Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Исследование по совершенствованию фармацевтического анализа лекарственных препаратов, содержащих мерканто- и тискогруппу

, г-'Л':

9 П - Я -И

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР БАШКИРСКИ/! ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ ИМЕНИ ХУ - ЛЕТИЯ ВЛКСМ

На правах рукописи

НИКОНОБА Любовь Геннадьевна

ИССЛЕДОВАНИЯ ПО СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ МЕРКА11-ТО- И ТИСКСОГРУПЛУ

Специальность 15.00,02 - фармацевтическая химия и , фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кгшдидата фармацевтических наук

У1>а - 1991

Работа выполнена в Тюменском государственном медицинском институте

Нг-'чннй руководитель - доктор фармацевтических наук, профессор А.И. Сячко

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических натк, профессор А.А. Цуркан

кандидат фармацевтических наук, доцент Г.Ф. Лозовая

Вед.ущая организация - Пермский фармацевтический институт

Золъ.та состоится " " ис&Я 1991 г, в час.

на заседании специализированного совета К 084.35.02 при Башкирском государственном медицинском институте имени ХУ - летия ВЛКСМ / Уфа, ул. Ленина, 3 /.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Авторз(5>ерат разослан

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук

Э.Г. Давлетов

т,.- ОЩАЯ ХкРАКТЕРИСТИКА РАБОТУ

Актуальность темы. Согласно прогноза развитич фармацевтической науки на ХШ пятилетку и до 2010 года в области фармацевтической химии приоритетными и перспективными будут исследования, приводящие к разработке я .унификации Физико-химических методов определения качества лекарственных препаратов и лекарственных Форм. Преимущественное! развитие получат оптические и хроматогра-Фические методы, как наиболее полно отвечающие требованиям фармацевтического анализа, экспресс-анализ экстемпоральннх лекарственных Форм, анализ лекарственных веществ и их метаболитов в биологических объектах. Использование физико-химических методов-, а среди ниг фотомотрического титрования, позволит повнеить чувствительность, точность определения, сократить время проведения анализа, снизить трудоемкость, а тигле дает возможность его автоматизации.

Объектами исследования выбраны лекарственные препараты, содержащие меркапто- и тиоксогруппы: апетилцистеин, пистеин, унити-ол, мерказолил, меркаптопурин, тетурам, тиоацетазон, сол«тизон, метисазон. Перечисленные лекарственные ппепасатн применяются в ми-' линянско.4 ппактикг. в качестве антидотных, муколитичоских, антити-реоидннх, противотуберкуле hidc, антилеГкемических средств и являются сильнодеПстпукиими, ядовитыми веществами. Существующие методы оценки их качества но всегда соответствуют современным требованиям. Они имеют ряд недостатков: низкая чувствительность, трудоемкость, длительность пыполнення, использовснче токсических органических растворителе!?, дорогостоящих реактивов и приборов. Поэтому вопросы совершенИгвонания и .унификации сущостпуэдих и разработка новых ме -одоп анализа лекарственных, препаратов,» содержащих меркапто- и -тис .апбонмьную.'Тр.уппу, являются актуальными. Перспективно с ятой целью испои.зованио спектроФотометпии, тонкослойной хро-, матогггф«и для идентификации и определения чистоты веществ', фотометрического титоования для количественного определения изучаемых соединениГ. Для экспресс-анализа окстемпоралышх лекарственных iopM остаются незаменимыми классические титриметрические методы исследопания.

Цель паботы. Предложить' новые специфичные и высокочувствительные- способы идентификации и спределелия чистоты-лекарственных препаратов, содогчащ»-^ рркапто- и тиоксогруппу. Теоретически обосновать- .'и- лод^тор,ди-гь практически возможность использования сульфата меди /II/ для количественного определения изучаемых ле-капстпенннх препаратоп и лекарственных фэрм методом фотометричос-

кого титрования. Для анализа экстемпоральных лекарственных Форм предложить экспресс-методы титриметрического определёния, применимое в условиях аптек.

Основные задачи исследования.

1. Разработать новые специфические и высокочувствительные реакций подлинности лекарственных препаратов, Изучить электронные спектры поглощения исследуемых соединений и использовать их для идентификации лекарственных препаратов по оптическим характеристикам спектров.

2. Применить спектрофотометриго и тонкослойную хроматографию для оценки чистоты метисазона.

