Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Исследования в области 2-амино- и 2-алкил(арил) амино-5-карбэтокси(карбокси)-6-метилникотинонитрилов

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ ПЕРМСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

РГБ ОД

^ МАЙ 1994 На правах рукописи

ДЕЯНОВ АНДРЕЙ БОРИСОВИЧ

УДК 547.826+547.859.2 :б15.234+615.276+615.273.53

ИССЛЕДОВАНИЯ В ОБЛАСТИ 2-АМИНО- И 2-АЛКИЛ(АРИЛ)АМИНО--5-КАРБЭТОКСИ(КАРБОКСИ)-6-МЕТИЛНИКОТИНОНИТРИЛОВ

15.00.02 - "Фармацевтическая химия и фармакогнозия"

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

/ / '; / Пермь - 1994

Работа выполнена в Пермском фармацевтическом институте

Научный руководитель -

доктор химических наук, профессор Коншин М.Е.

Официальные оппоненты -

Ведущая организация

доктор фармацевтических наук, профессор Цуркан A.A. кандидат фармацевтических наук, ст.преподаватель Саттарова O.E. Башкирский медицинский институт

Защита состоится " 14 " июня 1994 г. в часов на

заседании специализированного совета К 084.70.01 при Пермском фармацевтическом институте 614600, г.Пермь, ул.Ленина, 48.

Автореферат разослан " мая 1994 г.

Ученый секретарь

специализированного совета, доцент

Метелева Е.В.

ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Поиск новых биологически активных веществ, эбладающих высокой эффективностью и малой токсичностью является важнейшей задачей Фармации. В этом плане представляют интерес производные 2-амино-б-метилпиридин-З.5-дикарбоновой. пиридо[2.3—<1]пиримидин-5-карбоновой и 1.б-наФтиридин-З-карбоновой кислот, среди которых найдены вещества, проявляющие разнообразную Фармакологическую активность .

3 связи с этим перспективен дальнейший поиск новых биологически активных веществ среди этих групп соединений, которые выбраны нами в качестве основных объектов данного исследования.

Цель исследования. Целью исследования является поиск биологически активных соединений среди производных 2-амино- и 2-оксо-б-метил-ниршшн-3.5-дикарбоновых. 4-оксопиридо[2.3-<1)пиримидин-б-карбоновых л 1.б-наФтиридин-З-карбоновых кислот, разработка методов их получения. изучение свойств и биологического действия.

Задачи исследования:

1.Разработать методы синтеза эФиров. анилидов и гидразидов 2--¡етил- и 2-стирил-б (1Н) -оксо-5-цианоникотиновой кислоты и изучить зозможность их циклизации в производные 1.6-наФтиридина.

2.Осуществить синтез 2-амино-. 2-алкил(арил)амино-5-карбэтокси-5-метилникотинонитрилов и изучить некоторые их химические свойства.

3.Изучить реакцию 5-карбэтокси-б-метил-2-хлорникотинонитрила с С -аминокислотами и производными антраниловой кислоты.

4.Разработать методы синтеза 1.2-дизамещенных б-карбэтокси-7-•1етил-4-оксо-1,4-дигидропиридо(2.3-с1]пиримидинов и изучить их химические свойства, в том числе С-Н кислотность метильных групп в поло-кениях 2 и 7. и реакции с нуклеоФильными реагентами.

5.Исследовать биологическую активность синтезированных соеди-

нений, установить зависимость "структура-активность", выявить наиболее перспективные соединения для углубленных испытаний.

Научная новизна. Разработаны способы синтеза ранее не известных эФиров. анилидов и гидразидов 2-стирил-б(1Н)-оксо-5-цианоникотиноаы>, кислот.

Предложены способы получения б-амино(Фенил)-7-арил-2.5-диоксо-1.2.5.б.7.8-гексагидро-1.б-наФтиридин-З-карбоновых кислот и их амидов циклизацией анилидов и гидразидов 2-стирил-б(1Н)-оксо-5-цианоки-котиновых кислот и высказаны предположения о механизме этих реакций

Впервые показано. что имидазо[1.2-л]пиридины образуются при взаимодействии 5-карбэтокси-б-метил-2-хлорникотинонитрила с ^-аминокислотами .

Получены ранее не известные 2-амино-. 2-алкил(арил)амино-5-катг бокси(карбэтокси)-б-метилникотинамиды(нитрилы) и на их основе разра ботан метод синтеза 1.2-дизамещенных б-карбзтокси-7-метил-4-оксо-1. 4-дигидропиридо [2.3-<3) пиримидинов. у которых изучены реакции с нук-леофильными реагентами, уксусным ангидридом и бензальдегидами.

Впервые получены этиловые эФиры и анилиды 1.2-диарил-7-стирил-4-оксо-1.4-дигидропиридо[2.3—с! 1 пиримидин-б-карбоновых кислот и пока зано, что последние под действием ПФК или хлорной кислоты циклизукгг ся в производные 1.4.б.7.8.9-гексагидропиримидо(4.5-Ы [1,б]нафтири-дин—4.б-диона. у которых изучен масс-спектр.

Изучена биологическая активность 75 новых соединений и выявле* некоторые закономерности между их структурой и действием.

Практическое значение работы. Предложены способы получения 2-амино-. 2-алкил (арил) амино.-5-карбокси (карбэтокси) -б-метилникотинам! дов(нитрилов); этиловых эФиров, анилидов и гидразидов замещенных 2-стирил-6(1Н)-оксо-5-цианоникотиновых кислот: замещенных 1-алхил-(арил) -7-метил-4-оксо-1.4-дигидропиридо [ 2.3-е! 1 пиримидин-6-карбонов] кислот, их этиловых ЭФиров. И-оксиамидов. гидразидов и анилидов: б амино(Фенил)-7-арил-2.5-диоксо-1.2.5.б,7.8-гексагидро-1.6-наФтири-

зин-3-карбоновых кислот и их амидов, производных имидазоГ1.2-а)пири-зина и 1.4.б.7.8.9-гексагидропиримидо[4.5-Ь][1.б]наФтиридин-4.б-дио-1а. а такге способ получения 2-амино-б-метилникотинамида. которые ■югут бить применены с препаративными целями. в том числе при синтезе новых биологически активных соединений. Обнаруженные закономер-1ости между структурой и действием можно использовать при дальнейшем направленном поиске биологически активных веществ.

