ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРЕПАРАТОВ РИБАВИРИНА МЕТОДОМ ВЭЖХ

АЗЗАМ, НИСРИН -

Диссертации по фармакологии → Фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРЕПАРАТОВ РИБАВИРИНА МЕТОДОМ ВЭЖХ

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

АЗЗАМ, НИСРИН - Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 15.00.02

Автореферат диссертации по фармакологии на тему ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРЕПАРАТОВ РИБАВИРИНА МЕТОДОМ ВЭЖХ

На правах рукописи

003404738

НИСРИН АЗЗАМ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРЕПАРАТОВ РИБАВИРИНА МЕТОДОМ ВЭЖХ

15.00.02 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия 14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

2 6 НОЯ 2009

Москва-2009

003484738

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия имени И.М. Сеченова

Научные руководители: доктор фармацевтических наук,

профессор Раменская Галина Владиславовна

академик РАМН, доктор медицинских наук

профессор Кукес Владимир Григорьевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, прфессор

доктор фармацевтических наук, профессор

Жердев Владимир Павлович Попков Владимир Андреевич

Ведущая организация: Центр по химии лекарственных

средств - ЦХЛС - ВНИХФИ

Защита состоится 2009 г. в / часов на заседании Дис-

сертационного Совета Д.208.040.09 при Московской Медицинской Академии им, И.М. Сеченова по адресу: 119019, Москва, Никитский бульвар, 13.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной Научной Медицинской Библиотеке ММА им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, 49.

О Ч

Автореферат разослан «_» 1 \ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор фармацевтических наук, профессор и / Наталья Петровна Садчикова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы.

В настоящее время рост заболеваемости ВИЧ-инфекции и гепатита С в мире является актуальной проблемой. Коинфекция вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) достаточно распространена, главным образом потому, что вирусы имеют общие пути передачи. Высокая потребность в противовирусных препаратах, таких как рибавирин, повлияла на появление на фармацевтическом рынке воспроизведенных лекарственных средств. Появление в клинической практике эффективных и доступных лекарственных средств, возможно, осуществить с помощью генериков, то есть препаратов, содержащих одно и то же лекарственное вещество в одинаковой дозе и в той же лекарственной форме, что и соответствующее оригинальное лекарственное средство, но выпускаемые на разных производствах. Доступность генерических лекарственных средств связана с упрощенной процедурой регистрации лекарственного средства, за счет отсутствия проведения ряда исследований, включая широкомасштабные клинические исследования. В связи с этим актуальной проблемой становится терапевтическая эквивалентность аналогов оригинальным препаратам. Оценка биоэквивалентности или фармакокинетической эквивалентности лекарственных средств, в настоящее время считается основным видом медико-биологического контроля качества генериковых препаратов. Эти исследования предполагают, что биоэквивалентные оригиналу генериковые препараты обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного вещества. Большинство исследований биоэквивалентности проводится с участием здоровых людей (Березовская И.В. с со-авт. 2004 г.; Мет.указ. МЗ и СР 2004).

В связи с предстоящим внедрением таблеток лекарственных средств-генериков рибавирина в лечебную практику представляется актуальным изучение их фармакокинетики и относительной биодоступности, для чего необходима разработка воспроизводимой, чувствительной методики определения рибавирина в биологических жидкостях.

Все выше изложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования:

Разработать методику ВЭЖХ для определения рибавирина в плазме крови людей с последующим ее использованием для изучения фармакокине-тических показателей препаратов рибавирина. Задачи исследования:

1. Исследовать хроматографическое поведение рибавирина методом ВЭЖХ, подобрать адекватные условия хроматографического анализа рибавирина в растворах и плазме крови.

2. Определить фармакокинетические параметры рибавирина после однократного перорального приема таблеток Рибавирина различных российских производителей

3. Определить фармакокинетические параметры рибавирина после однократного перорального приема капсул Арвирон.

4. Провести сравнительное изучение фармакокинетики препаратов Риба-вирин российских производителей и препарата Ребетол.

5. Провести сравнительное изучение фармакокинетики препаратов Арвирон иРебетол.

6. Оценить относительную биодоступность генерических препаратов рибавирина.

7. Сопоставить фармакокинетические параметры рибавирина, получаемые при сравнении разных лекарственных форм рибавирина, в виде таблеток и капсул.

8. Изучить антиоксидантную активность рибавирина. Научная новизна.

Подобраны условия для определения рибавирина в плазме крови методом ВЭЖХ.

Впервые изучены фармакокинетические параметры и биоэквивалентность пероральных форм рибавирина - Рибавирин (ЗАО «Канонфарма про-дакшн»), Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма») и капсул Арвирон.

Впервые проведен сравнительный анализ фармакокинетических показателей при исследовании биоэквивалентности препаратов рибавирина двух лекарственных форм-таблеток и капсул.

Впервые показано, что рибавирин обладает низкой антиоксидантной активностью по сравнению с антиоксидантными препаратами мексидол и ги-поксен.

Практическая значимость.

На основании результатов изучения хроматографического поведения рибавирина выбраны оптимальные условия количественного определения рибавирина в плазме крови методом ВЭЖХ.

Определены значения основных фармакокинетических параметров рибавирина после однократного приема генерических таблеток Рибавирин Российского производства и капсул Арвирон. Для решения вопроса о разрешении медицинского применения препаратов Рибавирин (ЗАО «Канонфарма продакшн»), Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма») и капсул Арвирон показана их биоэквивалентность по отношению к препарату Ребетол.

Внедрение в практику.

Методика анализа рибавирина в плазме крови внедрена в Филиале «Клиническая фармакология» НЦ Биомедицинских технологий РАМН и Институте клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора.

По результатам изучения фармакокинетики и биоэквивалентности таблеток Рибавирин (ЗАО «Канонфарма продакшн»), Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма») и капсул Арвирон по сравнению с препаратом Ребетол составлены итоговые отчеты, представленные на утверждение в Росздравнадзор, с целью разрешения медицинского применения препаратов Рибавирин (ЗАО «Канонфарма продакшн»), Рибавирин (ЗАО «Макиз-

Апробация работы.

Апробация работы проведена на совместной научно-практической конференции кафедр клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней и фармацевтической химии с курсом токсикологической химии ММА имени И.М.Сеченова, Института клинической фармакологии НЦ ЭСМП, Филиала «Клиническая фармакология» НЦ Биомедицинских технологий РАМН.

Связь исследования с проблемным планом.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер государственной регистрации - 01.206.110468).

Публикация результатов исследования. По результатам исследований опубликовано 7 печатных работ (3 из них в изданиях, рекомендованных ВАК РФ по фармацевтическим наукам). Основные положения, выносимые на защиту.

1. Методика количественного определения рибавирина в растворах и плазме крови.

2. Результаты изучения фармакокинетики и относительной биодоступности таблеток Рибавирин (ЗАО «Канонфарма продакшн»).

3. Результаты изучения фармакокинетики и относительной биодоступности таблеток Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма»).

4. Результаты изучения фармакокинетики и относительной биодоступности капсул Арвирон.

5. Сравнение фармакокинетических параметров рибавирина при применении препарата в виде таблеток и капсул.

6. Сравнение антиоксидантной активности Рибавирина с антиоксидантными препаратами Мексидол и Гипоксен.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 140 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, выводов, списка литературы из 125 названия (15 из которых российские). Работа иллюстрирована 16 рисунками и 28 таблицами.

Во введении раскрыта актуальность темы, определены цели и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость.

В первой главе, на основании анализа литературных данных, рассмотрены особенности фармакокинетики и фармакологического действия риба-вирина; представлены методы анализа рибавирина; дана характеристика новых генерических таблеток рибавирина Российского производства.

Вторая глава посвящена подбору хроматографических условий определения рибавирина, выбору условий изолирования рибавирина из плазмы людей, оценке воспроизводимости и пригодности разработанной методики.

