Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Некоторые теоретические вопросы изучения кинетики разложения лекарственных веществ из группы органических оснований в твердой и жидкой фазах

ТВ ол

На правах рукописи

НОХРИН ДМИТРИЙ ФОКЕЕВИЧ

НЕКОТОРЫЕ ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ ИЗУЧЕНИЯ КИНЕТИКИ РАЗЛОЖЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ГРУППЫ ОРГАНИЧЕСКИХ ОСНОВАНИЙ В ТВЕРДОЙ И ЖИДКОЙ ФАЗАХ

15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

МОСКВА - 1995

Работа выполнена в Тюменском государственном медицинском

институте

Научный консультант: доктор фармацевтических наук,

профессор Книжник А.З.

Официальные оппоненты:

Ведущая организация - Пермский фармацевтический институт

на заседании диссертационного совета Д 074.05.06 при Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова (121019, Москва, Суворовский бульвар, д. 13 ).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова.

- доктор химических наук, профессор Харитонов Ю.Я.

- доктор фармацевтических наук Дементьева Н.Н.

- доктор фармацевтических наук, профессор Чичиро В.Е.

Защита состоится " 10 " Н.0 2 ^Т/Сл 1995 г. в

часов

Автореферат разослан

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 074.05.06, кандидат фармацевтических наук,

доцент

Садчикова Н.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

актуальность темы. Качество лекарственных средств находится в прямой зависимости от уровня требований, заложенных в нормативно-техническую документацию и от используемых методов анализа. В национальных фармакопеях недостаточно уделяется внимания продуктам деструкции лекарственных веществ. Следовательно, изучению кинетики разложения должны подвергаться как вновь вводимые в медицинскую практику, так и уже применяемые лекарственные препараты. В литературе недостаточно сведений о кинетике распада лекарственного вещества в твердой и жидкой фазах (порошки, таблетки, растворы), что не дает возможности предсказывать относительную их устойчивость. Поэтому назрела необходимость углубления теоретических вопросов изучения кинетики разложения лекарственных средств в твердой и жидкой фазах.

Необходимым этапом изучения деструкции лекарственного препарата является разработка методов анализа его в присутствии продуктов распада. Фармакопейные методы не всегда применимы для этой цели. В связи с этим, поиск аналитических методов, позволяющих избирательно проводить определение активного компонента в присутствии продуктов его разложения, скорости деструкции исследуемого вещества в различных лекарственных формах, является одной из проблем фармации. Только решив эту задачу, можно предполагать оптимальные условия и сроки хранения данного соединения.

Перспективным методом анализа лекарственных средств в присутствии продуктов деструкции является экстракционная фотометрия. В качестве реагентов нами были выбраны салицилатный и тиоцианатный комплексы меди (II), которые оказались селективными в присутствии продуктов разложения лекарственных веществ.

В качестве объектов исследования нами выбраны лекарственные вещества, производные эфиров и амидов кислот, такие как: димедрол, дикаин, прозерин, платифиллина гндротартрат, глауцина гидрохлорид, оксилидин, папаверина гидрохлорид, апрофен, кокаина гидрохлорид, фторацизин, хлоргексидина бнглюконат, пироме-каин, трнмекаин, этимизол, нозепам, дегмин, пирроксан, фенадон и совкаин, для которых кинетика разложения в твердой и жидкой

фазах практически не изучена. Критерием выбора этих препаратов послужило так же и то обстоятельство, что они содержат в своей структуре легко гидролизуемые эфирные и амидные группы и методы их анализа в присутствии продуктов деструкции разработаны недостаточно и требуют совершенствования.

11ЕЛЬ РДЕНИЯ Изучить некоторые теоретические вопросы кинетики разложения лекарственных веществ из группы органических оснований в твердой и жидкой фазах и предложить селективные методы их определения в присутствии продуктов разложения. Основные задачи исследования.

1. Изучить оптимальные условия образования и экстракции, физико-химические свойства, состав и строение салицилатного и тиоцианатного комплексов меди (II) с лекарственными веществами из группы органических оснований, относящихся к различным классам химических соединений.

2. Разработать селективные методы количественного определения лекарственных веществ в различных лекарственных формах заводского изготовления.

3. Теоретически и экспериментально обосновать количественное определение исследуемых соединений в присутствии продуктов распада на основе их реакции с салицилатным комплексом меди (И).

4. Провести сравнительную оценку предлагаемых способов количественного определения лекарственных препаратов в присутствии продуктов их деструкции на модельных смесях с методиками, описанными в НТД.

5. Исследовать характер разложения соединений в зависимости от химического строения, способа хранения и фазового состояния в лекарственных формах (субстанция, таблетки, инъекционные растворы).

6. Определить кинетические константы (порядок реакции, константу скорости, энергию активации) разложения ряда лекарственных препаратов различного химического строения.

7. Установить по значениям энергии активации относительную устойчивость лекарственных веществ в зависимости от их химического строения и фазы, в которой они находятся.

8. Выяснить, какое влияние оказывают на константу скорости разложения изучаемых соединений химическое строение, вспомогательные вещества таблеток, ионы водорода и гидроксила инъекционных растворов.

9. Обосновать возможные сроки годности лекарственных препаратов и сравнить со сроками годности, приведенными в НТД.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые изучены кинетика и кинетические константы (порядок реакции, константа скорости, энергия активации) лекарственных веществ в зависимости от их химического строения и фазы, в которой они находятся (субстанция, таблетки, инъекционные растворы).

Исследован характер разложения лекарственных соединений в зависимости от химической структуры, температуры и агрегатного состояния.

Обобщены данные о кинетической устойчивости лекарственных соединений в различных лекарственных формах на основе энергии активации.

Изучены реакции исследуемых лекарственных препаратов с ионами меди (II) и салицилат- и тиоцианат-ионами. Определены характер химической связи, состав и свойства продуктов реакции. Показана возможность применения выбранных реакций при количественном определении лекарственных веществ в присутствии продуктов их деструкции.

Практическая ценность работы. Полученные данные по изучению состава, физико-химических свойств продуктов реакций позволяют расширить теоретические представления о комплексообра-зовании в системе: лекарственный препарат-ион меди-салицнлат или тиоцианат ион.

По результатам исследования кинетики деструкции лекарственных веществ и расчета кинетических констант уточнены сроки их годности в различных лекарственных формах.

Разработанные способы анализа лекарственных препаратов имеют преимущества перед официальными по чувствительности и селективности и дают возможность количественно определять их в присутствии продуктов распада.

Внедрение результатов работы. Предложенные способы количественного определения изучаемых соединений в субстанции и лекарственных формах в присутствии продуктов их разложения внедрены в практику контрольно-аналитических лабораторий Курганского, Оренбургского государственных предприятий "Фармация", а также в качестве учебных пособий для студентов фармацевтических факультетов медицинских институтов: "Применение салицилатного и тиоцианатного комплексов меди (II) в анализе лекарственных средств" (г. Екатеринбург, 1993 г.), "Анализ лекарст-

венных средств" (г. Новосибирск, 1993 г.). Предлагаемые методы внедрены на международном уровне в виде учебного пособия для студентов и преподавателей фармацевтического факультета Конак-рийского университета - "Практическое руководство по фармацевтической химии" (г. Конакри, 1989 г., на французском языке).

По результатам исследования получено 7 авторских свидетельств на изобретения:

1. Способ количественного определения папаверина или сов-каина №757960 от 28 апреля 1980 г.

2. Способ количественного определения кокаина или апрофена №789749 от 21 августа 1980 г.

3. Способ количественного определения 4,4-дифенил-6-диме-тиламиногептанона-3-гидрохлорида №873059 от 15 июня 1981 г.

4. Способ количественного определения дикаина. №1168836 от 22 марта 1985 г.

5. Способ количественного определения пирроксана. №1182352 от 1 июня 1985 г.

6. Способ количественного определения фторацизина. №1343318 от 8 июня 1987 г.

7. Способ количественного определения пиромекаина. №2006835 от 30 января 1994 г.

