Анализ и стандартизация минеральных красителей

Биглова, Юлия Ремовна

Диссертации по фармакологии → Фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Анализ и стандартизация минеральных красителей

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Биглова, Юлия Ремовна Пермь 2004 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 15.00.02

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Анализ и стандартизация минеральных красителей

На правах рукописи

БИГЛОВА ЮЛИЯ РЕМОВНА

АНАЛИЗ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ МИНЕРАЛЬНЫХ КРАСИТЕЛЕЙ

15 00 02 — Фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Пермь - 2004

Работа выполнена в Пермской государственной фармацевтической академии Министерства здравоохранения Российской Федерации и ИКЛС ФГУ «НЦ ЭСМП» МЗ РФ, г. Москва

Научный руководитель:

кандидат фармацевтических наук, старший научный сотрудник Титова А.]

Научный консультант:

доктор фармацевтических наук, профессор Сульдин А. В.

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических на>к, профессор Ярыгина Т.И.

кандидат фармацевтических наук, доцент Захарова Л А.

Ведущая организация:

Пятигорская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 27 апреля 2004 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: 614990. г. Пермь, ул. Ленина, 48.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46.

Автореферат разослан « » марта 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат фармацевтических наук

Е.В. Метелева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Возрастающие требования к безопасности лекарственных препаратов обусловливают необходимость совершенствования методов анализа и стандартизации исходного сырья, используемого для их изготовления.

Красители или окрашивающие вещества являются вспомогательными веществами, которые применяются для окрашивания готовых лекарственных форм с целью придания им эстетической, предостерегающей и отличительной окраски.

В настоящее время в производстве лекарственных препаратов наиболее широко используются минеральные красители, к которым относятся железа оксид красный, железа оксид желтый, железа оксид черный и титана диоксид

Минеральные красители описаны в ведущих зарубежных фармакопеях. В России на железа оксид желтый и железа оксид черный нормативные документы не разработаны, контроль качества железа оксида красного осуществляется по ГОСТу 4173-77, а титана диоксида по ГОСТу 9808-84. В последних документах отсутствует указание на возможность применения их для медицинских целей и они отличаются от требований зарубежных фармакопей по целому ряду показателей качества, обеспечивающих безопасное применение красителей в составе лекарственных форм.

Внедрение правил ОМР на фармацевтических предприятиях требует наличия методик, позволяющих контролировать соответствие состава лекарственного препарата зарегистрированной прописи. Кроме того, в ряде зарубежных стран лимитируется применение красителей в лекарственных формах (СРЯ 73.1200, Директивы ЕС 95/45, 75/319/ЕЕС, 78/25/ЕЕС и др.), поэтому многие зарубежные производители вводят их определение в перечень показателей качества лекарственных препаратов. В России отсутствие валидиро-ванных методик определения минеральных красителей не позволяет осуществлять контроль содержания их в лекарственных формах.

Таким образом, очевидно, что разработка фармакопейных статей на минеральные красители (железа оксид красный, железа оксид желтый, железа оксид черный и титана диоксид) и методик их определения в лекарственных формах является актуальной проблемой фармацевтической науки на современном этапе ее развития, решение которой является одним из критериев обеспечения безопасности применения лекарственных препаратов.

Цель работы, основные задачи исследования. Настоящее исследование посвящено разработке методологического подхода к стандартизации анаализу минеральных

НОС.

.НАЦИОНАЛЬНАЯ

библиотека

красителей с учетом современных требований к фармацевтическому анализу. Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

- провести сравнительный анализ уровня требований отечественных и зарубежных нормативных документов к качеству минеральных красителей и обосновать выбор гармонизированного перечня показателей качества, обеспечивающего их безопасное применение в составе лекарственных форм;

- изучить методы и методики анализа, используемые для оценки качества красителей с учетом их физико-химических и химических свойств;

- составить проекты фармакопейных статей на железа оксид красный, железа оксид желтый, железа оксид черный и титана диоксид;

- изучить процессы растворения оксидов железа и титана диоксида с целью выбора растворителя для количественного определения минеральных красителей в лекарственных формах;

- изучить спектральные характеристики и стабильность комплексов железа (III) - иона с аммония роданидом и калия гексацианоферратом (II) и титана (IV) - иона с водорода перекисью;

- валидировать разработанные методики определения минеральных красителей в лекарственных формах и апробировать их на серийно выпускаемой продукции.

Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное изучение минеральных красителей с целью разработки фармакопейных статей, гармонизированных с требованиями действующих отечественных и зарубежных нормативных документов.

Для оптимизации условий определения красителей в лекарственных формах изучены факторы, влияющие на процесс растворения титана диоксида в кислоте серной. Установлено, что на процесс растворения титана диоксида в кислоте серной, кроме времени и температуры нагревания, влияет природа химической пос>ды в которой проводится данная реакция.

Изучены спектральные характеристики и стабильность комплексов железа (III) -иона с аммония роданидом и калия гексацианоферратом (II) и титана (IV) - иона с водорода перекисью и показана возможность применения указанных реактивов для определения минеральных красителей в лекарственных формах.

Впервые выбор методик количественного определения оксидов железа и титана диоксида осуществлен с использованием современной процедуры валидации.

Практическая значимость исследования. На основании проведенных исследований разработаны четыре фармакопейные статьи: ФС 42-0093-02 «Железа оксид красный», ФС 42-0102-03 «Железа оксид желтый», ФС 42-0103-03 «Железа оксид черный», ФС 42-

0104-03 «Титана диоксид». Разработаны методики идентификации и количественного определения оксидов железа и титана диоксида в таблетках и капсулах.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на межвузовской научно-практической конференции «Вузы и Регион». Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы. ПГФА, Пермь, 2003 г; и X Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2003 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста (без приложения), состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментального исследования, общих выводов, списка литературы. Диссертационная работа проиллюстрирована 27 таблицами и 9 рисунками. Список литературы включает 154 источника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты исследования

Объектами исследования являются минеральные красители, используемые в производстве лекарственных препаратов: железа оксид красный ^е2Оз), железа оксид желтый ^е2О3 * Н2О), железа оксид черный (FeO • Рг,р.) и титана диоксид (ТЮ2).

