Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Разработка и совершенствование технологии мягких лекарственных форм с применением твердых дисперсий и физических смесей с ПЭГ
- Ученая степень
- ВАК РФ
- 15.00.02
Оглавление диссертации Краснюк, Иван Иванович :: 2005 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.!.
1.1. Мягкие лекарственные формы.
1.2. Факторы влияющие на биодоступность лекарственных веществ из мягких лекарственных форм.,.
1.2.1. Дисперсность ЛВ и ее влияние на растворимость ЛВ и биофармацевтические характеристики ЛФ.
1.2.2. Использование полимерных вспомогательных веществ для увеличения растворимости и скорости растворения ЛВ.
1.3. Способы приготовления систем ЛВ-вспомогательное вещество.
1.3.1. Совместное диспергирование ЛВ и носителя.
1.3.2. Получение твердых дисперсий методом удаления растворителя.
1.3.3. Получение твердых дисперсий методом совместного плавления ЛВ со вспомогательными веществами.
1.4. Использование ПЭГ для образования ТД как одно из перспективных направлений повышения растворимости ЛВ.
1.4.1. Характеристика ПЭГ.
1.4.2. Применение ПЭГ в качестве носителя для ТД.
1.4.3. Применение ПЭГ в технологии мягких лекарственных форм.
1.5. Методы исследования взаимодействия ЛВ с носителями в ТД.
1.6. Обоснование и выбор объектов исследования.
ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
2.1. Объекты исследования и методы.:.
2.1.1. Объекты исследования.
2.1.2. Методы.
ПРИГОТОВЛЕНИЕ ОБРАЗЦОВ.
МИКРОНИЗАЦИЯЛВ.
ИЗУЧЕНИЕ РАСТВОРИМОСТИ И КИНЕТИКИ РАСТВОРЕНИЯ ЛВ.
СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В УФ-ОБЛАСТИ.
РЕНТГЕНОФАЗОВЫЙ АНАЛИЗ.
ИК-СПЕКТРОСКОПИЯ.
МИКРОКРИСТАЛЛОСКОПИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ.
МЕТОД ДИАЛИЗА ЧЕРЕЗ ПОЛУПРОНИЦАЕМУЮ МЕМБРАНУ.
МЕТОДЫ СТА ТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ.
2.2. Результаты и обсуждение.
2.2.1. Изучение влияния ТД с ПЭГ-1500 на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде JIB.
2.2.2. Изучение влияния ТД с ПВП на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде ЛВ.
2.2.3. Сравнительный анализ влияния микронизации ЛВ и получения его ТД (ЛВ:носитель) на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде ЛВ. МИКРОКРИСТАЛЛОСКОПИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.
II СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ РАСТВОРИМОСТИ И КИНЕТИКИ РАСТВОРЕНИЯ ЛВ В МИКРОНИЗИРОВАННОМ ВИДЕ И В СОСТАВЕ ТД.ЛЪЪ
2.2.4. Исследование кинетики высвобождения ЛВ из модельных смесей. Экспериментальное обоснование технологии мягких лекарственных форм с с ТД (ЛВ:ПЭГ-1500) и ТД (ЛВ:ПВП).
I. ТЕХНОЛОГИЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ МОДЕЛЬНЫХ СМЕСЕЙ.
II. ИЗУЧЕНИЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЛВ ИЗ МОДЕЛЬНЫХ СМЕСЕЙ.
Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Краснюк, Иван Иванович, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ
Фармакологическая активность лекарственного средства значительно изменяется в зависимости от применения его в виде той или иной лекарственной формы (ЛФ). При использовании различных, лекарственных и вспомогательных веществ, технологических операций и оборудования могут быть получены препараты, отвечающие требованиям фармакопеи или нормативной документации (НД), содержащие одинаковое количество действующего вещества, но при этом имеющие разную скорость высвобождения лекарственного вещества (J1B) из ЛФ и разную скорость, и полноту всасывания. Если не учитывать перечисленных факторов, можно получить лекарственные препараты (ЛП) с неэквивалентной терапевтической активностью [4,96].
Дальнейшее развитие фармации предусматривает внедрение новых и повышение качества существующих ЛФ, совершенствование технологии всех типов ЛФ с целью получения стабильных лекарственных препаратов с оптимальным терапевтическим эффектом [96, 102].
Как правило, для получения эффективного лекарственного препарата, лекарственному веществу должна быть придана подходящая ЛФ, проведены ее доклинические испытания, изучена биологическая доступность, а также устойчивость при хранении [96].
Понятие биологической доступности было признано XVII ассамблеей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 1974 г. Биологическая доступность (БД) определяется долей всосавшегося в кровь лекарственного вещества от общего содержания его в соответствующей лекарственной форме, скоростью его появления в кровеносном русле, продолжительностью нахождения его определенной концентрации в организме. Исследование БД дает ответы на вопросы: какая часть дозы ЛВ всосалась, как быстро происходило всасывание; как долго и в какой концентрации JIB находилось в организме [48,98].
В свое время ВОЗ выделила группы, лекарственных веществ требующих изучения БД. Они имеют крутую кривую зависимости между дозой и реакцией вследствие плохой растворимости, своего пролонгированного действия или из-за того, что покрыты оболочкой. К их числу в первую очередь относятся стероидные гормоны, сердечные гликозиды, препараты гипогликемического действия, противосудорожные, кумариновые антикоагулянты, некоторые антибиотики, химиотерапевтические препараты и др. [101].
