Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Исследование содержания примесных элементов (кадмий, свинец, ртуть) в лекарственных средствах и сырье природного происхождения

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ имени И.М.Сеченова

О .'¡И)

На правах рукописи

СПИРОВА Светлана Николаевна

Исследование содержания примесных элементов (кадмий, свинец, ртуть) в лекарственных средствах и сырье природного происхождения.

15.00.02. - Фармацевтическая химия и фармакогнозия.

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Москва - 1995

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук С.А. ЛИСТОВ.

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор А. А. ЦУРКАН' доктор фармацевтических наук, профессор Б. Н. ИЗОТОВ

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт Фармации Минздравмедпрома РФ

Защита состоится "¿0" ££- 1995 г. в "_" часов на заседании Специализированного Совета Д-074-05-06 при Московской медицинской академии им. И.И. Сеченова по адресу: 119435, Москва, ул. Б.Пироговская, д. 2/6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии по адресу: Москва. Зубовская пл., д. 1.

Автореферат разослан "//" ¿У 1995 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета Д-074-05-06. кандидат фармацевтических наук, доцент Н.П. Садчикова

- 3 -ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Значение микроэлементов для жизненно важных функций организма становится все более очевидным. Особенно актуальным является контроль за содержанием высокотоксичных элементов (кадмий, свинец, ртуть). Это связано с их способностью ку-мулировать и оказывать существенное влияние на стабильность химических структур лекарственных веществ, на изменение их фармакологических свойств.

Методики определения примесей тяжелых металлов, рекомендуемые Фармакопеей (ГФ XI), имеют ряд недостатков: не предусматривают их количественное и дифференцированное определение с учетом различных физикохимических свойств, токсичности и возможных потерь элементов.

Поэтому разработка и совершенствование методик определения высокотоксичных примесных элементов (кадмий, свинец, ртуть) в фармацевтической продукции, основанных на применении высокочувствительных инструментальных методов анализа, является актуальной проблемой.

Цель и основные задачи исследования. Целью данной работы явилась разработка и совершенствование методик определения высокотоксичных примесных элементов (кадмий, свинец, ртуть) в лекарственных средствах и лекарственном растительном сырье.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- обобщить литературные данные по проблеме и выбрать наиболее оптимальные методы исследования и методики пробоподготовки фармацевтических объектов;

- сопоставить и оценить (по предъявляемым требованиям) методики подготовки проб для определения примеси ртути в фармацевтическом анализе;

разработать'унифицированную методику подготовки проб для определения примеси ртути в фармацевтических объектах с использованием метода атомно-абсорбционной спектроскопии (техника "холодных паров") с последующим определением свинца и кадмия с примене-

I

нием электротермической атомизации;

- с применением разработанной методики установить уровни загрязнения высокотоксичными примесными элементами лекарственных средств и сырья, а также провести экологическую оценку и определить содержание кадмия, свинца, ртути, железа, марганца, цинка, меди, никеля в лекарственном растительном сырье, заготовленном в Московской области (по заказу АО "Мособлфармация").

Научная новизна: проведена оценка и сопоставление методик подготовки проб для определения примеси ртути, наиболее распространенных для объектов, близких по природе к фармацевтическим;

- разработана унифицированная методика подготовки проб для определения примеси ртути с применением метода атомно-абсорбционной спектроскопии (техника "холодных паров");

- впервые оптимизированы условия определения примеси ртути в фармацевтической продукции с применением метода ААС (техника "холодных паров") на анализаторе "Юлия-2" (г.Пенза);

- составлена рациональная схема подготовки проб лекарственных средств и сырья к атомно-абсорбционному анализу тяжелых металлов (кадмий, свинец, ртуть, железо, марганец, цинк, медь, никель) ;

- с применением разработанной методики подготовки проб показана возможность контроля качества широкого ассортимента фармацевтической продукции на содержание примесей кадмия, свинца,, ртути;

- проведена экологическая оценка и определено содержание 8

элементов в лекарственном растительном сырье, заготовленном аптеками Московской области (по заказу АО "Мособлфармация).

Практическая значимость работы. Разработано методическое обеспечение проблемы контроля качества лекарственных средств и сырья на примеси кадмйя, свинца, ртути с помощью современного высокочувствительного инструментального метода атомно-абсорбционной спектрофотометрии (техника "холодных паров"), электротермическим и пламенным атомизаторами.