Стандартизация оксидов железа

Железа оксид красный, железа оксид желтый и железа оксид черный описаны в Фармакопее США 25 - Национальном Формуляре 20 (далее НФ) и Французской Фармакопее (далее ФФ). В странах Европейского Экономического Сообщества контроль качества оксидов железа должен осуществляться по Директивам ЕС 95/45 от 25.06.95 -01.08.2001 - 002.001, а в США - дополнительно к НФ по требованиям Кодекса федерального регулирования (CFR 73.1200). В России регламентируется качество только железа оксида красного (ГОСТ 4173-77).

В результате анализа нормативных документов и имеющихся в нашем распоряжении образцов оксидов железа в разделе «Описание» в ФС железа оксид красный охарактеризован как "порошок красного или красно-коричневого цвета", железа оксид желтый -"порошок желтого цвета" и железа оксид черный - "порошок черного цвета".

Известно, что оксиды железа практически нерастворимы в воде и органических растворителях, однако, из-за токсичности органических растворителей и необходимости использования их в больших количествах (оксиды железа практически нерастворимы в

спирте, хлороформе и эфире) в раздел «Растворимость» в ФС на все железа оксиды включено определение растворимости только в воде.

Для выбора методик подтверждения подлинности оксидов железа были изучены реакции на ионы железа, описанные в доступной литературе. Подтверждено, что реакции с аммония роданидом и с калия гексацианоферратом (И) на трехвалентное железо, а также реакция с калия гексацианоферратом (III) на двухвалентное железо являются наиболее доступными и специфичными и могут быть включены в проекты ФС.

Наибольшее количество отличий по уровню требований нормативных документов к качеству минеральных красителей отмечено среди показателей чистоты. Показатель "Определение потери в массе при высушивании" включен только в контроль качества железа оксида красного (ГОСТ) и результаты, полученные при прокаливании железа оксида желтого, учитываются при его количественном определении (НФ). Как известно, оксиды железа не являются гигроскопичными веществами. Однако на последних этапах их производства используется вода, которая может частично присутствовать в конечном продуксте, а в состав железа оксида желтого входит кристаллогидратная вода. Экспериментально установлено, что железа оксид черный при нагревании разлагается, а железа оксид красный при прокаливании претерпевает изменения и становится нерастворимым в кислотах. Рас- . считано теоретическое содержание кристаллогидратной воды в железа оксиде желтом (около 10 %) и экспериментально получено значение (13,2 %), укладывающееся в пределы, указанные в документах ряда зарубежных фирм (не более 14,5 %). Таким образом, в перечень показателей качества железа оксида желтого в ФС включен раздел «Определение потери в массе при прокаливании», а железа оксида красного - «Определение потери в массе при высушивании». В связи с разложением железа оксида черного при нагревании сочли нецелесообразным включать какой-либо из вышеуказанных показателей в контроль его качества.

Методики определения веществ, растворимых в воде (НФ), и веществ, нерастворимых в кислоте (НФ), а также методика определения органических растворителей и лаков (НФ) после экспериментальной апробации включены в ФС на все оксиды железа.

Согласно требованиям ЕС и ФФ неорганические примеси, а именно ртуть, свинец, кадмий, мышьяк, барий, хром, селен, никель, цинк и медь предложено определять методом атомно-абсорбционной спектроскопии (ААС). Определение мышьяка в оксидах железа согласно НФ проводится по арсиновому методу с использованием натрия борогидрата, который является труднодоступным реактивом. Была изучена возможность применения методики определения мышьяка в неорганических соединениях, описанная в ГФ XI изд. (источник водорода - реакция цинка с кислотой). Экспериментально установлено, что в

процессе подготовки образца по указанной методике происходит потеря мышьяка. Вероятно, это связано с восстановлением исследуемого образца (Ие3* —* Ре2*): испытуемый раствор в процессе эксперимента обесцвечивается, и цинк при этом расходуется полностью. В этой связи определение мышьяка в оксидах железа, как и других неорганических примесей, предложено проводить методом атомной абсорбции.

Количественное определение оксидов железа во всех рассматриваемых нами нормативных документах проводится титриметрическим методом. При сравнительном анализе методик, описанных в НФ, ФФ и ГОСТе, установлено, что на первом этапе железа оксид обрабатывают кислотой хлористоводородной. Для перевода железа в трехвалентное состояние испытуемый раствор дополнительно обрабатывают кислотой азотной (ФФ) или водорода перекисью (НФ). Методика, включенная в ФФ, основана на комплексонометри-ческом титровании железа (III) хлорида в кислой среде (рН 2) натрия эдетатом. При этом процедуру титрования предусмотрено проводить при температуре 50 °С. В методике, описанной в НФ, для количественного определения железа оксида используют метод обратного йодометрического титрования, В методике, включенной в ГОСТ, трехвалентное железо восстанавливают до двухвалентного состояния олова (II) хлоридом, избыток которого удаляют ртути (II) хлоридом. Далее железо (II) определяют хроматометрически в среде кислот серной и ортофосфорной в присутствии индикатора натрия дифениламиносульфоната.