3. Фотометрическими методами изучить реакцию и физцко-хими-' ческие свойства продуктов взаимодействия ацвтилцистеина, цистеина, унитиола, мерказолила, меркаптопурина, тетурача, тиоацетазона, солютизона, метисазона с сульфатом меди /П/.

4. Выбрать оптимальные условия Фотометрического титрования

и разработать методики .количественного определения изучаемых соединений в лекарственном веществе и лекарствен^« фермах заводского и. индивидуального изготовления.

5. Исследовать возможность применения иодометрического титрования в анализе экстемпоралышх лекарственных форм солютизона.

6. Провести сравнительнус оценку разработанных способов определения изучаемых лекарственных препаратов с официальными и выработать рекомендации по использованию их в практическом здравоохранении.

Научная новизна работы.

1. Для качественного анализа мерказолила, ацетилцистеина, цистеина предложена реакция с концентрированной серной кислотой, сахарозой к &тано,.ом; унятиола - с концентрированной серной кислотой .

• 2. Показдна возможность идентификации цистеина, ацо'тилцистои-на, мерказолила, меркаптопурина, тетупама, тиоацетазона,' солоти-эона, метисазона по оптическим характеристикам электроишх спектров поглощения.

3. Разработана методика определания посторонних примесей и тиосемикарбазида в таблетках метпсазона по 0,2 г методом тонкослойной хроматографии с использованием системы растворителе;' -хлороформ : этанол : дан /25,: 0,3 : 0,5/.

4. Влсрвне использовано Фотометрическое титрование для коли-

честнойного определения лекарственных прегаратов, содержащих I эр-капто- и тиоксогруппу сульфатом меди /П/.

Новизна исследования защищена авторским свидетельством СССГ № 1455880,1988 г и полохительннм решением о ввдаче авторского свидетельства по заявка 5 4853403/04 от 22.02.69 г.

Практическая ценность пчбогы. Разработанные способы идентификации изучаемых лекарственных препаратов, определения посторонних примесей в метисазоне прости в внполнении, специфичны, высокочувствительны и имеют преимущества перед опособами, рекомендуемыми нормативио-техничоскоР. документацией.

Разработаны способы количественного определения ацетилцис-тетаа, цистеича, унитиола, мерказолила, меркаптопурина, тетурама, солютизона, тиоацетазона, метисазона методом фотометрического титрования. Относительная ошибка анализа находится в пределах + 0,481,28 %] что позволяет использовать их для количественного определения исследуемых вевдств в лекарственных формах. Предложенные способы Фотометрического титрования изучаемых лекарственных препаратов не уступают по точности о£ицинальным способам, превосходят их по чувствительности /в 100 - 1000 раз/, простоте выполнения, приводят к сокращению затраты времени, исследуемых веществ.'

ИодометричесЯий способ анализа солютизона в экстемпоральннх лекарственных Формах отличается экспрессностью, позволяет проводить количественное определение с допустимыми пределами отклонений.

Внедрение результатов работы. Способ количественного определения солэтизока апробирован ОТК Усолье-СиОирского хкмфармкомбя-^ ната и получил положительную оценку.

Методика хроматографического определения посторонние примесей и ткосем^капбазкда в таблетках метисазона по 0,2 г апробирована в ЦЗЛ Томского химТзасмзавода и включена в проект фармакопейной статьи в раздел "Посторонние примеси и тиосамикарбазид".

Способы количествпшгога определения унитиола, цистеина, мерказолила, тгоацетазсна, тетурама, метисазона внедрены в учебный процосс кафедры фармацевтической химии Тюменского, Куйбышевского, Рязанского медицинских институтов.

Сггсобн количественного определение исследуемых соединений пклгчрнн н методические рекомендации "Фотометрическое титрование лекарственных препаратов, содержащих меркапто- п тиоксогруппы" /.т 2С-.М/952-К от 27 декабря 15ЯЗ г/. Разработанные способы идентификации мерказолила и количественного определения солютизона включены п иетодяческие рекомендация "Способа анализа лекарственных

препаратов" /1990 г/.

Методика и од оме триче с к ого определения солютизона -в 2 % и 3 % растворах внедрена в работу аптеки № 116 г. Тюмени, контрольно-аналитических лабораторий п/о "Фармация" г.г. Кургана, Челябинску , Опека и вклхгена объединением "Росглавфармьция" в "Инструктивно-методические рекомендации" /план выпуска 1991 г/.