Методика определения примеси ртути в лекарственных средствах и сырье использована в научных исследованиях по определению экологической чистоты лекарственного растительного сырья и в учебном процессе кафедры фармакогнозии СанкгПетербургского химико-фармацевтического института (акт внедрения 21-1006 от 01.11.94).

Методика анализа и результаты определения содержания 8 элементов в лекарственном растительном сырье Московской области были использованы для экологической оценки качества лекарственного растительного сырья, заготавливаемого аптеками Московской области (акт внедрения. N 9 от 06.05.94 АО "Мособлфармация").

Апробация работы. Основные результаты исследований докладывались на Международном научном симпозиуме "Экологические аспекты в фармации" (Москва, 1990 г.); школе-семинаре Всесоюзного научно-методического центра по микроэлементному анализу лекарственных средств и сырья МЗ СССР "Организация контроля и экологического мониторинга лекарственных средств (Москва, 1990 г.); конференции, посвященной 225-летию ММИ им. И.М.Сеченова (Москва. -1990 г.); Всесоюзной конференции "Современные направления создания и оценки качества лекарственных препаратов антибиотиков и антимикробных средств" (Москва, 1990 г.); Международном научном симпозиуме "Методы контроля 'лекарственных средств" (Ашгабад, 1991 г.).

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом на-

учно-исследовательских работ ММА им. И.М.Сеченова в рамках темы: "Контроль качества лекарственных средств и сырья методами элементного анализа (аналитические, технологические, экологические аспекты) N гос. регистрации 01930006984, и в соответствии с основными направлениями работ межведомственного Научного Совета N47 по Фармации РАМН.

Публикации. По результатам проведенных исследований опубликовано 7 печатных работ.

На защиту выносятся следующие результаты исследований:

- сравнительная характеристика методик подготовки проб лекарственных средств и сырья для определения примеси ртути;

- разработанная унифицированная методика подготовки проб для определения высокотоксичных примесных элементов (кадмия, свинца, ртути), а также железа, марганца, цинка, меди, никеля в фармацевтической продукции;

- оптимизированные условия определения ртути с применением метода ААС (техника "холодных паров") на анализаторе "Юлия-2";

- рациональные схемы анализа лекарственных средств и сырья в зависимости от объема исследуемых проб, оптимальных диапазонов определения исследуемых элементов, вида лекарственной формы;

- результаты экологической оценки и определения содержания 8 элементов в лекарственном растительном сырье Московской области, составленные карты загрязнения лекарственного растительного сырья высокотоксичными примесными элементами (кадмием, свинцом, ртутью);

- исследования по установлению уровней загрязнения высокотоксичными примесными элементами (кадмием, свинцом, ртутью) лекарственных средств и сырья.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, четырех глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы. Работа изложена на 166

страницах машинописного текста,содержит 19 рисунков, 18 таблиц. Список литературы включает 162 источника, в том числе 75 на иностранных языках.

Во введении сформулированы актуальность темы, цель и задачи исследования, научная'новизна, практическая значимость работы, основные положения, выносимые на защиту.

В первой главе представлен обзор литературы, в котором анализируется проблема загрязнения примесными элементами лекарственных средств и сырья, рассмотрены методики и методы их анализа.

Во второй главе приведен перечень приборов и реактивов, использованных при выполнении работы, изложены применяемые методики и методы анализа, дано описание объектов исследования.

Третья глава содержит материалы экспериментальных исследований по разработке методики определения примеси ртути в фармацевтической продукции. Представлены результаты разработки унифицированной методики анализа.примесей кадмия, свинца, ртути в фармацевтической продукции, схемы определения примесных элементов в зависимости от состава и объема проб, оптимальных диапазонов содержания исследуемых элементов.

В четвертой главе показана возможность применения разработанной унифицированной методики для анализа широкого ассортимента фармацевтической продукции на примере некоторых лекарственных средств.

В пятой главе представлены результаты определения содержания кадмия, свинца, ртути, железа, марганца, цинка, меди, никеля в лекарственном растительном сырье, заготовленном аптеками Московской области, степени перехода кадмия, свинца, ртути в настои из лекарственного растительного сырья.