Использование ртути (И) хлорида в методике количественного определения железа оксида, включенной в ГОСТ, делает её в настоящее время малодоступной. Титрование при температуре 50 °С, предусмотренное в методике, включенной в ФФ, трудновыполнимо, поэтому, методика становится ненадежной в отношении стандартизации. Процедура подготовки образца к титрованию по НФ достаточно трудоемка, т.к. включает в себя не только растворение навески железа оксида и обработку водорода перекисью ,

но и упаривание раствора досуха, растворение осадка, фильтрование и разбавление до 250 мл (для титрования используют 50 мл полученного раствора). Процедура разбавления нами исключена за счет уменьшения навески железа оксида с 1,5 г до 0,3 г.

С целью валидации модифицированной методики был построен трехуровневый эксперимент по три опыта на каждом уровне. Предварительно выбран диапазон измерения, исходя из возможного варьирования навесок исследуемого вещества: 0,3 г ± 0,1 г. Статистическую обработку результатов эксперимента проводили по ГФ XI изд. (табл. 1).

При поверке результатов эксперимента на однородность установлено, что они не отягощены грубой ошибкой: Статистическая обработка по-

лученных результатов показала, что методика дает точные результаты на каждом уровне

диапазона измерения, а также в целом диапазоне. Между количеством испытуемого образца и объемом титранта (0,1 М раствора натрия тиосульфата) существует линейная зависимость, о чем свидетельствует вычисленный коэффициент корреляции (г = 1,000).

Расчет и оценка параметров линейной зависимости между навеской железа оксида и количеством прореагировавшего натрия тиосульфата показали, что указанная зависимость описывается уравнением:

у=122,77х + 0,13.

Проверка значимости коэффициентов уравнения была осуществлена с помощью коэффициента Стьюдента. Установлено, что свободный член уравнения (а = 0,13) не значим, так как 1а < табл., и может быть исключен из уравнения. Таким образом, уравнение зависимости между навеской исследуемого вещества и объемом титранта принимает вид:

у = 122,77х.

Полученное уравнение свидетельствует о том, что прямая зависимости проходит через начало координат и исследуемая методика не отягощена систематической ошибкой. Аналогичные результаты были получены нами с помощью линии тренда (рис. 1).

Таким образом, установлено, что предложенная методика количественного определения железа оксида является правильной, точной, доступной, простой и надежной по выполнению и может быть рекомендована для включения её в проекты фармакопейных статей «Железа оксид красный», «Железа оксид желтый» и «Железа оксид черный».

Содержание железа оксида красного и железа оксида желтого нормировано в соответствии с требованиями НФ: не менее 97,0 % и не более 100,5 % в пересчете на сухое вещество (для железа оксида красного) или прокаленное вещество (для железа оксида желтого). Железа оксид черный содержит одновременно двухвалентное и трехвалентное железо и не представляется возможным нормировать содержание каждого из них. По этой причине по аналогии с требованиями ЕС в железа оксиде черном лимитировано общее железо (не менее 68%).

Требованиями ЕЛО,МНО установлено суточное потребление железа общего на га-массы тела не более 0,5 мг/кг [6]. Очевидно, что количество железосодержащего красителя в лекарственной форме должно быть лимитировано с учетом вышеуказанной нормы суточного приема препарата. С этой целью кроме титра для вычисления содержания железа оксида в ФС на железа оксид красный и железа оксид желтый включен титр для вычисления общего железа.

Таблица 1

Результаты количественного определения железа (III) оксида

Уровень диапазона Навеска железа оксида, г Объем титранта, мл Найденное количество, %

Нижний 0,2050 25,21 98,23

0,2063 25,49 98,69

0,2083 25,70 98,55

Среднее значение 0,2065 25,47 98,49

Средний 0,3024 37,38 98,74

0,3006 36,99 98,29

0,3040 37,48 98,48

Среднее значение 0,3023 37,28 98,50

Верхний 0,4006 49,32 98,34

0,4025 49,47 98,17

0,4039 46,73 98,35

Среднее значение 0,4023 49,51 98,30

Метрологические характеристики

Уровень Б Б* ±Д* ±Дх ±е,%

Нижний 98,49 0,06 0,24 0,14 1,01 0,59 1,03 0,59

Средний 98,50 0,05 0,23 0,13 0,97 0,56 0,99 0.57

Верхний 98,30 0,01 0.10 0,06 0.44 0.25 0,44 0,26

Диапазон измерения 98.43 0,04 0,20 0,07 0,47 0,16 0,48 0,16

| 60.00 -г—

£ £0,00

£ 40,00

| 2 30,00

| ¿ 20,00

I 10,00

I 0,00 -Ь^ | 0.00

! навеска, г

Рис.1. Зависимость между количеством оксида и объемом титранта (0,1 М раствор натрия тиосульфата).

у=122,77х + 0,13

0,10

0.20

0,30

0,40

0 50

Стандартизация титана диоксида

Титана диоксид описан в НФ, Британской фармакопее (далее БФ), Европейской фармакопее (далее ЕФ) и Китайской фармакопее (далее КФ). В России его качество оценивается по ГОСТу 9808-84.

В рассматриваемых нами нормативных документах имеется практически одинаковое описание внешнего вида красителя "белый или почти белый порошок". Исследуемые нами образцы представляли собой также порошок белого цвета и поэтому в проект ФС включено указанное описание титана диоксида.

Титана диоксид практически нерастворим в воде, нерастворим в разбавленных минеральных кислотах, медленно растворим в горячей кислоте серной концентрированной. В ФС включено требование к растворимости титана диоксида только в воде, а растворение в кислотах отнесено к химическому процессу, который не характеризует качество исследуемого вещества по показателю «Растворимость».

Для выбора методик подтверждения подлинности изучены химические реакции, описанные в литературе, и установлено, что наиболее специфичными и доступными из них являются реакции с водорода перекисью и, с металлическим цинком, включенные в ЕФ и БФ.