Апробация работы и публикации. Основные материалы работы докладывались на межобластной конференции "Изучение препаратов растительного и синтетического происхождения" (г. Томск, 1978), на 14-ой научной конференции "Актуальные проблемы медицины в Гвинее" (г. Конакри, 1989), на областной конференции "Химические проблемы отраслей народного хозяйства Тюменского региона и пути их решения" (г. Тюмень, 1991), на Всесоюзной конференции, посвященной 20-летию создания Государственного научно-исследовательского института по стандартизации и контролю качества лекарственных средств Минздрава СССР "Проблемы стандартизации и контроля качества лекарственных средств" (г. Москва, 1991), на конференции, посвященной 30-летию. Тюменского государственного медицинского института "Комплексное изучение медико-биологических проблем здоровья населения Тюменской области" (г. Тюмень, 1993).

По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ, два учебных пособия для студентов и преподавателей фармацевтических факультетов. Получено 7 авторских свидетельств на изобретения.

На защиту выносятся:

1. Результаты изучения оптимальных условий образования и экстракции салицилатного и тиоцианатного комплексов меди (II) с исследуемыми лекарственными веществами, их физико-химические свойства, состав и строение.

2. Теоретическое и экспериментальное обоснование методик экстракционно-фотометрического определения лекарственных препаратов в присутствии продуктов их разложения с помощью салицилатного комплекса меди (II).

3. Способы количественного анализа изучаемых веществ в субстанциях, лекарственных формах и в присутствии продуктов их гидролиза.

4. Исследования по характеру разложения лекарственных веществ в зависимости от химического строения, способа хранения и фазового состояния (субстанция, таблетки, инъекционные растворы).

5. Результаты изучения кинетики деструкции исследуемых соединений в зависимости от строения и фазового состояния в лекарственных формах.

объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), экспериментальной части (главы 2-7), выводов, списка литературы и приложения. Материалы диссертации изложены на 239 страницах машинописного текста, включающего 38 таблиц и 38 рисунков; библиографический указатель содержит 309 источников, из них 102 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

физико-химические свойства. состав и строение изучаемых

соединений

С целью исследования аналитического значения салицилатного и тиоцианатного комплексов меди (II) изучались их реакции с девятнадцатью лекарственными веществами; включающими в свою структуру гидролизующнеся функциональные группы (эфирные, амидные) и свойства полученных комплексных соединений.

С помощью спектрофотометричёского метода установлено, что двойные комплексы реагируют с апрофеном. кокаином гидрохлори-

дом, папаверином гидрохлоридом, фенадоном, совкаином, фтораци-зином, пирроксаном, дегмином, этимизолом в соотношении 1:2, а с дикаином, ганглероном, оксилидином, тримекаином, глауцином гидрохлоридом, пиромекаином, нозепамом, хлоргексидином биглюко-натом, димедролом, платифиллином гидротартратом, прозерином -1:1.

Тройные салицилатные комплексы меди выделены в твердом виде. Исследования показали, что продукты реакции не растворяются в низкомолекулярных одноатомных и многоатомных спиртах, эфире, бензоле, четыреххлористом углероде; легко растворяются в ацетоне, дихлорэтане, хлороформе. Такое отношение к растворителям свидетельствует о их принадлежности к комплексным соединениям типа солей аммония. Кислотные свойства этих соединений обусловлены наличием в них двух протонированных водородных атомов, поэтому они легко титруются в полуводной среде щелочами. Исследования молекулярной массы продуктов реакции салици-латного комплекса меди (II) с органическими основаниями (папаверином. оксилидином. тримекаином, глауцином, пирроксаном, пиромекаином, этимизолом, нозепамом, дегмином, хлоргексидином, димедролом, платифиллином, дикаином) эбулиоскопическим методом вполне подтверждают результаты изучения состава этих комплексных соединении, полученные спектрофотометрическим методом и согласуются со сведениями других авторов о составе аналогичных соединений.

Знак заряда ионов комплексных соединений определяли методами электрофореза и ионообменной хроматографии. Опыты показали полное обесцвечивание хлороформио-ацетоновых растворов тройных комплексов у отрицательного электрода и интенсивное окрашивание - у положительного, т.е. еще раз подтвердили, что у анода накапливаются двойные комплексы меди (II), которые ответственны за окраску тройных комплексов.

При пропускании хлороформно-ацетоновых растворов тройных комплексов через колонки с ионитами: катионитом КУ-2 в Н-форме и анионитом АВ-16 в солевой форме - в первом случае в фильтрате были обнаружены медь (II), салицилат и тиоцианат ионы; органические основания отсутствовали; во втором случае фильтраты дали положительные реакции на органические основания и отрицательные - на медь (И), салицилат и тиоцианат ионы.

Близкий максимум светопоглощения комплексных соединений (табл. 1 и 2) и реагентов (750 и 380 нм) свидетельствуют о том,

что в них имеется одна и та же хромофорная группа. Молярные коэффициенты светопоглощения продуктов реакций вычисляли по данным спектров поглощения тройных комплексов. Изучаемые соединения имеют достаточные значения молярных коэффициентов светопоглощения (табл. 1 и 2), позволяющие их использовать в фотометрическом анализе лекарственных веществ.

Для подтверждения того, что в органическую фазу экстрагируются комплексы одного состава, применили метод Е.Стирнса. Опыты показали тождественность состава тронных комплексов независимо от концентрации лекарственных препаратов.

Для выяснения характера химической связи между реагентами и органическими основаниями были сняты ИК-спектры комплексных соединений. В тройных салицилатных комплексах аммонийная полоса органических оснований 2400-2500СМ'1 сохраняется в комплексных соединениях. Карбонильная полоса органических оснований в тронных комплексах изменяется мало (2-5 см1). Указанное позволяет заключить, что органические основания в изучаемых комплексных соединениях не координированы центральным атомом, т.е. находятся во внешней сфере комплексного иона. Отсутствие в спектрах тройных комплексов валентных колебаний карбонильной группы 1660 см"1 салициловой кислоты подтверждает то, что она связана с медью (II) через карбоксил. Некоторое смещение деформационных колебаний фенольной группы этой кислоты в коротковолновую часть спектра, по-видимому, объясняется отщеплением от нее атомов водорода при образовании комплексного аниона.

При сравнении спектров тройных тноцнанатных комплексов меди выяснилось, что аммонийная полоса 2500 см-1 органических оснований также сохраняется в комплексных соединениях. Карбонильная полоса органических оснований также незначительно изменяется в тройных комплексах (2-5 см1)- Появление в спектрах комплексных соединений валентных колебаний ОЫ группы (20602130 см "') свидетельствует о том, что тиоцианат-ионы составляют внутреннюю сферу комплексного иона.

На основании проведенных исследований можно заключить, что взаимодействие между реагентами и катионами органических основании осуществляется, в основном, за счет электростатических сил.

На основании проведенных исследований можно заключить, что взаимодействие между реагентами и катионами органических оснований осуществляется, в основном, за счет электростатических сил.