В заключении обобщены полученные теоретические и экспериментальные данные, обосновывающие объективность проведенных исследо-

- 8 -

ваний и достоверность полученных результатов.

В приложении приведена таблица содержания микроэлементов в лекарственном растительном сырье Московской области и акты внедрений.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Аппаратура и реактивы . методы и объекты исследования.

Исследования проводились на беспламенном атомно-абсорбцисн-

ном ртутном фотометре "Юлия-2" (г. Пенза), на атомно-абсорбцион-ном спектрофотометре AAS (фирмы "Карл Цейсс", ГДР), совмещенном с комплексом для электротермической атомизации "Графит-2" (Северодонецкое ОКБА "Химавтоматика"). Обработку' получаемого сигнала осуществляли для ртути - по высоте пика, для свинца и кадмия, а также железа, марганца, цинка, меди, никеля - как по высоте, так и по площади пика.

В качестве стандартов использовали раствор ртути азотнокислой с концентрацией 1,00 мг/см3 ГСО 3497-86 (МТК "Физико-химический Институт АН УССР), а также растворы металлов с концентрацией 1,000 г/л фирмы "Merk" (Германия). Все вышеуказанные реактивы имели квалификацию не ниже "х.ч." Для анализа широкого ассортимента фармацевтической продукции применяли различные методики подготовки проб с учетом дальнейшего определения исследуемых элементов (кадмий, свинец, ртуть) с использованием ААС (техника "холодных паров"), ААС-ЭТА, пламенной ААС.

В качестве объектов исследования были выбраны 10 видов (79 образцов) лекарственного растительного сырья, И инъекционных растворов, 7 субстанций лекарственных веществ, 8 таблетированных лекарственных форм, 8 препаратов из лекарственного растительного сырья.

2. Разработка и совершенствование методики определения при-

меси ртути с применением ААС (техника "холодных паров").

На первом этапе исследования по разработке и совершенствованию методики определения примеси ртути предстояло оптимизировать условия работы отечественного анализатора ртути "Юлия-2".

Этот прибор использовался впервые в фармацевтическом анализе. В отличии от зарубежных аналогов имеет ряд технических характеристик. позволяющих повысить чувствительность определения и уменьшить объем анализируемой пробы.

В лекарственных средствах, принимаемых внутрь и наружно, имеющих различную дозировку, длительность применения, пути введения, необходимо определять ртуть в широком диапазоне концентраций (от 0,005 до 0,450 мкг/г).

Исходя из указанных особенностей фармацевтической продукции выбраны оптимальные объемы анализируемых проб, скорость подачи газа-носителя, определены технические и аналитические приемы для устранения мешающих влияний. Установлено, что выбор оптимальных объемов анализируемых проб зависит от концентрации исследуемого элемента в растворе и величины сигнала абсорбции.

Проведенные исследования позволили установить оптимальные для анализа примеси ртути на приборе "Юлия-2" объемы: 3 мл и 5 мл. С увеличением объема анализируемой пробы (более 5 мл), уменьшается сигнал абсорбции при одинаковой концентрации ртути, что требует увеличения скорости подачи гада-носителя и расхода необходимых реактивов.

С целью повышения чувствительности определения примеси ртути, содержащейся в следовых концентрациях в водных растворах фармацевтических препаратов, а также для устранения влияния органического и минерального состава матрицы анализируемой пробы, использовали предварительное концентрирование ртути в поглотительном растворе калия перманганата. Объем и концентрация калия пер-

- 10 -

манганата устанавливались экспериментально.

Проведенные исследования позволили установить, что использование проб больших объемов в сочетании с предварительным концентрированием ртути в поглотительном растворе позволяет снизить предел абсолютного обнаружения примеси ртути в объектах фармацевтической продукции, уменьшить величину навески,количество необходимых реактивов, уменьшить мешающее влияние состаза минерализата путем его разбавления.

Для устранения влияний паров воды и предотвращения конденсации влаги в оптической системе прибора, мы производили нагрев кюветы. Это.позволило исключить из газодинамической системы осу-шитель,улучшить воспроизводимость анализа, увеличить количество анализируемых проб и скорость определений, определять исследуемый элемент в аналитическом диапазоне от 0,001 до 0,1 мкг/г.