Апробация работы. Результаты исследований докладывались и обсущдались на: всероссийской научно-практической конференции мо-лоднх ученых /Куйбышев, 1988 г/, областных научно-практических конференциях молодых ученых медиков и специалистов практического здравоохранения, конференций "Химические проблемы отраслей народ- . ного хозяйства Тшенского региона и пути их решения" /Тюмень, 1986 - 1988 г/. •

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

На защиту выносятся." • • •

1. Разработанные способы идентификации лекарственных препара- . тов, содержащих меркапто- и тиоксогруппу, по химическим реакциям

и оптическим характеристикам электронных спектров поглощения.

2. Способ хрймат^графического определения У-метилизатина, тиосемикарбазона изатина, тиосемикарбаэида. в лекарственном .¡веществе и таблетках метисазона. • :

3. Разработанные способы фотометрического титровайия ацётил-цистеина, цистеина, унитиола., мерказолила, мевкаптопурина, солюти-зона, тиоацетазона, тегурама, метисазона раствором сульфата меди/П/.

Объем и структура:-диссертации. Диссертация содёртит 166 страниц машинописного т-екста, Еключая 39 таблиц; 31 рисунок и изложе- ■ на в четырех главах; Библиографический указатель ,вклшае'т 140 источников литературы, из нйх 33 - на иностранных языках.

\ "'',, содяелнйе работу .'

Идентификация лекарственных .прзнаратов, содептаких мер-• капто-,)Гтиоксогруппу и, определение посторонних примесей

Для' иД8й|гйфикэдйй.исследуе>лих лекЬрственнкх препаратов использованы химические реакции с селенистой. кислотой, концентрипо- -ванной сёрной'^и азотной кислотами; нитритом натрия п уксуснокислой среде в ' Присутствии сачаройн^й'^^анола.'Ан.ял'итичёски? дЬречт реакций приведен'п-таблице' '1мгл?.- '..': •■'-.•• . ■ , .

Результйтн исследований»'п^каэк'и;! ют,'что "селенистая'кислота • является''грушовйй"рваотивой-на'лекарственные препараты, -содержа-• щип мепкппТО-1'^'тиоксогруппу.': К-'-'наидалне 'Специфичным можно . отнести

Та&зда I

Результаты качественного анализа лекарственных пзепаратов, солск.-:аа:;х мос::гпто- гсоксэгсупяу

..екасстьеши:.-. - гшесасат

/ Чузгга.!таль.иость, г/ш!

селенистая к-та

я^Ь коиц)

Н//03(конд)

:.;-д!)ш;тсобэн-зол + ^аСН

УаЛ'02 + СН3С0С&

Н25 04 и), сахароза, этанол

Ацетклцьстесн лсасн. • ос.

Краен. окр. Сия. оке. 2.10~3 •

• тп-э

д::степн Униткол

лсасн. ос.

Бл.-хелч. оке. Роз. охр. Ьел. оке.

1,5.11)"

-,-3

• тгг3

Ь-10"

I I

Краен.', ос. Голуб, оке. Нелт. окр. Ел.-нелт. оке. Краен, око. Езсое оке.

йерказолпд - Ксасн.' ос.

¡лескаптовдран Ксасн. ос.

5* Ю-3 — '- Желт. окр.

2. Ю"3

^елт. окр.

гетусам

. Кваск. ос. Бл.-аел. оке.

Ткоацёгазоя Ксасн. ос. ¿я.-нел.окв. Сранж-ксасн. Бел. окр.

" оке. 1.5.1СГ4 1«10~3

Краен. ос. .Ея.-дел. окр. Краен, окр. Зел. оке.

Солатпзон"

газон

1,5*10

лсасн. ос. Коскчн. оке. Желт. окп.

3»10~

Фиол. окр. МО"4

Коскчн. окв. Т.-<5ув. о:св. Ксасн. ос.

Ор.-красн.ос. Ковичн. ос.

роакцию унитиола с концентрированно'! г.ерно? кислотой; солютизона и тиоацетазона - о м-динитробензолои, концентрированно;1 азотной кислотой; унитиола, цистеина - с нитритом натрия в уксуснокислой . с^еде; мерказолипа, ацетилцистеина, пистоина - с концентрированной серной кислотой в присутствии сахарозы и 95 % этанола, Экспериментальным. путем :подобраны оптимальные условия проведения данных ре- , акций и на их огчове разработаны методики идентификации. Чувствительность определения-находится в пределах ЫСГ" - 8 •10""'' г/мл.

