, регистрация, использование. // Ремедиум. - 2004. - №3. — С. 34-41.

6. Сбоев Г.А., Краснюк И.И., Багирова В.Л. Об обеспечении фармацевтическими субстанциями производственных предприятий. // Сборник научных трудов «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции». Выпуск 59. - Пятигорск. - 2004. - С. 395-396.

7. Сбоев Г.Л., Багирова В.Л., Краснюк И.И. Техническое регулирование лекарственного обращения: реальность и перспективы. // Новая Аптека. - 2005. -№5, С. 30-41.

8. Сбоев Г.А., Багирова В.Л., Краснюк И.И. Моделирование технологии стандартизации и стратегии ценообразования на примере антигипертензивных Л С // Тезисы докладов XII российского национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва. -2005,- С. 793.

9. Титова A.B., Сбоев Г.А., Аладышева Ж.И., Краснюк И.И. Стандартизация натрия хлорида // Материалы 2-го Всероссийского съезда фармацевтических работников. - Сочи. - 2005. - С. 149.

10. Сбоева С.Г., Краснюк И.И., Сбоев Г.А., Бауман О.М. Применение технологии реинжиниринга в малосерийном производстве лекарственных средств. И Материалы Заочной международной конференции «Приоритеты фармацевтической науки и практики». — Москва. - 2006. - С. 237.

11. Сбоев Г.А., Сбоев А.Г. Обоснование и проектирование модели реинжиниринга бизнес-процессов в фармацевтических организациях // Материалы Заочной международной конференции «Приоритеты фармацевтической науки и практики». -Москва. - 2006. - С. 130.

12. Титова A.B., Сбоев Г.А., Козырева А.И., Степанчикова O.A. Гармонизация требований к качеству субстанций, применяемых в аптечном производстве, на примере натрия хлорида и калия хлорида // Материалы Заочной международной конференции «Приоритеты фармацевтической науки и практики». - Москва. - 2006. -С. 270.

13. Сбоев Г.А., Краснюк И.И. Проблемы гармонизации аптечной практики с международной системой фармацевтической помощи // Ремедиум. - 2006. - № 8.- С. 38-40.

14. Титова A.B., Багирова В.Л. Сбоев Г.А., Козырева А.И., Степанчикова O.A. Гармонизация методик количественного определения натрия хлорида и калия хлорида // Ведомости Научного Центра Экспертизы Средств Медицинского Применения. - 2007. - № 4. - С.11-14.

15. Сбоев Г.А., Сбоева С.Г. Проблемы гармонизации аптечной практики в международную систему фармацевтической помощи // Вестник Российского Университета Дружбы Народов. - 2007. - №7. - С.209-215.

16. Краснюк И.И., Сбоев Г.А. НАЛ: проблемы гармонизации с международной системой фармацевтической помощи // Российские Аптеки. - 2007. - № 11. - С. 14-17.

Подписано в печать 06.05.2009 г. Печать лазерная цифровая Тираж 100 экз.

Типография Aegis-Print 115230, Москва, Варшавское шоссе, д. 42 Тел.: (495) 785-00-38 www.autoref.webstolica.ru

Актуальность темы Обеспечение качества лекарственных средств (ЛС)- в международном аспекте рассматривается ВОЗ* как важная составляющая? формирования национальной безопасности и сохранения генофонда страны. Институциональные и инфраструктурные преобразования фармацевтической отрасли современной России (увеличение численности субъектов, сферы обращения, преимущественно за счет расширения сектора зарубежных производителей субстанций и лекарственных препаратов, и различия в методических подходах к оценке качества продукции)- обусловливают необходимость разработки* регламентов, фармакопейных требований к качеству JIG, гармонизированных с европейскими'директивами и ведущими зарубежными фармакопеями'(Еиг.Р11., Br.Ph., USP);

В настоящее время-особую значимость приобрела проблема обеспечения. качества1 лекарственных препаратов1 (ЛИ), изготовленных в аптеках,.в связи, с несоответствием производственных условий современным^ требованиям: Между тем, отечественная и зарубежная фармацевтическая промышленность-не обеспечивают в полной мере потребность .учреждений здравоохранения в. объёме и ассортименте инъекционных растворов (растворы натрия хлорида, калия хлорида, кальция хлорида, раствор Рингера) и других стерильных ЛИ.

В последние- годы проблеме повышения эффективности аптечного изготовления, обеспечения и контроля качества ЛС уделялось особое внимание Арзамасцевым А.П., Краснюком И.И., Титовой. А.В., Умаровым С.З., Ягудиной Р.И. и др. Однако до настоящего времени не разработан научно-обоснованный подход к стандартизации и гармонизации аптечной практики, применению методологии* инновационного менеджмента (реинжиниринг бизнес-процессов, аутсорсинг, информационные технологии и, др.) обеспечения и контроля качества и повышениям экономической эффективности изготовления экстемпоральных ЛП. Все это определило выбор темы диссертационной работы.