В третьей главе представлены результаты динамики концентрации, фармакокинетических параметров и относительной биодоступности таблеток рибавирина Российского производства после однократного перорального применения по сравнению с препаратом Ребетол.

В четвертой главе представлены результаты фармакокинетичского исследования и относительной биодоступности препарата Арвирон у испытуемых по сравнению с препаратом Ребетол.

В пятой главе обсуждаются сопоставление полученных фармакокинетических параметров рибавирина при применении препарата в виде капсул и таблеток.

В шестой главе обсуждается изучение антиоксидантной активности рибавирина в виде субстанции и таблеток.

Результаты экспериментов обработаны статистически, обобщены в таблицах, проиллюстрированы графиками и рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Количественный анализ рибавирина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

В работе использован высокоэффективный жидкостной хроматограф "Shima-dzu" (Япония) с УФ-спектрофотометрическим детектором с переменной длиной волны, оборудованный петлей ввода на 100 мкл и оснащенный интегратором "Shimadzu" для обработки данных. Подбор условий разделения на колонке Ultrasphere ODS 250*4,6 мм (5 мкм) включал в себя выбор оптимального состава подвижной фазы и скорости потока элюента. При выборе подвижной фазы использовали элюенты разного состава и соотношения: метанол - вода, ацетонотрил - фосфатный буфер, метанол - дигидрофосфатный буфер, ацетонитрл - дигидрофосфатный буфер.

Скорость потока мобильной фазы выбирали исходя из времени анализа и давления на хроматографической колонке, которое не превышало 3000 psi.

Таким образом, были подобраны следующие условия анализа рибавирина в крови добровольцев методом ВЭЖХ.

Экстракция. К 0,5 мл плазмы крови добавляли 0,5 мл буферного раствора (рН 10,0) и 3,5 мл хлороформа. Экстрагировали 10 минут, центрифугировали 10 минут при 4500 об/мин, органический слой переносили в другие пробирки, добавляли 200 мкл 0,1 M H2S04, встряхивали на vortex 30 секунд, центрифугировали б минут при 3000 об/мин. Аликвоту (100 мкл) вводили в хроматограф.

Хроматографический анализ. Анализ проводили при X 210 нм. Элюиро-вание проводили подвижной фазой состоящей из 0,01 M КН2РО4. Подвижную фазу перед использованием дегазировали под вакуумом. Скорость элюирования составляла 0,8 мл/мин.

Количественное определение проводили методом абсолютной калибровки по высоте пиков. Калибровочная зависимость в диапазоне концентраций 50-1000 нг/мл носила линейный характе.

На рис. 1 приведен образец хроматограммы рибавирина.

Достоверность результатов количественного определения рибавирина оценивали, рассчитывая метрологические характеристики данной методики по результатам б параллельных измерений концентрации трех растворов рибавирина. Произведенные измерения и расчеты показали, что относительная погрешность среднего результата составляет не более 5,0 %. Разработанная методика количественного определения рибавирина свободна от систематических ошибок. Таким образом, данная методика отвечает основным требованиям, предъявляемым к аналитическим методам.

Рис. 1. Хроматограмма: а - рибавирина -стандарта; б- образца плазмы крови.

2. Тактика ведения добровольцев, отбора проб крови и первичная пробоподготовка при проведении исследования

В качестве испытуемых привлекались мужчины и женщины, добровольно изъявившие желание участвовать в исследовании, прошедшие клини-ко-физиологическое обследование и отвечающие критериям включения и исключения.

Исследование проводили по перекрестной схеме, для чего 18 добровольцев методом простой рандомизации разделили на две равные группы. В

0 6 12 Инин 0 6 12 18мин

случайном порядке 9 испытуемых принимали сначала тестируемый препарат, а затем, спустя 14 дней - препарат сравнения. Другая группа испытуемых принимала препараты в обратном порядке. Все добровольцы после подписания информированного согласия в период за 1-14 дней до исследования проходили углубленное врачебное исследование (сбор анамнеза, врачебный осмотр, биохимическое исследование крови, общий анализ крови и др.). На протяжении всего исследования добровольцы должны были соблюдать установленные требования.

Прием препаратов добровольцами осуществлялся per os в 8 часов утра в дозе 400 мг одного из препаратов в условиях стационара. Отбор крови осуществлялся из кубитальной вены в количестве 5 мл в стеклянные пробирки до приема препарата и спустя 0.5,0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после приема препарата.

Пробы крови центрифугировали 10 минут при 3000 об/мин, отбирали 1,5 мл плазмы и хранили при -35С0 до анализа.

3. Расчёт фармакокинетических параметров и статистическая обработка полученных результатов.

Фармакокинетические параметры рибавирина, характеризующие его биодоступность были рассчитаны модельно-независимым методом статистических моментов с помощью программы M-IND для персонального компьютера.

Рассчитывали следующие внемодельные параметры: максимальную концентрацию рибавирина в плазме крови Cm«, время её достижения Т^, площадь под фармакокинетической кривой AUC0.t. Рассчитывали также отношение максимальной концентрации к площади под фармакокинетической кривой Cm„/AUCo-t (как характеристику скорости всасывания).

Для изучения сравнительной биодоступности (биоэквивалентности) препаратов рассчитывали достоверность различий между значениями Тщю для тестируемого препарата и препарата сравнения, относительную степень

всасывания Г, а также f'. считывали по формуле:

Относительную степень всасывания препарата рас-

f=AUCw (л /AUQ,, (Ср) * 100%, где AUCo-t (Т)_ площадь под фармакокинетической кривой для тестируемого препарата - Рибавирин;

AUCo-t (сР) - площадь под фармакокинетической кривой для препарата сравнения - Ребетол.

СП /Ст«х (Ср)* 100%, где Стю ел - максимальная концентрация тестируемого препарата - Рибавирин;

Сти(ср)- максимальная концентрация препарата сравнения - Ребетол. Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы "Systat w5" для персонального компьютера, рассчитывая среднее арифметическое значение (Mean), среднее геометрическое значение (Geom Mean), стандартное отклонение среднего результата (SD), медиану (Median). Оценку достоверности различий между парными и независимыми выборками проводили с использованием t-критерия Стьюдента с помощью программы EXCEL. Различия считались достоверными при р<0,05. Оценку относительной биодоступности препарата проводили в соответствии с Методическими указаниями МЗиСР РФ «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств» (Москва, 2004 г.)

4. Фармакокинетика и относительная биодоступность рибавирина после однократного пероралыюго применения таблеток Рибавирин российского производства у добровольцев.

Была изучена фармакокинетика и относительная биодоступность таблеток Рибавирин, содержащих 200 мг рибавирина производства ЗАО «Ка-нонфарма продакшн», Россия, после однократного перорального применения в дозе 400 мг, а также Рибавирин, содержащих 200 мг рибавирина произвол-

ства ЗАО «Макиз-фарма», Россия. В качестве препарата сравнения использовали зарегистрированные в РФ капсулы рибавирина под названием Ребетол производства «Шеринг-Плау Лабо Н.В.», Бельгия.

При проведении исследования препарата Рибавирин (ЗАО «Канонфар-ма продакшн») участие принимали 5 мужчин 13 женщин, средний возраст составлял 32 года, вес 71 кг, рост 169 см. При проведении исследования таблеток Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма») приняли участие 6 мужчин и 12 женщин, средний возраст составлял 24 года, вес 67, рост 173 см.

Фармакокинетический профиль концентрации рибавирина в плазме крови после однократного перорального применения таблеток Рибавирин (ЗАО "Канонфарма продакшн", Россия) в дозе 400 мг представлена на рис. 2.

Рис. 2. Усредненная динамика концентрации рибавирина у испытуемых после применения изучаемых препаратов в дозе 400 мг, нг/мл (в линейных координатах).

Из приведенных данных следует, что пик концентрации рибавирина (584,4 нг/мл) достигался через 1,5 часа после приёма препарата.