Также как и в оксидах железа, наибольшее различие требований нормативных документов к качеству титана диоксида выявлено среди показателей чистоты. Определение потери в массе при высушивании при контроле качества титана диоксида предусмотрено в НФ, КФ и ГОСТе. Во всех трех документах указанное испытание титана диоксида проводится в одинаковых условиях и нормируется не более 0,5 %. Определение потери в массе при прокаливании в титана диоксиде нормируется только в НФ и КФ. В обеих фармакопе-ях указанное испытание титана диоксида предусмотрено проводить в одинаковых условиях, но приведены разные нормы (не более 13 % и 0,5 % соответственно). Согласно требованиям НФ в некоторых видах титана диоксида допускается содержание оболочкообра-зующих добавок, стабилизаторов и других вспомогательных веществ, которые составляют указанные 13 %. Таким образом, очевидно, что НФ распространяет действие статьи не только для индивидуального, но и для композиционного титана диоксида. Судя по нормам его количественного определения (98,0 - 100,5 %), потеря в массе при прокаливании не должна превышать 0,5 %. Указанная норма была включена в ФС.

Определение веществ, растворимых в воде, для оценки качества титана диоксида предусмотрено всеми нормативными документами. Приведенные в ЕФ, БФ, КФ и ГОСТе условия проведения указанной методики отличаются от условий, описанных в НФ, по температуре нагревания и времени выстаивания полученной суспензии титана диоксида.

В указанных документах приведены различные нормы содержания веществ, растворимых в воде. В результате экспериментальной апробации методик определения веществ, растворимых в воде, установлено, что методика, включенная в ЕФ, БФ и КФ, дает более высокие результаты, чем методика, описанная в НФ. Такой результат, по-видимому, связан с нагреванием водной суспензия титана диоксида до кипения. Кроме того, методика, предложенная НФ, является более трудоемкой - экстракция проводится в течение ночи. Поэтому в ФС включена методика, описанная в ЕФ и БФ.

Вещества, нерастворимые в кислоте, предусмотрено определять только в НФ и КФ, при этом в указанных фармакопеях описана одна и та же методика и приведены одинаковые нормы (не более 0,5 %). Экспериментальная апробация методики показала, что в испытуемом образце содержится 0,3 % веществ, растворимых в кислоте. Данная методика и соответствующие ей нормы были включены в ФС «Железа оксид красный», «Железа оксид желтый» и «Железа оксид черный» без изменения.

Отличительной особенностью ЕФ и БФ является нормирование прозрачности и цветности растворов титана диоксида, что позволяет определить в нем наличие неорганических примесей, например, кремния диоксида. Указанные показатели и методики их определения включены в ФС без изменения.

Определение кислотности/щелочности (ЕФ, БФ) или рН среды (ГОСТ) в титана диоксиде является важным показателем качества красителя, т.к. для его очистки могут использоваться как щелочь, так и кислота. Учитывая гармонизацию требований к качеству исходных материалов, в ФС после экспериментальной апробации включен показатель «Кислотность или щелочность» и методика его определения, описанная в ЕФ и БФ.

В качестве неорганических примесей в титана диоксиде нормируются барий, мышьяк, ртуть, свинец, железо и сурьма. Определение бария во всех рассматриваемых нами нормативных документах проводится по одинаковой методике, основанной на образовании бария сульфата. После апробации она включена нами в ФС без изменения. Примесь сурьмы в красителе лимитируется НФ, ЕФ и БФ. В НФ методика не описана, так как определение сурьмы в титана диоксиде предусмотрено FDA, на что в НФ имеется соответствующая ссылка. В ЕФ и БФ примесь сурьмы в титана диоксиде определяют по реакции с родамином Б. После экспериментальной апробации данная методика включена в ФС.

Определение железа в титана диоксиде нормируется ЕФ, БФ и ГОСТом. В основе методики, описанной в ГОСТе, лежит реакция железа с о-фенантролином, а в ЕФ и БФ - с калия роданидом. Обе методики экспериментально апробированы. Исходя из процесса гармонизации методов анализа лекарственных средств, в ФС была включена методика оп-

ределения примеси железа, описанная в ЕФ и БФ, но с использованием реактива аммония роданида вместо калия роданида.

Определение мышьяка предусмотрено в ЕФ, БФ и НФ. Методика, описанная в ЕФ и БФ, аналогична методике, включенной в ГФ XI изд., за исключением использования бумаги, пропитанной ртути бромидом (в ГФ - ртути дихлоридом). Методика, включенная в НФ, является более трудоемкой и сложной в выполнении. Она основана на улавливании летучих гидридов мышьяка в раствор, содержащий серебра дитиокарбамат с последующим фотоколориметрическим определением полученного комплекса. Экспериментально изучена возможность применения методики определения мышьяка, описанная в ГФ XI изд. Указанная методика включена в ФС.

Определение ртути в титана диоксиде предусмотрено НФ (ссылка на FDA) методом атомно-абсорбционной спектроскопии. В ФС также включено определение ртути методом атомной абсорбции.

Суммарное определение тяжелых металлов проводится сероводородным методом в кислой среде, при этом в качестве источника сероводорода используется натрия сульфид (ГФ XI) или тиоацетамид (ЕФ, БФ, НФ, КФ). Экспериментальное исследование методик с применением указанных реактивов выявило преимущество использования тиоацетамид-ного реактива, который, в отличие от натрия сульфида, не вызывает помутнения исследуемых растворов, что затрудняет проведение сравнительной оценки содержания тяжелых металлов в испытуемом и стандартном растворе. Указанный показатель введен в ФС с использованием тиоацетамидного реактива.