Для практически нерастворимых в воде ЛВ, скорость абсорбции часто определяется скоростью их растворения. Теоретически скорость растворения ЛВ может быть повышена уменьшением размера его частиц. Однако микронизация не всегда ведет к увеличению скорости растворения и абсорбции J1B. Это может быть объяснено наличием процессов агломерации и агрегации. При микронизации происходит резкое увеличение удельной поверхности частиц и вместе с тем усиление притяжения Ван-дер-Ваальса между неполярными молекулами, что и способствует процессам агломерации и агрегации [27].
В последнее время особое внимание уделяется получению и применению твердых дисперсий (ТД). ТД — это би- или многокомпонентные системы, состоящие из ЛВ и носителя, представляющие высокодиспергированную твердую фазу ЛВ или твердые растворы с частичным образованием комплексов переменного составах материалом носителя [90]. В качестве носителя могут быть использованы различные полимеры или их комбинации. Например, поливинилпирролидон, p-циклодекстрин, производные целлюлозы и т.д., в том числе и полиэтиленгликоли с различной молекулярной массой [29, 34 120, 126, 154, 157]. Получение ТД направлено на улучшение растворимости малорастворимых ЛВ и оптимизации высвобождения ЛВ из ЛФ. Поскольку в ряде случаев, не смотря на лечебную эффективность ЛП, их применение может сопровождаться значительной вариабельностью побочных эффектов, получение ТД (ЛВ:полимер) также может рассматриваться как один из способов устранения побочных эффектов ЛП на организм за счет снижения дозы JIB.
Наиболее перспективными носителями для получения ТД являются полиэтиленгликоли (ПЭГ). Полиэтиленгликоли или полиэтиленоксиды (ПЭО) являются продуктами полимеризации окиси этилена или продуктами поликонденсации этиленгликоля, общая формула которых ЩОСНг-СНгЭп-ОН [1,2].
В настоящее время на мягкие ЛФ (мази, суппозитории и др.) приходится до 20% от общего объема производства. Мази и суппозитории — это ЛФ, состоящие из основы, вспомогательных веществ (в том числе ПЭГ) и одного или нескольких ЛВ [15,20, 45, 62, 97, 102].
ПЭГ разной молекулярной массы широко применяются в технологии мягких лекарственных форм, а также в качестве растворителей многих ЛВ [11, 16,23].
Анализ патентов и другой литературы не выявил информации об использовании ПЭГ в технологии мягких ЛФ в качестве носителей для получения ТД малорастворимых в воде ЛВ с целью повышения их биодоступности. Чаще всего ПЭГ применяются как основы, в которые вводятся ЛВ (в виде чистых субстанций), в соответствии с технологией изготовления ЛФ [37, 41,42, 43, 73, 74, 75, 77, 78].
В большинстве случаев выбор ПЭГ (в качестве мазевой основы) связан с областью применения мази — гнойные раны и ожоги [73, 74, 77] и обусловлен высокой осмотической активностью ПЭГ, обеспечивающей вымывающее и очищающее действие в очаге воспаления [4, 11, 17, 26, 33, 41, 42, 43, 46, 53, 55, 56, 57, 62, 73,95,99].
Местное применение ЛФ с ТД (ЛВ:ПЭГ) заслуживает особого внимания вследствие биоадгезивных свойств ПЭГ как высокомолекулярного соединения
ВМС). При нанесении на слизистые оболочки и кожу макромолекулы ВМС хорошо адсорбируются на их поверхности и, как правило, повышают проницаемость клеточных мембран (в низких концентрациях), обеспечивая активный трансмукозный транспорт JIB [13,102].
Систематический анализ литературных данных показывает, что для улучшения биофармацевтических свойств ЛП, с успехом могут быть использованы ТД с ПЭГ разной молекулярной массы. Используя эти полимеры для образования ТД с малорастворимыми в воде ЛВ с целью повышения их растворимости и скорости растворения, можно получить ЛФ с высокой биодоступностью и терапевтической активностью ЛВ.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Целью исследования являлось:
Обосновать технологию и требования к изготовлению твердых дисперсий лекарственных веществ и определить возможность их использования в технологии мягких лекарственных форм как эквивалента субстанции с улучшенными биофармацевтическими характеристиками.
Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие основные задачи:
1. Провести скрининг ЛВ по следующим критериям:
-наличие для данного ЛВ лекарственной формы мазь и/или суппозитории,
-малая растворимость в воде,
-наличие аминной или амидной группы в молекуле ЛВ.
2. Провести выбор оптимальных носителей для приготовления ТД.
3. Определить и обосновать соотношение компонентов в твердых дисперсиях и технологию их приготовления.
4. Выявить возможные механизмы изменения растворимости и скорости растворения лекарственных веществ из систем ЛВ:носитель.
-85. Изучить влияние предварительной обработки субстанций JIB (микронизация) на изменение скорости растворения и растворимости JIB из ТД.
6. Обосновать и разработать технологию мягких лекарственных форм с применением ТД (ЛВ'.носитель).
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
1. Впервые получены ТД анестезина, ацикловира, левомицетина, стрептоцида, сульфадиметоксина, фурацилина с ПЭГ-1500 методом растворения ЛВ в расплавленной матрице полимера и с ПВП методом растворения компонентов ТД в общем растворителе с его последующим удалением.