Лля дальнейших углубленных исследований на каФодру Фармакологии Пермского Фармацевтического института передано одно соединение. проявлявшее антистафилококковую и противовоспалительную активность. наряду с низкой токсичностью.

Апробация работы. Основные результаты раб.оты доложены на итоговых научных конференциях Пермского Фармацевтического института в 1988-1990. 1993 гг.. на мегвузовских конференциях молодых ученых, г. Пермь в 1990. 1991 гг.. на Первой Всесоюзной конференции по теоретической органической химии. г.Волгоград 1991 г. . на Всероссийской научно-практической конференции "Резервы совершенствования лекарственного обеспечения населения РСФСР" г.Владимир. 1991 г., на IX Уральской конференции "Енамины в органическом синтезе". г.Пермь. 1991 г. на региональной научно-практической конференции г.Пенза. 1992 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано б статей в центральной печати и б тезисов докладов.

На защиту выносятся:

1.Впервые синтезированные 2-амино-. 2-алкил(арил)амино-5-карбо-кси(карбэтокси)-б-метилникотинамиды(нитрилы); анилиды. гидразиды и этиловые эФиры замещенных 2-стирил-б(1Н)-оксо-5-цианоникотиновьгх кислот; этиловые эФиры, Ы-оксиамиды. гидразиды. анилиды и непосредственно сами 1-алкил(арил)-7-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридо [2.3-<1]пи-ригсидин-б-карбоновые кислоты и их 2-замещенные; амиды б-амино(Фенил) -7-арил-2.5—диоксо—1.2.5.6.7.8-гексагидро-1.6-наФтиридин-З-карбоно-вых кислот.

2.Способы синтеза б-амино(Фенил)-7-арил-2,5-диоксо-1.2.5.б.7.£ гексагидро-1.6-наФтиридин-З-карбоновых кислот, производных имидазо-[1.2-а]пиридина и 1.4.б.7.8.9-гексагидропиримидо[4,5-Ы [1.б|наФтир: дин-4.б-диона. а также 2-амино-б-метилникотинамида.

3.Данные испытаний биологической активности и установление закономерности между структурой синтезированных соединений и их Фарма кологическим действием.

Структура и объем работы. Основное содержание работы изложено на 197 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц. 2 рисунн и состоит из введения, пяти глав, выводов и списка литературы. вкл> чаюшего 227 наименовании работ и приложения.

I

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Синтез этиловых эФиров. анилидов и гидразидов 2-стирил-б(1Н1

оксо-5-цианоникотиновой кислоты

Предствляло интерес разработать способы синтеза неизвестных рг нее этиловых эФиров, анилидов и гидразидов 2-стирил-б(1Н)*оксо-5-ш аноншсотиновых кислот, которые имеют структурные предпосылки для ш клизации в производные 1.б-нафтиридина.

Найдено, что анилид 2-метил-6(1Н)-оксо-5-цианоникотиновой кис-лоты(З) образуется при кипячении эквимолярных количеств 2-метил-б (1Н)-оксо-5-цианоникотиновоя кислоты(2). анилина и хлороксида ФосФора в безводном диоксане. Кислота(2) гладко получается при кипячении эфира 1 в спиртовом растворе ЫзОН с выходом 85%.

Показано, что метальная группа соединений 1.3 обладает СН-кис-

Н

Н

1

2

3

лотностью за счет проявления эффекта(э-Х-сопряжения и реагирует с за мещенными бензальдегида с образованием стирильных производных(4-13).

4-8 й-ОЕЪ: 9-13 Н-ШРЪ: 4.9.14 И,=4-МеО: 5.10.15 И'^-МегЫ: 6.11.16 И' "4-Вг: 7.12.17 Р.'-Э-Вг: 8.13 К"«2-Р:

Строение соединения 4-13 доказано с помошьго ПМР спектров, в к.о-торых наблюдаются сигналы: 8.32-8.52 с.(С*-Н). 7.65-7.91 с.(Ш пирн-донового кольца). мультиплет ароматических и этиленовых протонов при 7.28-7.60 м.д. В спектрах соединения 4-8 имеются также сигналы СООЕ: -группы при 4.22-4.30 кв.(СКг). 1. 2Э-1. 32 трЛСН-.). а для соединении 9-13 - синглет амидного протона при 10.32-10.40 м.д.

Масс-спектр соединения 10 содержит пик молекулярного иона 384 (97%) [М)--. который при электронном ударе циклизуется в соединение

типа бензо[1.2-Ыхинолизина 382(100%)[М-Н=]*.' ДальнейшиЯ распад ко-

1

торого протекает либо с потерей молекулы изоцианата 263(68*)!М-РШС01-. либо - анилина 289(99%) [М-РЬШ2]*.

Установлено, что гидраэиды 2-стирил-б(1Н)-оксо-5-цианоникотино-вой кислоты(14-17) легко получаются при кипячении эФиров 4-7 с гидразином в среде этанола с выходами 65-82%. В ИК спектрах соединения 14-17. в отличие от исходных эФиров. наблюдаются полосы валентных колебания: 3250-3290. 3310-3355. 3405-3420(ОТШН2). а В ПМР спектрах - сигналы при 4.42-5.48 УШ.С. (Ш) И 8.18-8.24 М.д. с.(№Ь).

2.Синтез б-акино- и 6-Фенкл-7-арил-2,5-диоксо-1.2.5.6.7.8-гек-сагидро-1.б-наФтиридин-З-карбоновых кислот и их амидов

1.3

4-13

14-17

Исследования показали, что анилиды и гидраэиды 2-стирил-б(1Н)-оксо-5-цианоникотиновой кислоты 10.12.15.17 при нагревании в ПФК

(165°С. 3 ч) подвергаются внутримолекулярной циклизации в производные 2.5-диоксо-1.2.5.6.7. 8-гексагидро-1.6-наФтиридин-З-карбоновой кислоты(18-21). Одновременно с циклизацией происходит кислотный гт ролиз нитоильной группы до амидной.