В основе методик количественного определения титана диоксида, приведенных в НФ, КФ, БФ, ЕФ и ГОСТе, используется метод окислительно-восстановительного титрования. Описанные в документах методики имеют отличия в условиях их проведения.

Для перевода титана диоксида в растворимое состояние НФ и ГОСТ предлагают проводить нагревание навески титана диоксида в кислоте серной в присутствии аммония сульфата, а ЕФ и БФ - натрия сульфата безводного. В методике, описанной в КФ, титана диоксид сплавляют с калия карбонатом при 900 °С и растворяют полученный сплав в воде. После растворения титана диоксида ЕФ, БФ, НФ и ГОСТ переводят Ti4+ в Ti3+, пропуская раствор через цинк-амальгамную колонку. Полученный Ti3+ взаимодействует с аммония роданидом (ГОСТ) или с квасцами железоаммонийными (ЕФ, БФ, НФ). Избыток аммония роданида титруют с помощью квасцов железоаммонийных (ГОСТ), а квасцы железоаммонийные - калия перманганатом (НФ) или церий аммоний нитратом в присутствии индикатора ферроина (ЕФ, БФ). Согласно КФ взаихмодейст-

вует с трилоном Б, избыток которого титруют раствором цинка сульфата в присутствии ксиленола.

Описанная в ГОСТе методика не может быть использована для определения титана диоксида, так как требует использования стандартного образца титана диоксида, который на данный момент не разработан. В методике, описанной в БФ и ЕФ, используют дорогой и малодоступный титрант - церий аммоний нитрат. Поэтому нами были исследованы методики, описанные в НФ и КФ.

Для сравнения выбранных методик количественного определения титана диоксида построен трехуровневый эксперимент по три опыта на каждом уровне. Диапазон измерения выбран, исходя из возможного варьирования навесок исследуемого вещества: 0,9 -0,11 г (табл.2). Статистическая обработка результатов эксперимента проведена по ГФ XI изд. Полученные результаты проверены на однородность и установлено, что для полученных выборок рассчитанное значение критерия Qi меньше табличного , т.е. результаты не отягощены грубой ошибкой

Обе методики дают точные результаты (табл. 2), но их средние значения различаются: 85,28 % (модифицированная методика), 86,30 % (КФ).

Сравнение средних результатов с помощью коэффициента Стьюдента (1) показало, что вычисленное значение (3,44) больше табличного , что свидетельствует о наличие систематической ошибки в одной из методик анализа.

Для выявления методики, отягощенной систематической ошибкой, изучена зависимость между навеской испытуемого вещества и количеством титранта. В обеих методиках коэффициент корреляции (г1= 0,99951) и (г2О,99991) больше табличного значения Г95% 1>0,981 что свидетельствует о наличие линейной зависимости между указанными параметрами. Исследуемая зависимость описывается следующими уравнениями:

у1 = 106,04х - 0,06 (1; модифицированная методика НФ)

у2 = 235,82х - 1,90 (2; методика КФ)

В результате проверки значимости коэффициентов уравнений с помощью коэффициента Стьюдента установлено, что свободный член в уравнении 1 не значим-(Ш < 195%,а) и может быть исключен из него, а в уравнении 2 — значим (Ш < 19;>4,8). Таким образом, прямая, описывающая зависимость между навеской и объемом титранта, только для методики 1 проходит через начало координат, а для методики 2 - смещена. Аналогичные результаты получены с помощью линии тренда (рис. 2). Очевидно, что именно методика 2 отягощена систематической ошибкой.

Таблица 2

Результаты количественного определения титана диоксида

Уровень диапазона Методика 1 Методика 2

Навеска, г Объем титран-та, мл Найденное количество Навеска, г Объем титран-та, мл Найденное количество

г % г %

Нижний 0,0856 0,0877 0 0920 9,20 9,25 9,56 0,0744 0,0748 0,0773 86,92 85,29 84,02 0,0900 0,0930 0,0925 20,00 19,70 19,62 0,0774 0,0787 0 0784 86,00 84,62 84,85

Среднее значение 0,0884 9,34 0,0755 85,41 0,0918 19,77 0,0783 85,16

Средний 0,1012 0,1020 0,1028 10,45 10,84 10,84 0,0845 0,0877 0,0877 83,50 85,98 85,31 0,1010 0,1020 0,1031 21,60 22,00 22,78 0,0863 0,0879 0,0910 85,45 86,18 88,26

Среднее значение 0,1020 10,71 0,0866 84,93 0,1020 22,13 0,0884 86,63

Верхний 0,1104 0,1105 0,1157 11,45 11,80 12,34 0,0926 0,0954 0,0998 83,88 86,33 86,26 0,1098 0,1100 0,1139 23,98 24,21 24,86 0,0958 0,0967 0,0993 87,25 87,91 87,18

Среднее значение 0,1122 11,86 0,0959 85,49 0,1112 24,35 0,0972 87,45

Метрологические характеристики

Уровень диапазона х,% S2 S S х ±Дх ± Д х ±е,% ± ё,%

Методика 1

Нижний 85,41 2,11 1,45 0,84 6,25 3,61 7,32 4ДЗ

Средний 84,93 1,64 1,28 0,74 5,52 3,19 6,50 3,75

Верхний 85,49 1,96 1,40 0,81 6,00 3,46 7,02 4,05

Диапазон измерения 85,28 1,49 1,22 0,41 2,89 0,96 3,38 1,13

Методика 2

Нижний 85,16 0,55 0,74 0,43 3,18 1,84 3,73 2,16

Средний 86,63 2,13 1,46 0,84 6,27 3,62 7,24 4,18

Верхний 87,45 0,16 0,40 0,23 1,73 1,00 1,98 1,14

Диапазон измерения 86,41 1,72 1,31 0,44 3,09 1,03 3,58 1,19

Примечание Испытуемый образец содержит 13,5 % кремния оксида, найденного методом атомной абсорбции

£ 30,00 £ 25,00 | 20,00 2 15,00 <о 10.00

5.00 0.00

0 0000 0,0200 0,0400 0,0600 0.0800 0.1000 0,1200

навеска, г

Рис.2 Зависимость между навеской титана диоксида и объемом титранта, полученная по модифицированной методике (1) и описанной в КФ (2).