Преимуществом предлагаемых качественных реакций перед реакциями, рекомендуемыми нормативно-технической докукеитациой, является простота выполнения, высокая специфичность к чувствительность.

С целью повышения специфичности качествоиного определения исследуемой группы лекарственных препаратов изучены ультрафиолетовые спектры поглощения апетилцистеина, цистенеа, мерказолипа, меркап-топурина, тетурама, тиоацетазона, солютизона, метисазона в 0,1 М растворах гидроксида натрия и хлороводородной кислоты, рассчитаны оптические характеристики, такие как полуширина полосы поглощения, фактор асимметрии, удельный и молярный показатели поглощения, интегральная интенсивность, сила осциллятора, момент электронного перехода/тайл. 2/.

Б результате исследований установлено, что оптические параметры электронных спектров поглощения лекарственных препаратов, содержащих меркаптот- и тиоксогруппу, имеют различные значения. Это позволяет использовать их для более надежной идентификации исследуемых соединений.

Определение посторонних примесей

¡Оля разработки методики определения посторонних примесей / У-метилизатян, тиосемикарбазон изатина, тиосемикарбазад/ в метисазоне и его лекарственной форме использована тонкослойная хроматография. Учитывая, что на эффективное разделение соединений в многокомпонентных системах и чувствительное обнаружение их после разделения з методе ТСХ наибольсее влияние оказывает природа сорбента, концентрация исследуемых веществ, состав системы растворителей и их комбинация, исследовано влияние этих Факторов на резул! таты разделения метисазона, его при-лэсей и выбраны оптимальные условия хроматографирования.

В качестве сорбента использованы готовые пластинки "Силу-фол 254". Изучена растворимость метисазона, л'-метилизатина, тко-семикапбазсна изатина в хлорочфор;/з, 9э /', зтачолс, ацетоне. Тмя растворения исследуемых соединений выбран ятаяол, отвечающий тре-

- э -

Таблица 2

Оптические характеристики У'5-спектроп поглощения лекарственных препаратов, содержащих меркапто- в тиоксогруппу

:Л Растворитель. , та!,', им : см-1 : : 1 см : 1(Г:10' ;/; и* ю-16

АЦЕТИЛЦИСТЕИН

ОДМ р-рл/пОН 233 6189 0,72 353 5,76 3,8 0,16 0,34

1 , ЦИСТЕга

0,1М р-рУаОН 236 7359 0,69 690 8,36 6,5 0,28 . 0,60

МЕРКАЗОЛИЛ

0,Ш р-рл/аОН 244 5207 0,94 1072.12,<0 6.9 0,30 0,68

0,1М р-р НС1 251 5696 0,65 1352 15,40 9,3 0,40 0,03

МЕРКА1ГГ0ПУРШ

ОДМ р-р /оОН 310 3094 0,56 1229 18,70 6,2 0,27 0,77

231 9689 0,34 749 11,40 11.7 0,51 1,08

0,1М р-р НС1 325 3632 0,80 1224 18,60 7,2 0,31 0,92

ТЕТУРАМ

ОДМ р-рУаОН 260 8013 0,88 839 24,90 21,0 0,21 2,18

ОДМ р-р УаОН ТИОАЦЕТАЗОН

341 5647 0,58 1223 29,00 17,4 0,75 2,35

ОДМ р-р НС1 321 4835 0,56 1648 38,95 20,0 0,86 2,54

С0ЛЮГИ30Н

ОДМ р-рЛ'аОН 343 6120 0,69 852 28,00 18,0 0,79 3,16

ОДМ р-р НС1 325 6126 0,85 785 25,80 16,8 0,73 2,18

239 4445 0,71 333 10,90 5,2 0,22 0,48

МЕТИСАЗОН

Щелочно-ДИФА 375 В990 1,38 729 17,00 16,0 0,69 1,54

0.2М р-р НС1Р-Р353 4698 0,66 858 20,10 10,0 0,43 1,18

бованию дифференцированного растворителя. Использование этанола позволяет определять содерадние примеси /I - метилизатина с минимальной концентрацией 0,4 I и более, тиосемикарбазона изатина -0,2 %. Исследована хромптогрлФическая подпикное-ь метисаэона и его примесеК в 6 индивидуальных, 70 двухкомпонзнтных и трехкомпо-яентннх системах растворителей. Г!о критерию разделения определены системы, обеспечивающие оптимальное разделение метисаэона, -V -ме-тг-чкяптина, тиосемикарбазона изатина. Результаты хромптогра)>ярова-ияя наиболее воспроизводимы пик использовании системы - хлороформ: этаиэл:Д.'.П'А, ,длп которой значение критерия разделения остается высоким при различных соотиотенгчх компонентов. В качестве оцти-