Таблица 1

Физико-химические свойства салицилатных комплексов меди (II) с

№ п/ п Салици-латный комплекс меди (11) рн Макс, свето-поглощения (нм) Молярный коэффициент све-топоглощения (Е) Предел обнаружения г/мл) Константа ионизации (Ки)

1. Папаверина гидрохлорида 4,1-4,4 704 (7,924Ю,05)-103 4,73 (3,17Ю,16)-107

2. Оксили-дина 4,2-4,5 698 (3,08710,09) 103 8,64 (3,81Ю,09)106

3. Трнмека-ина 4,1-4.4 721 (з^гвю.озно3 8,54 (1,6010,10)-10 6

4. Глауцина гидрохлорида 4,2-4,4 700 (5,294±0,10)103 7,36 (2.4810,17) 107

5. Пиррокса-на 4,1-4,4 710 (11,02810,11) 103 3,36 (4,7110,09) 10 7

6. Пиромека-ина 3,2-3,8 685 (3.815±0.05)-103 8,51 (8,51Ю,20)106

7. Этимнзола 3,4-3,8 724 (Ю.ОбЭЮ.ОЭМО3 2,08 (1,43Ю,09)1а5

8. Нозепама 3,2-3,6 690 (1,63710,10)103 17,48 (8,8010,22) 10 7

9. Дегмина 3,0-3,8 700 (го^бю.озмо3 2,11 (4,04Ю,09)-106

10. Хлоргек-сидина биглюко-ната 3,1-3,6 737 (2,00010,11 МО3 44,85 (9.0010.20)-10 6

11. Димедрола 3,6-3,9 730 (3.576Ю.03) 103 8,14 (5,3410,09)107

12. Платифил-лина гид-ротар-трата 4.СИ.5 728 (6,58510,09)103 7.36 (1.5610.20)-107

13. Прозерина 4,0-4,4 712 (З^Ю.ЮМО3 9.02 (1,4 310,09)-10 6

14. Дикаина 4,0-4,4 718 (3,33310,05) 103 9,02 (4.1610,10-10 7

Таблица 2

Физико-химические свойства тиоцианатных комплексов меди (II) с

№ п/ п Тиоциа-натный комплекс меди (II) рн Макс, свето-поглощения (нм) Молярный коэффициент све-топоглощения (Е) Предел обнаружения г/мл) Константа ионизации (Кн)

1. Папаверина гидрохлорида 0-1,2 390 (З,96±0,18)103 0,93 (7,45Ю,16)106

2. Фтораци-зина 0-2,4 376 (3,2010,10)103 1,05 (1.9810,12)-10 5

3. Кокаина гидрохлорида 0-2,8 405 (1,4010,05)-103 2,41 (1,6210.60)10 5

4. Совкаина 0-2,6 395 (г^юлэмо3 1,67 (9,0010,15)1а5

5. Дикаина 1,5-2,4 398 (1,04±0,01)-103 2,88 (6,24Ю,14)1а5

6. Фенадона 0-1,4 370 О.ОгЮ.ОП-Ю3 3,38 (1.45±0.16)-10-5

7. Димедрола 1-2,3 402 (1.00±0,07)-103 2,91 (6,6910,16)105

8. Апрофена 1.7-2,2 399 (0,6210,01 )103 5,82 (7,20Ю,14)105

Константу ионизации комплексных соединений в хлороформе рассчитывали по методу А.К.Бабко. Приведенные данные значений констант ионизации тройных комплексов (табл. 1 и 2) свидетельствуют об образовании достаточно прочных соединений и подтверждают возможность использования изучаемых реакций для количественного определения данных лекарственных препаратов.

Систематизировав результаты экспериментов по изучению состава и свойств, характера химической связи, констант ионизации тройных комплексных соединений, реакцию лекарственного препарата с сульфатом меди и салицилат или тиоцианат ионами в общем виде можно записать

Си504 + 2Н4С6

СОО№

/

чон

СОО ООС Н4С6 Си с6н4 о чо

|Си(5а1)2|Н2 + 21?зГ^НС1 |Си(5а1)2МН3Ш2 + 2НС1 [Си(5а1)2|Н2 + 1?зГ4 НС1 -» |Си(5а1)2|Н (Я3ЫН) + НС1

Н2 + N80504 (I)

NH4SCN+H20 <-► HSCN+NH4OH

CuS04+4HSCN |Cu(SCN)41-H2+H2S04 (2)

ICu(SCN)4] H2+2R3N HC1 -> lCu(SCN)4l (R3NH)2+2HCI [Cu(SCN)4lH2+R3NHCI -> |Cu(SCN)4|H R3NH+HCI

Оптимальные условия образования и экстракции тройных

комплексов

Следующим этапом исследований явилось изучение оптимальных условий количественного определения лекарственных веществ. Для создания оптимальной кислотности использовали хлороводородную кислоту, так как сернокислая и азотнокислая среда может изменять строение органических оснований. Оптимальные значения pH образования тройных комплексов приведены в табл. 1 и 2.

Найдены оптимальные концентрации сульфата меди (0,2-0,32 моль/л) и (0,08-0,16 моль/л), салицилата натрия (0,250,4 моль/л), тиоцианата аммония (0,2-0,32 моль/л), при которых в органическую фазу экстрагируются комплексные соединения одного состава.

В качестве органического растворителя для экстракции тройных комплексов использовали хлороформ, так как он менее токсичен, чем дихлорэтан. Исследования показали, что время экстракции изучаемых комплексных соединений в хлороформ при соотношении водной и органической фаз 1:1 составляет 1 мин. Оптическая плотность хлороформных извлечений остается неизменной в течение 30-60 мин. Повторная экстракция реакционного раствора хлороформом не обнаруживает в экстракте продукта реакции - оптическая плотность экстракта равна нулю, что дает возможность проводить экстракцию тройных комплексов однократно.

Опыты на искусственных смесях показали, что исследуемые лекарственные вещества можно количественно определять с относительной погрешностью, не превышающей ±2% в присутствии индифферентных веществ (молочный сахар, глюкоза, натрия хлорид, кислота борная, кальция глюконат, крахмал, тальк, стеариновая кислота) в 20-кратном количестве.

На основании проведенных исследований разработаны методики количественного определения исследуемых веществ в индивидуальном виде и лекарственных формах, которые дают достаточно точные и хорошо воспроизводимые результаты. Метрологическая характеристика результатов количественного определения солей

органических оснований в субстанции и лекарственных препаратах приведена в табл. 3 и 4.

Экстракционно-фотометрический метод анализа превосходит фармакопейный по чувствительности (на одно определение требуется от 3 до 10 мг вещества) и селективности. Количественное определение проводится по фармакологически активной части молекулы лекарственного препарата.

Таблица 3.

Метрологическая характеристика результатов количественного определения солей органических оснований в субстанции и лекарственных препаратах с помощью салицилатного комплекса

меди (II) (п=7, <п д.5=2,447)

№ п/п Лекарственный препарат Д= Х + Е А.% Допустимое отклонение, %

1 2 3 4 5

1 Пиромекаин 100,65±1,20 ±1,19 ±1,0

2 Раствор пиромекаина 0,5%-10 мл 99,78±1,48 ±1,48 ±5.0

3 Раствор пиромекаина 1,0%-30 мл 99,57±1,21 ±1,21 ±5,0

4 Раствор пиромекаина 2,0%-50 мл 99,35±1,22 ±1,22 ±5,0

5 Тримекаин 99,44±1,04 ±1,04 ±0,5

6 Раствор тримекаина 2%-Ю мл 100,58±1,07 ±+1,0 6 ±3,0

7 Раствор тримекаина 5%-2 мл 100,78± 1,57 ±1,55 ±3,0

8 Этимизол 99,01±1,30 ±1,31 ±1,0

9 Таблетки этимизола 0,1 г 99,75±1,28 ±1,28 ±5,0

10 Раствор этимизола 1,5%-3 мл 100,49±1,37 ±1,36 ±3.0

11 Дегмин 100,73±1,23 ±1,22 ±2,0

12 Раствор хлоргексидина бнглюконата 20% 99,26+1,27 ±1,27 ±1,0

13 Нозепам 99,59±1,14 ±1,14 ±1,0

14 Таблетки нозепама 0,01 г 98.16± 1,42 ±1,44 ±10,0

15 Глауцина гидрохлорид 100,90±1,55 ±1,53 ±1.5

Продолжение табл. 3.

1 2 3 4 5

16 Таблетки глауцина гидрохлорида 0,05 г 100,98±1.65 11,63 110,0

17 Оксилидин 100,45±1,26 11,25 11,0

18 Раствор оксилидина 5%-1 мл 99.5411.27 11,27 13,0

19 Таблетки оксилидина 0,02 г 100,57±1,57 11,56 110,0

20 Папаверина гидрохлорид 100,50±1,38 11,37 11,0

21 Раствор папаверина гидрохлорида 2%-2 мл 100,75±1.37 11.36 13,0

22 Таблетки папаверина гидрохлорида 0,02 г 101.00ll.68 11,66 110,0

23 Пирроксан 100,5011,38 11,37 11,0

24 Раствор пирроксана 1%-1 мл 99,5411,27 11,27 13,0

25 ' Таблетки пирроксана 0,015 г 101,0011,68 11,68 110,0

26 Дикаин 101,0811,09 11,07 10,50

27 Димедрол 101,3311,04 11,02 11,0

28 Таблетки димедрола 0,05 г 101,711,64 11,61 110,0

29 Раствор димедрола 1%-1 мл 100,7611,20 11,19 13,0

30 Платифиллина гидротартрат 99,811,36 11,36 11,0

31 Раствор платифиллина гидротартрата 0,2%-1 мл 100,9611,68 11,66 110,0

32 Прозерин 98,7511,09 11,10 11,0

33 Таблетки прозерина 0,015 г 100.2511.67 11,66 110,0

Таблица 4.