Усредненные фармакокинетические параметры рибавирина после однократного перорального применения таблеток Рибавирин представлены ниже (табл. 1).

Таблица 1

Фармакокинетические параметры рибавирина после приема Рибавирин («Канонфарма продакшн»)

Сти, нг/мл Тт,„ час АиСо-,, нг*ч/мл Сю„/АиСо-|

Меап 625,3 1,6 7258,2 0,085

СМсап 593,5 1,5 7078,3 0,084

8.0. 201,3 0,3 1617,8 0,014

МесИап 597,5 1,5 7168,4 0,084

Ь-95% 525,2 1,4 6453,6 0,078

Щ-95% 693,3 1,7 8062,8 0,092

Фармакокинетические параметры рибавирина после однократного приёма капсул Ребетола (400 мг) представлены в табл. 2.

Таблица 2

Фармакокинетические параметры рибавирина после приема Ребетола

X« Сип, нг/ил Тли» час ЛиСо-ц нг*ч/мл Ст,,/АиС(м

Меап 644,3 1,5 7498,6 0,084

вМеап 611,7 1,5 7311,6 0,084

Б.О. 213,7 0,5 1691,0 0,012

МеШап 577,5 1,5 7738,9 0,080

Ь-95% 538,0 1,3 6657,6 0,078

ир-95% 750,6 1,8 8339,6 0,091

Значения отношений максимальной концентрации к площади под фар-макокинетической кривой Стах/АиС0-1 для препаратов Рибавирин и Ребе-тол статистически достоверно не различаются и составляют в среднем 0,085±0,014 и 0,084±0,012 соответственно. Значения Тшах для тестируемого препарата и препарата сравнения также статистически достоверно не различаются. Приведённые данные свидетельствуют о том, что скорости всасывания рибавирина из таблеток Рибавирин и капсул Ребетол статистически достоверно не различаются.

Среднее значение относительной биодоступности препарата Рибавирин

по отношению к препарату Ребетол составляет 100 ± 24 %, то есть находится в допустимом интервале (85-115%).

Дисперсионный анализ значений АиС<м, Стах, Стах/АиСо-ь проведенный после их логарифмического преобразования не выявил статистически значимых различий между препаратами (табл. 3).

Таблица 3

Результаты дисперсионного анализа фармакокинетических параметров

Параметр Факторы вариаций (И МБ К Р

АЧСц Испытуемы? 17 1,6925 0,0996 9,58 0,0000

Периоды 1 0,0212 0,0212 2,04 0,172

Препараты 1 0,0095 0,0095 0,91 0,354

Стах Испытуемые 17 3,3834 0,1990 7,29 0,000

Периоды 1 0,0233 0,0233 0,85 0,369

Препараты 1 0,0081 0,0081 0,30 0,593

Стах/ЛИС» Испытуемые 17 0,6136 0,0361 3.61 0,007

Периоды 1 0,0000 0,0000 0,005 0,945

Препараты 1 0,0000 0,0000 0,005 0,944

Таким образом, из результатов настоящего исследования относительной биологической доступности двух препаратов, показано, что испытуемый препарат таблетки Рибавирин производства ЗАО "Канонфарма продакшн", Россия, содержащие 200 мг рибавирина в одной таблетке, является биоэквивалентным препарату Сравнения капсулам Ребетол «Шеринг-Плау Лабо Н.В.», Бельгия, содержащему 200 мг рибавирина.

Усреднённая фармакокинетическая кривая концентрации рибавирина в плазме крови после однократного перорального применения таблеток Рибавирин (ЗАО "Макиз-фарма", Россия) в дозе 400 мг представлена на рис. 3.

Динамика усредненных концентраций рибавирина (в линейных координатах)

10 15 20 Время, час -Тей ■ • ■• • Яейгепсе!

Рис. 3. Усредненная динамика концентрации рибааирина у испытуемых после применения изучаемых препаратов в дозе 400 мг, нг/мл.

Фармакокинетические параметры рибавирина пбсле приема Рибавирин (ЗАО «Макиз-Фарма») представлены в табл. 4.

Таблица 4

Фармакокинетические параметры рибавирина после приема Рибавирин («Макиз-Фарма»)

м С«,.,, нг/мл Т„.„ час АиСц, нг*ч/мл С,,« /АиСм

Меап 654,7 м 7892,7 0,083 '

СМеяп 608,2 1,4 7438,5 0,082

БЛ). 245,3 0,5 2668,1 0,014

Ме<Нап 639,5 1,5 7786,5 0,082

Ь95% 532,7 1,2 6565,8 0,076

ир-95% 733,8 1,7 9219,6 0,090

Фармакокинетические параметры рибавирина после однократного приёма капсул Ребетола (400 мг) представлены в табл. 5.

Таблица 5

Фармакокинетические параметры рибавирииа после приема Ребетол

С„„ вг/мл Т„„ ч»с АиСм, иг*ч/ил С„,/АиСц

Меап 674,9 1,4 7675,5 0,086

СМеаа 619,2 и 7339,7 0,0X4

310,1 0,3 2354,0 0,016

МмНап 600,5 1,5 7419,2 0,083

Ь95% 520,7 1,2 6504,8 0,078

ир-95% «29,1 1,5 8846,2 0,094

Значения отношений максимальной концентрации к площади под фар-макокинетической кривой Стах/А11С(М для препаратов Рибавирин и Ребетол статистически достоверно не различаются и составляют в среднем 0,083+0,014 и 0,086+0,016 соответственно. Значения Ттах для тестируемого препарата и препарата сравнения также статистически достоверно не различаются. Приведённые данные свидетельствуют о том, что скорости всасывания рибавирина из таблеток Рибавирин и капсул Ребетол статистически достоверно не различаются.

Индивидуальные значения относительной степени всасывания (Г) препарата Рибавирин по сравнению с препаратом Ребетол у всех испытуемых колеблются в диапазоне 80-129 %. Среднее значение относительной биодоступности препарата Рибавирин по отношению к препарату Ребетол составляет 103 + 16 %, то есть находится в допустимом интервале (90-110%). Среднее значение Г' препарата Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма») по отношению к препарату Ребетол составляет 100 + 20 %, то есть находится в допустимом интервале (85-115%).

Дисперсионный анализ значений АиСц, Стах, Стах/АиСм, проведенный после их логарифмического преобразования не выявил статистически значимых различий между препаратами (табл. 6).

держащие 200 мг рибавирина в одной таблетке, является биоэквивалентным препарату сравнения капсулам Ребетол «Шеринг-Плау Лабо Н.В.», Бельгия, содержащему 200 мг рибавирина.

Таблица б

Результаты дисперсионного анализа фармакокинетических параметров

Параметр Факторы вариаций <1Г МЭ К Р

Лис« Испытуемые 17 3,6998 0,2176 21,63 о,ожгасо<о,оо1

Периоды 1 0,0457 0,0457 4,55 >0,1

Препараты 1 0,0016 0,0016 0,16 >0,5

Сгаах Испытуемые 17 5,5754 0,3280 17,42 0,00000<0,001

Периоды 1 0,0120 0,0120 0,64 >0,3

Препараты I 0,0029 0,0029 0,15 >0,5

Сшах/лиСм Испытуемые 17 0,7565 0,0445 3,32 0,0102 <0,05

Периоды 1 0,0108 0,0108 0,81 >0,3

Препараты 1 0,0088 0,0088 0,66 >0,3

5. Фармакокинетика н относительная биодоступность рибавирина после однократного перорального применения капсул Рибавирина российского производства у добровольцев.

Была изучена фармакокинетика и относительная биодоступность капсул Арвирона, содержащих 200 мг рибавирина производства Экспериментальное производство медико-биологических препаратов ГУ "Российский кардиологический НПК МЗ РФ", Россия, после однократного перорального применения 400 мг. В качестве препарата сравнения использовали зарегистрированные в РФ капсулы рибавирина под названием Ребетол производства «Шеринг-Плау Лабо Н.В.», Бельгия.