2. Доказано образование межмолекулярных комплексов переменного состава JIB-носитель.
3. В сравнительном аспекте проведено изучение растворимости субстанций изучаемых JIB и твердых дисперсий (ЛВ:ПЭГ-1500), (ЛВ:ПВП). Доказана ведущая роль приготовления ТД в увеличении скорости растворения и растворимости ЛВ, по сравнению с ролью микронизации ЛВ.
4. На основании экспериментальных данных выявлены причины улучшения растворимости изучаемых ЛВ- в ТД, такие как солюбилизация, аморфизация JIB в матрице полимера, образование межмолекулярных комплексов.
5. Впервые на основании проведенных биофармацевтических исследований обоснована технология мягких лекарственных форм с применением ТД изучаемых ЛВ с ПЭГ-1500 и ПВП.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ. На основании проведенных исследований:
-9- разработаны оптимальные условия получения ТД изучаемых ЛВ с ПЭГ-1500 и ПВП;
- обоснована возможность прогнозировать повышение растворимости и скорости растворения ЛВ из ТД в зависимости от технологических операций приготовления ТД; температурного режима приготовления ТД (ЛВ:ПЭГ); степени кристалличности ЛВ в ТД; степени взаимодействия ЛВ-полимер;
- разработана оптимальная технологическая схема получения мягких лекарственных форм с применением ТД (ЛВ:ПЭГ) и ТД (ЛВ:ПВП).
Внедрение в практику подтверждено актом внедрения № 1/1 от 23.09.2003 г, выданным ООО «Пептос Девелопмент» (Приложение 3).
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные положения диссертационной работы доложены на VIII, IX, X Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2001, апрель 2002, май 2003 г.); 4-й международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, май 2003 г.); межкафедральной научной конференции кафедр медико-профилактического и фармацевтического факультетов ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 26. 09. 2003 г.).
ПУБЛИКАЦИИ.
По теме диссертации опубликовано 8 работ.
СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК.
Диссертационная работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы ММА им. И.М. Сеченова «Разработка и совершенствование технологам подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием» (шифр 16, утвержденный МЗ РФ); в соответствии с комплексной темой кафедры общей химии медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова: «Новые знания и подходы в оценке качества и сертификации биологически активных соединений синтетического и природного происхождения, лекарственных препаратов, изделий медицинской техники (технологические аспекты)» (№ государственной регистрации 01.200.118796).
ПОЛОЖЕНИЯ ВЫДВИГАЕМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
1. Результаты изучения влияния ТД с ПЭГ-1500 на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде ЛВ.
2. Результаты изучения влияния ТД с ПВП на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде ЛВ.
3. Результаты сравнительного анализа влияния микронизации ЛВ и получения его ТД на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде ЛВ.
4. Результаты изучения кинетики высвобождения ЛВ из модельных смесей и экспериментальное обоснование технологии мягких лекарственных форм с ТД (ЛВ:ПЭГ-1500) и ТД (ЛВ:ПВП). г
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертационная работа изложена на 200 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части (2 глава), общих выводов, библиографии и приложений. В работе 71 рисунок, 5 таблиц, 19 фотографий. Список цитируемой литературы включает в себя 161 источник, из них 44 иностранных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка и совершенствование технологии мягких лекарственных форм с применением твердых дисперсий и физических смесей с ПЭГ"
- 152-ОБЩИБ ВЫВОДЫ
1. Получены и изучены ТД с ПЭГ и ПВП шести малорастворимых ЛВ, содержащих аминную или амидную группу. Определены оптимальные соотношения компонентов и технология изготовления ТД, обеспечивающие максимальное повышение растворимости и скорости растворения данных ЛВ из ТД.
2. Проведено сравнительное изучение кривых растворения немикронизированных и микронизированных ЛВ, и их ТД с ПЭГ и ПВП. В сравнительном аспекте показано влияние предварительной обработки субстанций (микронизация) и ТД (измельчение) на увеличение растворимости и скорости растворения ЛВ из ТД. Которое по степени повышения можно расположить в следующем порядке:
- микронизация ЛВ,
- получение не измельченной ТД с ПЭГ,
- получение измельченной ТД с ПЭГ,
- получение ТД с ПВП.
3. Выявлены возможные механизмы изменения растворимости и скорости растворения изучаемых ЛВ из ТД. Доказано изменение кристаллической структуры и аморфизация анестезина, левомицетина, стрептоцида, сульфадиметоксина и фурацилина при совместной кристаллизации с носителем. Методами рентгенофазового анализа' и РЖ-спектроскопии доказано образование межмолекулярных комплексов, продуктов взаимодействия и полиморфных модификаций анестезина, левомицетина, стрептоцида, сульфадиметоксина и фурацилина.
4. На основании проведенных технологических и фармацевтических исследований модельных смесей на различных типах основ, содержащих ЛВ и их ТД, обоснована и разработана технология мягких лекарственных форм с применением ТД в качестве эквивалента субстанций с улучшенными биофармацевтическими свойствами.
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2005 года, Краснюк, Иван Иванович
1.Алюшин М.Т., Артемьев А.И., Тракман Ю.Г. Синтетические полимеры в отечественной фармацевтической практике - М.: Медицина, 1974. -С. 45-49, -С. 12-27.
2. Анненкова В.З., Кармировская В.Б., Жданкович Е.П. Новые водорастворимые полимеры, обладающие антимикробной активностью // Хим.-фармацевт. журн. 1990. - № 6. — С. 34-36.