Метрологическая характеристика результатов количественного

определения солей органических оснований в субстанции и лекарственных препаратах с помощью тиоцианатного комплекса

меди (II) (п=7, !рдя=2,447)

№ п/п Лекарственный препарат Д=Х±Е А, % Допустимое отклонение, %

1 Кокаина гидрохлорид 99,80±0,60 10,60 11,0

2 Апрофен 99,60±0,60 10,60 11,5

3 Таблетки апрофена 0,025 г 100,10±1,0 11,0 110,0

4 Раствор апрофена 1%-1мл 99,9010,70 10,70 13,0

5 Димедрол 100,0±0,70 10,70 ±1,0

6 Таблетки димедрола 0,05 г 99,8010,70 10,70 110,0

7 Раствор димедрола 1%-1 мл 100,10±0,70 10,70 13,0

8 Папаверина гидрохлорид 99,90±0,60 10,60 11,0

9 Таблетки папаверина гидрохлорида 0,02 г 100,5010,90 10,90 110,0

10 Раствор папаверина гидрохлорида 2%-2мл 99,6010,70 10,70 13,0

11 Дикаин 99,5010,90 Ю,90 10,5

12 Фенадон 99,5010,80 10,80 11,0

13 Совкаин 99,6010,60 10,60 ±1,0

14 Раствор совкаина 1%-1 мл 99,6010,60 10,60 ±3,0

15 Фторацизин 99,7010,50 10,50 ±1,0

Теоретическое и экспериментальное обоснование определения

лекарственных веществ в присутствии продуктов разложения

Если для исследования взять лекарственные вещества, имеющие в своей структуре гидролизуемые функциональные группы (эфирные, амидные), то в результате процесса разложения они будут распадаться на кислоту, спирт; спирт, спирт; первичный амин и кислоту. Можно предвидеть, что гидрофильные продукты разложения, содержащие атом азота, будут осаждаться салицнлатным и тноцианатным комплексом меди (II), но не будут извлекаться в бес-

кислородные органические растворители (хлороформ, дихлорэтан), что должно сопровождаться уменьшением оптической плотности экстрактов.

Для более детального изучения этого вопроса было исследовано 55 лекарственных веществ, содержащих эфирные и амидные группы (табл. 5)

Салицилатный комплекс меди (II) осаждает (взаимодействует) 51 лекарственное вещество, а тиоцианатный комплекс меди (II) взаимодействует с 47 органическими основаниями. Тиоцианатный комплекс меди (II) не осаждает следующие лекарственные вещества, осаждаемые салицилатным комплексом меди (II): атропина сульфат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид, резерпин, что можно объяснить различным строением салицилатного и тиоцианатного комплексов меди (II). Лекарственным веществам, находящимся в растворе в виде катионов, легче сблизиться атомом азота, имеющим положительный заряд, с салицилатным комплексом меди (II) (плоское расположение), чем с тиоцианатным комплексом меди (II) (тетраэдрическое расположение) на то расстояние, где могли бы действовать кулоновские силы и могла бы образоваться электростатическая связь.

Результаты наших исследований (табл. 5.) показали, что все лекарственные вещества, содержащие третичный атом азота, осаждаются салицилатным и тиоцианатным комплексами меди (II). Лекарственные вещества, содержащие вторичный атом азота (мезатон, адреналина гидрохлорид, фенацетин, парацетамол), вследствие понижения основных свойств, а также ввиду отрицательных индукционных эффектов ароматических и гетероциклических колец уже не осаждаются салицилатным и тиоцианатным комплексами меди (II).

Опыты показали, что (табл. 5.) хлоргексидина биглюконат -вторичный амин - хуже экстрагируется в виде тройного комплекса, чем третичные амины - пиромекаин, тримекаин. При увеличении алифатической цепи у дегмина экстракция его в виде тройного комплекса возрастает по сравнению с хлоргексидином, димедролом. Для ароматических аминов (дикаин, тримекаин, пиромекаин) наблюдается понижение оптической плотности экстрактов по сравнению с дегмином вследствие отрицательных индукционных эффектов ароматических колец. Разветвление цепи ароматического амина (дикаин) уменьшает экстракцию его в виде тройного комплекса по

Таблица 5.

Взаимодействие лекарственных веществ с салицилатным и тиоциа-натным комплексами меди (11) и экстракция продуктов их реакций

№ Лекарственные Основ- Нали- Салицилатнын Тиоцианатный

вещества ность чие комплекс меди (II) комплекс меди (II)

гидро- Осаж- Оптичес- Осаж- Оптическая

филь- дае- кая плот- дае- плотность

ных мость ность экст- мостъ экстрактов

групп рактов

1 2 3 4 5 6 7 8

1 Амнзил третич. -ОН + 0 + 0

2 Апрофен третич. + 0,350 + 0,360

3 Арпенал третич. + 0,380 + 0,370

4 Ганглерон третич. + 0,330 + 0,340

5 Димедрол третич. + 0,400 + 0,410

6 Дипрофен третич. + 0,330 + 0,340

7 Новокаин третич. -ЫН: + 0 + 0

8 Новокаинамнд третич. -N42 + 0 + 0

9 Пентамнн третич. четвер-тнч. + 0 + 0

10 Анальгин третич. -ЗОзИа + 0 + 0

11 Антипирин третич. + 0 + 0

12 Апоморфина гидрохлорид третич. -ОН + 0 + 0

13 Атропина сульфат третич. -ОН + 0 0

14 Бутадион третич. + 0 + 0

15 Глауцина гидрохлорид третич. + 0,390 + 0,410

16 Гоматропнна пщробромид третич. -ОН + 0 — 0

17 Днкаин третич. + 0,360 + 0,370

18 Изониазид третич. + 0 + 0

19 Кислота никотиновая третич. -СООН + 0 + 0

20 Кодеин третич. -он + 0 + 0

21 Кокаина гидрохлорид третич. + 0,650 + 0,660

22 Кофеин третич. + 0 + 0

23 Морфина гнд-рохлорид третич. -он + 0 + 0

24 Никодин третич. -он + 0 + 0

25 Никотинамид третич. -N4 2 + 0 + 0

26 Окснлидин третич. -ОН + 0.430 + 0.450

Продолжение табл. 5.

1 2 3 4 5 6 7 8

27 Папаверина гидрохлорид третич. + 0,400 + 0,420

28 Пиромехаин гретич. + 0,440 + 0,460

29 Пиррохсан третич. + 0,500 + 0,520

30 Платифиллина гидротартрат третич. -он + 0.340 + 0,330

31 Резерпин третич. вторич. + 0 0

32 Салюзид третич. -СООН + 0 + 0

33 Скополамина пщробромнд третич. -ОН + 0 — 0

34 Теобромин третич. + 0 + 0

35 Теофиллин третич. + 0 + 0

36 Тримекаин третич. + 0,390 + 0,400

37 Тропацнн третич. + 0,590 + 0.600

38 Фтивазид третич. -ОН + 0 + 0

39 Хинина гидрохлорид третич. -ОН + 0,390 + 0,380

40 Этнмизол третич. + 0,790 + 0,800

41 Эуфиллин третич. + 0 + 0

42 Бенэогехсоний четвер-тич. + 0 + 0

43 Дсгмин четвер- т11ч. + 0,760 + 0,770

44 Прозерин третич. четвер- тнч. + 0,380 + 0,390

45 Адреналина гидрохлорид вторич. -ОН — 0 — 0

46 Барбитал вторич. + 0 + 0

47 Барбитал-иатрий вторич. + 0 + 0

48 Барбамил вторич. + 0 + 0

49 Мезатон вторич. -ОН - 0 - 0

50 Ноэепам вторич. -ОН + 0,800 + 0,810

51 Парацетамол вторич. -ОН - 0 - 0

52 Фенацетин вторич. - 0 - 0

53 Фенобарбитал вторич. + 0 + 0

54 Хлоргексиди- вторич. + 0.290 + 0,310

на биглюконат

55 Эфедрина гидрохлорид вторич. -ОН + 0,350 + 0,340

сравнению с тримекаином, пиромекаином. При чрезмерном увеличении объема молекул лекарственных веществ (хинина гидрохлорид, платифиллина гидротартрат) наблюдается понижение оптической плотности экстрактов тройных комплексов по сравнению с более простыми по химическому строению лекарственными веществами (оксилиднн, этнмизол, пирроксан).