При проведении исследования препарата Арвирон участвовало 8 мужчин и 10 женщин, средний возраст составлял 24 года, вес 66 кг, рост 173 см.

Усреднённая фармакокинетическая кривая после однократного перорального применения капсул Арвирон в дозе 400 мг на рис. 4.

700 600 Динамика усредненных концентраций рибавирина (в линейных координатах)

| 500 Л 400 1

| 300 « аоо

100

1 10 1) 20 25 10 Вр«а, чае

|—|—Ты -••■- Яе1ёгепсе[

Рис. 4, Усредненная динамика концентрации рибавирина у испытуемых после пероралъного применения капсул препарата в дозе 400 мг (в линейных координатах).

Фармакокинетические параметры рибавирина после однократного пероралъного применения капсул Арвирон представлены в табл. 7.

Таблица 7

Фармакокинетические параметры рибавирина после приема Арвирон

№ Свш, НГ/МЛ Т»,„ час АиС(м, нг*ч/мл С^/АиСм

Меап 650,2 1,4 7461,2 0,088

СМеап 604,1 1.4 7058,2 0,086

в.». 261,1 0,3 2585,2 0,019

Ме<Нап бод.о 1.5 6872,6 0,091

Ь-95% 520,4 1.3 6175,5 0,078

ир-95% 735,0 1,6 8746,9 0,097

Фармакокинетические параметры рибавирина после однократного приёма капсул Ребетола (400 мг) представлены в табл. 8. Значения отношений максимальной концентрации к площади под фармакокинетической кривой Стк/АиСм для препаратов Рибавирин и Ребетол статистически достоверно не различаются и составляют в среднем 0,088+0,019 и 0,088+0,016 соответственно. Значения Тт„ для тестируемого препарата и препарата сравнения также статистически достоверно не различаются. Приведённые данные сви-

детельствуют о том, что скорости всасывания рибавирина из капсул Арвирон й капсул Ребетол статистически достоверно не различаются.

Таблица 8

Фармакокинетические параметры рибавирина после приема препарата Ребетол

№ Ст„, иг/мл Тт.„ час АиОм, нг*ч/мл Сти/АиС(м

Меап 643,7 1.4 ' ' 7259,1 0,088

вМеап 610,3 1,4 7051,3 0,087

212,0 0,2 1821,9 0,016

МесИап 611,5 1,5 6595,0 0,086

Ь-95% 538,2 1,3 6353,1 0,080

иР-95% 749,1 1,5 8165,2 0,096

Индивидуальные значения относительной степени всасывания (Г) препарата Арвирон по сравнению с препаратом Ребетол у всех испытуемых колеблются в диапазоне 77-124 %. Среднее значение относительной биодоступности препарата Арвирон по отношению к препарату Ребетол составляет 101 ¿15 %, то есть находится в допустимом интервале (90-110%). Среднее значение Г препарата Арвирон по отношению к препарату Ребетол составляет 100 + 13 %, то есть находится в допустимом интервале (85-115%).

Дисперсионный анализ значений АТЛСоч, Стах, СтахУАиС0-|, проведенный после их логарифмического преобразования не выявил статистически значимых различий между препаратами (табл. 9).

Таким образом, из результатов настоящего исследования относительной биологической доступности двух препаратов, показано, что испытуемый препарат Арвирон является биоэквивалентным препарату сравнения капсулам Ребетол «Шеринг-Плау Лабо Н.В.», Бельгия, содержащему 200 иг рибавирина.

По результатам исследования был составлен отчет для решения вопроса о разрешении медицинского применения таблеток Рибавирин в РФ.

Таблица 9

Результаты дисперсионного анализа фармакокинетических параметров

Параметр Факторы вариаций <1Г & МБ Г Р

лисп Испытуемые 17 2,8164 0,1657 15,22 0,000000<0,001

Периоды 1 0,0282 0,0282 2,59 0,1268 >0,1

Препараты 1 0,000008 0,000008 0,0008 0,9779 >0,1

Стм Испытуемые 17 4,5059 0,2651 73,97 0,000000<0,001

Периоды 1 0,0611 0,0611 17,05 0,1786 >0,1

Препараты 1 0,0009 0,0009 0,27 0,6132 >0,1

СткМиСи Испытуемые 17 1,2992 0,0764 8,17 0,0000<0,001

Периоды 1 0,0063 0,0063 0,67 0,4254 > 0,1

Препараты 1 0,0011 0,0011 0,12 0,7314 >0,1

6. Сравнение фармакокинетических параметров при применении разных лекарственных форм рибавирина у добровольцев.

В исследовании было изучены лекарственные формы таблетки и капсулы, содержащие 200 мг рибавирина. Динамика средних значений концентрации рибавирина в плазме крови после однократного перорального применения таблеток и капсул, содержащих рибавирин, представлена на рис. 5.

Рис. 5. Усредненная динамит концентрации рибавирина у испытуемых после перорального применения капсул и таблеток препарата в дозе 400 мг (в линейных координатах).

На рисунке наглядно показано, что фармакокинетические кривые сравниваемых таблеток и капсул практически совпадают, средние значения концентрации рибавирина в плазме крови испытуемых для каждого момента времени статистически значимо не различаются.

Результаты расчётов фармакокинетических параметров препаратов рибавирина показали, что значения фармакокинетических параметров изучаемых препаратов статистически значимо не различаются (табл. 10).

Таблица 10

Сводная таблица результатов фармакокинетических параметров рибавирина

после приема таблеток и капсул, содержащих рибавирин.

Сток, яг/мл Т„„, час диСо-ь нг*ч/мл Стю/АиСм

Рибавирин(«Канонфарма продакшн») 625,3+201,3 1,6+0,3 7258,2+1617,8 0,085+0,014

Ребетол 644,3+213,7 1,5+0,5 7498,6±1691,0 0,084+0,012

Рибавирин («Макиз-Фарма») 654,7+245,3 1,4+0,5 7892,7+2668,1 0,083+0,014

Ребетол 674,9+310,1 1,4+0,3 7675,5+2354,0 0,086+0,016

Арвирон 650,2+261,1 1,4+0,3 7461,2+2585,2 0,088+0,019

Ребетол 643,7+212,0 1,4+0,2 7259,1+1821,9 0,088+0,016

Таким образом, можно сказать, что при проведении исследования и сопоставлении полученных результатов динамики концентрации рибавирина у людей между исследуемыми лекарственными формами (капсулы и таблетки) у людей отмечено, что на профиль концентрации рибавирина и фармакокинетические параметры, форма сравниваемых лекарственных средств не влияет.

7. Антиоксидантная активность рибавирина.

Было изучено сравнение антиоксидантной активности лекарственного средства Рибавирин (ЗАО «Макиз-Фарма», Россия) и лекарственной субстанции рибавирин по сравнению с препаратами Мексидол (таблетки) ООО НПК «Фармасофт», Гипоксен (капсулы) ЗАО «Корпорация Олифен» и их субстанциями.

Антиоксидантную активность измеряли амперометрическим методом на приборе «ЦветЯуза 01-АА», созданном НПО «Химавтоматика». Оценка антаоксидантной активности проводилась по калибровочному графику стандарта кверцетина.

Количественная оценка антаоксидантной активности исследуемых препаратов представлена в табл. 11.

Таблица 11

Результаты оценки антаоксидантной активности препаратов

Исследуемые препараты Содержание действующего вещества в препарате, мг Антиоксидантная активность, мг/г в пересчете на кверцетин

Рибавирин (таблетки) 200 0,47

Мексидол (таблетки) 125 825,84

Гипоксен (капсулы) 250 42,90

Антиоксидантную активность препаратов рассчитывали исходя из содержания антиоксидантов в миллиграммах на грамм таблеточной массы (Ри-бавирин, Мексидол) и на содержимое капсулы (Гипоксен). В результате эксперимента установлено, что наибольшей антаоксидантной активностью среди исследуемых препаратов обладает Мексидол. Антиоксидантная активность Гипоксена значительно уступает Мексидолу, а активность Рибавирина настолько низка, что его нельзя отнести к антиоксидантным препаратам.