3. Ахмед Имад Махмуд Разработка составов, технологии и исследование мазей с эритромицина эстолатом для лечения местных гнойно-воспалительных процессов: Дис. канд. фармац. наук. -М., 2003. -135 с.
4. Башура Г.С., Драник Л.И. Роль вспомогательных веществ в создании аэрозолей и мягких лекарственных форм // Тез. докл. Всесоюз. науч.-техн. конф. -Харьков, 1990. С. 51-52.
5. Беликов В.Г., Компанцева Е.В., Ботезат-Белый Ю.К. Циклодекстрины и их соединения включения с лекарственными веществами // Хим.-фармацевт. журн. 1986. -Т.20, № 5. - С. 525-532.
6. Беликов В.Г., Компанцева Е.В. Соединения включения, перспективы применения в фармации // Фармация. — 1983. -Т.32, № 3. — С. 54-58.
7. Билич Г.Л., Колла В.Э., Эйделыптейн С.И. Пленкообразующие аэрозоли и их применение в медицине: -Йошкар-Ола: 'Марийское книжное издательство, 1977.—131 с.
8. Благовидова Ю.А., Грецкий В.М. О классификации основ для мазей / Современные аспекты исследования и производства мазей. — М.: Медицина, 1980.-С. 139-141.
9. Бугрова Е.А., Титова А.В., Арзамасцев А.П. Анализ капсул нифедипина различных производителей. // Хим.-фармац. журн. —2000. —№ 4. -С. 55-56.
10. Гаврилин M.B. Применение полимеров и сополимеров производных акриловой кислоты в фармации. // Хим.-фармац. журн. -2001. —N 1. —С. 3337.14.ГОСТ 3582-84
11. Государственная фармакопея СССР. 11-е изд. -М.: Медицина, 1989.-Вып 2.—400с
12. Грецкий В.М., Цагарейшвили Г.В. Носители лекарственных веществ в мазях. -Тбилиси: Мецниереба, 1979. -202 с.
13. Грицаенко И.С., Эреш И., Угри-Хунядвари Е. Влияние вспомогательных веществ на высвобождение гризеофульвина из гидрофильных мазей // Фармация.-1985.-Т. 34, №6. С. 25-29.
14. Гузев К.С., Ноздрин В.И. Новые отечественные лекарственные средства с ретиноидами. -М.: Изд. ФНПП «Ретиноиды», 2003. —112 с.
15. Гунько В.Г., Мусиенко И.Н. Изучение осмотической активности некоторых мазевых основ // Хим.-фармацевт, журн. — 1982. — № 3. С. 89-91.
16. Дашевская Б.И., Бодня В.М., Глузман М.Х. Использование полиэтиленоксидов в производстве мазей // Фармация. -1973. —№ 6. -С. 8185.
17. Динамика высвобождения лекарственных веществ из мазевых основ, МРЖ.- 1981. № 10. - С. 8. - Реф.: Pasich, J., Borgiez В., Palka J. Dynamic der Arzneimittelabgab aus Sulbengmndlugen // Pharmazie. - 1981. — V.36, N 2. — S. 112-113.
18. Дмитриевский Д.И. Создание комбинированных лекарственных форм заданными фармакотерапевтическими свойствами на основе водорастворимых полимеров: Автореф. дис. . д-ра фармац. наук. —Харьков. -1985.
19. Изготовление стерильных глазных мазей и суспензий // МРЖ. — 1987. — № 6.
20. С. 12. — Реф. ст: Abshire, R. Sterile ophthalmic ointment and suspension manufacturing / R. Abshire, Ph. Cash // J. parent. Sci. Techn. 1986. - V. 40, N 3.-P. 97-99.
21. Изучение местноанестезирующего и ранозаживляющего действия мазей на гидрофильных основах / С.В. Чащина, В.Э. Колла, Н.А. Горнова и др. // Хим.-фармацевт. журн. — 1992. — № 3. — С. 17-20.
22. Изучение механизма высвобождения нифедипина из твердых дисперсных систем на основе полиэтиленгликоля 1500. / О.Н. Пожарицкая, В.А. Ванштейн, Л.Ф. Стрелкова, Н.А. Калинина // Фармация. —1999. N 2. -С. 1820.
23. Использование силиконизированных мембран для оценки эффективности гидрофильных носителей методом диализа / К.В. Алексеев, В.Н. Ли, М.Т. Алюшин, Ю.В. Фатюшина // Актуальные вопросы изыскания и технологии лекарственных средств. -М.: 1982. — С. 3-5.
24. Использование циклодекстринов для улучшения биофармацевтических свойств диазолина / Е.В. Компанцева, М.В. Гаврилин, И.И. Монастырева и др. // Хим.-фармац. журн. —1998. —N 6. -С. 46-48.
25. Каган Э.З. Биофармацевтические основы технологий лекарственных форм антибиотиков для наружного применения: Автореф. дис. . д-ра фармацевт, наук: (15.00.01) /-М., 1989. 36 с.
26. Каган Э.З., Синицина Н.И. Реологические исследования при создании гидрогелей с антибиотиками на основе эфиров целлюлозы // Антибиотики. — 1988.-№1.-С. 40-42.
27. Керманиан Фариборз Разработка состава и технологии получения геля линимента алпизарина: Автореф. дис. .канд. фармац. наук: (15.00.01) / —М., 2003.-24 с.