Разработка методик определения минеральных красителей в лекарственных формах

Из исследуемых нами минеральных красителей наибольшую сложность в отношении выделения и растворения представляет титана диоксид, который практически нерастворим ни в одном растворителе. Методы перевода его в растворимое состояние, описанные в литературе, можно разделить на две группы: мокрая (с помощью кислоты серной концентрированной) и сухая (сплавление с карбонатами щелочных металлов) минерализация. Последний способ малоприемлем для лекарственных форм, поэтому был изучен метод мокрой минерализации.

С целью оптимизации исследуемого процесса было изучено влияние температуры, времени нагревания, количества добавляемой кислоты на процесс растворения титана диоксида. Установлено, что 6 мг титана диоксида растворяются в 5 мл кислоты серной концентрированной при нагревании в течение 40-50 мин при температуре 400 °С. Для повышения надежности методики обьем кислоты был увеличен до 8 мл, время нагревания до 1 часа. Проведение процесса при более высокой температуре существенно не влияет на скорость растворения титана диоксида. Установлено, что титана диоксид полностью не растворяется в кислоте, если процедуру проводить в фарфоровых тиглях, поэтому все дальнейшие исследования проводились в термостойких конических стеклянных колбах.

Железа оксид в отличие от титана диоксида не растворяется в кислоте серной концентрированной, а только в её растворах. Поэтому при совместном присутствии указанных красителей в лекарственной форме после растворения титана диоксида предложено добавлять равное количество воды и проводить растворение железа оксида при нагревании.

Были изучены различные реакции и в качестве реактивов дл определения железа оксида были выбраны аммония роданид и калия гексацианоферрат (II), для титана диок-

сида - водорода перекись. Указанные реактивы образуют с минеральными красителями окрашенные комплексы, имеющими характерные спектры поглощения.

0 1 Л

2Л-1 {¿ГА

21Р2 1

1|. 1

о 4—1—У

Ч—■—1—» ■—1 ■ ■ 200 300 —■—1— «X) -— 1 ал \ в*

Рис.3 Спектр поглощения комплекса железа роданида

1 - дистиллированная вода; 2 - 0,2 % раствор аммония роданида; 3 - комплекс железа роданида; 4 - раствор, содержащий 10 мкг/мл железо (Ш)-иона в среде кислоты серной.

200 зоо со аоо еоо_Л.яж

Рис.4. Спектр поглощения комплекса железа калия гексацианоферрата (II)

1 - дистиллированная вода; 2 - 0,01 % раствор калия гексацианоферрата; 3 - комплекс железа гексацианоферрата; 4-раствор, содержащий 10 мкг/мл железо (Ш)-иона в среде кислоты серной.

Р з-

23- ! / 1 \

2- / ' 5

1.3- Л Ч

1- \ д

\з \\

ол- V \

200 300 .. 1 .... 1 .... 1 400 А.НЖ

Рис.5. Спектр поглощения кислоты надтитановой

1 - дистиллированная вода; 2 - 1,5 % раствор водорода перекиси; 3 - титана сульфат (50 мкг/мл - в пересчете на титана (ГУ)-ионы); 4 - кислота надтитановая.

Спектр поглощения комплекса железа роданида (рис.3) имеет характерный максимум поглощения при длине волны 458 нм ф около 0,372), железа калия гексацианоферра-

та (рис.4) при длине волны 698 им (Э около 0,333), кислоты надтитановой (рис.5) при длине волны 408 нм (Э около 0,768).

Разработанные методики определения железа оксида и титана диоксида в лекарственных формах были валидированы. Установлено, что во всех методиках зависимость между оптической плотностью испытуемого раствора и навеской минерального красителя имеет линейную зависимость (Г|=0,9948, 12=0,9999, Гз=0,9999).. Изучение указанной зависимости с помощью линии тренда, показало, что методика, основанная на определении железа оксида по реакции с аммония роданидом, имеет смещение относительно начала координат, что свидетельствует о наличие систематической ошибки (рис.6).

В настоящее время не разработаны стандартные образцы железа оксида и титана диоксида поэтому определить процентное содержание красителя в исследуемых образцах не представилось возможным. Для оценки точности были вычислены значения удельных экстинкций и проведена их статистическая обработка.

Как видно из таблиц 3 и 4, методика с использованием аммония роданида имеет разброс результатов, сопоставимый с методикой с использованием калия гексацианофер-рата (II) на всех трех уровнях диапазона измерений, но значительно превышающий в целом диапазоне. Указанный разброс также можно объяснить наличием систематической ошибки в методике определения железа оксида с использованием аммония роданида.

Методики определения железа оксида по реакции с калия гексацианоферратом (II) и титана диоксида по реакции с водорода перекисью не отягощены систематической ошибкой и дают точные результаты на каждом уровне диапазона измерений, а также в целом диапазоне (табл. 4, 5, рис. 7, 8). Таким образом, установлено, что данные методики могут быть использованы для количественного определения указанных красителей

Нами изучена возможность добавления аммония роданида и калия гексацианофер-рата (II) к одной пробе железа оксида для его идентификации. В результате проведенных исследований установлено, что комплекс Бе 3+ с калия гексацианоферратом (II) более прочный, чем с аммония роданидом и калия гексацианоферрат (II) вытесняет Бе3+ из его комплекса с роданидом. Таким образом, доказано, что для идентификации железа оксида оба реактива можно добавлять к одной пробе в последовательности аммония роданид и калия гексацианоферрат (II).