мальной выбрана система с соотно!Г :нием растворителей 25:0,3:0,5.

Обнаружение примесей проведено по гашению флюоресценции пластинки "СилуФол 254" при просмотре в УФ-свете с длиной волны 254 им. Количественная оценка примесей метясазоня проведана сравнением со свидетелями по совокупности площади пятна и интенсивности.

На основе выбранных условий разработана методика определения посторонних примесей мотисазона, которая была применена для анализа л'-метилияатииа, тиосемикарбазона изатина, тиосемикарбазида в таблетках метисааона. Тиосемикарбазид /недопустимая примесь в таблетках/ в системе растворителей - хлороформ: этанол:ДМ!>А /25:0,3:0,5/ имеет значение Я/~0,1, проявляется в виде продолговатого рятна фиолетовой флюоресценции и но перекрывает зон адсорбции //-метилизатина, тиосемикарбазона изатина и метксазона.

Разработанная методика определения посторонних примесей п лекарственном веществе и таблетках мотисазона имеет преимущества перед офищшалышми по воспроизводимости, позволяет увеличить предел определения тиосемикарбазона изатина, У-метилизатина в' 5 раз, пописать чувствительность обнаружения тноевмикарбазндв л 10 раз, значительно сокращав время исследования.

Выбор оптимальных услорий взаимодействия исследуемых лекарственных препаратов с с.ульЬатом меди /Я/, изучение состава я фкзико-химическкх свойств продуктов реакции

Для разработки способов количественного определения исследуемых лекарственных препаратор фотометрическим титрованием в качестве реактива использован сульфат меди,/П/. Чтобы оценить возможность применения данного реактива для количественного анализа аце-тилдистеина, цистеина, унпткола, мерказолила, .меркаитопурина, те-турама, солюткзона, тиоацетазона, метксазона были изучены условия проведения реакции, ее чувствительность, состав и физико-химические свойства образующихся продуктов.

Исследовано плияние концентрации реактива, ионов водорода, органических добавок, на выход продукта реакции и выбраны оптимальные условия"ее проведения. В 1-ыбранных условиях ацетклпистеян, мерказолил', тиоацетазон образуют с сульфатом меди /П/ дисперсные системы; цкетейн,, унитиол, «оркаптопуркн, солютнзон, метисазон -истинные оастБопы.'Чувствительность реакции, определенная по методу углового коэ-Ь^ициента,и о помочью молярного коя Ьгип'.юнта свето-'погапотч!, находится в пределах 5,5-10 - 0,7\10 ~ г/мл.

Фотометрическими методами определен состав продуктов реакции", установлено', что в пнблаиннх условиях сульфат меди /II/ взаимодсйст-

пуст с лекарственными препаратами, содержащими меркаг.то- и тиок-согруппу, л молярном отношении 1 : 2 или 1:1.

В оптимальных условиях осуществлен синтез продуктов реакции, изучен» их физот^-химичсскио свойства /табл. 3/.

'Таблица 3

Результаты изучения состава и фиягао-химических. свойств продуктов реакции

Продукт реакции:« : 5 ,ш: Р . й к К« '

сульфат мели/ПЛостаМ««. «Vе 10 : ^ к : •

Ацетилцистеин 1 2 ... ...

Цистеин . 1 2 310 0,90 0,82-10^

Унитиол 1 1 321 1.11 0,83*10'

Мерказолил 1 1 ...

Меркаптопурян 1 2 274, 353 5,50 1,87-Ш

Тетурпм 1 2 219,268,442 6,20 3,29-10

Тиоацетазон 1 2 36Й ...