Цель и основные .задачи исследования. Разработка методических основ гармонизации требований к оценке качества фармацевтических субстанций, интеграции; обеспечения и управления . качеством изготовления экстемпоральных лекарственных, препаратов на: примере инъекционных растворов с применением инновационных и информационных технологий (реинжиниринг бизнес-процессов, аутсорсинг).

Для решения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить тенденции! производства; формирование национальной' системы; стандартизации качества» фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов: в промышленности непроизводственных аптеках в Российской Федерации (РФ) и индустриально-развитых странах. Выявить основные направления* интеграции систем: обеспечения и управления? качеством и разработать программу исследования и этапы её реализации.

2. ©ценить, соответствие, национальных стандартов? международным; требованиям? Надлежащей; Аптечной Практики (МАП, GPP) и. разработать, модель , системы гармонизации и стандартизации основных элементов и объектов деятельности аптек.

3. Провести маркетинговый' анализ фармацевтического рынка ш сравнительную оценку обеспечения качества фармацевтических субстанций отечественного и зарубежного производства, выявить показатели брака.

4. Разработать методику изучения производственной деятельности аптек (розничных и учреждений здравоохранения), структуры экстемпоральной рецептуры, провести анализ состояния изготовления и обеспечения инъекционными растворами учреждений здравоохранения:

5. Изучить номенклатуру и географическую структуру поставок фармацевтических субстанций для изготовления инъекционных ЛП в аптеках и обеспечение: их качества; на стадии дистрибуции с учетом требований международных документов; Надлежащей Практики Торговли; и Дистрибуции (GTDP).

6. Разработать отечественные фармакопейные стандарты качества на некоторые фармацевтические субстанции, применяемые в аптечной практике, с использованием современных подходов к гармонизации документов.

7. Разработать методические основы реинжиниринга бизнес-процессов (РБП) малосерийного изготовления ЛП в аптеках учреждений здравоохранения на основе изучения процессного подхода к управлению производственной деятельностью аптечной организации и оценить проектные затраты.

8. Обосновать требования и функции автоматизации сбора1 и обработки информационных потоков, разработать макет адаптивной клиентоориентированной процессной экономической» информационной системы (ЭИС) аптеки- для повышения качества управленческих решений и модель аутсорсинговых услуг для передачи непрофильных бизнес процессов, сторонним исполнителям.

Научная новизна

Впервые на основе системного анализа мировых тенденций производства фармацевтических субстанций, основных компонентов государственной системы обеспечения качества ЛС в индустриально-развитых странах и международного сотрудничества в достижении единого уровня качества лекарственной продукции обоснованы главные направления и методические подходы к гармонизации и стандартизации требований к субстанциям для аптечного изготовления в соответствии с международными стандартами.

Впервые в результате контент-анализа сопоставления нормативной документации системы обеспечения качества фармацевтических субстанций и ЛГЬ в РФ с требованиями и условиями реализации международных стандартов НАП (GPP), GTDP, Надлежащей» Практики Хранения (GSP) на1 стадиях дистрибуции и хранения, переупаковки и перефасовки выявлен ряд несоответствий по разделам: требования к документации, системе 8 управления качеством, фармацевтической информации и др. Составлена модель системы гармонизации и комплексной стандартизации основных элементов и объектов фармацевтической деятельности аптек в соответствии с Надлежащей Аптечной Практикой. Обоснована методика изучения производственной деятельности аптек, экстемпоральной рецептуры и факторов; оказывающих воздействие на изготовление стерильных ЛП.

Разработаны методические основы стандартизации и гармонизации-фармакопейных показателей и методик оценки" качества (подлинность, чистота, количественное определение) с Eur.Ph., Br.Ph. и USP; Введена по аналогии с зарубежными фармакопеями особая градация чистоты субстанции натрия- хлорида и калия хлорида, предназначенных для изготовления, парентеральных растворов; растворов для-гемодиализа, гемофильтрации или перитониального диализа. Обоснованы к применению две оптимальные альтернативные методики количественного определения натрия хлорида и калия хлорида.

Впервые на основе теории менеджмента и научного анализа разработан инновационный подход к интеграции систем обеспечения и управления-качеством малосерийного изготовления1 ЛП с применением реинжиниринга бизнес-процессов и аутсорсинга и построен макет адаптивной-4, клиентоориентированной процессной экономической информационной системы, производственной деятельности аптеки и модель аутсорсинговых услуг.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования.