28. Кобзарева Е.В. Разработка и. исследование многокомпонентных мазей на полимерной основе с фурацилином и этакридина лактатом для лечения местных гнойно-воспалительных процессов: Автореф. дис. . канд. фармац. наук: (15.00.01) / Курск, 2000. - 22 с.
29. Коллоидная устойчивость и структурно-механические свойства эмульсионных мазей / Е.Ф. Фомина, Т.Х. Чибиляев, В.А. Вайнштейн, С.М. Сапожкова // Хим.-фармацевт. журн. 1998. - № 2. — С. 22-24.
30. Компанцева Е.В., Гаврилин М.В., Ушакова Л.С. Производные Р~ циклодекстрина и перспектив их использования в фармации. // Хим.-фармац. журн. -1996. -N 4. -С. 43-46.
31. Коростелева Л.К. Исследования в области разработки составов и технологии мазей дибутирина и их фармакологическая оценка: Дис. . канд. фармац. наук. М., 1997. - 127 с.
32. Косенко Р.Ю., Иорданский А.Л., Заиков Г.Е. Физико-химические факторы воздействия на скорость высвобождения лекарственного вещества — циспластин // Хим.-фармацевт. журн. 1990. - № 5. — С. 62-64.
33. Крузе И.Э., Варес А.Ю. Разработка состава и технологии противоожоговых эмульсионных мазей и линиментов // Фармацевтическое изучение лекарственных средств: Учен. зап. Тартус. гос. ун-та. Тарту, 1987. — Вып. 778.-С. 20-29.
34. Кузин М.И., Костюченок Б.М., Даценко Б.М. и др. Местное медикаментозное лечение гнойных ран: Метод, рекомендации. М., 1985. -121 с.
35. Курилова О.О. Разработка составов, технологии и исследования суппозиториев с анаприлином: Дис. . канд. фармац. наук. Курск, 2000. -143 с.
36. Лаковска И., Минков Е. Некоторые биофармацевтические аспекты мазевых лекарственных форм // Фармация. 1982. - № 6. - С. 25-29.
37. Лемешко С.И. Лечение гнойных ран: Дис. . канд. мед. наук /— Воронеж, 1994.- 150 с.
38. Лечение кожных болезней / Под ред. А.Л. Машкиплейсона. — М.: Медицина, 1990.- 146 с.
39. Малая медицинская энциклопедия В 6-ти т. АМН СССР. Гл. ред. В. И. Покровский. М.: Советская энциклопедия - Т. 1. А — Грудной ребенок, 1991,560 с.
40. Малая медицинская энциклопедия В 6-ти т. РАМН. Гл. ред. В. И. Покровский, М.: Медицина, 1996., — Т. 6. Токсины - Ящур. 1996, 544 е., ил.
41. Машковский М. Д. Лекарственные средства В 2-х ч. —М.: Медицина, 1996 —41 -736.51 .Машковский М. Д. Лекарственные средства В 2-х ч. —М.: Медицина, 1996 —42 -688.
42. Медведева О.А. Исследование и разработка многокомпонентных мазей этония для лечения гнойно-воспалительных процесов: Дис. . канд фармац. наук: (15.00.01)/-Курск, 1995.- 128 с.
43. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению лекарственных препаратов для местного лечения гнойных ран / Б.М.Даценко, Н.Ф-Калиниченко, В.К.Лепахин и др. — М., 1989. — 45 с.
44. Минина С.А., Пожарицкая О.Н., Ефимова Л.С. Выбор состава и изучение специфической активности детской лекарственной формы димедрола. // Хим.-фармац. журн. -1998. -N 6. -С. 49-52.
45. Многокомпонентные мази на гидрофильной основе для лечения гнойных ран / Б.М. Даценко, И.М. Перцев, С.Г. Белов и др. // Клинич. хирургия. -1984.-№1.-С. 10-14.
46. Муравьев И. А. технология лекарственных форм: Учеб. —М.: Медицина, 1988 -480 с.
47. Муравьев И.А., Кононихина Н.Ф. Роль вспомогательных веществ в механизме доступности нерастворимых лекарственных препаратов в мазях-суспензиях // Фармация. 1980. - № 4. — С. 13-19.
48. Мусиенко Н.М. Разработка состава и технологии комбинированной мази и суппозиториев с противовоспалительными лекарственными средствами: Дис. канд. фармац. наук. -Харьков., 1986. -184 с.
49. Насыбулина Е.М. Нестероидные противовоспалительные препараты и их лекарственные формы. // Хим.- фармац. журн. —1999/-N 2. -С.30.
50. Некоторые аспекты технологии мягких лекарственных форм / В.И. Шляков, В.М. Грецкий, Т.Н. Сидорович и др. М., 1986. — 18 с.
51. Панкрушева Т.А. Экспериментально-теоретическое обоснование создания мягких лекарственных форм на полимерных основах производные целлюлозы: Автореф. дис. . д-ра фармац. наук: (15.00.01) / - М., 1995. — 32 с.
52. Панкрушева Т.А., Ерофеева Л.Н. К вопросу о более широком использовании производных целлюлозы в производстве лекарственных препаратов // П-ой Росс. нац. конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. — М., Медицина, 1995. -С. 33.
