Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Исследование кинетики разложения лекарственных веществ из группы органических оснований на основе реакции с салицилатным комплексом меди (II)

п Пермский фармацевтически* институт

РгВ од

На правах рукописи

Штрикквр Светлана Анатольевна

ИССЛЕДОВАНИЕ КИНЕТИКИ РАЗЛОЖЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВИДЕСТВ ИЗ ГРУППЫ ОРГАНИЧЕСКИХ ОСНОВАНИЙ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ С САЛЩШТНЫМ КОМПЛЕКСОМ МЕДИ /И/

15.ПО.02 - {ирмацевтичвская химия и фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Пермь,1994г.

Работа выполнена на кафедре фармацевтической химии фармацевтического факультета Тюменского медицинского института.

Научные руководителя: доктор фармацевтических наук,

профессор Сжчко А.И. кандидат химических наук, доцент Нохрян Д.Ь.

Официальные оппоненты: Доктор ¡(армацевтических наук,профессор Вергейчик Е.Н. Доктор фяпмацевтических наук Чернобровин II.И.

Ведущая организация - башкирский государственный медицинский

институт имени 15-летия ВЛКСМ

Защита состоится " р к. _1994г. в _

на заседании специализированного совета К 084.70.01. при Пермском фармацевтическом институте / 614070,г.Пермь,ул. Ленина, 48 /

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермского фармацевтического института

Автореферат разослан " /У " с£_1994г.

УченнЯ секретаоь специализированного совета, кандидат фармацевтических наук доцент

Я.В.Мвтелева

ОНЦАЯ ШШгШУГЖк РДЭЛН

вдшж

Актуаягность темы,. Производство эффективных леязпстзеяных средств имеет чрезвычайное значение для эбзсдвчеяяя зусэкого уровня медядагасяого обеспечения населения-Однако в медаународной я национальной фасмахопаях мало /является внтааккя деструкция лекарстЕвнкнх зецеств.на указана границы я продукты распада.Кзученяз канзтяха разложения должна подвергаться как вновь вводимые з медяшшску» практику, так а уг.е примеяяемне лекарстваняч-з препараты.Кроме того ,з лятесатуре недостаточно сведений о кинетяха распада лекарственного вещества з твердой я .тадяой фаза.г/и0С0'хкз,таблеткя, растворы/,что гало ба возможность предсказывать отнссатзльку!! ях яаустой'мвостъ.Поэтому актуальней задачей дармацзвтячэекогз анализа является азученае стабалк-юстз лекарственных средств.

Кзсбхсдимш зтадсм изучения ккнетака разлежекяя лекарственных весгеств является разработка методов анализа их в пряеугствяя продуктов дестгг^ляя.Фармакопейные методы з ряда случазз не гтряемяе:«п» для это2 цел;:. Качество лекарственного вещества находятся з ярямоЯ зависяггостя от уровня требований, залог'-бнянх в норматяйно-технлческ'дз документация л от используемых способов исследовагяЯ.В связя с зтгта,пояса аналитических м«*;-: одез ,поззолягщях язблсатздько проводить оггеадэдеяав активного компонента з прясутствяя пгогуктоа его распада, скорсстг разделения исследуемого вещества в различных лекар-стзенннх формах,является одной за проблем фарчадяя.Тогда на осионакги полученных данных,молото предполагать опткмгзльныз услсвдя я. ссоха хранения данного соединения. Персяектизньм метопем анализа лекагс^веннгхх средств является экстракционная {отсмо.тряя,основанная нз рггакцлях комплзясс-образованяя.В качестве лигакдов часто аегтольлугг саляцалат-иокц.кс'ор^е образует с исследув'лхдя веществами я ксна.".я як-Дя/П/ цветные пгсдухтн реакция, кг/; о гые легко игреходят з свгзяячгскузс фазу.

3 качестве объектов исследования иамя взяты дамэдгсл,д;тяаяк, ггро^егин я ялати$алллна гядротаптрат,сод'есжакае з своей структуре тряпные грут:пы.-Они широко применяется в медтаяясксй практике я относятся к ядовитым я сяльяодейстгукетм веществам. Методы анализа их в присутствия продуктов даструхаяи разра-ботакц недостаточно я требуют соЕеракяствоааняя.