ПФК

н

10.12.15.17

п 0*. ни

Н*0

№ м 18-21

18 I?' =4-МегИ: 19 1?=РЬ. И'-З-Вг: 20 К=Ш2. 1Г=4-МегМ: 21 Л-Ш;

Й'=3-Вг:

Аналогичная циклизация протекает при нагревании соединений 9.

12.15.16 в 10-12% растворе хлорной кислоты в ледяной уксусной. Одн;

ко при этом нитрильная группа омыляется в карбоксильную. ЯМЫСХр-'^™ о

я^^Ч^соон

ЩН4

Н

у

н

22-26

9.10.12.15.16

22 Й=РЬ. И' =4-МеО; 23 Л=РЬ. Н'^-МвзН: 24 И=РЬ. И'О-Вг; 25 И= ОТЬ И' "4—МегИ: 26 1Г«4-Вг

Структура соединений 18-26 доказана с помощью ИК и ПМР спектр В масс-спектре соединения 18 содеркатся пики 402(73)[М)*. 384(26) [М-НгО]*. 357(100)(М-НСЩ-. 293(67)|М-СвНвМ]*.

3.Синтез и реакции 2-амино- и 2-алкил(арил)амино-5-карбэтокси б-метилникотинонитрилов

С целью поиска новых биологически активных соединений синтези рованы 2-амино-. 2-алкил(арил)амино-5-карбэтокси-6-метилншсотинони

трилыГ27-40) реакцией 5-карбзтокси-б-метил-2-хлорникотинонитрила с аммиаком или первичными аминами.

EtOCQ^CN пи

TT Ä- А

27-40

27 *R=H: 28 R-Me: 29 R«CH=Ph: 30 R=(CH2)20H: 31 R-Me2CH(CH2)2: 32 R = ЦИКЛО-СвНц: 33 R»Ph: 34 R=2-MeC«H„: 35 R=3-MeCeH„: 36 R=4-MeC,sH<,: 37 R=2.4-Me2CeH3: 38 R»3-BrCeH.,: 39 R=4-BrC„H.,: 40 R-2-MeOCeH^:

При изучении щелочного гидролиза соединений 27-29.33-40 найдено что данная реакция происходит при кратковременном нагревании исходного нитрила в спиртовом растворе КОН с последующим выдергиванием при 20°С и сопровождается одновременным омылением групп COOEt- до СООН- И СМ- ДО CONHa.

1| T T /e°0WC0 I T COR'-

iaAn^NHR MAN^nhr

41-51 27-29,33-40 53-64

41.53 R-H: 42 R-Me: 43 R=CH3Ph; 44.54.61 R=Ph; 45.55.62 R=>2-MeCeH.,: 46.56 R-3-MeCeH«,: 47.57.63 R=4-MeCeH«: 48.58.64 R=2,4-Me3CeH3: 49.59 R=3-BrCeH«,: 50.60 R=4-BrCeH<: 51 R=2-MeOCeH«: 53-60 ¡Г=Мэ; 61-64 R1=Ph;

Строение соединений 27-51 доказано с помощью ИК и ПЫР спектров. Как и следовало ожидать при переходе от нитрилов 27-40 к амидам 4151 в ИК спектрах исчезает полоса CN-группы при 2230-2250 и появляются полосы валентных колебаний при 1640-1660. 3180-3220 и 3400-3420 (C0NH3). 1670-1680 и 3550-3600 см-1(СООН). а в спектрах ПЫР вместо сигналов протонов COOEt-группы наблюдаются: уширенный синглет при 6.42-8.35 (С0Ш2) и синглет при 8.88-11.45 м.д. (СООН) .

На примере кислоты 41 показана возможность получения 2-амино-б-метилникотинамида(52) ее термическим декарбоксилированием.

Исследования показали, что ацетилирование соединений 27.33-39 протекает при кипячении в уксусном ангидриде, а бенэоилирование - в смеси пиридин-бенэоилхлорид в течение 5 ч. Выходы - 61-93 и 44-53%. сооветственно. '

В ИК спектрах соединений 53-64. в отличие от исходных, исчезав-полоса .валентных колебаний Ш-группы и появляется полоса поглощения при 1675-1695 см-МСОЕ?'). в ПМР спектрах вместо сигнала протона Ш-группы наблюдается синглет СН;,-группы при 2.05-2.38 м.д. (соединени. 53-60) или возрастает интенсивность мультиплета ароматических прото нов(соединения 61-64). На моделях Стюарта-Бриглеба показано, что ацилирование 2-алкиламиноникотинонитрилов(27-32) затруднено из-за , пространственных препятствий, что подтверждается полученными в экспериментах данными.

4.Реакции 5-юарбэтокси-б-метил-2-хлорникотинонитрила с алиФати ческими и ароматическими аминокислотами

Исследования показали, что реакция 5-карбэтокси-б-метил-2-хлор .никотинонитрила с /-аминокислотами протекает несколько иначе: чем другими первичными аминами. Так. при проведении ее в кипящем ДМФА. она не останавливается на замещении хлора на остаток аминокислоты, происходит внутримолекулярная циклизация промежуточного М-(2-пири-дил)производного аминокислоты с образованием 2-замещенных 3-гидрок-си-5-карбэтокси-4-метил-7-цианоимидазо[1.2-а]пиридина(65-68).