Таким образом, на основе проведенных исследований выбраны оптимальные объемы анализируемых объектов для съемки на приборе "Юлия-2". установлена скорость подачи газа-носителя, определены условия, устраняющие мешающие влияния.

Несовершенство, длительность и трудоемкость подготовки образцов к анализу для определения примеси ртути потребовали более детального изучения-различных способов подготовки проб с целью оптимизации методик минерализации органической матрицы лекарственных средств и переведения ртути в удобную аналитическую форму для заключительного определения методом атомно-абсорбционной спектроскопии (техника "холодных паров") с учетом технических характеристик прибора "Юлия-2"

На основе данных литературы были выбраны следующие методики подготовки проб, наиболее распространенные для анализа объектов, близких по природе к фармацевтическим: "мокрое" озоление смесью серной и азотной кислот: в открытой системе при их соотношении

- и -

2:1 ; с применением обратного холодильника при соотношении кислот 3:2 ; жидкофазное разложение под давлением в замкнутом объеме (в однокамерных аналитических автоклавах) при соотношении 1:5.

Исследования осуществляли на модельном образце измельченного листа крапивы с известным содержанием ртути.

Выявлены недостатки, характерные для изучаемых методик. В частности, методики требуют использования больших навесок, большого количества реактивов, длительны и трудоемки. Использование больших навесок исследуемых объектов в фармацевтическом анализе экономически нецелесообразно и невозможно вследствии отсутствия большого количества проб. Применение так же большого количества кислот, необходимых для минерализации объектов, требует использования особо чистых реактивов и приводит к загрязнению исследуемой пробы, увеличивает конечный объем минерализата, что затрудняет определение ртути на анализаторе "Юлия-2" методом ААС (техника "холодных паров").

Проведенные исследования по сравнительной оценке методик минерализация (таблица N 1) показали, что изучаемые методики не удовлетворяют предъявляемым нами требованиям. Все перечисленные недостатки указывают на необходимость разработки методики подготовки проб для определения примеси ртути в фармацевтической продукции.

К разрабатываемой методике предъявлялись следующие требования:

- количественное концентрирование исследуемого элемента;

- полное переведение в удобную аналитическую форму;

- устранение влияний органической матрицы;

- точность, унифицированность, простота и воспроизводимость;

- сочетание с заключительной стадией анализа;

- непродолжительность проведения и большое число анализируе-

мых проб.

Аналитические и технические характеристики прибора "Юлия-2" позволяют уменьшить навеску исследуемого образца (до 0.5 г. )и объем анализируемой пробы, сократить количество аналитических операций подготовки проб и уменьшить случайные ошибки анализа.

В зависимости от различных свойств анализируемых объектов и с учетом требований, предъявляемых к подготовке проб, фармацевтическую продукцию условно разделили на две группы:

- лекарственные средства и сырье, определение примеси ртути в которых возможно без минерализации путем разведения, растворения или прямого анализа;

- лекарственные средства и сырье, требующие деструкции органической матрицы.

Для каждой группы препаратов предложены аналитические и технические приемы, позволяющие достичь точных и воспроизводимых результатов при определении примеси ртути (применение ПАВ, нагрев кюветы, предварительное концентрирование ртути).

На основании проведенных исследований была разработана методика минерализации фармацевтических объектов смесью серной и азотной кислот при соотношении 2:1 объемом 3 мл с прямым концентрированием ртути в поглотительный 5% раствор калия перманганата.

С целью наиболее полной характеристики разработанной методики определения примеси ртути и сравнения с другими методиками (таблица 1.) использовали эмпирический критерий качества методик (К), разработанный Петровым Н. В. Качество методики анализа тем лучше, чем:

- больше значение критерия качества К;

- больше число проб, которое можно озолять одновременно и тем самым экономить время;

- короче общее время .анализа и время, затрачиваемое аналити-

ком;

-меньше сумма относительных и систематических ошибок анализа, меньший объем кислот, пошедший на деструкцию 1 г. объекта;

- меньше масса навески пробы, необходимой для анализа.

По критерию качества лучшей из методик является методика "мокрой" минерализации в открытой системе, продолжительность которой 36 часов (таблица 1.).

В таблице 2. приведены сравнительные данные, характеризующие методику "мокрой" минерализации в открытой системе и разработанную нами методику подготовки проб для определения примеси ртути в фармацевтической продукции.