• - а-

Цель работы. Изучить мнвтжку разложены исследуемых лекарственных веществ е предложить способы анализа в присутствии

продуктов деструкции та основе реакции с салкцклатнда комплексом мели /11/. ,

Основные задачи исследования.

1. Теоретически к экспериментально обосновать количественное определение димедрола,дикакяа.прозеряна и влатжфнллина тидро-тартрата с помощью салкцклагного комплекса меди /11/.

2. Изучить оптимальные условия образования к экстракции,физико-хжкическив свойства.состав и строение продуктов^реакции салицилатного комплекса меди/11/ с лекарственными препаратами.

3. газработать селективные экстракционно-фотометрлче ские методы количественного определения исследуемых веществ в субстанции .лекарственных формах и в присутствии продуктов жх разложения.

4. Исследовать кинетику ж определить кинетические параметры /порядок реакции,константу скорости,энергию активации/ распада лекарственных веществ.

5. Изучить влияние химического строения,наличия функциональных групп на кинетику деструкции лекарственных препаратов.

6. Установить механизм к продукты разложения исследуемых, соединений в зависимости от фазового состояния/таблетки, инъекционные растворы/ и определить их сроки годности.

Научная новизна,

1. Впервые изучены реакции исследуемых лекарственных препаратов с ионами меди/11/ и салкдилат-ионами.Определены природа химической связи,состав и свойства/растворимость в органических растворителях,константы ионизации и экстракции,оптические характеристики/ продуктов реакций физико-химическими методами анализа.

2. Изучены кинетика,кинетические константы/поряпок реакции, константа скорости,энергия активации/ и механизм разложения лекарственных веществ с учетом их химического строенияь ■а так же фазового состояния.

3. Выбраны оптимальные условия и предложены селективные методики анализа исследуемых Соединений в присутствии продуктов деструкции.

4. Показана возможность применения выбранных реакций при количественном определении лекарственных веществ в лекарственных фошаг.

Практическая ценность гадогы. Проведенные опыты по аэучения состава,физико-хямжчэскюс свейств продуктов реакцяй позволяет ' расширять" тяоретяческяе представления об комплвкссойраяоааняз в системеглекарственный препарат-юн увдя-саляцхлат-яон. По результатам исследования юшемка двстручцяа лекарственных веществ я расчета кяяетяческях констант, уточнены спокл лх годности в различных лекарственных формах. Разработанные способы анализа лекарственных препаратов ямвс? преимущества перед официальными по чувстзятельностя а селективности и дают возможность количественно определить ж* з присутствия продуктов распада.

Внедрения результатов работа.

1. Предложенные способы анализа йзучаеглсс соеляне-най з субстанция я лекарстввннцх .формах включена з учебные пособия для студентов магяшшскях институтов. "Применение салянзлатнсго я тяоциаяатното комплексов меля /11/ з анализе лекарственных средств" / г. Тшзяь, 1993г./ л " Ляаляп лекарственных средств" /г.НсзосзбярсяДРЭЗг.Л

2. Методика холячостзенного определения лекарственных препаратов внедрены в работу контрольно-аналитической лаборатория Курганского с/а "^атааюя".

5Т стгуктуса дяссвгтнцяи, РаСота состоят аз введения, обзора лятературы/ глава 1/, экспзгя-меяталыгой частя /глава 2-5 /.эывогся,списка литературы а пра-ложеикя..Чатепаа,т дяссертаваи язлоявнн на 132 страяяааг мавано-пвеного текста,вклкчалзаего 20 таблиц я 23 рисунка,бя&тяограгячяс-кяй указатель содержит 147 астсчяаксз.гл яжс -на »костранясм языке. ~ • •

Дпсо^аляя габотя я ггтйлякач^г. Основные иатвряоха габбты докладывалась на областяоЗ кон прения я " Хямячесяя«з яроблзш отраслей нагепного хозяйства Тюменского региона я ггутя ях рвхеняя" /г. Тюмень, 1951г./, ва няучно-дрлктачйсхой кон£>р?мяк,яссвягпвя-ной 50-летя» фаг.мя.цчзтячеекого .'^акулътзта " Состояние я ггерспзк-тяви развитая фягг/дцяи з Сяояря я яа Даяьявя Зостокз'*,/г.?омск, 13Дг./, на конференции,ггасвягшнной ЗС-детяю Гсасенского Государственного Меяиоянского. института "'■Сснгхяеясное изучение медя-со-Ояологяческих проблем,здоровья населяйся ТдаганскоЗ областя",/?. Тюмень,1923г./. По теме диссертация опубликовано 7 печатных работ.