Исследования показали (табл. 5.), что анальгин, содержащий группу -БОзЫа, новокаин, новокаинамид, изониазид, никотинамид — содержащие группу -N112, кислота никотиновая, салюзид - содержащие группу -СООН, амизил, никодин, апоморфин, морфина гидрохлорид, кодеина фосфат - содержащие группу -ОН, - все без исключения осаждаются салицилатным и тиоцианатным комплексами меди (II), но не экстрагируются в хлороформ вследствие высокой электроотрицательности периферийных атомов органических оснований, которые увеличивают возможность образования водородных связей с водой, поэтому комплекс становится гидрофильным и не экстрагируется в хлороформ.

Исключение составляют хинина гидрохлорид, эфедрина гидрохлорид, оксилиднн, имеющие в своей структуре гидроксильную группу, но экстрагируются в хлороформ в виде тронных комплексов вследствие понижения электроотрицательности гидроксильной группы ввиду влияния индукционных эффектов ароматических и гетероциклических колец

Поэтому для дальнейшего исследования были взяты лекарственные вещества, имеющие в своей структуре гидролизуемые функциональные группы (эфирные, амидные), которые в процессе хранения могут разрушаться с образованием гидрофильных продуктов реакции.

Результаты количественного определения лекарственных препаратов после хранения в течение 30-90 сут при 70"С и хранения в естественных условиях, превышающий нормативный срок, показали, что содержание действующего вещества уменьшалось до 8594% (табл. 6.).

Продукты разложения основного характера, имеющие гидрофильные группы, не экстрагируются хлороформом в виде тройных комплексов, что сопровождается уменьшением оптической плотности экстрактов.

Методом тонкослойной хроматографии идентифицированы продукты разложения лекарственных препаратов после хранения в

Таблица 6.

Влияние продуктов разложения лекарственных препаратов на оптическую плотность экстрактов тройных комплексов

№ Состав лекарственного препарата Срок годности по нтд, годы Введено Найдено

п/п мг/ 5 мл А После срока годности по НТД После хранения в течение После хранения при 70"С

лет мг/ 5 мл А % лет мг/ 5 мл А % сутки мг/ 5 мл А %

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

I Этимизол 5 4.0 0,530 5 4,0 0,530 100,0 14 3,84 0,510 96,22 60 3,77 0,500 94,25

2 Таблетки этими-зола 0,1 г 4 4.0 0,530 4 4,0 0,530 100,0 8 3,77 0,500 94,25 60 3,69 0,490 92,25

3 Раствор этимизо-ла 1,5%-3 мл 3 3.0 0,390 3 3,0 0,390 100,0 6 2,84 0,370 94,87 30 2,84 0,370 94,87

4 Дегмин 3 5,0 0,500 3 5,0 0,500 100,0 12 4,80 0,480 96,00 30 4,70 0,470 94,00

5 Тримекаин 4 10,0 0,540 4 10,0 0,540 100,0 15 9,44 0,510 94,40 60 9,62 0,520 96,20

б Раствор тримека-ина 2%-Ю мл 1 10,0 0,540 1 10,0 0,540 100,0 3 9,62 0,520 96,20 30 9,44 0,510 94,40

7 Пиромекаин 2 5,0 0,400 2 5,0 0,400 100,0 10 4,75 0,380 95,00 30 4,87 0,390 97,50

8 Раствор пироме-каина 1 %-30 мл 2 5,0 0,400 2 5,0 0,400 100,0 6 4,50 0,360 90,00 30 4,25 0,340 85,00

9 Димедрол 5 10,0 0,540 5 10,0 0,540 100,0 11 9,65 0,520 96,50 60 9,55 0,515 95,50

Продолжение табл. 6.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

10 Таблетки димедрола 0,05 г 4 10,0 0,540 4 10,0 0,540 100,0 8 9,65 0,520 96,50 60 9,45 0,510 94,50

11 Раствор димедрола 1%-1 мл 4 10,0 0,540 4 10,0 0,540 100,0 8 9,20 0,500 92,00 60 9,10 0,490 91,00

12 Прозерин 5 10,0 0,400 5 10,0 0,400 100,0 7 9,48 0,380 94,80 60 9,37 0,375 93,70

13 Таблетки прозе-рина 0,015 г 5 10,0 0,400 5 10,0 0,400 100,0 7 9,14 0,365 91,40 60 9,25 0,370 92,50

14 Платифиллина гидротартрат 5 5,0 0,300 5 5,0 0,300 100,0 9 4,80 0,290 96,00 60 4,75 0,285 95,00

15 Раствор платифиллина гидротар-трата 0,2%-1 мл 5 5,0 0,300 5 5,0 0,300 100,0 7 4,60 0,275 92,00 60 4,50 0,270 90,00

16 Дикаин 8 10,0 0,370 8 10,0 0,370 100,0 10 9,60 0,355 96,00 60 9,50 0,350 95,00

течение 30-90 сут при 70"С и хранения в естественных условиях, превышающих срок годности по НТД (табл. 7.).

Таблица 7.

Идентификация продуктов разложения в лекарственных __ препаратах_

№ Лекарственный препарат После хранения по НТД, лет Про дукты разло жения Продукты разложения, обнаруженные после хранения лет при 70°С, сут

1 2 3 4 5

1 Этимизол 5 нет 14 60 1-этилимидазол-4,5-дикар-боновая кислота, метиламин

2 Таблетки эти-мизола 0,1 г 4 нет 8 60 1 -этил имидазол-4,5-ди кар-боновая кислота, метиламин

3 Раствор этими-зола 1,5%-Змл 3 нет 6 30 1-этилимидазол-4,5-дикар-боновая кислота, метиламин

4 Дегмин 3 нет 12 30 жирные амины, жирные спирты

5 Тримекаин 4 нет 15 60 мезидин, диэтиламино-уксусная кислота

6 Раствор триме-каина 2%-Ю ил 1 нет 3 30 мезидин, диэтиламино-уксусная кислота

7 Пиромекаин 2 нет 10 30 мезидин, бутиламин, гли-колевый альдегид

8 Раствор пиро-мекаина 1%-30 мл 2 нет 6 30 мезидин, бутиламин, гли-колевый альдегид

9 Димедрол 5 нет 11 60 бензгидрол, бензофенон, диметиламино- этанол

10 Таблетки димедрола 0,05 г 4 нет 8 60 бензгидрол, бензофенон, диметиламино- этанол

11 Раствор димедрола 1%-1 мл 4 нет 8 60 бензгидрол, бензофенон, диметиламиноэтанол

Продолжение табл. 7.