Проведенные исследования показали, что качество разработанной нами методики (по величине критерия К) лучше других методик, взятых для сравнения.

Рассматривая задачу определения примесей высокотоксичных элементов (кадмия, свинца, ртути), следует подчеркнуть необходимость проведения двух подготовительных стадий - отдельно для ртути, учитывая ее физико-химические свойства, и отдельно для свинца и. кадмия.

В связи с этим возникает необходимость совершенствования методик подготовки проб, позволяющих одной аналитической процедурой концентрировать легколетучий элемент ртуть и другие тяжелые металлы.

С целью ускорения и упрощения процесса контроля качества лекарственных средств на содержание высокотоксичных примесей кадмия. свинца, ртути, а также железа, марганца, цинка, меди, никеля, изучали возможность определения перечисленных элементов в ми-нерализате, оставшемся после отгонки ртути с применением атом-но-абсорбционной спектрофотометрии с электротермическим и пламенным атомизаторами.

Таблица N 1.

Сравнительные характеристики методик "мокрой" минерализации смесью серной и азотной кислот для определения примеси ртути.

Соотношение Масса ........ Количество I .......... 1 Общее|Время, 1 Количество Критерий

серной и навески используе- время|затрачи- одновремен- качества

азотной кис- мых реак- ана- |ваемое но анализи- методик

лот, условия тивов лиза |аналити- руемых проб

минерализа- |ком

ции г мл ч 1 ч (К)

1:2, открытая 1

система 5 15 - 25 36 | 0,5 16 - 18 2,770

3:2,с приме- 1

нением обрат- 1

ного холо- 1

дильника 3-5 25 - 50 5-7| 5 2 0.496

1:5, в одно- 1

камерных 1

автоклавах 1 6 3-4| 0,5 6 0,059

Таблица N 2.

Сравнительные характеристики методик "мокрой" минерализации смесью серной и азотной кислот для определения примеси ртути.

1 Соотношение Масса Количество 1 ............ Общее|Время, Количество Критерий

серной и навески используе- время 1затрачи- одновремен- качества

азотной кис- мых реак- ана- |ваемое но анализи- методик

лот, условия тивов лиза (аналити- руемых проб

минерализа- ком

ции г мл ч 1 ч (К)

1:2,открытая 1

система 5 15 - 25 36 | 0,5 16 - 18 2,770

1:2, прямое 1

концентриро- 1

вание ртути 1

в поглоти- 1

тельный раст-] 1

вор | 0.5 3 11 0,25 16 - 32 189,570

С применением метода ААС-ЭТА были модифицированы условия определения кадмия и свинца применительно к особенностям разрабатываемой методики (параметры стадий высушивания, озоления, атомиза-ции).

Принимая разработанную методику подготовки проб для определения ртути за основу, с целью унификации анализа на примесь кадмия и свинца, исследуемую фармацевтическую продукцию условно подразделили на две группы:

- лекарственные препараты и сырье, в минерализате которых после отгонки ртути возможно прямое определение кадмия и свинца;

- лекарственные препараты и сырье, требующие продолжения термической обработки.

Для препаратов второй группы на модели минерализата растительного объекта проводили дальнейшую термическую обработку путем нагревания на песчаной бане в соответствии с разработанной темпе-ратурно-временной программой, представленной на рис. 1.

Относительное стандартное отклонение (Бг) результатов прямого определения кадмия.свинца и определения после продолжения термической обработки минерализата составило соответственно в мкг/г (ррш): для кадмия - 0.0034 и 0,0016; для свинца - 0,026 и 0,017.

Разработанная унифицированная методика подготовки проб позволяет одной аналитической процедурой концентрировать и определять кадмий, свинец, ртуть, железо, марганец, цинк, медь, никель с применением различных атомизаторов на заключительной стадии анализа.