Кв защиту взносятся; %

1. Теоретическое к экспериментальное обоснование методик экст-рагааяонно-фотометричвского определения лекарственных препаратов в присутствии продуктов кг разложения с помощью са-лицклатвого ког.тлекса меди /11/,

Результата изучения оптимальных условий образования в экстракции .физико-химических свойств,состава и строения сали-пилатвого комплекса мели /11/ :. с изучаемыми лекарственными зсзествамя.

2. Исследования до кикгтике достругали к идентификации продуктов распада веществ в зависимости от химического строения к от фазового состояния кх в лекарственна формах. 4. Способы величественного анализа изучаемых веществ в субстаг пнях.лекарствекккх формах я в присутствии продуктов их гидролиза.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОШ

Изуч'снк'' состава и свойств продуктов реакций салидялатного комплекса меди /11/ с исследуемыми лекарственными препарате

При разработке способа количественного определения димедрола,ди-каина.прозегина и платкЗжллкна гидротартрата в качестве реактиве использовали сульфат г.¥еди /11/ и сашдоат натрия .В результате реакций.образуются цветные комплексные соединения.легко перехо-дяшяе в органические растворителе.Методами прямой линии и отношения нагл онов установили,что лекарственные препараты с перечисленными выше реактивами взаимодействуют в молярном отношения 1:1:2. Хлороформные /дихлерэтановые/ растворы образованных комплексных соединани£ устойчивы во времени. • Препаративным способом получили продукты изучаемых реакций,определяли кг молекулярные массы эбуляоскопическим методом в изучили физико-химические свойства /растворимость в органических растворителях,знак заряда комплексного иона,спектры поглощения, константы ионизации/. Физико-химические свойства тройных комплексных соединений приведены в таблице 1.

Та&игаа 1.

Фязюю-хямячзскде свойства комплексных г.оадлн-?н:гЛ /хлороформ/.

СсмплексЕке соедгнения М.и. Л мах. км. 6 • 133 ^аоа.'15

медрола 593,0 730 3,5720,03 5,3 4-3,-.ЗЗ

мсажна ' 602,0 719 3,33^0,05 4.1в=0,1С

зозаряна 561,1 712 3,-39^0,10 1,43^0,09

таткфаяллна щротартрата 675,2 728 - 6,58^0,09 1,£6±С,20

Рястзорзмость изучаемых комплексных соедязенай проводили по методаке,описанной в Р5-Х. Даякые опытов показала,что слнте-зарованнае вещества нг растворяются з назкомолекулярных одноатомных я гляогоатсмчых сплртах,эфире,йензоле,легко растворимы в ацетоне,дяхлорзтапе.хлороформе.

Ках показали ^хсперяментатьные данные, хлорофорглные раствора тройных кснплексных соединений сильно поглодали свзт з области гР0-?50 Мм. а максимумы светопоглощенля их гяпсохромно смесены па 20-28 Ем. по сравнении с саляцилатным хомгиексса меля/11/ / Л мах~750 Им./,что свидетельствует об одной а то;.* жа хро-мсфоршой группе я высокой чувствительности изучаемых реакций / £ =3330-6550/.Константы ионагдцяа комплексных соединений находятся в яоеделах 5,34-10-7-1,.13'10"7- 3то яа8Т возможность попользовать саллцилатныЗ комплекс меда/11/ а количественном аналазе исследуемых лекарственных препаратов . Для выясконяя природа хямичеексй связи э комплексных соединениях , Лзучены; ях ИК-спектрч в дихлорэтане з ойлчсти ?00-40ССс;;.~^ с аомощью спектрофотометра ЗреесгеС ^^.Исследования показала, что аммонийная полоса органических оснований: дакплка,д;1У=дрс-ла,платафиллпнатпрозерлна пря 24СО-25СО см,*1 сохраняется в ■тройных комплексах.