1 2 3 4 5

12 Прозерин 5 нет 7 60 м-диметиламинофенол, ди-метиламин

13 Таблетки про-зерина 0,015 г 5 нет 7 60 м-диметиламинофенол, ди-метиламин

14 Платифиллина гидротартрат 5 нет 9 60 платеницин, синеционино-вая кислота

15 Раствор платифиллина гидротартрата 0,2 %-1 мл 5 нет 7 60 платеницин, синеционино-вая кислота

16 Дикаин 8 нет 10 60 п-бутиламинобензойная кислота, диметиламиноэтанол

Исследования показали, что механизм разложения лекарственного вещества не зависит от фазы вещества в лекарственной форме (порошок, таблетки, раствор) и способа хранения (естественное хранение или "ускоренное старение"). Наличие в порошках, таблетках остаточной влаги обуславливает гидролитическое разложение действующих веществ. Содержание ее в лекарственных препаратах индуцирует начало реакции гидролиза. Установлено, что продукты распада изучаемых лекарственных веществ в большинстве своем являются жидкостями, которые катализируют реакции гидролиза. Следовательно, такие реакции носят автокаталитическнй характер. Жидкие продукты разложения исследуемых соединений способствуют растворению лекарственных препаратов, поэтому можно предположить, что деструкция веществ в твердой фазе (порошки, таблетки) происходит частично по законам жидкой фазы.

На модельных смесях, содержащих продукты разложения, показано, что предлагаемый метод определения лекарственных веществ селективен в присутствии продуктов их деструкции. Этого нельзя сказать о методе титрования в неводных растворителях, где продукты распада лекарственных соединений основного характера титруются хлорной кислотой, наряду с неразложившимся веществом (табл. 8.).

Рекомендуемый нами экстракционно-фотометрический метод на основе реакции с салицилатным комплексом меди (II) объективно определяет фармакологически активное вещество в присутствии

продуктов его деструкции, что позволяет использовать его для изучения кинетики разложения лекарственных веществ.

Таблица 8.

Результаты анализа лекарственных веществ в модельных смесях, '_содержащих продукты разложения_

№ п/п Модельная смесь, состоящая: Найдено, %

лекарственное вещество, % продукты разложения, % экстракци-онно-фото-метрическим методом титрованием в неводных растворителях

1 Этимизол - 90 1 -этил и мидазол-4,5-дикарбоновая кислота -5, метиламин - 5 89,61±1,21 98,5311,12

2 Дегмин - 90 гептиламин - 5, гептанол - 5 91,3011,19 96,4511,56

3 Тримекаин - 90 мезидин - 5, диэтилами-ноуксусная кислота - 5 89,15±1,03 98,4011,16

4 Пиромекаин -90 мезидин - 5, бутиламин - 5 89,10±1,16 98,7011,23

5 Димедрол - 90 бензгидрол - 5, диметиламиноэтанол - 5 91,58±1,02 98,3011,19

6 Прозерин - 90 м-диметиламинофенол-5, диметилкарбоновая кислота - 5 92.25+1,06 98,1011,43

7 Платифиллина гидротартрат-90 платеницин - 5, синеци-ониновая кислота • 5 90,47±1,26 95,3611,18

8 Дикаин - 90 п-бутиламинобензойная кислота - 5, диметиламиноэтанол - 5 91,20±1.07 99,0010,99

Изучение кинетики разложения лекарственных веществ

Найдены кинетические константы (порядок реакции, константа скорости реакции, энергия активации) шестнадцати лекарственных препаратов методом "ускоренного старения" в субстанциях и лекарственных формах расчетным и графическим путем, которые хорошо согласуются между собой и определены сроки годности исследуемых соединений. В таблице 9 представлены средние значения кинетических характеристик лекарственных препаратов, найденные расчетным способом.

Из литературы известно, что на константы скорости реакции разложения органических веществ значительное влияние оказывают электроно-акцепторные и электроно-донорные группы. Электро-но-акцепторные замедляют, а электроно-донорные группы ускоряют реакции разложения органических соединений.

Лекарственные вещества, производные амидов кислот: тримекаин, этимизол, пиромекаин, имеющие в своей структуре радикалы диэтиламиноуксусной, 1-этилимидазол 4,5-днкарбоновой, 1-бутил-пирролидинкарбоновой-2 кислот, соответственно содержат электроно-акцепторные группы, которые обуславливают электроно-акцепторный эффект в молекулах этих веществ, замедляя реакции их разложения. Из выше перечисленных электроно-акцепторных заместителей наибольшим эффектом обладает диэтиламиноуксус-ная кислота и затем, по мере ослабления, следуют 1-этилимидазол 4,5-дикарбоновая кислота и бутнлпирролидинкарбоновая-2 кислота. Соответственно, наименьшая скорость разложения наблюдается у тримекаина (К2о= 1,99-107 ч1) и затем, по мере ее возрастания, лекарственные препараты можно расположить в следующей последовательности: этимизол (К2о=2,07-107 ч1). пиромекаин (К20=3,36 1 0-7 ч1) (см. табл. 9 ).

Производные сложных эфиров: прозерин, дикаин, платифилли-на гидротартрат дегмин, содержащие в своей структуре радикалы триметиламмония фенола, диметиламиноэтанола, аминоспирта пла-тинецина, гептанола имеют электроно-донорные группы, которые могут ускорять реакции разложения лекарственных веществ. Из перечисленных электроно-донорных заместителей наибольшим электроно-донорным эффектом обладает триметиламмония фенол и затем, по мере убывания, идут диметиламиноэтанол, аминоспирт платинецин и гептанол. Следовательно, наибольшая скорость разложения наблюдается у прозерина (К2о=1,31-106 ч1) и затем по мере ее уменьшения следуют дикаин (Кго=1.1210 6 ч '), платифил-лина гидротартрат (К2о=8,13-107 ч1) и дегмин (К2о=2,84-10'7 ч1).

Способность действующего вещества изменяться во времени в зависимости от состояния, в котором оно находится в лекарственном препарате (твердом, жидком), также оценивали по константе скорости реакции разложения при 20*С.

Исследования показали (табл. 9.), что у этимизола (К20=1.16-Ю6 ч1) и димедрола (Кго=1,18-Ю6 ч1), находящимися в таблетках, константа скорости реакции разложения при 20*С возрастает на порядок, по сравнению с субстанциями этих веществ.

Таблица 9.

Средние значения кинетических характеристик лекарственных _препаратов, найденные расчетным способом_

№ п/п Лекарственный препарат Химическая связь, по которой происходит разложение Энергия активации (Е), ккал/ моль Константа скорости реакции разложения при 2043, ч1

1 Пиромекаин амидная 18,43±0,22 (З.ЗбЮ.ЮМО7

2 Раствор пиромекаина 1,0%-30,0 амидная 18,0510.13 (2,6510,09)10 6

3 Тримекаин амидная 18,3410,20 (1,99Ю,20)107

4 Раствор тримекаина 2%-10,0 амидная 11,9710,15 (3,9210,09)10 6

5 Этимизол амидная 19,9310,26 (2,07Ю,16)-1а7

6 Таблетки эти-мнзола 0,1 г амидная 14,0910,16 (1.1бю.ю)1а6

7 Раствор этимизола 1,5%-3.0 амидная 15,5810,17 (1,2410.14)-10 6

8 Дегмин сложно-эфирная 22.15Ю.32 (2.8410.12) 107

9 Димедрол простая эфирная 16,2110,18 (6,1010,22) 107

10 Таблетки димедрола 0,05 г простая эфирная 14.6310.16 (1.18±0,09)-10 6

11 Раствор димедрола 1 %-1.0 простая эфирная 14,2410.15 (1,5510,11)10 6

12 Дикаин сложно-эфирная 14,2010.16 (1,12Ю,15)106

13 Платифиллина гидротартрат сложно-эфирная 15,4410,18 (8.1310,20)-107

14 Раствор платифиллина гидротартрата 0,2%-1.0 сложно-эфирная .14,1310,20 (1,81Ю,09)-1а6

15 Прозерин сложно-эфирная 14.90Ю.14 (1,3110,08)106

16 Таблетки про-зерина 0,015 г сложно-эфирная 14.4710,16 (1,65±0,12)10 6

На этом основании можно предположить, что наполнители и вспомогательные вещества в таблетках этимизола и димедрола, по-видимому, содержат электроно-донорные группы, которые способствуют увеличению скорости разложения этих веществ в таблетках по сравнению с субстанциями. Исключение составляет прозерин в таблетках (К2о= 1,65-106 ч1), у которого скорость разложения практически не изменяется, по сравнению с субстанцией (К2о=1.31-Ю"6 ч1) Возможно это объясняется тем, что прозерин находится в более устойчивом состоянии в виде катиона и аниона, и вспомогательные вещества не влияют на скорость его разложения в таблетках.