Солютизон 1 2 253, 383 38,44 3,19-10

Метисазон 1 1 291, 440 13,33 3,33-10

,5

12 ,11

14 8

3,18-10'

4,84-10"

,-12

4,75-10'

,-16

Результаты изучения УФ-спектров поглощения и сравнение со спектрами поглощения лекарственных препаратов позволили сделать вывод об образовании между." исследуемыми вецествами и ионами меди комплексных соединений. Установлено, что продукты реакции имею* среднюю устойчивость / Як - .0,83-10° - 3,19-Ю1^/ или малую растворимость Л* = 4,84-Ю"8 - 4,75-Ю"16/.

Исследования по изучению состава и физико-химических свойств продуктов реакции дают основание использовать сульфат меди /П/ для фотометрического анализа лекарственных веществ, содержащих меркапто- и тиоксогруппу, позволяют рассчитать титр сульфата меди /П/ по исслпдуешм веществам. -

. - / . Совершенствование способов количественного анализа ; исследуемых -лекарственных препаратов ■■

Фотометрическое тйтво'Нанко '•

Фотометрическое' Титрование необходимо прбвоДйть в условиях, обйспечкпащих резкяй-изгиб криво? :при--Еысокой; чувствительности • определения. С этой целью изучено, влияние способа подачи тктранта, скорости неремоливания системы,- концентрации' ио'нов водорода, органических добавок, поактива к лекарственного препарата на форму кривей титрования к полотштяо точки яквкпллеитности.' Результаты

Таблица 4

Оптимальные условия фотометрического ти.рования Исследуемых лекарственных препаратов

:Концентра-:Границн оп-: ¡Концентрация ор-

ЛекарственныЙ:ция реак- :роделения : рН ¡ганических доба-

препарат : тива, ¡препарата, : :вок, %, г/30 мл

:. моль/л : мг/30 мл : :

Лцетилцис'геин 0,04

Цистени

Унитиол Мерказолил

Ыеркшггопурин , 'Гетурям Тиоацетазон Солютизон Мотисаэон

0,01

0,03 0,05

0,006 0,001 0,001 0,004 "0,001

11,75-19,32 1.5-3 2,16-2,91 8-12

5,48-8,91 3,99-6,27

1,46-2,19 0,36-0,71 0,33-0,47 1,58-3,15 0,16-0,35

1-5

7-9

С-8 10-12

8-10 7-11 6-8

27-40^ /8 - 12 мл/ этанола

0,005 - 0,320 формальдегида

О,035-0,134 аскорбиновой кислоты

0,005 - 0,035 аскорбиновой кислоты

•выбора условий титрования изучаемых соединений раствором сульфата меди"/)1/ приведены в таблице 4.

Согласно .выбранных оптимг иных условий разработаны методики -анализа изучаемых соединений в лекарственном веществе, лекарственных формах заводского и индивидуального изготовления, иоэвсшю-!чив проводить определение с относительной ошибкой + 0,48 - 1,28 %. На один анализ затрачивается от 10 до 15 минут.

Нами проведена сравнительная оценка разработанных способов анализа с офипинальними по чувствительности, затрате лекарственных препаратов и времени на определение /табл. 5/, Полученные данные свидетельствуют о том, что предлагаемые методики анализа позволят значительно повысить чувствительность определения, снизить расход лекарственных препаратов. Выигрыш во времени наблюдается при анализе тетур&ча, тиоацетазона, солютизона, меркдптопурина в лекарственном веществе и таблетках.

Иодометрическое определение солютизона

Солютизон применяется в медицинской практике п виде 1 %, 2 % и 3 % растворов, изготовляемых в условиях аптек. Для количественного определения известен рефрактометрический метод аналиг за 3"» раствора солютизона. Однако, в настоящее преют не описано

Таблица о

СсапнЕтельная оценка сазсаботашшх способов анализа лекарстпеяшас препаратов, содосглпх vacKunco- п тиэхеогруппу с а*:;ц;шальншп спосооош

п/п ¿eKaccTEöHRüi: препарат ОТсциналышЛ способ анализа ¡затрата немного лекарст-црепара-■ сатрата ECSM'JHK, Чувстзятель.юсгь,

ее • ,ÍT CG CT ОС ST

I. I í о д о:.; ¿ т р: ; ч е с ко е т а х ро-ванке 1,2 и,03 10 10-15 4,00*10"'* 5,55-1СГ°

¿J • Ц:;сг1егн ¡'.одо.метркческое ро~ V.cyxr.' тг-ческое т;трс- 0,0 1,03 10 10-15 5,71. Ю-3 I,59'i0~5