~ fi -

КаМонаяьиая гологе органически: основавай / 1700-1750 си.""1/ ■. Еженяс$ся юало.Тказаниое позволяет' заключить,что органкчестше

оснc>i;.'и::л в изучаете комплексах не координированы центральным aiowK.T.e. находятся во внешней сфере комплексного яона.Отсут-ствяс ъ спектра:; тройных соединений валентных колебаний карбонильной ггупгъ' ври 1660 с«.-1 саякцкловоС кислоты свидетельствует о ток,к':-о она евдйяна коном иедя/11/ через карбоксил.Некоторое сме-р^кве гд'З'Оршдасшж колебаний гкгроксклькой группы салщиловой ккслоты / 1310-1350 см."1 /в коротковолновую часть спектра,по-вгдямому,объясняется отщеплением .от нее атомов водорода при образовав?. комплексного кока.Исходя ев проведенных исследование можно смелеть вывод,что взаимодействие между саяиаилатнда комплексом v-гр/;:/ е катионами оргаккчееккх оснований осуществляется в основном за счет элептростетхчесхих сел.

Ка основании -подробного изучения состава,определения молекуляр- : икх масс к свойств комплексных соединена* предлояилв химизм реаютй лекгрствпнккх препаратов с реактивами в обшем виде:

, А А

2Н& + CuSQ,—»Н,(Н,С4 ^Си; ЧСД] + JMa,SQ,

NaOCC . ' . COO. ООС

Н,{Н<Се/0^Сч<0чрД|+ R,N—» [Н.С^С^СДНтнН)

coo оос coo ood

ЭктракцЕонно-фотометрЕческий анализ исследуемых аминосо'едянснЕй на основе гл реакций с, салицилатным комплексом мвде /11/. Количественное определение изучаемых лекарственных препаратов проводили в оптимальных условиях протекания химических реакций, ксторне находили экспериментально.Установлено,что на велгчину сптгческой плоткостк хлороформного раствора,а следовательно на

выход продуктов реакций .оказывают влаяния рН-среды,концентрадкя исследуемых соединений и реактивов в водной фазе,а также время я кратность экстракции /Таблица 2/.

Предел обнаружения лекарственных веществ определили через открываемый минимум / С мин.= 9,10*10-5-?,36 *10~а г/мя./зотсметрячас-ки в тех же условиях протекания реакцай их с сульфатом меди/11/ а саляцилатом натрия. Для расчета использовали цифровые данные молярных коэффициентов сватопоглощеняя а основной закон сзето-поглощеняя.

Таблица 2.

Оптимальные, условия реакций лекарственных препаратов с салицилатным комплексом меля /11/.

■---- ------ Лекарственный препарат ?й С преп., мг. С е«5е,( МОль/л. С ¿01 моль/л. Зремя эксг мин. Г:р0Ц. зкстсаг. % -

Димедрол 3,6-4,0 0,18-2,8 0,2 0,3 1,0 99,22%

Дякаая 4,0-4,5 0,18-2,8 .0,2 0,3 1,0 99,26

Проэврин 4,1-4,4 0,18-2,3 0,2 ОД 1,0 39, £0

Илатифяллина Гадротартрат 4,0-4,5 0,18-2,8 0,2 0,3 1,0 99,20

Провела исследования таблеток,содержащая наполнителя а вспомогательные зещестха.на искусственных смесях.Они показала,что лекарственные соединения мокко количественно определять с относительной погрешностью,нч превш^аЕаей-- 2% з присутствии водорастворимых учдяфварентных веществ ъ 20-кратном количества. Следовательно,салацалатный комплекс медз/11/ является перспективным реактивом пря анализе изучаемых азотсодарогншях соединений з лекарственных -формах.

3 оптимальных условаях протекания химических реакцяй предлояе-нц методики экстрахционно-фатсметраческого определеная димедрола, длкаина,прозевана,платафялляна гадротартрата.Относительная ошяз-ка аналяза составляет^,46-1,76$

■-— ©

/"Г&йшхЕ 3/ Eps затрате гекарсрЕекясго segecTsa 5-10 иг. % Bps- ■ кекв на сднс Есагаествешое спределегше S-1D шш.«бег учета кенЕ на построение гаяЕбровочнсто тра£яхе.

■ Тагшша 3

Результата кслms vztvo енвлгза яекарвтвенякх поедагатов.