Из таблицы 9 видно, что скорость разложения растворов пи-ромекаина (К2о=2,65-106 ч'1), тримекаина (К2о=3,92-106 ч1), этимизола (Кго= 1.24-106 ч1), димедрола (Кго—1,55-10 6 ч1), платифиллина гидротартрата (К2о=1,8Н06 ч1) на порядок больше, чем у этих веществ, находящихся в субстанциях, что хорошо согласуется с литературными данными по устойчивости подобных соединений. Большая скорость разложения лекарственных веществ в водной фазе объясняется ускорением реакций гидролиза вследствие катализирующего действия ионов водорода и гидроксила.

По энергии активации можно судить об относительной устойчивости лекарственного вещества в процессе хранения, которая должна зависеть от характера химической связи, а так же от химического строения исследуемого соединения. Известно, что наиболее прочной является простая эфирная связь, затем по мере уменьшения прочности следует амидная и сложноэфирная группировки.

Наши исследования показали (табл. 9.), что димедрол, содержащий простую эфирную связь, менее устойчив (Е= 16,21 ккал/моль), чем лекарственные вещества, имеющие амидные связи: этимизол (Е=19,93 ккал/моль), пиромекаин (Е=18,43 ккал/моль), тримекаин (Е= 18,34 ккал/моль). Это можно объяснить индукционными эффектами ароматических колец димедрола, которые понижают прочность простой эфирной связи.

Среди лекарственных веществ, содержащих сложноэфирную химическую связь, наибольшей относительной устойчивостью обладает платифиллина гидротартрат (Е=15,44 ккал/моль) по сравнению с прозерином (Е=14,90 ккал/моль) и дикаином (Н= 14,20 ккал/моль), что обусловлено отсутствием индукционных эффектов ароматических колец, которые имеют место у прозерина и диканна.

Исключение составляет дегмин, обладающий достаточно высокой относительной устойчивостью (Е=22,15 ккал/моль). Он находится в виде катиона и аниона, что, вероятно дополнительно стабилизирует его, как химическую систему, и поэтому требуется дополнительная энергия активации для перевода в активированное состояние.

В ряду лекарственных веществ, содержащих амидную группу, этимизол имеет наибольшую относительную устойчивость (Е=19,94 ккал/моль) по сравнению с пиромекаином (Е=18,43 ккал/моль) и тримеканном (Е=18,34 ккал/моль) вследствие наличия прочной внутримолекулярной водородной связи между карбоксильным атомом кислорода амидной группы в 4 положении и атомом водорода амидной группы в положении 5, что было установлено методами ЯМР и ИК-спектроскопии.

Относительную устойчивость вещества в зависимости от фазы его нахождения в лекарственном препарате (субстанция, таблетки, раствор) также устанавливали по энергии активации (табл. 9.).

Энергии активации лекарственных веществ в субстанциях димедрол (Е=16,21 ккал/моль), прозерин (Е= 14,90 ккал/моль) незначительно отличаются от энергий активаций в таблетках (Е= 14,63 ккал/моль и Е=14,47 ккал/моль соответственно). На основании этого можно предположить, что вспомогательные вещества не оказывают существенного влияния на относительную устойчивость этих веществ в таблетках. Исключение составляют таблетки эти-мизола (Е=14,09 ккал/моль), у которого энергия активации резко понижена по сравнению с субстанцией (Е=19,93 ккал/моль).

Понижение относительной устойчивости этимизола в таблетках можно объяснить наличием в них таких вспомогательных веществ, как глюкоза и крахмал, которые притягивают влагу из воздуха. Кроме того, глюкоза сама содержит гидратную воду. Все эти обстоятельства способствуют началу процесса гидролиза лекарственного вещества и снижают энергию активации этимизола в таблетках.

Данные таблицы 9 свидетельствуют, что энергия активации растворов тримекаина (Е=11,97 ккал/моль), этимизола (Е= 15,58 ккал/моль), димедрола (Е=14,24 ккал/моль) и платифиллина гид-ротартрата (Е= 14,13 ккал/моль) снижена по сравнению с их субстанциями. Это не противоречит литературным данным о стабильности подобных соединений. Относительная устойчивость лекарственных веществ снижается в водной фазе за счет ионов водорода и

гидроксила, которые способствуют гидролизу этих веществ. Исключение составляет раствор пиромекаина (Е= 18,05 ккал/моль), у которого энергия активации незначительно отличается от энергии активации в субстанции (Е= 18,43 ккал/моль).

Согласно рассчитанным энергиям активации (табл. 9.), стабильность субстанций лекарственных препаратов можно записать в убывающей последовательности. Наибольшей относительной устойчивостью обладают субстанции лекарственных веществ, менее устойчивы соединения в таблетках и еще менее устойчивы их инъекционные растворы. Только у раствора этимизола (Е= 15,58 ккал/моль) относительная устойчивость больше, чем у его таблеток (Е=14,09 ккал/моль), вследствие того, что раствор этимизола дополнительно стабилизируется буферным раствором.

Сравнение сроков годности на основе изучения кинетики разложения лекарственных препаратов со сроками годности по НТД (табл. 10.) показало, что сроки годности лекарственных соединений, полученные экспериментально для таблеток и растворов, несколько больше сроков годности, приведенных в НТД. Это можно объяснить идеальными заданными условиями хранения исследуемых препаратов (20"С, без изменения влажности). Исключение составляют лекарственные вещества в субстанции, где экспериментальные сроки годности отличаются от аналогичных по НТД, так как они рассчитаны с условием разложения соединений до 90%, а НТД допускает содержание действующего вещества в субстанции не менее 99,0%.

Таблица 10.

Сравнение сроков годности на основе изучения кинетики разложения лекарственных препаратов со сроками годности по НТД

№ Лекарственный препарат Срок годности Сроки годности

п/п с учетом их по НТД,

разложения на в годах

10%, годы

1 2 3 4

1 Пиромекаин 35,5 2.0

2 Раствор пиромекаина 4,4 2,0

1 %-30,0

3 Тримекаин 60,0 4.0

Продолжение табл. 10.

1 2 3 4

4 Раствор тримекаина 2%-10,0 3,0 1.0

5 Этимизол 57,6 5,0

6 Таблетки этимизола по 0,1 г 10,2 4,0

7 Раствор этимизола 1,5%-3,0 9.6 3,0

8 Дегмин 42,0 3,0

9 Димедрол 19,5 5,0

10 Таблетки димедрола по 0,05 г 10,2 4.0

11 Раствор димедрола 1%-1,0 7,5 4,0

12 Дикаин 10,7 8,0

13 Платнфиллина гидротартрат 14,7 5,0

14 Раствор платнфиллина гидротартрата 0,2%-1,0 6,6 5,0

15 Прозерин 9,1 5,0

16 Таблетки прозерина по 0,015 г 7,2 5,0

Выводы

1. Найдены оптимальные условия образования и экстракции, определены физико-химические свойства, состав и строение сали-цилатного и тиоцианатного комплексов меди (II) с двадцатью двумя лекарственными соединениями, относящимися к разным классам химических веществ.

2. На основании проведенных исследований разработаны методы количественного определения сорока восьми лекарственных препаратов. Показано, что присутствие наполнителей и вспомогательных веществ в таблетках не оказывают существенного влияния на результаты анализа. Относительная ошибка определения составляет ±0,50-1,66%.

3. Теоретически и экспериментально обосновано количественное определение восьми лекарственных веществ в присутствии продуктов разложения на основе их реакции с салицилатным комплексом меди (II). Выяснено, что продукты распада не влияют на результаты исследования.

4. Проведена сравнительная оценка предлагаемых методов количественного определения лекарственных препаратов в присутствии продуктов их гидролиза на модельных смесях с методиками, описанными в НТД.

5. Исследован характер разложения соединений методом тонкослойной хроматографии в зависимости от химического строения, способа хранения и фазового состояния их в лекарственных формах (субстанция, таблетки, инъекционные растворы). Установлено, что ха.(>актер разложения не зависит от фазы вещества и способа хранения изучаемых веществ.