65 Я-Н, 66 И-СНгОН, 67 И=СНзСООН. 68 Р-СНгСН2СООН

Структура соединений 65-68 доказана с помощью ИК и ПМР спектр! Так, в ИК спектрах всех соединений отсутствует полоса валентных ко

65-68

лебаний КН-группы и наблюдаются следующие полосы поглоиения: 1720-1726ГС-0 в СООЕи. 2226-2234(СЫ) и 3510-3580(-С-ОН). а в спектрах соединений 67.68. кроме этого - полоса при 1352 см~1(СООН а ш. в ПИР спектрах отсутствует синглет протона ЯН-группы и присутствуют сигналы (кроне хорошо идентифицируемых сигналов протонов группы СООЕ1. СНэ-Сч и С«-Н): при 3.67-3.02 уи.с.С-Сэ-ОН). в соединении 65 - при 3.28 с.(«Са-Н). в соединениях 66.67 - при. соответственно. 3.22 с. и 3.28 с.ССНа в й) и в соединении 68 - неказенный триплет при 3.25 М. Д. (-СНа-СНа- В И) .

еюо^РН + иу^ ^ бюсо^сн

сооя

69-71

69 Н-К'-Н: 70 Л-ЕЬ-Н. И'-Н; 71 Л-Я^-Мв

Установлено, что при реакции 5-карбэтокси-б-метил-2-хлорникоти-нонитрила с производными антраниловой кислоты получаются 2-арилами-ноникотинонитрилы. Циклизация в производные пиридо[2.1-Ыхиназолина не происходит: не наблюдается она и при кипячении соединений 69-71 в растворе этиленгликоля или ледяной уксусной кислоты.

При анализе ИХ и ПМР спектров был сделан вывод, что в соединениях 70.71 имеется сильная внутримолекулярная водородная связь(ВМБС) между карбонильным кислородом СООМк-группы и водородом га-группы. На это указывает отсутствие полосы валентных колебаний МН связи в области 3000-3600 см-1 э ИК спектрах снятых как для пасты в вазелиновом масле, так и в разбавленном растворе СНС13: наличие сигнала протона в слабом поле ПМР спектра при 11.43(11.68) и отсутствие сигнала протона ИН-группы в области 7.35-9.38 м.д. Соединение 69 с СООН -группой в радикале не имеет хелатных Форм:"в ИК спектре присутствует полоса поглощения при 3330 см~МШЮ . а в ПНР спектре сигнал про-она КН-группы находится в ожидаемой области - при 8.68 м.д..

При электронном ударе соединения 70.71 образуют молекулярные ионы (М-) с массовым числом 353 для обоих соединений. Распад этих ионов протекает по двум направлениям: либо с выделением спирта и внутримолекулярной циклизацией в ионы, соответственно. 307(15) [М-ЕЬ0Н1~ и 321(23)[М-МеОН1-. имеющие структуру пиридо(2.1-Ъ]хиназо-лин-5-она. либо с потерей радикала СООА1к и образованием ионов 280 -(100) (М-СООЕи~ и 294(100) [М-СООМе]-. имеющих структуру бензо(Ь]и.ми-дазоГ1.2-л)пиридина.

Так как при электронном ударе соединения 70.71 образуют пиридо-(2.1-Ь]хинаэолины. была предпринята попытка осуществить подобную реакцию препаративно путём нагревания соединения 69 в избытке хлорок,-

сида ФосФора. д

Ле 0 * &

еюсо^к^.

69-71 73-75

73 И-К'-Н: 74 И-Е^Н. Й'-Н; 75 11-1*'«Ме

В результате получен 7-карбэтокси-б-метил-9-цианопиридо[2.1-Ыхина-эолин-5-он(72). структура которого доказана с помощью ИК и ПИР спектров.

При нагревании (135-145°С, 2 ч) соединений 69-71 в ПФК получаются 10-Н-1-карбалкокси(карбокси)-7-карбэтокси-З-Н(метил)-8-метилбе нэо(Ь-1.8]наФтиридин-5-оны(73-75) с выходом 58-76*. Соединение 74 было также получено длительным выдергиванием на холоду раствора сое динения 70 в концентрированной Н^БСи.

В ИК спектрах соединений 73-75 содержатся полосы валентных колебаний: 1652-1676(Сз-О). 1696-1700(С1=0). 1714-1718 (С7-0). 33303412 см-1 (N11). а полоса поглощения нитрила отсутствует. В ПНР спект ре имеются сигналы: 8.46-8.58 с.(Св-Н). 2.62-2.65 с.(Св-Мв). 7.687.85 м.(Н аром.). 4.28-4.32 кв. и 1-.30-1.35 тр. (СООЕи и синглет пр 8.78-9.18 м.д.(ЛН). Наличие в ПМР спектрах соединений 74.75 слабых

сигналов при 11.88 и 11.92 м.д. свидетельствует о том. что оба этих соединения имеют наряду с нехелатными и хелатные Формы аналогично соединениям 70.71.

5.Синтез 1.2-дизамещенных б-карбокси(1сарбэтокси)-7-метил-4-ок-со-1.4-дигидропиридо[2.З-а]пиримндинов

С целью поиска новых Фармакологически активных веществ изучена реакция амидов 42-46.50.51 с этилортоФормиатом и найдено, что она приводит к замыканию пиримидинового кольца и этериФикации СООН-груп-пы с образованием 1-алкил(арил)-б-карбэтокси-7-метил-4-оксо-1.4-ди-гидропиридо [ 2 3-(1 ] пиримидинов (76-82).

нооо^соинг

¿10 со ^ ^

гг4»

я

42-46.50.51 76-82

76 Н-Ме: 77 Й-СН3Р11: 78 Л-РЪ: 79 Я-г-МеСвН..; 80 И-З-Ие-СвН*: 81 4—ВгСеН-»; 82 Н-2-МеОСвН4

2-Замещенныа 1-арил-б-карбэтокси-7-метил-4-оксо-1.4-дигидропиридо [2.3-с1]пиримидины(83-94) образуются при пропускании безводного НС1 через раствор М-ацил-2-ариламино-5-карбэтокси-б-метилникотинони-трила(53-64) в сухом бензоле. Низа приведена схема вероятного меха-

низма этой циклизации.