Таким образом, антиоксидантная активность препаратов ниже, чем у субстанций (табл. 12), поскольку зависит от содержания действующего вещества в таблетке.

Таблица 12

Величина антаоксидантной активности субстанций

Исследуемая субстанция Фармакологическое действие АОА, мг/г в пересчете на кверцетин

Рибавирин Противовирусное 0,66

Мексидол Антиоксиднтное, антигипоксическое, мембраностабилизирующее, ноотропное, анксиолитическое 1690,00

Гипоксен Антиоксиднтное, антигипоксическое 43,10

Вспомогательные вещества в исследуемых таблетках практически не растворимы в воде и вероятно незначительно влияют на величину антиокси-дантной активность.

Таким образом, полученные данные показывают, что субстанция риба-вирина и таблетки Рибавирин обладают низкой антцоксидантной активностью по сравнению с антиоксидантными препаратами Мексидол и Гипоксен. Поэтому при назначении антивирусной терапии при вирусных гепатитах целесообразно параллельно назначать антиоксидантную терапию, либо создавать противовирусные препараты, обладающие также и высокой антиокси-дантной активностью.

ВЫВОДЫ

1. Предложена методика количественного определения рибавирина в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-детектированием. В качестве экстрагента предложен хлороформ.

2. Определены фармакокинетические параметры рибавирина после однократного перорального применения 400 мг рибавирина в виде таблеток Рибавирин (ЗАО «Канонфарма продакшн») у людей (Сшах = 625,3+201,3 нг/мл, Тшах =1,6+0,3 ч, АЮ-г = 7258,2+1617,8 нг*ч/мл).

3. Определены фармакокинетические параметры рибавирина после однократного перорального применения 400 мг рибавирина в виде таблеток Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма») у людей (Стах = 654,7+245,3 нг/мл, Тшах =1,4+0,5 ч, АЮЧ = 7892,7+2668,1 нг*ч/мл).

4. Определены фармакокинетические параметры рибавирина после однократного перорального применения 200 мг рибавирина в виде капсул Арвирон у людей (Сшах= 650,2+261,1 нг/мл, Тшах =1,4+0,3 ч, АиСОЧ = 7461,2 + 2585,2 нг*ч/мл).

5. Проведено сравнительное изучение фармакокинетики препаратов Рибавирин и Ребетол. Не выявлено статистически достоверных различий в процессе всасывания (как по полноте, так и по скорости) рибавирина

у людей после приема таблеток Рибавирин (ЗАО «Канонфарма про-даюлн») и капсул Ребетол.

6. Проведено сравнительное изучение фармакокинетики препаратов Рибавирин и Ребетол. Не выявлено статистически достоверных различий в процессе всасывания (как по полноте, так и по скорости) рибавирина у людей после приема таблеток Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма») и капсул Ребетол.

7. Проведено сравнительное изучение фармакокинетики препаратов Ар-вирон и Ребетол. Не выявлено статистически достоверных различий в процессе всасывания (как по полноте, так и по скорости) рибавирина после приема капсул Арвирон и Ребетол.

8. Среднее значение относительной биодоступности препарата Рибавирин (ЗАО «Канонфарма продакшн») по отношению к препарату Ребетол составило 0,98 + 0,15. Среднее значение отношений максимальных концентраций составило 1,00 + 0,24. Среднее значение относительной биодоступности препарата Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма») по отношению к препарату Ребетол составило 1,03 + 0,16. Среднее значение отношений максимальных концентраций составило 1,00 + 0,20. Среднее значение относительной биодоступности препарата Арвирон по отношению к препарату Ребетол составило 1,01+0,15. Среднее значение отношений максимальных концентраций составило 1,00 + 0,13.

9. При сопоставлении полученных результатов динамики концентрации рибавирина у людей после приема изучаемых препаратов в виде капсул и таблеток отмечено, что профиль концентрации рибавирина и фарма-кокинетические параметры статистически достоверно не различаются.

Ю.Величина антиоксидантной активности препарата Рибавирин составляет 0,47 мг/г, Мексидол 825,84 мг/г, Гипоксен 42,90 мг/г, из чего следует, что Рибавирин не оказывает антиоксидантного эффекта.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Аззам Нисрнн, Писарев В.В., Смирнова Л.Б., Савченко А.Ю. Оценка сравнительной фармакокинетики воспроизведенных лекарственных средств, содержащих рибавирин // Антибиотики и химиотерапия. -2008. - т.З. - №3-4. - С.23-25.

2. Аззам Нисрин, Горошко O.A., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Антиоксн-дантная активность противовирусного препарата Рибапег // Фармация. -2009.-№3.-С. 9-10.

3. Аззам Нисрин, Кукес В.Г., Раменская Г.В. Оптимальные подходы к исследованию содержания и идентификации рибавирина в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии // Фармация. - 2009.-№ 4,-С. 12-13.

4. Азаам Нисрин Сравнительное исследование биоэквивалентности препаратов Рибавирин, Арвирон и Ребетол // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - М., 2009. - С. 17.

5. Горошко O.A., Аззам Нисрин, Пахомов В.П., Раменская Г.В., Кукес В.Г.Антиоксидантная активность лекарственных субстанций и биологически активных веществ // Традиционная медицина. - 2009. - т. 16. -Кй.-С. 35-38.

6. Горошко O.A., Аззам Нисрин, Раменская Г.В., В.Г.Кукес. Сравнительная оценка антиоксидантнон активности противовирусных и антиокси-дантных лекарственных препаратов // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - М., 2009. - С. 75.

7. Раменская Г.В., Аззам Нисрин, Кукес В.Г. Количественное определение препарата Рибавирин методом ВЭЖХ // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - М., 2009. - С. 605.

ММЛ им.И.М.Сеченопа Полннсшю п печать

Тираж 100 эмемнляроп

Оглавление диссертации АЗЗАМ, НИСРИН - :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Клиническая фармакология рибавирина. \

1.2. Фармакокинетика препаратов рибавирина.

1.3. Доклинические исследования рибавирина.

1.4. Теоретические основы разработки метода ВЭЖХ.

1.5. Современное состояние определения антиоксидантной активности лекарственных препаратов.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ГЛАВА 2. Количественный анализ рибавирина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

ГЛАВА 3. Фармакокинетика и относительная био доступность рибавирина после однократного перорального применения таблеток Рибавирин российского производства у добровольцев.

3.1. ^

Тактика исследования.

3.2. Расчёт фармакокинетических параметров и статистическая обработка полученных результатов.

3.3. Фармакокинетические параметры рибавирина у испытуемых после однократного применения 400мг таблеток Рибавирин. ^

ГЛАВА 4. Фармакокинетика и относительная биодоступность рибавирина после однократного перорального применения капсул Рибавирина российского производства у добровольцев.

4.1. т

Тактика исследования.

4.2. Расчёт фармакокинетических параметров и статистическая обработка полученных результатов.

4.3. Фармакокинетические параметры рибавирина у добровольцев после однократного применения 400мг капсул рибавирина.

ГЛАВА 5. Сравнение фармакокинетических параметров при применении разных лекарственных форм рибавирина у добровольцев.

ГЛАВА 6. Оценка рибавирина по суммарной антиоксидантной активности.

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", АЗЗАМ, НИСРИН -, автореферат

Актуальность темы.