о. 0,6 0,03 ID 10-15 G,C7-I0~3 2,48'IÜ-5

4 • »¡¿сказами лсгекгоггетсся \ замсс-?::те;:ы;ез т::гроггц::о) 0,75 0,03 15 IL-15 2,00*I0"3 2,00.JO-5

5. •»екейпт-олурвн Аргокт : от р;;я ( ос рат-«ое t;:tpol-u;í:,o) Л Л о, о 0,03 30 1С—15 1,67-1С"3 3,25-IG-0

."о г asm:: е." от с:: ve с к о о :;одо-.;г.тс^чсское т::т- С0Еа.ч:;е 0,3 и,03 15 10-15 4,34-:0~3 3,25-Iú"3

6. Тетураы Комплексономегепя 1.5 с,из SO 10-12 2,27. Ю-3 1,21'IÜ"6

?. ь. . Солкскзоя Ti-oansTasoH Нэьодлое т::трогак"е д-i:;, :.о:/,ат o.v.e" раческо© 0,6 -0,3 0,03 0,03 ICO SO 1С—15 10—15 7,40-1С"3 1,25'КГ3 S,77.10"® r,7fe.I0~6'

S. »¡отксазон Г:сте гл. .i: cí.;ecí;i:.4, керку-Епкетрич.т::трсвекде с,з с,сз 15 10-15 1,03'IC-3 1,1ЬНГв

методов определении лекарственного препарата в IX к 2% растворах. В связи с ятим, нами разработан экспресс-метод количественного определения солютизона в зкстемпоралмшх лекарственных Формах.

В качестпо титранта использован раствор иода. Для оценки возможности яодомегричпского титрования лекарственного пропарата определен окислительно-восстановительный потенциал солютизона /Е = 0,,;74 Б/, стохиомотрия реакции и рассчитана теоретическая погрешность титрования. Опи-.бка определения, обусловленная реакционной способностью веществ, поставила 0,03 что говорит о возможности использования раствора иода для прямого титрования солютизона. В качество индикатора применен крахмал. Для уменьшения ошибки титрования изучено влияние концентрации стандартного раствора, ионов тем'овода, этанола, разбавления систем», скорости титрования на получаемые результаты. На основании проведенных исследований выбраны оптимгишше условия анализа и разработана методика количестве.нного иодомотричоского титрования солютизона в 1%, 2% и 3'? растворах. На одно определенно расходуется не болео 2,Бия раствора реактива, 5-7 мин времени.

Таким образо-л, разработанные методики ¡Фотометрического тит-.ровапия'лекарственных препаратов, содпп*ацих меркапто- и тиоксо-'группу, просты в выполнении, достаточно точны, экономичны. Они могут быть использованы в рабом контрольно-аналитических лабораторий химико-фармацовткчсоких загодов и пЛ> "Фармация". Титримет-ричоский мотод определения солютизона в лекарственных Формах индивидуального изготовлении отличается экспрсссностью, достаточной точностью и приманим для опенки качества лекарственного препарата в условиях аптек.

■ . В! ¡ВОДЫ

1. Предлохенн реакции идентификации исследуемых лекарственных препаратов, содортатих меркапто- и тиоксогруппу с селенистой кислотой, м-д'¿нитробензолом, концентрированной серной и азотной кислотой, нитритом натрич, концентрированной серной кислотой в присутствии сахарозы и этанола. Чувствительность реакций находится в пределах 2-10""5 - 5-Ю"3 г/мл.

2. '/.эучокн электронные спектры поглощения лекарственных, препаратор в ионизированной и поотониронанной Формах. Рассчитаны оптический характеристики и их значения попользованы для идонти£и-кации ацстшщкстеана, пистеина, мерказолила, черкаптонуриня', те-тугама, ткоан.отазоня, солютизона, мотисазонл.

'3. Вь'Опан" условия хрочатогпаГ'Нчосирго наздрлг.ч.'ч метчеазоиа

и его пркмпсей / jf -метилкзнткн, тиосомккарбазон изатина, тиосе-микавбазил/ и разработана гчтодкк-ч рпре/елвикч mwvecni! п лекарет-неш'ом всчестве и таблетках метисааона.