Лекарственна® ггоепаэгт

К^трглгзгкчеспге характеристики

X. £ 1 5 i ÙX I a

Димедрол SSüC-üä CTEBZBpTOS im ,43 0,92 0,38 C.S3 Ö,S2

ДККЕЕЕ 103,08 0,61 0,25 0,61 0,61

Прозеряк 9В.72 1,48 o.eo 1,47 1,49

Илаткфхллкиз гклро Т £р"Гр£? 99,83 i.BD 0,72 1,76 1,7S

CH020Ö

;Ебрсгсчиого графика

Димедрол 103.74 1,22 С',44 1.03 1,07

Дгкапн 1ÍÍ1 3,73 0,32 0,78 0,77

Esoзерни 100,28 0,45 п .■ta 0,46 ^ /Г

ЙЛЕТКфГЛДЕЯа ГЕдротартрат 102,51 2,7£ Ü.20 D.74 С,74

э -

Штзвеля систематические исследования,предложен унифицированный способ количественного фотометрического определения димедрола, яякаина.прозерина.платифиялина гвдротартрата в субстанция! и лекарственных формах заводского изготовления.Его можно использовать в контрольно-аналитических лабораториях химико-фармацевтических заводов и производственных объединений "Фармация",а также при исследовании лекарственных препаратов в присутс-"те продуктов их деструкции.Количественное определение действуше-го ¿онпснет проводится до физиологически активной части моле-кули лекарственного вещества..Предлагаем.,! экстрахциояяо-фото-кетрическкй метод анализа превосходит официальный по чувствительности и селективности.

Изучение ЕЕйвтдка рвааогшм лекарственных веществ.

Нами проведено исследование Етдсггпгп гзаясгэяая исагедуамых лекарственных соединений я устгясзя*яг сроков годности з яндивидуельнон зиде и яёглретзешхх формах заводского изготовления .Для этою образли гткгеталя s термостат при температурах 60,70,80° С з черзг ярс^згусйи ©реигши,соответствуете вести «есяяач хр^ткягя о оЗззягос условиях,ях анализи-"Pvssssl, Хгкзвсзяо гзмжзевтеейяел) еегезяаяяя лекарственного npsnssara оярадеяягя с яж&г&в разрастайся ЗЕстракцконио-«ятсяжвЛк» тоогаеявдо ssszim шаав строгий тра&кя газв&жкягя ¿5сгар»$аа 1»язея?рззйя яссяедуеинх вевегта ет •ysp^srsrgpesssffEg.yfitaseaesaD^o дест-

|дтози хекзрставйЯйХ Ерзязратоз явг*гяй®?ея кгяеткчесюш Травянки«» трэсг» sszasst уразяеяяя рассчитали

кй*е?аяга escpocraS ргззиигвгкя ягггвзгбгоа геэеетв при по-вагзгяа« зэгк> озрггвгзяйз сроков.-годности

гггггвязх еоеясгеясй яра 20° С сгрегга rysfssa зависимости стргззгаа^йГР яояеря&а ясявуаз? яюроетвй .реакций деструг-

о? ©брятегй абгжэтдаЗ таялературн.Пряиолинеё-

ка* S2S5CK?»en. тсзфлкез яозвояпжа о аяголыэ экстраполяции 1*с£~я гкет&жх sosstsst ся&ресгвЯ реакция рааговеяий /К/ ,. jissiapssEssgiS среисратез в суйетаяпгяк в лекарствешшг фор-iisx еря 2D С,йс рассчитывали такгл по уравнении

ешгежз gssprsJi яктавацяй /Таблкза 4/. .

Тайляца 4.

Константы скоростей реакцк! разложения лекарственных -препаратов при различных температурах.

Л/Л Лекарственный Константы схорости реакций, ч-1

в/п препарат* 333 К-10"5 343 К-10"5 453 К-10"5 293К-1

1. Димедрол 1,59 3,21 6,37 0,72

2. Таблетки димедрола по 0,05 г. 3. Раствор димедрола 1*-1,0 2,01 2,41 ; 3,83 4,32 7,04 8,18 1,23 1,66

4. Дикаян 1,90 3,59 6,42 1Д7

5. Пяатифилта гвнротартрвг 1,81: 3,54 6,79 0,94

6. Раствор, едатифадляна 3,15 гндротартрата 0,2^-1 .,0 5,82 10,56 1,95

?. ПрозеркЕ 2,52 4,69 9,13 •1,41

8. Тайлатка прозеряна по 0,015г. 2,91 5,26 ■ 10,14 1,73

Энергия активацяя /Е/ устанавливали рассчетнша и графическим спосовамя.Результаты исследований: приведены в таблица 5,яз которой следует,что независимо от спосоСа рассчета,получается близкие значения.