еюсо

53-64

"Ц*

II 1

еюсо

п> -

I

К

83-95

83-90 й'=Ме: 83 Л-Н: 84 1?=РЬ: 85 К-2-МеСвН.»: вб Н=3-МеСеНл: 87 И 4-

-а-

MeCeH*: 88 R=2.4-MeaCeH3: 89 R=3-BrCeH<,: 90 R-4-BrCefU: 91-94 R'=Ph: 91 R=Ph: 92 R=2-MeC»H^: 93 R=4-MeC„H.,: 94 R=2.4-Ma2CeH,: 95 R=R'=Me

На примере синтеза соединений 83.84.95 показано, что их моенс получить кипячением 2-амино-. 2-алкил'арил)амино-5-карбэтокси-б-ме-тилникотинонитрилоа(27.28.33) в избытке AcCl что. вероятно, происходит при действии выделяющегося в ходе реакции HCl на образующиеся N-ацетилпроизводные.

В ИК спектрах соединений 76-95. в отлични от исходных нитрилов, отсутствуют полосы валентных колебаний CN- и NH-групп и имеются полосы: 1650-1680(С*=0) и 1690-1720 см-1(Св-С=0). В их ПМР спектрах наблюдаются сигналы: 7.95-8.72 с.(Сэ-Н). 1.20-1.38 тр. и 4.15-4.22 KB.(COOEt). 2.42-2.82 с.(Ст—Ме), 1.88-2.12 с. (С2-Мв. соединения 8390.95). 8.72-9.25 с.(С2-Н. соединения 76-82) а такяе мультиплет при 7.05-7.52 м.д.Ш аром.). Анализ масс-спектров соединений 84.Я7 показывает, что последние существуют в частично гидратированной ^орке (341(11)[М84 H20)-. 323(96)[М84]-; 355 (15)(М87 Н20]*.337(73)[МВ7]*) и распадаются характерными для подобных соединений путями.

В эФирах 84-90 имеются две СН3-группы проявляющие СН-кислот-ность. Однако, при нагревании этих соединений в избытке уксусного

96 Аг»РЬ; 97 Аг»2-ИеСоН4; 98 Аг=3-МеСвН4; 99 Аг=4-МеСв1и; 100 Аг= 2.4—МэаСвНз; 101 Аг=3-ВгСвН*

Соединения 91-94. содержащие только СНз-С^-группу в этих условиях не аце.тилируются. Высокая подвизность водорода в метильноя группе при

Сг возникает за счет гиперконьюгации в системе 0=С-М=С-С(-Н)э.

ЭФиры 96-101 подвергаются омылению, что показано на примере соединений 98(М-=379) и 101 до соответствующих карбоновых кислот (102

h

84-89

96-101

(М-=351). 103). которые получены также кипячением 2-ариламинонико-тинамидов(4б.49) в уксусном ангидриде в присутствии безводного аце-

тата натрия._

KtC

он

£0Ме

- HOCO

Аг

We^N

СЦоСОИе

нс^^-тг

46:49

98.101

46.98.102 Аг-З-МеСвН«,: 49.101.103 Аг-3-ВгСвН„

Изучены УФ. ИК и ПМР спектры соединений 96-103. Особенностью ПЫР спектров является наличие сигналов при 4.35-4.38с.Г=СН) и 13.7214.28 м.д. с. (N11). обусловленных существованием этих соединений а виде двух таутомеров - иминоенольного(А) и енаминокарбонильного(Б). имеющих сильную ВМВС хелатного типа. Анализ УФ спектров показывает, что в соединениях с СООН-группой преобладает Форма Б. аз соединени-

ях с COOEt-гоуппой - Форма А. Аг

R0C0

/Ae^N

О

h

6.Реакции 1-арил-б-карбэтокси-7-метил-2-Фенил(метил)-4-оксо-1.4-дигидропиридо[2.3-с1]пиримидинов с нуклеоФильными реагентами

Изучение реакций 1.2-дизамещенных б-карбэтокси-7-метил-4-оксо-1.4-дигидропиридо[2.З-сНпиримидинов с нуклеоФилами представло интерес в силу вероятности неоднозначного их направления: взаимодействия и СООЕ1-группой или размыкания пиримидинового цикла.

Было установлено, что при кипячении эФиров 84-90,94 с ОТЬОН в диоксане в течение 10 мин с последующим выдерживанием реакционной смеси при 20°С в течение 15 ч происходит образование И-оксиамидоа 1-

арил-7-метил-2-Фенил(метил)-4-оксо-1.4-дигидропиридо[2.3-dlпиримиди: -б-карбоновых кислот(104-111).

Соединения 85.88-90 взаимодействуют с гидразином в жестких условиях: при длительном кипячении в растворе этиленгликоля.

Не удалось вовлечь соединения 84-94' в реакции с анилином при кипячении в избытке последнего или с димагнеэиламином в кипящем эфире. что. вероятно, связано с присоединением нуклеофила к атому Сл с образованием отрицательно заряженной частицы, последующая атака которой новой молекулой нуклеофила естественно затруднена.

Во всех приведенных выше реакциях пиридо[2.3-с1]пиримидин-4-оно1 (84-94) разрыва пиримидинового цикла не наблюдалось.

Соединения 79.84-94 без разрушения пиримидинового цикла реагируют с 20% раствором NaOH(KOH) в EtOH при кипячении в течение 4 ч. При этом образуются с выходом 62-97% 1-арил-7-метил-4-оксо-1.4-дигидропиридо [ 2 . 3-d ] пиримидин-б-карбоновые кислоты и их 2-замещенные(11

О

КЩ клк NHtNH, flfn

МеЧАА

jfc

79.84-94 4 104-135

104-111 X=NH0H. 104-110 R=Me, 111 R=Ph: 112-115 X=NHNH2. R=Me: 116-127 X=OH. 116 R=H. 117-123 R-Me. 124-127 R-Ph: 128-135 X-PhNH. 128 R-H. 129-131 R-Me. 132-135 R-Ph.