В настоящее время рост заболеваемости ВИЧ-инфекции и гепатита С в мире является актуальной проблемой. Коинфекция вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) достаточно распространена, главным образом потому, что вирусы имеют общие пути передачи (18,22,45). Высокая потребность в противовирусных препаратах, таких как рибавирин, повлияла на появление на фармацевтическом рынке воспроизведенных лекарственных средств. Появление в клинической практике эффективных и доступных лекарственных средств возможно осуществить с помощью генериков, то есть препаратов, содержащих одно и то же лекарственное вещество в одинаковой дозе и в той же лекарственной форме, что и соответствующее оригинальное лекарственное средство, но выпускаемыми на разных производствах. Доступность генерических лекарственных средств связана с упрощенной процедурой регистрации лекарственного средства, за счет отсутствия проведения ряда исследований, включая широкомасштабные клинические исследования. Оценка биоэквивалентности или фармакокинетической эквивалентности лекарственных средств, в настоящее время считается основным видом медико-биологического контроля качества генериковых препаратов. Эти исследования предполагают, что биоэквивалентные оригиналу генериковые препараты обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного вещества. Большинство исследований биоэквивалентности проводится с участием здоровых людей (2,10).

В связи с предстоящим внедрением таблеток лекарственных средств-генериков рибавирина в лечебную практику представляется актуальным изучение их фармакокинетики и относительной биодоступности, для чего необходима постановка воспроизводимой, чувствительной методики определения рибавирина в биологических жидкостях.

Все выше изложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель и задачи исследования. Цель исследования: изучить фармакокинетику препаратов рибавирина в различных твердых дозированных формах. Задачи исследования:

2. Определить фармакокинетические параметры рибавирина после однократного перорального приема таблеток Рибавирина различных производителей.

4. Провести сравнительное изучение фармакокинетики препаратов Рибавирин и препарата Ребетол.

5. Провести сравнительное изучение фармакокинетики препаратов Арвирон и Ребетол.

6. Оценить относительную биодоступность генерических препаратов рибавирина.

8. Изучить антиоксидантную активность рибавирина.

Научная новизна.

Подобраны условия для определения рибавирина в плазме крови методом ВЭЖХ.

Впервые изучены фармакокинетические параметры и1 биоэквивалентность пероральных форм рибавирина — Рибавирин (ЗАО «Канонфарма продакшн»), Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма») и капсул Арвирон.

Впервые показано, что рибавирин обладает низкой антиоксидантной активностью по сравнению с антиоксидантными препаратами Мексидол и Гипоксен.

Практическая значимость.

Внедрение в практику.

Апробация работы.

Связь исследования с проблемным планом.

Публикация результатов исследования.

По результатам исследований опубликовано 7 печатных работ (4 из них в изданиях, рекомендованных ВАК РФ по фармацевтическим наукам).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Методика количественного определения рибавирина в растворах и плазме крови.

4. Результаты изучения фармакокинетики и относительной биодоступности капсул Арвирон.

5. Сравнение фармакокинетических параметров рибавирина при применении препарата в виде таблеток и капсул.

6. Сравнение антиоксидантной активности Рибавирина с антиоксидантными препаратами Мексидол и Гипоксен.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, выводов, списка литературы из 125 названия (15 из которых российские). Работа иллюстрирована 16 рисунками и 28 таблицами.

Заключение диссертационного исследования на тему "ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРЕПАРАТОВ РИБАВИРИНА МЕТОДОМ ВЭЖХ"

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

3. Определены фармакокинетические параметры рибавирина после однократного перорального применения 400 мг рибавирина в виде таблеток Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма») у людей (Сшах = 654,7±245,3 нг/мл, Тшах=1,4±0,5 ч, АиС0-1 = 7892,7±2668,1 нг*ч/мл).

4. Определены фармакокинетические параметры рибавирина после однократного перорального применения 200 мг рибавирина в виде капсул Арвирон у людей (Стах= 650,2+261,1 нг/мл, Ттах =1,4+0,3 ч, АиСОИ: = 7461,2 +.2585,2 нг*ч/мл).

7. Проведено сравнительное изучение фармакокинетики препаратов Арвирон и Ребетол. Не выявлено статистически достоверных различий в процессе всасывания (как по полноте, так и по скорости) рибавирина после приема капсул Арвирон и Ребетол.

8. Среднее значение относительной биодоступности препарата Рибавирин (ЗАО «Канонфарма продакшн») по отношению к препарату Ребетол составило 0,98 + 0,15. Среднее значение отношений максимальных концентраций составило 1,00 + 0,24. Среднее значение относительной биодоступности препарата Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма») по отношению к препарату Ребетол составило 1,03 + 0,16. Среднее значение отношений максимальных концентраций составило 1,00 + 0,20. Среднее значение относительной биодоступности препарата Арвирон по отношению к препарату Ребетол составило 1,01 + 0,15. Среднее значение отношений максимальных концентраций составило 1,00 + 0,13.

9. При сопоставлении полученных результатов динамики концентрации рибавирина у людей после приема изучаемых препаратов в виде капсул и таблеток отмечено, что профиль концентрации рибавирина и фармакокинетические параметры статистически достоверно не различаются.

10.Величина антиоксидантной активности препарата Рибавирин составляет 0,47 мг/г, Мексидол 825,84 мг/г, Гипоксен 42,90 мг/г, из чего следует, что Рибавирин не оказывает антиоксидантного эффекта.

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2009 года, АЗЗАМ, НИСРИН -

1. Агафонов A.A., Пиотровский В.К. Программа M-IND-оценки системных параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов // Химико-фармакологический журнал. 1991. № 10. С. 16-19.

2. Березовская И.В., Иванова В.М. Актуальные проблемы безопасности воспроизведенных лекарственных препаратов // Клинические исследования лекарственных средств в России. -2004.-№3-4. С. 16-23.

3. Бурлакова Е.Б., Губарева А.Е., Архипова Г.В., Рогинский В.А. Модуляция перекисного окисления липидов биогенным аминами в модельных системах//Вопр. мед. химии.-1992.~№2.-С. 17-20

4. Государственная фармакопея СССР. Х1-е изд. - Вып. 1,2. -М. Медицина, 1987.

5. Дюмаев K.M., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС.- М.: Изд-во инст. Биомедицинской химии РАМН.-1995.- 270 с.

6. Зайцев В.Г., Островский О.В., Закревский В.И. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2003, Т.66, №4, с.66-70.

7. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Менщиков Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. -М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001.-343 с.

8. Машковский А. П. Рекомендации ВОЗ в области определения эквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов//Фарматека.— 1998.— № 3.— С. 3-7.

9. Методические указания МЗиСР РФ «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств». М.:, 2004.

10. Скакун Н.П., Олейник А.Н., Цилюрик И.Т. и др. / Эффективность антиоксидантов при поражении печени четыреххлористым углеродом // Тез. докл. I Всесоюзн. конф. «Биоантиоксидант», 1618 мая 1983 г., Черноголовка. 1983. - С. 131-132.

11. Стыскин E.JL, Ициксон Л.Б., Брауде Е.В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. М.:Химия, 1986. -312с.

12. Шкарина Е.И. Изучение антиоксидантных свойств препаратов на основе лекарственного растительного сырья, автореф. дисс. . канд. фарм. наук.- М.-2001.-28 с.

13. Яшин А.Я., Яшин Я.И. Новый прибор для определения антиоксидантной активности пищевых продуктов, биологически активных добавок, растительных лекарственных экстрактов инапитков // Приборы и автоматизация, 2004, № 11, с. 45-48.

14. Allory Y, Charlotte F., Benhamou Y. et al. Impact of human immunodeficiency virus infection on the histological features of chronic hepatitis C: a case-control study The MULTIVIRC Group. Hum.Pathol. 2000, 31(1): 69-74.

15. Andreone P, Gramenzi A, Cursaro C, et al. Interferonalpha plus ribavirin in chronic hepatitis Cresistant to previous interferon alpha course. J Hepatol. 1999;30:788-793.

16. Barbaro G., DiLorenza G., Asti A. et al. Hepatocellular mitochondrial alterations in patients with chronic hepatitis C: ultrastructural and biochemical finding. Am. J.Gastroenterol. 1999, 94:2198-2205.