Таблица 5.

Результаты расчета энергий активация реакций разлояения лекарственных препаратов.

Лекарственный Энергия активации, кхал./моль

препарат Е экся. Е граф. . Е сред.

1. Димедрол . . 16,21 15,22 . 15,72

2. Таблетки димедрола по 0,05г. 14,63 13,05 , 13,84 .

3. Раствор димедрола 1% - 1,0 . 14,24 ■ 13,06 .13,65

. 4. Дшсаин ; 14,20 13,56 13,8В

5. Пяатвфхпялна /гядротарграт . 15,44 14,65 : 15,05

б. Раствор шгатифиадшга ■ 14,13 • гцдротартрата'Л, 2&-1,0 13,56 13,85

7. ПрозерЕН 14,90 ' 14,09 14,50

В. Таблетзд позорзна по 0,015.г........ . 14,4?..... ...13,59 .'.. •..14,03

По це$роекм значениям энергий акгнвацнй судали об относительной устойчивости лекарственных веществ в процессе хранения,в зависимости от нх хдшгааского строения и от фазы,в которой они находятся /субстаншш,таблзтди,гльогац!стше растворы/.Показало,что на константы скоростей реакций деструкции оказывают влияние электроно-а::дап?орнкэ и злектроводонорныв группы в дссяедуемях соединениях, а тагже наполнителя и вспоиогательпнв вещества в таблетках,ускоряя еля замедляя процесс разложения активного г.о:.тпокента. • Па основании полученных кинетических характеристик/константа сг.о-тч-сти,энергия актизацзя/рассчнтаны срони годности при 20°С~ дг-.дЕкаяна.прозерша,плаггфяалява ггдротаргрг:а,в <цгбг?-?в"гт

и лекарственных формах заводского произволсгва,с учетоа яж разло-занкя на 10^- Результаты расчетов приведена в таблица 6.

Таблица 6. ! •

Сроки годности лекарственных препаратов прй 20°С подученнш на основе кинетических характеристик.

Способ определения 2Г, год

субстанция .таблетка | растворы

Расчетный _ Димедрол 19,7 10,4 7,7

19,9 9,9 7,5

19,0 10 0 7,4

Гр-афгпесгшй 16,7 9,8 7,2

Платнфйллина гадротартраг

Расчетный 14,8 . 6,6

14,7 6,7

: ,6,6.

Графпескяй

12,8

6Д

РасчотваЗ

Детсаяя

11,0 10,6 10,5

10,3

. Расчетная Графгчески!

-Прозернн

9.0 9,2

9.1

8,5

7,3 7,2 7Д

6,9

5кспврименташюв обоснование количественного определения иссяедуеуыг соединений в присутствии продуктов их деструкция»

Для доказательства, ка экстракции хлороформом продуктов разложения лекарственных препаратов в виде тройных комплексных соединений, проводили исследования предлагаемым экотракционно-фотометрическим нетодои,после хранения веществ г течение 60 сут. при 70° С и с .просроченным- сроком годности.Параллельно проводили анализ изучаемых соединений,отвечающих требованиям нормативно-технической документации.Опыта показали,что оптические плотности цветных хлороформных извлечений лекарственных препаратов понижаются при условиях,описанных выше,по сравнению с оптическими плотностями свежеприготовленных растворов'анализируемых соединений.Это приводит к току,что уменьшается содержание действующего вещества. Следовательно,продукты разложения лекарственных препаратов,в отличие от веществ,сохранивших первоначальную химическую структуру,не экстрагируются в виде тройные комплексных соединений в хлороформ,поскольку имеют в своей структуре гидрофильные группн / карбокса-.гкдрокси-.зюшо- /,образуюте водородные связи.

Исходя из хяшгчзской струятурн исследуемых препаратов и литературных даняшс.предлсшиш хшки вх разложения.Для контроля образования продуктов дгетрукцнг в димедроле.дикаине.прозерине, платифядлияе гядротартрате в субстанциях и лекарственных форках после метода' "ускоренного старения"« естественного хранения, при. иеняля хроматограф в тонком слое сорбента.