Для подтверждения правильности предложенных аналитических процедур и для оценки достоверности и сопоставимости результатов исследования было проведено определение кадмия и свинца в 5 видах лекарственного растительного сырья, микроэлементный состав которого был определен в ходе межлабораторного международного эксперимента (ВНМЦ - ЦАЛ ГДР). Сопоставимость результатов оценивалась

t°c

Рис. i. Температурно-временная диаграмма минерализации серной и азотной кислотами (1:2) лекарственных средств и сырья:

комнатная температура (I); нагревание до 80°С со скоростью 3°С/мин (II); до 100°С со скоростью 2°С/мин (Ш), при 100°С (IV); до 120°С со скоростью. 1°С/мин (V); при 120°С (VI); до 320°С со скоростью 5°С/мин (VII); при 320°С (VIII).

по величине относительного стандартного отклонения (5) результатов от средних концентраций для единых проб, принятых для фонового мониторинга Госкомгидрометом. Максимальное расхождение при определении-сопоставимости результатов эксперимента в анализе единых проб составило: для кадмия относительное стандартное отклонение от среднего результата 5=27,48% при S=0,036 ppm, для свинца 5=29,71% при S=0,205 ррш.

Согласно данным А.Б.Шаезич (1981 г.) при погрешности результатов определения неорганических соединений в межлабораторном анализе объектов окружающей среды менее 50%, метод считается приемлемым.

Проведенная оценка предложенных аналитических процедур позволяет сделать вывод о том, что качество разработанной методики соответствует предъявляемым- требованиям и приемлемо для контроля содержания исследуемых элементов в фармацевтической продукции.

На основании проведенных исследований составлены рациональные схемы подготовки проб к атомно-абсорбционному определению микроэлементов с применением электротермического и пламенного атомизаторов и с техникой "холодных паров" с учетом интервалов концентраций элементов и определяемого содержания тяжелых металлов в различных ле1сарственных средствах, предварительных аналитических процедур. В качестве примера приведена схема определения микроэлементов в лекарственном растительном сырье (рис. 2.).

3. Применение разработанной методики для определения микроэлементов в лекарственных средствах.

Разработанная методика анализа была использована для контроля широкого ассортимента фармацевтической продукции на содержание примесей высокотоксичных элементов (кадмия, свинца, ртути).

Объектами исследований были выбраны лекарственные средства, реализуемые через аптечную.сеть. Было, проанализировано 34 образца:

Рис. 2. Схема анализа лекарственного растительного сырья.

точная навеска 0,5000 г

минерализация смесью конц. серной и азотной кислот (1:2)

выделение ртути в поглотительный раствор 5 мл в замкнутой системе

переведение исследуемого образца в раствор У=50.Омл

аликвота 15 мл,Кр=1 (р-р А) аликвота 5 мл, Кр=5 (р-р Б)

ААС холодных паров

опт

Т

•ААС пламенная

аликвота Юм Кр=10, (р-р

ААС - ЭТА

1мальный интервал концентраций, мкг/мл

Ня-от 0,001 до 0.09

Ге-от 0.05 до 5,0 Мп-от 0,02 до 3.0 Си-от 0,04 до 5,0 Я1-от 0,05 до 5,0 гп-от 0,01 до 2, 0 са-от 0,015 ДО 2,0 РЬ-ОТ 0,35 до 10,0

определяемый интервал

са-от 0,00025 до 0.00Е са-от 0,00125 до 0.02Е са-от 0,0025 до 0,050 РЬ-от 0,005 до 0.050 РЬ-от 0,025 до 0,250 РЬ-ОТ 0,050 ДО 0,500

содержания, мкг/г

Нв-от 0,005 до 0,45

Ре-от 5,0 до 500

Мп-от 2,0 до 300

Си-от 4,0 ДО 500

Ш-от 5,0 ДО 500

гп-от 1,0 ДО 200

са-от 1,5 ДО 200

РЬ-от 35,0 до 1000

са-от 0,025 до 0,50 са-от 0,125 ДО 2,50 са-от 0,250 ДО 5,00 РЬ-ОТ 0,50 ДО 5,00 РЬ-от 2,50 до 25,0 РЬ-от 5,00 до 50,0

инъекционные растворы - раствор глюкозы 10%, раствор альбумина, гемодез, реополиглюкин, гидролизат казеина, желатиноль, дисоль, лактосол, хлосоль, полиглюкин; субстанции - сульфацил-натрий,норсульфазол, никотиновая кислота, барбитал-натрия, теобромин, фенобарбитал; таблетки - сульгин, анальгин, амидопирин, сульфадиметок-син. цитрамон, темпалгин, аллохол, от кашля с термопсисом; препараты из лекарственного растительного сырья - экстракты красавки, солодки, термопсиса сухие, экстракт левзеи жидкий, экстракт полыни густой, сок подорояшика, пертуссин, уролесан.