Практическая значимость исследования заключается во внедрении научных разработок, способствующих оптимизации малосерийного изготовления ЛП, обеспечения качества фармацевтических субстанций, имеет научное и практическое значение для аптечных организаций, аптек учреждений здравоохранения, лабораторий стандартизации и контроля качества JIC, а также учебно-педагогического процесса.

Результаты экспериментальных исследований использованы при подготовке: ФС 42-0315-08 «Натрия Хлорид», ФС 42-0306-08 «Калия 9

Хлорид», проекта общей фармакопейной статьи «Испытание на чистоту и допустимые пределы примесей. Мышьяк» (Письмо ФГУ НЦЭСМП №1471 от 16.04.07).

Разработаны и внедрены в производственную деятельность аптек:

- Методические основы реинжиниринга бизнес-процессов аптеки учреждения здравоохранения и аутсорсинга;

- Проект применения реинжиниринга бизнес-процессов в производственной деятельности аптеки учреждения здравоохранения > при производстве инъекционных растворов;

- Проект Экономической Информационной Системы производственной деятельности аптеки.учреждения здравоохранения.

Акты о внедрении: ГКБ им. С.П. Боткина г. Москвы от 6 июля 2006 года; Окружной клинической больницы Департамента здравоохранения. ХМАО - Югры от 12 января 2007 года; ГКБ №21 г. Уфы от 7 октября 2007 года).

Отдельные фрагменты диссертации внедрены в учебно-педагогический процесс на кафедрах: фармацевтической технологии, управления и1 экономики здравоохранения; фармацевтической химии и фармакогнозии (Акты о внедрении в ГОУ ВПО Белгородский государственный университет №83 НД и №84 НД от 30 апреля 2009 г.); управления и экономики фармации и фармакогнозии; фармацевтической химии и фармацевтической технологии (Акты о внедрении в ГОУ ВПО Воронежский государственный университет №1502-13 от 29 апреля 2009 г. и №1502-14 от 30 апреля 2009 г., №1500-171 от 29 апреля 2009 г.), технологии лекарственных форм (Акт о внедрении в ГОУ ВПО ММА имени И. М. Сеченова от 4 мая 2009 г.). Положения, выносимые на защиту:

- Комплексный подход к оценке соответствия систем обеспечения качества фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов с международными стандартами в аптечной практике;

- Методика изучения производственной деятельности аптек (розничных

10 и учреждений здравоохранения);

- Модель, системы, гармонизации и комплексной стандартизации основных элементов и объектов фармацевтической деятельности аптек в соответствии с Надлежащей Аптечной Практикой;

- Методический, подход к стандартизации и гармонизации фармакопейных показателей и методик- оценки качества субстанций (подлинность, чистота, количественное определение) с Eur.Ph., Br.Ph. и USP;

- Результаты теоретического и экспериментального изучения, методик подтверждения подлинности фармацевтических субстанций натрия хлорида и калия>хлоридаи определения в них показателей чистоты;

- Результаты сравнительного анализа фармакопейных методик количественного определения- натрия хлорида* с привлечением;1 процедуры валидации, критериев Фишера и Стьюдента;

- Методические основы, применения реинжиниринга бизнес-процессов>в малосерийном изготовлении лекарственных препаратов;

- Макет адаптивной клиентоориентированной экономической, информационной системы производственной деятельности аптеки, основанной на даталогической модели реляционной базы данных;

- Модель аутсорсинговых услуг для аптек учреждений здравоохранения. Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на

XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Диплом участника конкурса молодых ученых по специальности «Провизор», I место, Москва, 2005 г), на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (в рамках Дискуссии «Надлежащая Аптечная Практика: требования, качество, перспектива), на межкафедральной конференции кафедр фармацевтического факультета ММА. имени И.М. Сеченова' 15 апреля 2009 г.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 16 печатных работ, из них 2- в ведущих рецензируемых научных журналах.

Связь исследований с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Росздрава «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» (номер Государственной регистрации 01.2.00606352).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста (без приложений) и состоит из введения, 4-х глав, общих выводов, списка литературы и приложений. Диссертационная работа проиллюстрирована 17 таблицами и 53 рисунками. Библиография включает 202 источника, в т.ч. 25 на иностранных языках.

5 ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основе обзора отечественной и зарубежной научной литературы определены мировые и национальные тенденции производства фармацевтических субстанций, механизмы контроля регуляторных органов за соблюдением надлежащих правил и регламентов, выявлены основные направления совершенствования промышленного и аптечного > малосерийного производства: обеспечение качества продукции в-соответствии с международными стандартами и внедрение инновационных и информационных технологий в управление качеством и повышение экономической эффективности. Определены основные направления интеграции1 систем обеспечения» и управления качеством фармацевтических субстанций и ЛП, разработана программа исследованияj и этапы её реализации.