В опитах использовали общепринята системы растворителей для определения амккоспяртов.дикарбоноаых н ароыаткческих кислот, спиртов.кетонов ароматического, ряда Дроиатографировали восходящим способом.используя свидетели.Для этого,били взяты свежепри-готозлекные растворы лекарственных вешоотв.и примесей/продукты распада/ в одинаковой концентрация.По окончании хроматографирова-ння.шгастинки "Силуфоа- 254 V высушивали -и проявляла соответству-шай реактивами.На хроиатограшах изуч^шх лекарственных соединений после хранения ях в течение 60 сут. при 70°С и хранения в -естественных условиях с просроченным сроком годности обнаруживались дополнительные пятка, что подтверждало появление продуктов

деструкция.' . ' ................................. • . .... •

В результате исследований установила,что механизм распада соедв--ненкй не завесит от фазы вепасгва в лекарственной форае я от спо~

соба хранения /естественные условия я при повышенной'температуре/. Сходный механизм разложения лечарственных-веществ,относящихся к группе зфиров,в растворе/жидкой. фазе/ и в твердо« состоянии /субстанции.таблетки/, можно объяснить наличием остаточной влага в них /от 1% до;3?/.Это не противоречит опытам ряда авторов, которые показали,что величина индукционного периода при распаде соединений зависит от количества влаги в твердом лекарственной зедестве.

Исследования показали,что в результате гядоолиза анализируемых соединений, образуется-жидкие продукта разложения/низшие спирты и кислоты»ароматические и алифатические ачяны/.В результате их образования,часть твердого вещества растворяется,» реакция гидролиза лекарственного вещества частично проходит в водной фазе.Следовательно,реакция разложения, изучавши лекарственных соединений в твердой фазе* носят автохаталитический характер. Адресацию зкстражционно-фотометркческого метода количественного определения лекарственных препаратов по реакциям ях с садици-латннм комплексом мед» /11/ провели на модельных смесях,состоящих из. 20* нсследуемых веществ и 10% продуктов разложения .Результаты опнтов сравнивали с данными .полученными по методам количественного определения,предусмотренный НТД.Оня показали,что в присутствии продуктов распада лекарственных веществ,получаются воспроизводимые результаты /Г= 90,81-91,£156/ с относительной ошбхой 2-1%, .

Следовательно,предлагаемый экстракционяо-фотомзтрический способ количественного определения исследуемых соединений селективен в присутствии продуктов их деструкции.Продукта распада лекарственных препаратов не взаимодействует с саляцилатныа комплексом аеди/11/ н не экстрагируются хлороформом.Яря проведении количественного анализа лекарственных вепестз в присутствия 10% примесей продуктов их гидролиза фарчакопейнкмя методами, найдено 99,19-101,54% фармакологически активного соединения. Это объясняется тем,что продукты распада исследуемых веаеств основного характера тоже титрувтея..

Таким образом,предлагаемый способ анализа лекарственных препаратов объективен и селективен,превосходит фармакопейный по чувствительности /на одно количественное определение требуется от 5 до 10 мг. вещества/,и его можно применять при исследовании соединений в присутствия продуктов их деструкции.

ВЫВОДЫ

1. Выбраны оптимальные условия образования и экстракции тройных комплексных соединении димедрола,дикяина,прозерина, плагифидлияа гидротартрата с сульфатом меди /11/ и са-лицилатом натрия.

2. Рассчитана чувствительность- реакций изучаемых веществ /7,36- 10~5-9,10 • 10~5г/мл./ и синтезирован« продукты их взаимодействия с реактивом.Определены их состав, ".

- физико-химические свойства /растворимость в орга-.

нических растворителях,молекулярная масса,спектры поглощения, заряд ионов,константа ионизации/ комплексных соединений.

3'. .Впервые изучена кинетика и кинетические константк/поря- ■

док реакции,константа скорости,энергия активации/разложения . лекарственных препаратов............. ...

4. Изучен кеханизм распада исследуемых соединений в зависимости от химического строения,наличия функциональных групп,способа хранения и фазового состояния-ах в лекарственных фордах/таблетка,инъекционные растворы/» -- -.-.....