Так как нормативных требований к содержанию примеси ртути для лекарственных препаратов и ЛРС не существует, то как принято во многих странах, мы ориентировались на показатели содержания общей ртути в пищевых продуктах, а именно на предельно допустимые концентрации общей ртути в овощах и фруктах (СаН ПиН 42/123-4039-86 от 31.03.86. "Предельно допустимые концентрации тяжелых металлов и мышьяка в продовольственном сырье и пищевых продуктах").

Установлено, что среднее содержание ( 1.' мкг/г ) и интервал варьирования (указан в скобках) микроэлементов составляет: таблетки: ртути 0,021(0,001-0,065), свинца 0.108(0.050-0,172), кадмия 0.009(0,001-0.024);

субстанций: ртути 0,005(0,001-0,010). свинца 0.078(0.015-0,190), кадмия 0.006(0,002-0,015);

инъекционные растворы: ртути 0,001, свинца 0,069(0,007-0,280). кадмия а, 002(0,0007-0,007);

препараты из лекарственного растительного сырья: ртути 0,078 (0,016-0.16).свинца 0,207(0,007-0,705). КЭДМИЯ 0,009(0,002-0,042)

Таким образом, с применением разработанной унифицированной методики подготовки проб показана возможность определения примеси кадмия, свинца, ртути в инъекционных растворах, субстанциях лекарственных веществ, таблетированных и

других лекарственных формах.

4. Изучение содержания примесных элементов в лекарственном растительном сырье, заготовленном в Московской области.

По заказу АО "Мособлфармация" была проведена экологическая-оценка и определено содержание кадмия, свинца, ртути, железа, марганца, цинка, меди, никеля в лекарственном растительном сырье, заготовляемом и реализуемом аптеками Московской области. С использованием разработанной унифицированной методики подготовки проб было проанализировано 79 образцов (10 видов) лекарственного растительного сырья (трава пустырника, трава тысячелистника, трава зверобоя, трава череды, трава чистотела, трава горца птичьего, лист крапивы, лист мать-и-мачехи, лист подорожника,цветки пижмы).

Результаты обследования лекарственного растительного сырья показали, что содержание ртути в 63.2% проб превышает ПДК, принятые в РФ для овощей и фруктов, кадмия - в 65,4% проб, свинца -- в 29% проб.

По результатам анализа составлены карты загрязнения высокотоксичными примесными элементами (кадмий, свинец, ртуть) лекарственного растительного сырья. Наиболее загрязненным растительным сырьем, по материалам наших исследований, является: примесью ртути: трава чистотела, трава горца птичьего, лист-крапивы, лист мать-и-мачехи, лист подорожника, цветки пижмы; примесью кадмия: трава тысячелистника, трава зверобоя, лист, мать-и-мачехи, трава горца птичьего, лист подорожника, цветки пижмы;

примесью свинца: лист крапивы, лист подорожника, лист мать-и-мачехи.

Кроме того, разработанная унифицированная методика подготовки проб для определения примеси ртути была использована в совместной работе, проведенной лабораторией проблем фитохимии ММА

им.И.М.Сеченова с кафедрами фармакогнозии Санкт-Петербургского химикофармацевтического института и Алтайского государственного медицинского института для экологической оценки лекарственного растительного сырья, заготовленного в Алтайском крае.

Относительно высокое содержание кадмия, свинца, ртути в исследуемом лекарственном растительном сырье, а также выполнение заказа АО "Мособлфармация", обусловили необходимость определения степени перехода этих примесей в водные извлечения (настои. ГФ XI), которые и принимаются внутрь.

Были установлены следующие средние значения перехода элемента в настои (Х%) и интервал варьирования (1): для ртути: Х=3,80%, 1 - от 2.0% до 7.5%; для кадмия: Х=6,69%. 1 - от 2,99% до 12,90%; для свинца: Х=4,58%. 1 - от 0,34% до 15,76%.

Оценивая фактическое содержание кадмия, свинца, ртути в настоях. необходимо указать, что среднее содержание ртути составляет 12,33% от ПДК, принятой для овощей и фруктов.' кадмия - 91,33%, свинца - 25%.