17. Barbaro G, Di Lorenzo G, Belloni G, et al. Interferon alpha-2b and ribavirin in combination for patients with chronic hepatitis С who failed to respond to, or relapsed after, interferon alpha therapy. Am J Med. 1999;107:112-118.

18. Barbaro G, Di Lorenzo G, Soldini M, et al. Interferon alpha 2b and ribavirin in combination for chronic hepatitis patients not responding to interferon alpha alone. Am J Gastroenterol. 1998;93: 2445-2451.

19. Bell H, Helium K, Harthug S, Myrvang B, et al. Treatment with interferon-alpha2a alone or interferonalpha2a plus ribavirin in patients with chronic hepatitis С previously treated with interferon-alpha2a. Scand J Gastroenterol. 1999;34:194-198.

20. Bellobuono A, Mondazzi L, Tempini S, Silini E, Vicari F, Ideo G. Ribavirin and interferon-alpha combination therapy vs interferon-alphaalone in the retreatment of chronic hepatitis C. J Viral Hepat. 1997; 4:185-191.

21. Benhamou Y, . Bochet M., DiMartino V. et al. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients. The MULITIRC Group. Hepatology 1999, 30:1054-1058.

22. Bica I., McGovern R. et al. Increasing mortality due to end-stage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin.Infect.Dis. 2001, 32:492-497.

23. Bonacini M., Govindarajan S., Bland M. et al. Patients co-infected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus demonstrate higher levels of hepatic HCV RNA. J.Viral.Hepat. 1999, 6(3): 203-208.

24. Bradbury, M. W. B. 1993. Anatomy and physiology of cerebrospinal fluid, p. 19-47. In P. H. Schurr, and G. E. Polkey (ed.), Hydrocephalus. Oxford University Press, Oxford, United Kingdom.

25. Brillianti S., Foli M., Di Thomaso M. et al. Pilot study of triple antiviral therapy for chronic hepatitis C in interferon non-responders. Ital.J.Gastroenterol.Hepatol. 1999, 31:130-134.

26. Brillanti S, Garson J, Foli M, Whitby K, Deaville R, Masci C. A pilot study of combination therapy with ribavirin plus interferon alfa for interferon alfaresistant chronic hepatitis C. Gastroenterology. 1994; 107:812-817.

27. Brillanti S, Miglioli M, Barbara L. Combination antiviral therapy with ribavirin and interferon alfa in interferon alfa relapsers and non-responders. J Hepatol. 1995;23(suppl 2):S13-S16.

28. Buckley R, Solsky J, Thakrar B. Drug Safety Abbreviated Report Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP). Research Report 1017396, October 07, 2004

29. Catlin, D. H., R. A. Smith, and A. I. Samuels. 1980. 14Cribavirin: distribution and pharmacokinetics studies in rats,baboons and man, p. 83-98.

30. Chang, C. H., K. Y. Chen, M. Y. Lai, and K. A. Chan. 2002. Metaanalysis: ribavirin-induced haemolytic anaemia in patients with chronic hepatitis C. Aliment. Pharmacol. Ther. 16:1623-1632.

31. Chamot E., Hirschel B., Wintsch J. et al. Loss of antibodies against hepatitis C virus in HIV-seropositive intravenous drug users. AIDS. 1990,4:1275-1277.

32. Cheng S.J., Bonis PA., Lau J. et al. Interferon and ribavirin for patients with chronic hepatitis C who did not respond to previous interferon therapy: a meta-analysis of controlled and uncontrolled trials. Hepatology2001, 33:231-240.

33. Crotty, S., D. Maag, J. J. Arnold, W. Zhong, J. Y. Lau, Z. Hong, R. Andino, and C. E. Cameron. 2000. The broad-spectrum antiviral ribonucleoside ribavirin is an RNA virus mutagen. Nat. Med. 6:13751379.

34. Crowe S.M., Carlin J.B., Stewart R.I. et al. Predictive value of CD4 lymphocyte numbers for the development of opportunistic infections and malignancies in HIV-infected persons. J.Acquir.Immun.Defic.Syndr. 1991, 4:770-776.

35. Cutler, R. W., P. L. Page, J. Galicich, and G. V. Waiters. 1968. Formation and absorption of cerebrospinal fluid in man. Brain 91:707720.

36. Daar E.S., Lynn H., Donfield S. et al. Hepatitis C virus load in associated with human immunodeficiency virus type 1 disease progression in hemophiliacs. J.Infect.Dis. 2001, 183:589-595.

37. Darby S.C., Ewart D.W., Glangrande PL. et al. Mortality from liver cancer and liver disease in hemophilic men and boys in UK given blood products contaminated with hepatitis C. UK Hemophilia Center Director's Organization. Lancet. 1997, 350:1425-1431.

38. Dieterich D.T. Hepatitis C virus and human immunodeficiency virus: clinical issues in co-infection. Am J.Med. 1999, 107:799-849.

39. Eyater M., Diamondstone L., Lien J. et al. Natural history of hepatitis C virus infections in multitransfused hemophiliacs: effect of coinfection with HIV. J.AIDS. Hum.Retrovir. 1993, 6:602-610.

40. Fainboim H., Gonzalez J., Fassio E. et al. Prevalence of hepatitis viruses in an anti human immunodeficiency virus-positive population from Argentina. A multicenter study. J.Viral.Hepat. 1999, 6(l):53-57.

41. Ferrara, E. A., J. S. Oishi, R. W. Wannemacher, Jr., and E. L. Stephen. 1981. Plasma isappearance, urine excretion, and tissue distribution of ribavirin in rats and Rhesus monkeys. Antimicrob. Agents Chemother. 19:1042-1049.

42. Ferm VH, Willhite CC, et al.Teratogenic effects of ribavirin on hamster and rat embryos. Teratology 1978; 17: 93-102

43. Gelfand, E. W., D. McCurdy, C. P. Rao, and P. J. Middleton. 1983. Ribavirin treatment of viral pneumonitis in severe combined immunodeficiency disease. Lancet ii:732-733.

44. Glue P.The clinical pharmacology of ribavirin. Semin Liver Disease1999; (19) Suppl. 1: 17-24

45. Greub G., Ledergerber B., Battegay M. et al. Clinical progression, survival and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and hepatitis C virus co-infection: the Swiss HIV Cohort Study. Lancet .1997, 356:1800-1805.

46. Haydon G.H., Flegg P.J., Blair C.S. et al. The impact of chronic hepatitis C virus infection on HIV disease and progression in intravenous drug users. Eur.J.Gastroenterol.Hepatol. 1998, 10(6):485-489.

47. Henry H. Balfour. Antiviral Drugs N Engl J Med 340:1255, April 22, 199

48. Ishii, T., M. Hosoya, S. Mori, S. Shigeta, and H. Suzuki. 1996. Effective ribavirin concentration in hamster brain for antiviral chemotherapy for subacute sclerosing panencephalitis. Antimicrob. Agents Chemother. 40:241-243.

49. Jadidi S Safety Review of the HALT-C Lead-in Phase Drug Safety Report No 1028425, 16 January 2008:

50. John M., Flexman J., French M.A. Hepatitis C virus-associated hepatitis following treatment of HIV-infected patients with HIV protease inhibitors: an immune restoration disease? AIDS. 1998, 12(17):2289-2293.

51. Johnson EM. The effects of ribavirin on development and reproduction: a critical review of published and unpublished studies in experimental animals. J Am Coll Toxicol 1990; 9: 551-561

52. Kinberg-Calhoun J.Integrated Summary of Safety information for the combination of peginterferon alfa-2a and ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C. Research Report 1006977, June 07, 2002

53. Knight, V., H. W. McClung, S. Z. Wilson, B. K. Waters, J. M. Quarles, R. W. Cameron, S. E. Greggs, J. M. Zerwas, and R. B. Couch. 1981. Ribavirin small-particle aerosol treatment of influenza. Lancet ii:945-949.