53. Панкрушева Т.А., Кобзарева Е.В. Разработка многокомпонентных мазей для лечения местных гнойно-воспалительных процессов // Актуальные проблемы медицины и фармации: Сб. науч. тр. Курск, 2001. С. 264-265.
54. Пат. 2086233 РФ, МКИ6 А 61 К 9/06 Мазь для лечения гнойно-воспалительных процессов. / Николаенко Н.С., Эльтанова М.И., Тюкина А.А. (РФ). -8 с.
55. Пат. 2097023 РФ, МКИ6 А 61 К 9/06 Способ получения мази для местного лечения гнойных ран. / Николаенко Н.С., Эльтанова М.И., Трегубова Н.И., Глумова Н.М. (РФ). -5 с.
56. Пат. 2102978 РФ, МКИ6 А 61 К 9/06. А 61 J 3/08 Способ получения мази для местного лечения гнойных ран. / Николаенко Н.С., Эльтанова М.И., Трегубова Н.И., Глумова Н.М. (РФ). —8 с.
57. Пат. 2112506 РФ, МКИ6 А 61 К 9/06, 31/60 Мазь салициловая. / Николаенко Н.С., Эльтанова М.И., Тюкина А.А. (РФ). -3 с.
58. Пат. 2138250 РФ, МКИ6 А 61 К 9/06 Способ получения мази «Диоксиколь». / Николаенко Н.С., Эльтанова М.И., Трегубова Н.И., Соколова JI.H. (РФ). —5 с.
59. Пат. 2140258 РФ, МКИ6 А 61 К 9/06, 31/19, 31/405 Гидрофильная фармацевтическая композиция, обладающая протиивовоспалительным действием. / Скачилова С.Я., Петругова Н.П., Дружинина В.В., Робакидзе Т.Н. (РФ).-6 с.
60. Перспективные ингибиторы окисления полиэтиленгликоля в водных растворах / Т.В. Крюк, В.М. Михальчук, Л.В. Петренко, О.А. Нелепова и др. // Хим.- фармац. журн. — 2002. — Т.36, — N 1. С. 31-34.
61. Перцев И.М. Биофармацевтическое обоснование составов и технологии мазей с антибактериальными и анестезирующими веществами: Автореф. дис. д-ра фармац. наук: (15.00.01) / — Харьков, 1980. — 32. с.
62. Перцев И.М. Многокомпонентные мази на гидрофильной основе / И.М. Перцев, Б.М. Даценко, В.Г. Гунько // Хим.-фармацевт. журн. 1990. - № 5. -С. 73-77.
63. Перцев И.М., Башура Г.С., Пятикон О.И. К вопросу о высвобождении антибиотиков из мазевых основ различного химического строения // Фармацевт, журн. 1974. - № 2. - С. 42-44.
64. Петикова И. А. Разработка и исследование мазей новых местных анестетиков: Дис. канд. фармац. наук. -М., 1989. -128 с.
65. Полимеры в фармации / Под ред. А.И. Тенцовой, М.Т. Алюшина. -М.: Медицина, 1985. 256 с.
66. Попков В.А., Сковпень Ю.В., Решетняк В.Ю. Перспективы использования твердых дисперсий в разработке лекарственных форм лечебного и профилактического назначения // Вестник РАМН. —2001. № 1, -С. 46-48.
67. Проблемы создания осмотически-активных лекарственных систем для наружного применения / В.Г. Гунько, Б.М. Даценко, И.М. Перцев, С.Г.Белов // Фармацевт, журнал. 1991. - №3. - С. 62-67.
68. Пузаков С.А. Химия: Учебник. —М.: Медицина, 1995. -624 е.: ил. —(Учеб. лит. Для студ. мед. ин-тов).
69. Разработка состава многокомпонентной мази с биеном и исследование ее антибактериальной, местноанестезирующей и ранозаживляющей активности / И.В. Кузнецова, А.И.Тенцова, Е.А. Лукерина и др. // Хим.-фармацевт. журн.-1995.-№5.-С. 31-37.
70. Роль вспомогательных веществ в дерматологии // МРЖ. — 1986. — № 1. — С.9. — Реф. ст.: Brassinne, М. Role les excipients en dermatology / M Brassinne, Т.Н. Lorand // J. Pharm. Belgique. 1985. - V. 40, N 2. - P. 113-118.
71. Сковпень Ю.В. Исследование твердых дисперсий малорастворимых лекарственных веществ для совершенствования лекарственных форм: Дис. . канд. фармац. наук. — М., 2002. — 162 с.
72. Сковпень Ю.В. О необходимости изучения твердых дисперсий для получения безопасных лекарственных форм // Междунар. конференция «Химическое образование и развитие общества». Тез. докл. -М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2000. -С. 190.
73. Справочник видаль Лекарственные препараты в России: Справочник. -М.: OVPEE-АстраФармСервис, 2000.1408 с.
74. Стабильность трансдермальные терапевтические системы с индометацином / О.О. Максименко, С. Равикумар, С.М. Андреев, И.И. Краснюк и др. // Хим.-фармац. журн.-2001. -Т.35, —N 10.— С. 53-55.
75. Стручков Ю.В. Профилактика нагноений и лечение гнойных ран (клинико-эксперим. исследования): Автореф. дис. д-ра мед. наук / — М., 1982. — 41 с.
76. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. -М.: Медицина, 1974. -336 с.
77. Тенцова А.И., Грецкий В.М. Современные аспекты исследования и производства мазей — М.: Медицина. 1980. — С. 161-166.