5. Идентифицированы 'продукты деструкция лекарственных соединений в шщкой и твердой фазах методом тонкослойной хроматографии. ....... .................

6. Выбраны оптимальные условия и разработаны способы -экстрах/ цшжно-фотометрического количественного определения изучаемых веществ.по реакциям их с: саяицилатным.комплексом меди/11/.Относительная ошбка анализа находятся в пределах— 0,46-1,76 %. . . .. . ■ ..................

7. Предложены методики анализа исследуемых соединений в лекарственных, формах и в присутствии наполнителей в таблетках,и продуктов разложения.Показало,что примеси не оказывают существенного влияния на оптическую.плотность экстрактов комплексных соединений и результаты исследований....... ...................

8. Проведена сравнительная оценка предлагаемых- способов количественного опраделения лекарственных препаратов

в присутствии, прдуктов гидролиза с методиками,описанными . в. НТД- ......

9. Рассчитаны сроки годности лекарственных веществ в субстан/ циях,таблетках,инньекционнцх растворах с учетом их разложения на 10 %. ,

-16 -

10, Дала рекомендации но исподьзоваига методик анализе в работе производственных объединений "Фармация' .химетсо-фармаагв-imeamx заводов а учебно« процесса медицинских /фармацевтических/институтов .

ПО ГШ, ДИССЕРТАЦИЙ ОПУЕШСВАНЫ СЛЕДУШЕ РАЬОЩ:

1. Шаламова Т.В..Етриккер С.А..Семерикова В.И.,Нохрин Д,Ф. Селэктганые кетодн определения лекарственных зеществ-третячянх и четвертичных азотистых основаннй//Химяческие проблемы отраслей народного хозяйства Тгманского региона

2 путя их регмния: Тез. докл.ойл.конф.-Тюмень,1991г.-С.Зб,

2. Нохрин Д.Ф..Семеряяова В.И..Шаламова Т.В.,Штриккер С.А., Турина Т.П. Применение ацядокомллексов меди /2/для определения лекарственных веществ из группы органических оснований в присутствия продуктов разлокения//Проблеш стандартизация я контроля качества лекарстванннх средств: Тез.докл.--Всесопз.конф. -Тюмедь,1S91г. -ч Д-С.83-84.

3. Нохрин Д.Ф..Семерякова В.И.,Штриккер С.А.,Шаламова Т.В., Чуркна Т.П. Фотометрические катоды определения лекарственна*

' веществ в присутствия продуктов их разложеняя//Состояняв Я перспективы развития фармации в Сибири в ва Дальнем Востоке: Тез.докл.научя.коаф.посвяи.50-летию фармацевтического ф-та, -Томск Д991Г.-С. 176-177.

4. Нохрин Д.Ф.,Семерякойк В.И.^Иаламова Т.В.»Штрикнвр С.А. Определение лекарственных веществ в присутствий продуктов ях разложеняя//Контроль качества лекарств:Информац.-метод, баллет. £2.-Москва,1992г.-С.56.

5. Есляк Л.И.,Е*рляяд A.C..Кохрив Д.ф..Семерикоаа В.И..Шала-кока Т.В.,Штркккер С.А.Извлечение дказйрвдинов я месгноанесте-зарусешх векгств яз биологических жздкосгей//0бмеи веяеств

в аорые и патологии: С0.научн.тр--ТшаньД252г.-С.11.

6. Сег^ерикова В.И.-,Нохрин Д.Ф..Штрикхер С.А..Цокоэа Т.Н.

■ Изучение механизма и кинетики разложения местиоанеетвзя-рущкх лекарственных средств//Кошиексясе изучение иедянс-биологических проблем здоровья населения Тхмеиской области: Сб, научн. тр. -Тшеяь, 19S3r. -ч. 111.-С. 59-100.

7. Штриккер С.А.,Нохрин Д.Ф»Семергкоза 5.И. 'Использоеаняе экстракционной фотоштряя для изучения кяяетяхя разложения лгкарстзоияцк во те стс-прояззодиих четвергячких амконяевых

оснований//Комплексное изучение медико-биологических проблем здоровья населения Тюменской области: Сб.научн.тр.-Тюмень, 1993г. -ч.111.-С. 57-59.

Заказ 12.Подписано к печати 0.09.04г.

1 печ.л.ДООэкэ..Ротапринт, г.Тюмень