54. Kochhar DM, Penner JD, et al Embryotoxic, teratogenic, and metabolic effects of ribavirin in mice.Toxicol Appl Pharmacol 1980;52:99-112

55. Japour AJ, Lertora JJ, Mehan PM, et al. A phase I study of safety, pharmacokinetics and antiviral activity of combination didanosine and ribavirin in patients with HTV-1 disease. J AIDS and Human Retrovirology 1996; 13 235-246

56. Landau A., Batisse D., Van HuyenJ.P. et al. Efficacy and safety of combination therapy with interferon alpha 2b and ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-infected patients. A1DS.2000, 14:839-844.

57. Levine BS, Tomlinson MJ, et al. Onset and reversibility of ribavirin-induced testicular toxicity in mice. Toxic Substances J 1994; 13: 171186

58. Lau C Drug Safety Abbreviated Report: Psychotic Disorder and Hallucinations. Research Report 1020133, October 14, 2005

59. Lesens 0., Deschenes M., Steben M. et al. Hepatitis C virus is related to progressive liver disease in human immunodeficiency virus-positive hemophiliacs and should be treated as an opportunistic infection. J.Infect.Dis. 1999, 179:1254-1258.

60. Margolis G, Kilham L. Cerebellar, epidermal, and dental defects induced by ribavirin in perinatal hamsters and rats. Exp Mol Pathol 1978; 29: 44-54

61. MelvinD.C., LeeJ.K., BelseyE. et al. The impact of co-infection with hepatitis C virus and HIVon the tolerability of antiretroviral therapy AIDS.2000, 14:463-465.

62. Milella M, Santantonio T, Pietromatera G, et al. Retreatment of non-responder or relapser chronic hepatitis C patients with interferon plus ribavirin vs. interferon alone. Ital J Gastroenterol Hepatol. 1999; 31:211-215.

63. National Institutes of Health Consensus Development Conference Panel Statement: anagement of hepatitis C. Hepatology. 1997;26(suppl 1):2S-10S.

64. Neumann A., Lam N., Dahari H. et al. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferonalpha therapy. Science. 1998, 282:103-107.

65. OcKenga J., Tillmann H., Trautwein C. et al. Hepatitis B and C in HIV-infected patients. Prevalence and prognostic value. J.Hepatol. 1997, 27:18-24.

66. Quaranta J.E., Delaney S.R., Alleman S. et al. Prevalence of antibody to hepatitis C virus (HCV) in HIV-1-infected patients (Nice SEROCO Cohort). J.Med.Viral. 1994, 42:29-32.

67. Pol S, Couzigou P, Bourliere M, et al. A randomized trial of ribavirin and interferon-alfa vs. interferonalfa alone in patients with chronic hepatitis C who were non-responders to a previous treatment. J Hepatol. 1999;31:1-7.

68. Piroth L., Duong M., Quantin C. et al. Does hepatitis C virus co-infection accelerate clinical and immunological evolution of HIV-infected patients? AIDS. 1998, 12:381-388:

69. Rodriguez-Rosado R., Garcia-Samaniego J., Soriano V. Hepatotoxicity after introduction of highly active antiretro viral therapy. AIDS. 1998, 12:1256.

70. Recommendations for prevention and control of hepatitis C virus (HCV) infection and HCV-related chronic disease. Morb Mortal Wkly Rep. 1998;47 (RR19):l-39.

71. Romeo R., Rumi M.G., Donate M.E. et al. Hepatitis C is more severe in drug users with human immunodeficiency virus infection. J.Viral.Hepat. 2000, 7:297-301.

72. Puig-Basagoiti R, Cabana M., Guilera M. et al. Prevalence and route oftransmission of infection with a novel DNA virus (TTV), hepatitis C virus and hepatitis G virus in patients infected with HIV. J.Acquir.Immune.Defic.Syndr. 2000, 23(l):89-94.

73. Sabin C.A., Telfer P., Phillips A.N. et al. The association between hepatitis C virus genotype and human immunodeficiency virus disease progression in a cohort of hemophilic men. J.Infect.Dis. 1997, 175:164168.

74. Salmeron J, Ruiz-Extremera A, Torres C, et al. Interferon versus ribavirin plus interferon in chronic hepatitis C previously resistant to interferon. Liver. 1999; 19:275-280.

75. Scotto G, Fazio V, Tantimonaco G. Pilot study of a short course of ribavirin and alpha interferon in the treatment of chronic active hepatitis C not responding to alpha-interferon alone. Ital J Gastroenterol. 1996; 28:505-511.

76. Sim SM, Hoggard PG, Sales SD, et al. Effect of ribavirin on zidovudine efficacy and toxicity in vitro: a concentration-dependent interaction. AIDS Res Human Retrovir 1998; 14(18); 1661-1667

77. Soriano V, Bravo R., Garcia-Samaniego J. et al. CD4+ lymphocytopenia in HIV-infected patients ongoing interferon therapy for chronic hepatitis C. AIDS. 1994, 8:1621-1622,

78. Soriano V., Bravo R., Garcia-Samaniego J. et al. Relapses of chronic hepatitis C in HIV-infected who responded to interferon therapy. AIDS. 1997, 11:400-401.

79. Soriano V., Rodriguez-Rosado R., Garcia-Samaniego J. Management of chronic hepatitis C in HIV-infected patients. AIDS. 1999, 13:539-546.

80. Soriano V., Garcia-Samaniego J., Bravo R. et al. Interferon alpha for the treatment of chronic hepatitis C in patients infected with human immunodeficiency virus. Clin.Infect.Dis. 1996, 23:585-591.

81. Soriano V., Garcia-Samaniego J., Bravo R., et al. Morbilidad y mortalidad asociadas a hepatopatia cronica viral en pacientes infectados por el virus de la immunodeficiencia humana. Med.Clin. (Bare.) 1995, 104:641-644.

82. Sostegni R, Ghisetti V, Pittaluga F, et al. Sequential versus concomitant administration of ribavirin and interferon alfa-n3 in patients with chronic hepatitis C not responding to interferon alone. Hepatology. 1998; 28:341-346.

83. Staples C.T, Rimland D., Dudas D. Hepatitis C in the HIV (human immunodeficiency virus) Atlanta V.A. (Veterans Affairs Medical Center) Cohort Study (HAVACS): the effect of coinfection on survival. Clin. Infect. Dis. 1999, 29(1):150-154.

84. Thomas D.L., Villiano S.A.,Riester K.A. et al. Perinatal transmission of hepatitis C virus from human immunodeficiency virus type 1-infected mothers. Women and Infants Transmission Study. J.Infect.Dis. 1998, 177:1480-1488.

85. Toccaceli F, Grimaldi M, Rosati S, Palazzini E, Laghi V. Ribavirin plus human leucocyte interferon alpha for the treatment of interferon resistant chronic hepatitis C. Hepatol Res. 1997;8:106-112.

86. Weiss RC, Cox NR, et al.Toxicologic effects of ribavirin in cats.J Vet Pharmacol Ther 1993; 16: 301-316

87. West S. Clinical Overview. Sect 5.3, Overall adverse event experience and Sect 5.8, Comparison of safety in HCV monoinfected and HIV/HCV coinfected patients. Research Report 1011163, May 2004

88. Zanetti A.R., Tanzi E., Paccagnini S. et al. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. Lombardy Study Group on Vertical HCV transmission. Lancet. 1995, 395:289-291.124.125.

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРЕПАРАТОВ РИБАВИРИНА МЕТОДОМ ВЭЖХ

Автореферат диссертации по фармакологии на тему ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРЕПАРАТОВ РИБАВИРИНА МЕТОДОМ ВЭЖХ

Оглавление диссертации АЗЗАМ, НИСРИН - :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", АЗЗАМ, НИСРИН -, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРЕПАРАТОВ РИБАВИРИНА МЕТОДОМ ВЭЖХ"

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2009 года, АЗЗАМ, НИСРИН -

Похожие научные работы

Каталог диссертаций