78. Тенцова А.И., Киселева Т.С. Биологическая доступность и методы ее определения // Фармация. 1980. — N 2. - С. 10-14.
79. Теория и практика местного лечения гнойных ран Под ред. Б.М Даценко. — Киев, 1995.-383 с.
80. Технология лекарственных форм: Учеб. В-2х т. / Бобылев Р.В., Грядунова Г.П., Иванова JI.A. и др. Под ред. JI.A. Ивановой. -М.: Медицина 1991 —Т.2 — 544.
81. Технология лекарственных форм: Учеб. В-2х т. / Кондратьева Т.С., Иванова JI.A., Зеликсон Ю.И. и др. Под ред. Т.С. Кондратьевой. -М.: Медицина 1991 -Т.1 -496с.
82. Трансдермальные терапевтические системы с индометацином / А.Е. Васильев, И.И. Краснюк, С. Равикумар, О.О. Максименко // Хим.- фармац. журн.-2001. -T.35,-N 10.-С. 51-52.I
83. Триханова Г.А., Григорьянц И.К. Полимерные материалы и устройства для контролируемого дозирования лекарственных препаратов. // Пластические массы. -1998. -N 3. -С. 35-49.
84. Усенбаева Р.Б. Технология и изучение мазей для анестезии и лечения воспаленной пульпы: Автореф. дис. . канд. фармац. наук: (15.00.01) / Р.Б. Усенбаева. М., 1995. - 26 с.106. ФС-3 024-00 Анестезин.107. ФСП0182-00 Ацикловир.
85. ФС 42-2619-97 Вода очишенная.
86. ФС 42-2520-88 Ланолин безводный.110. ФСП-0511-00 Левомицетин.
87. ФС 42-3678-98 Поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский 8000±2000.112. ФС-2744-98 Стрептоцид.
88. ФС-1541-87 Сульфадиметоксин.114. ФСП-0783-01 Фурацилин.
89. Хмельницкий Р.А. Физическая и коллоидная химия: Учеб. для с.-х. спец. вузов. -М.: Высшк. шк., 1988. -400 е.: ил.
90. Чижова Е.Т. Михайлова Г.В. Медицинские и лечебно-косметологические мази: учебно-методическое пособие. -М.: ВУНМЦМЗ РФ, 1999.-404 с.
91. Bioavailablitiy of itraconazole in rats ant rabbits after administration of tablets containing solid dispersion particles. / SD Yoo, SH Lee, E Kang et al., // Drug Dev. Ind. Pharni. -2000. -Vol. 184, N 1. -P. 121-130.
92. Chiou W.L., Riegelman S. Oral absorption of griseofiilvin in dogs: increased absoption via solid dispersion in polyethylene glycol 6000. // J. Pharm. Sci. — 1970. -Vol. 59. -P. 937-941.
93. Comparative dissolution studies for mefenamic acid-polyethylene glycol solid dispersion systems and tablets. / G Owusu-Ababio, NK Ebube, R Reams, M Habib // Pharm. Dev. Technol. -1998. -Vol. 3. -P. 405-412.
94. Dissolution properties and in vivo behaviour of triamterene in solid dispersions with polyethylene glycols / Arias MJ, Gines JM, Moyano JR, Rabasco // Pharm. Acta. Hevi. -1996. -Vol. 71, N 4. -P. 229-235.
95. Effect of on PEG 4000 on the dissolution rate of naproxen. / I. Velaz, M. Sanchez, C. Martin, MC Vartinez-Oharriz. // Eur. J. Drug Metab Pharmacokinet. — 1998. -Vol. 23, N 2. -P. 103-108.
96. Effect of water-soluble carriers on dissolution characteristics of nifedipine solid dispersions / S. Chutimaworapan, GC Ritthidej, E. Yonemochi et al., // Drug Dev. Ind. Pharm. -2000. -Vol. 26, N 11. -P. 1141-1150.
97. Enhanced release of solid dispersions of etodolac in polyethylene glycol. / Y. Ozkan, N. Doganay, N. Dikmen, A. Isimer. // Farmako. -2000. -Vol. 55, N 6-7. — P. 433-438.
98. Ford JL, Rubinstein MH Formulation and ageing of tablets indomethacin-polyethylene glycol 6000 solid dispersions. // Pharm. Acta. Hevi. —1980. —Vol. 55, N 1.-P. 1-7.
99. Ford JL, Rubinstein MH Phase equilibria and dissolution rates of indomethacin- polyethylene glycol 6000 solid dispersions. // Pharm. Acta. Hevi. -1978. -Vol. 53, N 11. -P. 327-332.
100. Improvement of the diuretic effect of triamterene via solid dispersion technique with PEG 4000 / MJ Arias, JM Gines, JR Moyano et al., // Eur. J. Drug Metab Pharmacokinet. -1994. -Vol. 19, N 4. -P. 295-302.
101. In vitro evaluation of flutamide-carrier systems. Part 1: and evaluation flutamide systems with polyvinyl pyrrolidone and polyethylene glycol 4000 and 6000. // Pharmazie. -1997. -Vol. 52, N 5. -P. 373-375.
102. Jeong B, Bae YH, Kim SW Drug release from biodegradable injectable thermosensitive hydrogel of PEG-PLGA-PEG triblock copolymers. // J. Control. Release. -2000. -Vol. 63, N 1-2. -P. 155-163.