104.117.124.132 Ar-Ph: 105.112.116.118.125.128.133 Ar«2-MeCeH„ 106.119.129 Ar=3-MeCeH<: 107.120.126.134 Ar-4-MeCeH*: 108.111.113. 121.127.135 Ar™2.4—МвзСвНэ: 109.114.122.130 Ar-3-BrCefU: 110.115. 123.131 Ar=4-BrCeH* Ar-4-BrCeH* Ar-4-BrC„H«.

Попытку амидирования пиридо[2.э^]пиримидин-б-карбоновых кислотам.120.123-127) удалось осуществить при кипячении их в сухом диоксане в течение 0.5 ч с анилином и хлороксидом ФосФора.

Строение соединена 104-135 доказано с помощью ИК и ПМР спектре

7.Синтез анилидов 7-(4-бромстирил)-4-оксо-1.4-дигидропиридо-(2. Э-с11 пиримидин-б-карбоновых кислот и циклизация их в производные пиримидо(4.5-Ы[1.6)нафтиридина

С целью изучения возможности получения производных пиримидо-[4.5-Ы[1.61нафтиридина синтезированы анилиды 7-(4-бромстирил)-2-Н (Фенил) -4-ОКСО-1.4-дигидропиридо [ 2. Э-<11 пиримидин-б-карбоновых

кислот (135-138^).

РЬШ(

амнсо

о

мкм«м «-Ь^СН-СН^^Ч,^'

128.132-134 135-137

135 И-г-Мв, Й'-Н: 136-138 Й'-РЬ: 136 1?-Н. 137 Л-2-Мв. 138 ¡?»4-Ме

Реакцию'Проводили кипячением анилидов 2-Н(Фенил)-7-метил-4-ок-со-1.4-дигидропиридо Г 2. 3—<1 ] пиримидин-б-карбоновых кислот (128, 132134) с избытком пара-бромбензальдегида в растворе ксилола.

В ик спектрах этих соединений наблюдаются полосы валентных колебаний: 1600-1620(С»-С«0). 1645-1665(С»=0). 3220-3260 СМ"1(Ш). В их ПМР спектре присутствуют сигналы протонов при 8.45-8.55 с.(Сз-Н). 9.46-10.48 с.(Ш) и мультиплет ароматических и этиленовых протонов при 7.32-7.57 м.д. В масс-спектре соединения 136 присутствует пик молекулярного иона 599(6)(М)*. последовательно элиминирующий бром-стирильный Фрагмент, Фенилнитрен или Фенилизоцианат.

рмнео Л-ВгС^еН'СН^Н'

О

Лч .

нею, иди N

ПФК

ч-ы е6н*

с6щя

136-139

140-143

140 1?=2-Ме. Й'=Н; 141-143 1Г-РЪ: 141 К=Н. 142 1?*2-Ме. 143 И=4-Ме

Опыты показали, что• циклизация анилидов 135-138 в производные пиримидоИ.5—Ь][1.61нафтиридина достигается нагреванием в ПФК(145» 3 ч) или. как показано на примере получения соединения 142 - нагреванием в смеси ледяной уксусной и хлорной кислот(100°. 1.5 ч).

В ИК спектрах соединений 139-142 имеются полосы валентных колебаний: 1630-1640(С»=0). 1640-1660 см~х (С*=0). В их ПИР спектре исчезает сигнал амидкого протона и появляются сигналы: при 3.35-3.95 д.(Со—(Н)з) и 5.42-5.$2 тр.(Ст-Н). В масс-спектре соединения 140 присутствует следующие ПИКИ: 599(13)[К]". 508(22)1М-С«нвЩ-. 443 (32)(Н-ВгСаНл)

В.Биологическая активность синтезированных соединений

Биологические испытания проводили на кафедрах Фармакологии. Физиологии и микробиологии Пермского Фармацевтического института. Все! работавшим с его соединениями, автор вырагает свою глубокую благодарность .

Изучены анальгетическая. противовоспалительная, противосудорож ная. антиагрегантная. антиаритмическая, гипотензивная, антимикробна активность и острая токсичность у 75 впервые синтезированных соединений. производных 2-амино(оксо)-б-метил(стирил)пиридин-3.5-дикарбо новых. 1.2-дизамещенных 7-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридо(2.З-а1пири мидин-б-карбонових. а такте у производных б-амино(Фенил)-7-арил-2.5 диоксо-1.2.5.6.7.8-гексагидро-1.б-наФтиридин-З-карбоновых кислот.

В ходе исследований выяснилось, что в ряду 2-амино-. 2-алкил-(арил)амино-5-карбокси(карбэтокси)-б-метилникотинамидов(нитрилов) (27-51) достоверным противовоспалительным действием обладают соединения 30.34.50 при отсутствии анальгетического эффекта. Также найде но. что почти все синтезированные 1.2-дизамещенные б-карбэтокси-7-метил-4-оксо-1.4-дигидропиридо [2.3-<11пиримидины в дозе 50 мг/кг то! мозят развитие воспалительного отека, вызванного введением карраге-

нина. Процент торможения составляет 26.9-46.3*(препарат сравнения -ортоФен - 58%). Некоторые из этих соединения проявляют также слабо* анальгетическое действие(соединения 86.88.94). При замене в соединении 87 СНэ-группы на СНзСОСНг—группу (соединение 99) анальгетическая активность по тесту "горячей пластинки" резко возрастает fe 16.4 с до 26.7 с на пике действия: препарат сравнения - ортоФен - 17.2 с), при незначительном росте противовоспалительного действия (с 46.3% до 49.7% торможения отека). Соединение 99 обладает также анальгетичес-ким действием по тесту "уксусных корчей" при низкой токсичности (более 2000 мг/кг).

При гидролизе сложноэФирной группы все соединения этого ряда, кроме соединений 122 и 123'. содержащих 3'- и 4'-бромФенильный радикал в положении 1. теряют свои противовоспалительные и анальгетичес-кие свойства. Соединения 122 и 123. кроме противовоспалительного и анальгетического действия, тормозят агрегацию тромбоцитов, соответственно на 14.3. 31.6%(препарат сравнения - папаверина г/хл - 29.1%). оказывая также слабое антимикробное и гипотензивное действие, относясь по классификации Сидорова к малотоксичным веществам. Наибольшим антиагрегантним действием в этом ряду обладает соединение 117 -36.4% (ЛДзо=1439 МГ/КГ).