6. Инициатором реакций гидролиза в твердой фазе (субстанция, таблетки), по-видимому, является остаточная влага в них (1-3%). Величина индукционного периода реакций разложения зависит от ее количества. Показано, что в результате реакций распада соединений чаще всего образуются жидкие продукты (низшие спирты и кислоты, ароматические и алифатические амины), которые катализируют реакции гидролиза. Следовательно, такие реакции носят автокаталитический характер.

7. Впервые изучена кинетика и кинетические константы (порядок реакции, константа скорости, энергия активации) деструкции шестнадцати лекарственных препаратов различного химического строения.

8. Установлено, что по значениям энергии активации можно судить об относительной устойчивости лекарственных веществ в зависимости от их химического строения и от фазы, в которой они находятся. Наибольшей относительной устойчивостью обладают соединения, имеющие в своей структуре амидную группу: этими-зол, пиромекаин, тримекаин по сравнению с веществами, содержащими сложно-эфирную связь: платифиллина гидротартрат, прозе-рин, дикаин. Относительная устойчивость лекарственных веществ в субстанции незначительно отличается от устойчивости их в таблетках, в отличие от растворов этих веществ, где стабильность соединений очень снижена в виду катализирующего действия ионов водорода и гидроксила.

9. Показано, что на константу скорости реакции разложения оказывают влияние электроно-акцепторные и электроно-донорные группы исследуемых соединений, вспомогательные вещества таблеток, а также ионы водорода и гидроксила инъекционных растворов, ускоряя или замедляя процесс гидролиза активного компонента.

10. Определены сроки годности лекарственных препаратов. Выяснено, что сроки годности лекарственных веществ, полученные экспериментально для таблеток и растворов, несколько больше сроков годности, приведенных в НТД. Это можно объяснить идеальными заданными условиями хранения (20*С, без изменения влажности) изучаемых объектов.

11. Разработанные методы внедрены в практику контрольно-аналитических лабораторий Курганского, Оренбургского государственных предприятий "Фармация", а так же в учебную практику фармацевтических факультетов и институтов.

Основное содержание диссертации изложено в следующих

публикациях

1. A.C. 757960 (СССР). Способ количественного определения папаверина или совкаина /Д.Ф.Нохрин, С.Г.Плигин. - Опубл. в Б.И., 1980. - № 30.

2. A.C. 789749 (СССР). Способ количественного определения кокаина или апрофена /С.Г.Плигин, Д.Ф.Нохрин. -Опубл. в Б.И., 1980, № 47.

3. Нохрин Д.Ф., Семерикова В.И. Роданидный комплекс меди (II) как реагент на органические основания / / Актуальные вопросы теоретической и клинической медицины: Тез. докл. молод, учен.-медиков и специалистов практического здравоохранения. -Тюмень, 1981. - С. 140.

4. Нохрин Д.Ф., Чурина Т.П. Салицилатный комплекс меди (И) в анализе органических оснований / / Химия и химическая технология промышленного производства: Тез. обл. науч.-практ. конф. - Тюмень, 1981. - С. 164.

5. A.C. 873059 (СССР). Способ количественного определения 4,4—дифенил-6-диметиламиногептанона-З гидрохлорида / Д.Ф. Нохрин, Т.П.Чурина. - Опубл. в Б.И., 1981. - № 38.

6. Нохрин Д.Ф., Чурина Т.П. Экстракционно-фотометрическое определение совканна/ / Матер. IV Всерос. съезда фармацевтов. -Воронеж. 1981. - С. 309-310.

7. A.C. 1168836 (СССР). Способ количественного определения дикаина / Д.Ф.Нохрин. - Опубл. в Б.И., 1985. - № 27.

8. A.C. 1182352 (СССР). Способ количественного определения пирроксана / Д.Ф.Нохрин. - Опубл. в Б.И., 1985. - № 36.

9. Чурина Т.П., Холап А.Х., Нохрин Д.Ф., Наговицина Л.В., Скребцова Н.А. Совершенствование анализа фармпрепаратов на основе использования ацидокомплексов металлов / / Повышение качества лекарств, помощи амбулаторным и стационарным больным на основе ускорения научно-технического прогресса в свете решения XXVII съезда: Тез. докл. IV Всес. съезда фармацевтов. - Казань, 1986. - С. 335.

10. Чурина Т.П., Нохрин Д.Ф., Наговицина Л.В., Семерикова

B.И., Авдеева C.B. Фотометрический анализ производных хинукли-дина / / Матер. V Всерос. съезда фармацевтов. - Ярославль, 1987.

- С. 268-269.

11. А.С. 1343318 (СССР). Способ количественного определения фторацизнна /Д.Ф.Нохрин, Т.П.Чурина. - Опубл. в Б.И., 1987.

- № 37.

12. Nochrine D., Sylla A.S., Loua A. Guide des travaux pratiques de chimie pharmaceutique. - Université de Conakry, 1989. - 57 p.

13. Nochrine D. Dosage photometrique de pyrroxane / / Problèmes actuels de la Guiñee. - Université de Conakry, 1989.

- P. 73-74.

14. Шаламова T.B., Штриккер С.A., Семерикова В.И., Нохрин Д.Ф. Селективные методы определения лекарственных веществ -третичных и четвертичных азотистых оснований / / Химические проблемы отраслей народного хозяйства Тюменского региона и пути их решения: Тез. докл. обл. конф. - Тюмень, 1991. - С. 36.

15. Нохрин Д.Ф., Семерикова В.И., Шаламова Т.В., Штриккер

C.А., Чурина Т.П. Применение ацидокомплексов меди (И) для определения лекарственных веществ из группы органических оснований в присутствии продуктов разложения // Проблемы стандартизации и контроля качества лекарственных средств: Тез. докл. Всес. конф. - Москва, 1991. - Т. 2. - Ч. 1. - С. 83-84.

16. Нохрин Д.Ф., Семерикова В.И , Штриккер С.А., Шаламова Т.В., Чурина Т.П. Фотометрические методы определения лекарственных веществ в присутствии продуктов их разложения. / / Состояние и перспективы развития фармации в Сибири и на Дальнем Востоке: Тез. докл. науч.-практ. конф. посвящ. 50-летию фармацевтического факультета - Томск, i 991 - С. 176-177.

17. Нохрин Д.Ф., Семерикова В.И., Шаламова Т.В., Штриккер С.А. Определение лекарственных веществ в присутствии продуктов их разложения / / Контроль качества лекарств: Информац.-метод. бюллет. № 2. - Москва, 1992. - С. 56.

18. Беляк Л.И., Берлянд А.С , Нохрин Д.Ф., Семерикова В.И., Шаламова Т.В., Штриккер С.А. Извлечение диазиридинов и ме-стноанестезирующих веществ из биологических жидкостей / / Обмен веществ в норме и патологии: Сб. науч. тр. - Тюмень, 1992. -С. 11.

19. Семерикова В.И., Нохрин ДФ., Штриккер С.А., Цокова Т.Н. Изучение механизма и кинетики разложения местноанестези-рующих лекарственных средств //Комплексное изучение медико-биологических проблем здоровья населения Тюменской области: Сб. науч. тр. - Тюмень, 1993. - Ч. III. - С. 99-100.

20. Штриккер С.А., Нохрин Д.Ф., Семерикова В.И. Использование экстракционной фотометрии для изучения кинетики разложения лекарственных веществ - производных четвертичных аммониевых оснований / / Комплексное изучение медико-биологических проблем здоровья населения Тюменской области: Сб. науч. тр. - Тюмень, 1993. - Ч. III. - С. 57-59.

21. Нохрин Д.Ф. Применение салицилатного и тиоцианатного комплексов меди (II) в анализе лекарственных средств: Учеб.-метод. пособие / Под редакцией А И.Сичко. - Екатеринбург, 1993.

- 59 с.

22. Патент на изобретение 2006835 (РФ). Способ количественного определения пиромекаина / Д.Ф.Нохрин, В.И.Семерикова

- Опубл. в Б.И., 1994. - № 2.