~ Таким образом, с использованием разработанной унифицированной методики определения кадмия, свинца, ртути, а также железа марганца, цинка, меди, никеля проведена экологическая оценка лекарственного растительного сырья, заготовленного в Московской области. установлен % перехода исследуемых элементов в водные извлечения. '

- 22 -ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Проведенные исследования по оценке (по предъявляемым требованиям) методик подготовки проб для определения примеси ртути показали необходимость разработки методики, приемлемой для контроля качества лекарственных средств.

2. С использованием метода атомно-абсорбционной спектрофото-метрии (техника "холодных паров") на модельных образцах лекарственных средств впервые оптимизированы условия определения примеси ртути на отечественном анализаторе ртути "Юлия-2" в фармацевтической продукции с учетом ее широкого спектра и специфических особенностей (объем пробы 3-5 мл, скорость подачи газа-носителя 0.15-0,4 л/мин, нагрев кюветы).

3. Разработана унифицированная методика подготовки проб для определения примесей кадмия, свинца, ртути, а также железа, марганца, цинка, меди, никеля в широком ассортименте фармацевтической продукции методом ААС (техника "холодных паров"), с применением электротермического, пламенного атомизаторов (8Г=0.024, п=5)

4. Составлены рациональные схемы анализа 8 микроэлементов в лекарственных средствах и сырье методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии с применением техники "холодных паров",электротермического и пламенного атомизаторов (с учетом содержания исследуемых элементов в объектах, оптимальных концентраций в растворах. коэффициентов разбавления и концентрирования).

5. Проведена оценка разработанной унифицированной методики подготовки проб для определения' высокотоксичных примесных элементов (кадмий, свинец,. ртуть) в фармацевтической продукции на сопоставимость и достоверность в сравнении с аттестованными стандартами и едиными межлабораторными пробами. Установлено,что при межлабораторном анализе относительное стандартное отклонение средне-

го результата не превышает для кадмия 27,48%, для свинца 29,7%

6. С применением разработанной методики проведено обследование некоторых лекарственных средств и сырья на содержание примеси кадмия, свинца, ртути, проведена экологическая оценка и определено содержание 8 элементов в лекарственном растительном сырье, заготовленном в Московской области.

- 24 -

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Hodnotenle minerallzachych metrfd prl mlkroprvkovej analyze drog /S.N.Tovstenko (Splrova), S.S.Stulovsky //Celost^tne kolo sdiiaze svoc s medzlnarodnou ucasiou. Bratislava. - 1989. - c. 29.

2. Определение примесей тяжелых металлов в антибиотиках /Петров Н.В., Арзамасцев А.П.. Листов С.А., Спирова С.Н., Сту-ловский С.С. //Тез. докл. Всес. конф. "Современные направления создания и оценки качества готовых лекарственных препаратов антибиотиков и антимикробных веществ". Москва. - 1990. - с. 13.

3. Проблема загрязнения готовых лекарственных форм и фитохи-мических препаратов". /Листов С.А., Петров Н.В., Спирова С.Н. //Харьков. - 1990. - с. 150-151.

4. Изучение примесей тяжелых металлов в сульфаниламидных и анальгетических препаратах. /Стуловский С.С., Спирова С.Н. //Тез. докл. междунар. симп. "Методы контроля лекарственных средств: современное состояние и перспективы". Ашгабад. - 1991. - с. 54.

5. Определение примесей тяжелых металлов в фармацевтической продукции. /Петров Н.В.. Стуловский С.С., Спирова С.Н. //Информационно-методический бюллетень N 2 "Контроль качества лекарственных средств". Москва. - 1992. - с. 61.

6. Использование ААС-ЭТА для .определения кадмия и свинца в лекарственном растительном сырье. /Стуловский С.С., Петров Н.В.. Спирова С.Н. //Информационно-методический бюллетень N 2 "Контроль качества лекарственных средств". Москва. - 1992. - с. 82-83.

7. Определение микроэлементов в лекарственном растительном сырье из Московской области. /Спирова С.Н., Шиянов В.И.. Стуловский С.С., Петров Н.В., Листов С.А. //Фармация, г 1993. - N 3, - с. 44-48.