Среди натриевых солей 2-амино-, 2-алкил(арил)амино-5-карбокс;:-6-метилникотинамидов(41-51) найдены 5 соединений - 42. 44. 47-49 -которые превосходят папаверин по силе антиагрегантного действия в 1.5-2.1 раза, проявляя в 9.9-118.5 раза меньшую токсичность.

Среди производных 1.6-наФтиридин-З-карбоновой кислоты наибольшей активностью по отношению к St.aureus и E.coli обладает соединение 24 избирательно тормозящее рост St.aureus в разведении 1:8000. Среди гидразидов 1-арил-2.7-диметил-4-оксо-1.4-дигидропиридо [ 2. 3-d 1 -пиримидин-б-карбоновых кислот(112-115) представляет интерес для даль нейших более углубленных исследования соединение 114. избирательно ингибирующее рост St.aureus в разведении 1:64000 (МИК 15.6 мкг/мл.

что в 32 раза превышает активность эталонного антисептика этакридина лактата). тормозящее развитие воспалительного отека, вызванного введением каррагенина на 39.1%. при низкой токсичности ОЗООО мг/кг). Соединение 113 этого ряда обладает избирательной активностью в отношении E.coli в разведении 1:16000 и проявляет анальгетическую активность по тесту "горячей пластинки" равную 26.3 с на пике действия.

ВЫВОДЫ '

1.Показано, что этиловые эФиры и анилиды замещенных 2-стирил-б (1Н)-оксот5-цианоникотиновой кислоты могут быть получены при конден сации соответствующих производных 2-метил-б(1Н)-оксо-5-цианоникоти-новой кислоты с ароматическими альдегидами.

2.Предлояен способ получения 2-амино(и 2-Фенил)-7-арил-2.5-ди-оксо-1.2.5,б.7.б-гексагидро-1.б-наФтиридин-З-карбоновых кислот и их амидов циклизацией амидов и гидразидов замещенных 2-стирил-б(1Н)-ок со-5-цианоникотиновой кислоты и обсужден механизм этих реакций.

3.Взаимодействием 5-карбэтокси-б-метил-2-хлорникотинонитрила с аминами получены 2-амино-. 2-алкил(арил)амино-5-карбэтокси-б-метил-никотинонитрилы и изучены реакции их ацилирования. омыления по слоя ноэФирной и нитрильной группам, конденсации с ароматическими альде-.гидами. на основе которых предложены способы синтеза новых произвол

них никотиновой кислоты.

4.Показано, что при взаимодействии 5-карбэтокси-б-метил-2-хлор никотинонитрила с ¿С-аминокислотами образуются 2-эамещенные 3-гидро кси-7-карбэтокси-8-метил-5-цианоимидазо(1.2-а]пиридины.

5.Установлено.что реакция б-метил-5-карбэтокси-2-хлорникотино-нит.рила с антраниловой кислотой и ее эфирами приводит к 2-(2-карбок си[карбэтокси]анилино)-5-карбэтокси-6-метилникотинонитрилам. которь под действием ПФК циклизуются в производные бензо[Ь-1.8]наФтиридина а с помощью хлороксида ФосФора - в пиридо[2.1-Ыхиназолин-10-она.

6.Предложен способ синтеза 1.2-дизамещенных б-карбэтокси-7-ме-тил-4-оксо-1.4-дигидропиридо [ 2.] пиримидинов циклизацией производных М-ацил-2-ариламиноникотинонитрилов.

7. На основе 7-метил-4-оксо-1.4-дигидропиридо [ 2.3—<1 ] пиримидин-6-карбоновых кислот и их эФиров разработаны способы синтеза анилидов. Ы-оксиамидов. гидразидов этих кислот.

8.Показано, что при реакции 1-арил-2.7-диметил-б-карбэтокси-4-оксо-1.4-дигидропиридо[2.3-<11 пиримидинов с уксусным ангидридом происходит образование 1-арил-2-ацетонил-б-карбэтокси-7-метил-4-оксо-1.4-дигидропиридо [2, 3-е! 1 пиримидинов. которые существуют в енаминока-рбонильной и иминоенольной Формах с ВМВС хелатного типа.

9. Конденсацией производных 1.2-диарил-7-метил-4-оксо-1.4-дигидропиридо [2.3-с1] пиримидин-б-карбонозых кислот с бензальдегидами получены этиловые эФиры и анилиды 1.2-диарил-7-стирил-4-оксо-1.4-дигидропиридо [2.3-с1] пиримидин-б-карбоноаых кислот и показано, что последние под действием ПОК или.хлорной кислоты циклизуются в производные 4.б-диоксо-1.4.6,7,8.9-гексагидропирими до[4.5-Ы[1.б)наФтиридина.

10.В процессе выполнения работы получено 140 соединений, не описанных ранее в литературе, из которых 75 подвергнуты биологическим испытаниям. При этом установлены некоторые закономерности между структурой и биологическим действиенм:

а).Среди производных по карбоксильной группе 1-арил-2.7-диме-тил-4-оксо-1.4-дигидропиридо-[2,3-е! ]пиримидин-6-карбоновых кислот наибольшей противовоспалительной активностью обладают соединения, имеющие в первом положении 3'- и 4'-бромФенильный радикал.

б).1-(3'- и 4'-БромФенил)-2.7-диметил-4-оксо-1.4-дигидропиридо {2.3-<1]пиримидин-б-карбоновые кислоты наряду с противовоспалитель-ныц. проявляют анальгетическое. гипотензивное и антимикробное действие. являясь малотоксичными веществами.