А. Ус.тановленн оптимальные условия реакции исследумнх лекарственных препаратов с сульГлтсм мед;: /11/, рассчитана ев чувствительность /0,7Р'10~Г> - 5,55-10~5 г/мл/, получен» продукты реагс-* Пии, изучен их состав и Мзико-хумичоскио свойства /истинные и кажущиеся молярные кояНициентн погашения, У'5-спектры поглощения, константы растворимости и устойчивости/.

5. Установлены условия Т«то»'птрического титрования ацетил-цисте ина, пистеина, унитиолч, меоказолила, меркаптопурина, тету-рача, тиоаиетазона, солгстизона, ме^исазона раствором сульфата меди /П/ и разработаны методики их анализа п лекарственном веществе и лекарственных Формах. Относительная ошибка ксличестпенного определения составляет + 0,4R - 1,28 t.

6. Проведена сравнительная оценка разработанных способов анализа исследуемых соединений в лекарственном веществе и лекарственных -Тюпмах с. оФишткяльними по чувствительности, затрате ве-пества и времени. Предлагаемые способы анализа позволяют снизить затрату лекарственных гропаратоя в 3 - 20 раз, времени - 2 - 7 раз и значительно повысить чувствительность количественного определения.

7. Р.нбпанн оптимальные условия и разработана методика иодо-метрического титрования солютизона в лекарственных формах индивидуального изготовления, позволяющая анализировать его с допустимыми нормами отклонений.

8. Даны вокомондации по использованию разработанных способов анализа лекарственных препаратов, содержащих меркапто- и тиоксо-группу в практике фармацевтического анализа.

Основное содержите диссертации кзлотено в следу мчих публикациях

1. A.C. 1/СССР/. Способ определения сслютизона /Л.Я. Сичко, J! .Г. Никонопа. - Опубл. в Б.И., 19В9. - № 5.

1. Никонова Л.Г. Совершенствование методой анализа метиса-зона // Химические-проблемы отраслей народного хозяйства Тюменского региона ir путя ::х гадания: Тез. дом. областной конф. - Тюмень, 1?и'9. - С. 107.

3. Г.иконова J! .Г. Способ количественного определения тиоаце-тазона / Леп. «о ЗНКТ'.И МЗ СССР, !': 14392, 1987. - 6 с.

4. Никоновй Л.Г. Фототурбидиметрическое титроъание ацетил- ' и.истеина f Доп. по ВШ1М1'. W3 СССР, № 16273, 1988, - 7 с.

5. Никонова Л.Г., Сизова М.Н. Фотометрическое титрование циствина // Актуальные вопросы теоретической и клинической медицины: Тез. докл. областном конф. молодых ученых медикоп и специалистов практического здравоохранения. - Тюмень, 1288. - С. 159.

6. Никоном Л.Г., Скребцова H.A. Фототурбидиметрическое титрование галогенидоя и оер.усодаргмчих лекарственных средств

// Тез. докл. Всероссийской научно-практической конф. молодых ученых, посвященной 70-летию декрета о национализации аптек.

- Куйбышев, 1S08. - С. 129 - 130.

7. Никонова Л.Г., Скребцова H.A., Степанченко С.А., Титова Э.К. Совершенствование Фармацевтического ан.глиза некоторых • неорганических и органических лекарственных препаратов с применением сульфата меди /II/ // Актуальные проблемы формации Западной Сибири и Урала: Сб. науч. тр. / Под род. А.И. Сичко. - Свердловск, 19Я9. - С.- 77 - 80.

Я. Сичко А. И., Никонова Л.Г., Скрсбцопа H.A., Тоболкина В.А., Кобелева'Т.А. использование фотометрии дисперсных систем в анализе. лекарственных средств // Х1У Менделеевский съезд по об'ией и .прикладной. химии: Реф. докл. - P«V-. 19Й9. - С. 535.

9. Сичко A.U., Никоног.а Л.Г. Фотометрическое титрование те-турпма // Фармация. - 1989. - >!• 1. - С. 62 - 64.

10. Сичко А.И., Никонова Л.Г. Применение сульИта меди /П/ для фототурбипиметрического титрования мерказолила // Современные методы анализа фармацевтических препаратов: Науч. тр. ЕНИЛФ.

- М., 19RR. - Т. 2G. - С. 92 - 9Г..

Подписано к печати 14.03.91 г.

Заказ 7, Тираж 100, Ротапринт