Железа оксид и титана диоксид часто присутствуют в лекарственных формах одновременно, поэтому необходимо было изучить взаимное влияние красителей на методики их определения. На модельных смесях установлено, что титана диоксид в соотношении 1:1 и более мешает определению железа оксида по реакции с аммония роданидом. Железа оксид может мешать определению титана диоксида в соотношении 1 : 10 и более.

Разработанные методики апробированы на серийных образцах 18 наименований лекарственных препаратов и показана возможность их практического применения.

Таблица 3

Результаты степени линейности между оптической плотностью комплекса железа роданида и концентрацией железа (III)_

Уровень диапазона Навеска железа оксида, мг Содержание железа оксида в конечном разбавлении, мкг/мл (х) Оптическая плотность Е (1%, 1см)

D, D2 D3 D

Нижний 4,97 4,97 0,091 0,091 0,091 0,091 183,1

5,12 5,12 0,095 0,097 0,098 0,097 189,5

5,11 5,11 0,095 0,096 0,098 0,096 187,9

Среднее значение - 5,07 - - - 0,095 186,8

Средний 4,97 9,94 0,277 0,272 0,272 0,272 237,6

5,12 10,24 0,270 0,268 0,267 - 0.268 261,7

5,11 10,22 0,280 0,281 0,275 0,279 273,0

Среднее значение - 10,13 - - - 0,273 269,4

Верхний 4,97 19,88 0,508 0,508 0,506 0,507 255.0

5,12 20,48 0,520 0,514 0,515 0,516 252,0

5,11 20,44 0,530 0,525 0,520 0,525 256,9

Среднее значение - 20,27 - - - 0,516 254,6

Метрологические характеристики

Уровень Ё(1%,1см) S2 S S* ±Дх ± Дх

Нижний 186,8 11,1 3,3 1,9 14,3 8.3 7,7 4,4

Средний 269,4 44,9 6,7 3,9 28.8 16,6 10,7 6,2

Верхний 254,6 6,1 2,5 1,4 10,6 6.1 4,2 2,4

Диапазон измерения 236,9 1470,4 38,4 12,8 90,5 30,2 38Д 12,7

Зависимость оптической плотности раствора от концентрации железа оксида (ре-с аммония роданидом)

Рис.6 акция

Таблица 4

Результаты степени линейности между оптической плотностью железа гексациа-_ноферрата и концентрацией железа (III)__

D, D2 D3 D

Нижний 4,97 0,994 0,097 0.095 0,096 0,096 965,8

5,12 1,024 0,098 0,098 0,099 0,098 968,7

5,11 1,022 0,098 0,099 0,099 0,099 957,0

Среднее значение - 1,013 - - - 0,098 963,8

Средний 4,97 4,970 0,480 0,478 0,477 0.478 961,8

5,12 5,120 0,490 0,495 0,491 0,492 974,6

5,11 5,110 0,499 0,498 0.498 0,498 960,9

Среднее значение - 5,067 - - - 0,489 965,7

Верхний 4,97 9,94 0,972 0,972 0.970 0,971 976,9

5,12 10,24 0,990 0,996 0.996 0,994 975,5

5,11 10,22 0,999 0,997 0,996 0,997 970,7

Среднее значение - 10,13 - - - 0,987 974,4

Метрологические характеристики

Уровень £ (1%,1см) S2 S S* ± Д-t ±<i т

Нижний 963.8 37.1 6,1 3,5 26,2 15,1 2,7 1,6

Средний 965,7 58,7 7,7 4,4 33,0 19,0 3.4 2.0

Верхний 974,4 10.6 3,3 1.9 14,0 8,1 1,4 0.8

Диапазон измерения 968,0 50,2 7,1 2,4 16,7 5,6 1,7 0.6

Рис. 7 Зависимость оптической плотности раствора от концентрации железа оксида (реакция с калия гексацианоферратом (II))

Таблица 5

Результаты степени линейности между оптической плотностью _надтитановой кислоты и концентрацией титана (IV)_

Уровень диапазона Навеска титана диоксида, мг Содержание титана диоксида в конечном разбавлении, мкг/мл (х) Оптическая плотность Е (1%1см)

D, D2 D3 D

Нижний 6,09 9,74 0,090 0,089 0.092 0.090 92.4

6,24 9,98 0,092 0,092 0,092 0,092 92,2

6,30 10.08 0,096 0.092 0,095 0,094 93,3

Среднее значение - 10,01 - - - 0,092 92,6

Средний 6,09 38,98 0.352 0,353 0,351 0,352 90,3

6,24 39,94 0,356 0,358 0,353 0,356 89,1

6,30 40,32 0,367 0,368 0,367 0,367 91,0

Среднее значение - 39,74 - - - 0,358 90,1

Верхний 6,09 97,44 0,871 0,868 0,875 0,871 89,4

6,24 99,84 0,895 0,899 0,897 0,897 89,8

6,30 100,08 0,915 0.904 0,910 0,910 90,9

Среднее значение - 99,12 - - - 0,893 91,0

Метрологические характеристики

Уровень £(1%,1см) S2 S S* ±Дх + Дх ±V/o

Нижний 92,6 0,3 0,6 0,3 2,5 1.5 2,7 1,6

Средний 90,1 0,9 1,0 0,6 4,1 2.4 4,6 2,7

Верхний 90,1 0,6 0,8 0,5 3,3 1,9 3,7 2.1

Диапазона измерения 90,9 2,1 1,5 0,5 3,4 1,1 3,8 1,3

D 1,000 ------------------------

0,900|

0,800: 0,700.