в).При переходе от 2-замещенных этиловых эФиров 1-Фенил(толил. ксилил) —7—метил—4—оксо— 1.4-дигидропиридо [ 2. 3—<1 ] пиримидинов к соотве-

тствующим кислотам наблюдается существенное уменьшение противовосг лительной и анальгетической активности.

11.Показано, что натриевые соли 2-амино-. 2-алкил(арил)амино-карбокси-б-метилникотинамидов обладают антиагрегантной в отношении тромбоцитов активностью, которая в ряда случаев превосходит в 1.52.1 раза таковую гидрохлорида папаверина.

12.По результатам биологических испытаний для более углубленк Фармакологических исследований предложен гидразид 1-(3-бромФенил!-7-диметил-4-оксо-1.4-дигидропиридо[2.Э-d]пиримидин-6-карбоновой ки лоты, проявляющий избирательное действие в отношении St.aureus в с четании с противовоспалительной активностью и являющийся практичес нетоксичным веществом.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих рабо

тах:

1.Деянов А.Б. Синтез и биологическая активность производных п ридо[2.3-d]пиримидинов//Геэисы докладов межвуз.конФ. молодых учены

- Г.Пермь. - 1990. - С.73-74.

2.Деянов А.Б.. Ниязов Р.Х.. Сыропятов Б.Я. Антиагрегантная ак тивность 2-алкил(арил)амино-5-карбокси-б-метилникотинамидов//Тезис! докладов научно-практич.конФ. "Резервы совершенствования лекарстве! ного обеспечения населения РСФСР". - г.Владимир. - 1991. - С.23.

3.Демина Л.М.. Деянов А.Б.. Гаврилов М.Ю.. Коншин М.Е. Синтез реакции 1-арил-2-метилпиридо[2.3-d]пиримидин-4-онов//Тезисы доклад! II регион.конФ. "Енамины в органическом синтезе". - г.Пермь. - 199

- С.26.

4.Деянов А.Б. Синтез биологически активных соединений в ряду производных 4-оксопиридо(2.3-d]пиримидин-б-карбоновых кислот//Тези< докладов конФ. молодых ученых ПГУ. - г.Пермь. - 1991.- С.19.

5.Демина Л.М., Деянов А.Б..Гаврилов М.Ю., Коншин М.Е. Реакции 1-арил-2-метилпиридо[2.3-d!пиримидин-4-онов//Тезисы докладов Перво:

Всесоюзной конФ. по теоретич.орган, химии." - г.Волгоград. - 1991. -С.189.

6.Леянов А.Б.. Коншин а.Е. Синтез производных 1-арил-7-метил-4-оксо-2-Фенил-1.4-дигидропиридо[2.З-d)пиримидин-6-карбоновых кислот// Изв.ВУЗ. ХИМИЯ И ХИМ.Технология. - 1991. - Т.34,- ВЫП.4.- С.117-120.

7.Деянов А.Б.. Ниязов Р.Х.. Назметдинов Ф.Я. . Сыропятов Б.Я.. Колла В.Э.. Коншин М.Е. Синтез, биологическая активность амидов, нитрилов 2-ариламино-5-карбокси(карбэтокси)-б-метилникотиновых кислот и 1-арил-б-карбэтокси-7-метил-4-оксо-1.4-дигидропиридо[2.3-dlпирими-ДИНОВ//Хим.-Фарм.Журл. - 1991. - Т.25. - N.4. - С.26-28.

8.Деянов А.Б.. Коншин М.Е. Синтнм и свойства 2-замещенных 1-арил-7-метил-4-оксо-1.4-дигидропиридо[2.З-d]пиримидин-б-карбоновых кислот и их производных//Хурн.Орган.химии. - 1991. - т.27. - вып.8.

- С.1779-1784.

Э.Деянов A.B..Ниязов Р.Х.. Назметдинов Ф.Я.. Сыропятов Б.Я.. Колла В.Э., Коншин М.Е. Синтез. свойства и биологическая активность 2-амино(алкиламино)-5-карбэтокси-б-метилникотинонитрилов//Хим.-Фарм. Журн. - 1991. - Т.25. - N.10. - С.31-33.

Ю.Деянов A.B.. Гаврилов М.Ю.. Коншин М.Е. Синтез и свойства 2-замещенных 1-арил-1.4-дигидро-2,7-диметил-4-оксопиридо[2.З-d]пирими-дин-б-карбоновых кислот и их производных//Химия гетероцикл.соедин. -

- 1992. - N.4. - С.536-539.

И.Деянов A.B.. Ниязов Р.Х.. Дровосекова Л.П.. Назметдинов Ф.Я. Сыропятов Б.Я.. Колла В.Э.. Коншин М.Е. Синтез и биологическая активность 2-замещенных 1-арил-7-метил-4-оксо-1.4-дигидропиридо(2.3-d)пиримидин-б-карбоновых кислот//Тезисы докладов регион.научно-прак-тич.конФ. "Биологические активные соединения, синтез и использование." - г.Пенза. - 1992. - С.54-56.

12.Положительное решение на выдачу а.с. Й4939393/Ц4 Гидразид 1-('3-бромренил)-2,7-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридо-[2,З-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты, проявляющий антистари-лококковую активнооть/Деянов А.Б., Назметдинов ^.л., Колевато-ва Е. А.,' Коншин М.Е. - 1SS2 г. (.не подлежит публ.,).

13.Деянов А.Б., Ниязов Р.Х., Назметдинов Ф.Я., Сыропятоь I Колла В.З., КоншинМ.Е. Синтез и антиагрегационная в отношен»;;', тромбоцитов активность нитрилов и амидов 6-метилнмкотинових кислот// Хим. -Уарм. ¡¿урн. - 1S93. - Т.27. - ü 2. - С.35-37.

14.Колла Ь.Э., Деянов А.Б., Назметдинов Ф.Я., Кашина З.Н., Дровосекова Л.П. Биологическая активность 2-заме;ценних 1-арил--6-карбэтокси(карбокси)-7-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридо[2,3-а пиркшдонов//Хим.-Фарм.1урн.. - 1993. - т.27. - И 9. - С.29-3j.