2. С применением ситуационного' и контент-анализов нормативной документации и производственного потенциала аптек (розничных и учреждений здравоохранения) разработан комплексный подход к оценке соответствия' систем обеспечения качества фармацевтических субстанций и ЛП. международным требованиям. Выявлены различия между требованиями национальных стандартов и международных документов GPP, GSP по отдельным разделам (требования к оборудованию, помещениям, персоналу, системе управления качеством) и построена модель гармонизации и стандартизации аптечной практики.

3. В результате маркетингового анализа установлено, что на отечественном фармацевтическом рынке преобладают субстанции зарубежного производства по числу наименований в 3,5 раза, определена географическая структура импорта, количество забракованных субстанций в отечественном секторе меньше, чем в зарубежном (43 % и 57 % соответственно).

4. С применением статистического и социологического анализа разработана методика и инструментарий изучения производственной

174 деятельности аптек и структуры экстемпоральной рецептуры. Установлено, что в аптеках (розничных): преобладают микстуры (23 %) и жидкости для наружного применения (30,5 %), стерильные ЛФ составляют свыше 5 %; учреждений здравоохранения: более 70 % - стерильные растворы около 40 наименований, содержащие: натрия хлорид (40 %), глюкозу - (15 %), натрия хлорид и калия хлорид и др: (20 %).

5. В результате сравнительной оценки отечественных и международных требований к качеству субстанций натрия хлорида и калия хлорида обоснован методический подход к их стандартизации путем гармонизации' и унификации' требований и методик оценки качества в разделах подлинность, чистота, количественное определение с требованиями и методиками Европейской, Британской и Американской Фармакопей.

6. С помощью процедуры^ валидации, статистических критериев Фишера- и Стьюдента установлено, что фармакопейные методики аргентометрического титрования натрия хлорида1 с потенциометрическим способом регистрации точки эквивалентности или с помощью индикаторов, (калия хромата или эозината) и методика обратного роданометрического титрования являются-гармонизированными.

7. Введена особая градация качества натрия хлорида и калия хлорида, предназначенная для изготовления парентеральных растворов, растворов для гемодиализа, гемофильтрации или перитониального диализа и сформированы требования к ней: дополнительное нормирование солей алюминия, калия (для натрия хлорида), натрия (для калия хлорида), аммония и количественное содержание вещества не менее 99,5 %. На основе комплексного подхода к стандартизации субстанций разработаны ФС «Натрия хлорид» 42-0315-08, «Калия хлорид» 42-0306-08, гармонизированные с требованиями зарубежных фармакопей и ОФС «Испытание на чистоту и допустимые пределы примесей. Мышьяк».

8. С применением теории менеджмента и научного анализа инновационных технологий разработаны методические подходы к интеграции обеспечения и управления качеством ЛП на основе реинжиниринга бизнес-процессов аптечного малосерийного изготовления (на примере инъекционных растворов) и модели аутсорсинга, и построен макет адаптивной клиентоориентированной процессной экономическо-информационной системы, основанной на даталогической модели реляционной базы данных, определены трудозатраты и составлен пессимистический и оптимистический прогноз её окупаемости.

Заключение

Таким образом, разработанный нами проект РБП производственной аптеки1 представляет собой инновационную технологию повышения эффективности производственной деятельности, создание интегрированной^ системы обеспечения и управления качеством изготовляемых ЛП на основе

172 концепции GMP и стандартов ISO серии 9000. Разработанная, в рамках проекта РБП, ЭИС аптеки позволяет автоматизировать рутинные операции, сопровождающие производственный процесс, подготовку отчетной и производственной документации, и является основой внутриаптечной интегрированной системы обеспечения и управления качеством изготовленных ЛП. ЭИС направлена на координацию бизнес-процессов аптеки и тактический уровень управления изготовления ЛП (прогнозирование производства, анализ деятельности, формирование отчетов), что является важным конкурентным преимуществом производственного предприятия. Модель реляционной базы данных, являющейся основой ЭИС, позволяет решить многие актуальные проблемы экстемпорального изготовления ЛП: обновление и классификация экстемпоральных прописей, учет и инвентаризация запасов субстанций и тары, создание и ведение справочника надежных поставщиков, внедрение электронных аналогов требований-накладных и рецептов» для ускорения-обслуживания, отслеживание сроков хранения субстанций и готовой продукции, хранение и систематизация отчетной информации об изготовленных и отпущенных ЛП и др. Разработанная модель аутсорсинга для фарм. организаций на примере аптеки учреждения здравоохранения и проект аутсорсинга бизнес-процесса «обеспечивать технологическим оборудованием, сервис/техническое обслуживание оборудования» позволяют передать непрофильные бизнес-процессы на внешнее исполнение, сконцентрировать высвободившиеся ресурсы на производственной деятельности; повысить качество их исполнения и эффективность изготовления ЛП.

I i