103. Khan GM, Jiabi Z. Preparation, characterization, and dissolution studies of ibuprofen solid dispersions using polyethylene glycol (PEG), talc, and glycol PEG-talc as solid dispertion carriers. // Drug Dev. Ind. Pharm. -1998. —Vol. 24, N5.-P. 455-462.
104. Lloyd GR, Craig DQM., Smith A. An investigation into the melting behavior of binary mixes and solid dispersions of paracetamol and PEG 4000. // J. Pharm. Sci.-1997.-Vol. 86,N9. -P. 991-996.
105. Ozdemir N., Ordu S. Dissolution rate of fiirosemide from polyethylene glycol solid dispertions. // Farmako. 1997. - Vol. 52, N 10. - P. 652-659.
106. Physicochemical characterization and in vivo properties of Zolpidem in solid dispersions with polyethylene glycol 4000 and 6000. / G. Trapani, M. Franco, A. Latrofa, MR Pantaleo et al., // Int. J. Pharm. 1999. - Vol. 5; 184, N 1. - P. 121130.
107. Properties of rapidly dissolving eutectic mixtures of poly(ethylene glycol) and fenoeibrate: The eutectic microstructure. / Devalina Law, Weili Wang, Eric A. Schmitt et al., // J. Pharm. Sci. -2003. -Vol. 92. -P. 505-515.
108. Release mechanism of a slightly water soluble medicine and interaction between flurbiprofen and hydroxypropyl cellulose in solid dispersion / H. Yuasa, T. Ozeki, Y. Kanaya, H. Takanashi // Chem. Pharm. Bull. 1994. - Vol. 42. - P. 354-358.
109. Schinzer W.C., Bergren M.S., Aldrich D.S. Characterization and interconvertion of polymorphs of premafloxacin, a new quinolone antibiotic. // J. Pharm. Sci.- 1997.-Vol. 86.-P. 1426-1431.
110. Sekiguchi K., Obi N. Studies on absorption of eutectic mixture. A comparison of the behavior of eutectic mixture of sulfathiazole in man. // Chem. Pharm. Bull. -1961. -Vol. 9. -P. 866-872.
111. Stabilization and reduction of irritant taste of anti-inflammatory drug pirprofen by p-cyclodextrin complecxation / T. Hibi, M. Tatsumi, M.Hanabusa et al., // J. Pharm. Sci. Japan. 1984. - Vol. 104, N 9. - P. 990-996.
112. Stadler-Szoke A., Szejtli J. A forecast for application of cyclodextrins in the pharmindastry // Proc. of the 1-st Int. Symposium on Cyclodextrins. —Budapest, — 1982.-P. 377-388.
113. Suzuki H., Sunada H. Comparison of nicotinamide, ethylurea and polyethylene glicol as carries for nifedipine solid dispertion systems. // Chem. Pharm. Bull. 1997. - Vol. 45, N 10. - P.1688-1693.
114. Suzuki H., Sunada H. Influence of water-soluble polymers on the dissolution of nifedipine solid dispersions with combined carriers. // Chem. Pharm. Bull. — 1998, Vol. 46, N 3. - P. 482-487.
115. Szejtli J. Cyclodextrins: A new group of industrial basic materials // Nahrung.- 1985. Vol. 29, N 9. - P. 911-924.
116. Szejtli J. Limits of cyclodextrin application in oral drug preparations // J. Inclusion Phenom. -1984. Vol. 2, N 3-4. - P. 487-501.
117. Tasic LM, Jovanovic MD, Djuric ZR. Influence of beta-cyclodextrin on the solubility and dissolution rate of paracetamol solid dispersions. // J. Pharm. Pharmacol. 1992. - Vol. 44, N 1. - P. 52-55.
118. Thermal behavior and dissolution properties of naproxen from binary and ternary solid dispersions / P. Mura, MT Faucci, A. Manderioli et al., // Drug Dev. Ind. Pharm. 1999. - Vol. 25, N 3. - P. 257-264.
119. Vila-Jato JL, Blanco J, Alonso MJ. The effect of the molecular weight of polyethylene glycol on the bioavailability of paracetamol-polyethylene glycol solid dispersions. // J. Pharm. Pharmacol. 1986. - Vol. 38, N 2. - P. 126-128.
120. Yuasa H., Ozeki Т., Kanaya Y. Sustained release tablel using solid dispertion granule and the medicine release mechanism. // Chem. Pharm. Bull. — 1992. — Vol. 40.-P. 1592-1596.
121. Zalac S., Khan M.Z.I., Gabelica V. Paracetamol propyphenazone interaction and formulation difficulties associated with eutectic formation in combination solid dosadge forms. // Chem. Pharm. Bull. -1999. -Vol. 47. -P. 302-307.- 170-СОКРАЩЕНИЯ
122. Р-ЦД — бета-циклодекстрин;
123. БД биологаческая доступность;
124. ВМС высоко-молекулярное соединение1. ИК инфракрасный;
125. JIB лекарственное вещество;
126. ЛП — лекарственный препарат;1. ЛФ — лекарственная форма;
127. НД — нормативная документация;
128. ПАВ поверхностно-активное вещество;1. ПВП поливинилпирролидон;1. ПЭГ — полиэтиленгликоль;1. ПЭО полиэтиленоксид;
129. СВ — соединения-включения;1. ТД двердая дисперсия;1. УФ — ультрафиолетовый;1. ФС — физическая смесь.