0,600 0,500 ■ 0,400 0,300

0.200 •! 0,100 •I 0,000 -- I

0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100.00 120,00 I концентрация, мкг/мл I

Рис. 8 Зависимость оптической плотности раствора от концентрации титана диоксида

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Проведен сравнительный анализ требований отечественных и зарубежных нормативных документов к качеству железа оксида красного, железа оксида желтого, железа оксида черного и титана диоксида. Выбраны и изучены показатели качества, методы и методики анализа и нормы допустимых отклонений, позволяющие обеспечить безопасное применение минеральных красителей в составе лекарственных форм.

2. Для стандартизации оксидов железа разработан и использован комплексный подход, согласно которому требования к качеству вещества устанавливаются не только на основании анализа нормативных документов на него, но и на родственные ему по структуре другие вспомогательные вещества (в данном случае другие оксиды железа).

3. С помощью линии тренда установлено, что модифицированные нами методики количественного определения оксидов железа и титана диоксида являются правильными и могут быть использованы для оценки качества исследуемых красителей.

4. На основании проведенных исследований разработаны 4 фармакопейные статьи на минеральные красители (ФС 42-0093-02 «Железа оксид красный», ФС 42-010203 «Железа оксид желтый», ФС 42-0103-03 «Железа оксид черный» и ФС 42-0104-03 «Титана диоксид»), гармонизированные с зарубежными нормативными документами.

5. На основании анализа данных литературы я собственных исследований разработаны оптимальные условия растворения минеральных красителей для извлечения их из лекарственных форм.

6. Изучена возможность использования комплексов, полученных в результате взаимодействия железа оксида с аммония роданидом или калия гексацианоферратом (II), а также титана диоксида с водорода перекисью для определения минеральных красителей в лекарственных формах. Установлено, что спектры полученных комплексов позволяют использовать их для определения исследуемых минеральных красителей. С помощью процесса валидации показано, что методики определения железа оксида по реакции с калия гексацианоферратом (II) и титана диоксида по реакции с водорода перекисью являются правильными и могут быть использованы для качественного и количественного определения указанных красителей в лекарственных формах. Методика определения железа оксида по реакции с аммония роданидом содержит систематическую ошибку и может быть использована только для подтверждения подлинности красителя. Также установлено, что идентификацию железа оксида можно проводить в одной пробе образца при последовательном прибавлении аммония роданида и калия гексацианоферрата (II).

7. Изучено взаимное влияние красителей при их совместном определении в лекарственных формах. Установлено, что титана диоксид не мешает определению железа

оксида по реакции его с калия гексацианоферратом (И), но является причиной заниженных результатов определения красителя по методике с использованием аммония роданида. Железа оксид мешает определению титана диоксида в соотношении 10:1 и более.

8. Апробация разработанных методик определения минеральных красителей в лекарственных формах на образцах 18 наименований серийно выпускаемых лекарственных препаратов показала возможность использования их для контроля состава выпускаемой продукции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Изучение возможности использования роданида аммония в качестве реагента для количественного определения оксида железа (III) в таблетках и капсулах / А.В. Титова, Ю.Р. Биглова, Е.И. Финкельштейн и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. IX Рос. нац. конгр., Москва, 8 - 12 апр. 2002 г. - М-, 2002. - С. 708.

2. Стандартизация оксида железа (III) / А.В. Титова, Ю.Р. Биглова, Е.И. Финкельштейн и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. IX Рос. нац. конгр., Москва, 8-12 апр.

2002 г.-М.,2002.-С. 709.

3. Выбор метода количественного определения железа оксида / А.В. Титова, Ю.Р. Биглова, Н.С. Евтушенко и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - № 6. -Т.36.-С.44-45.

4. Выбор методики количественного определения титана диоксида с использованием валидации / ЮР. Биглова, А.В. Титова, Е.И. Финкельштейн и др. // Фармация. -2003.-№4.-С. 9-11.

5. Количественное определение титана диоксида / Ю.Р. Биглова, А.В. Титова, ВА Рябчук и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. X Рос. нац. конгр., Москва, 7-11 апр.

2003 г.-М.,2002.-С.696.

6. Стандартизация титана диоксида / Ю.Р. Биглова, А.В. Титова, В.А. Рябчук и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. X Рос. нац. конгр., Москва, 7-11 апр. 2003 г. - М., 2002.-С. 709.

7. Разработка государственных стандартов качества на железа оксиды / Ю.Р. Биглова, А.В. Титова, А.В. Сульдин // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. Конф. «Вузы и регион»: Тез. Докл. - Пермь, 2003 г. - С. 8.

Подписано в печать 18.03.04. Формат 60х84'16. Бумага писчая. Отпечатано на ризографе. Уч. изд. листов 1,2. Тираж 100 экз. Заказ № 40.

Лицензия на издательскую деятельность ИД № 03507 (per. № 003792) код 221 Издагельско-полиграфический центр МИТХТ им. М.В.Ломоносова 119571 Москва, пр. Вернадского 86.

»-5573

Оглавление диссертации Биглова, Юлия Ремовна :: 2004 :: Пермь

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 Обзор литературы.

1.1 1 Красители, как вспомогательные вещества.

1.2 Минеральные красители, их получение и свойства.

1.2.1 Оксиды железа.

1.2.2 Титана диоксид.

1.3 Изучение методов определения минеральных красителей в различных объектах.

1.3.1 Оксиды железа.•.

1.3.2 Титана диоксид.

1.4 Растворение минеральных красителей.

Выводы из главы.

ГЛАВА 2 Стандартизация оксидов железа.

2.1 Анализ требований нормативных документов к качеству оксидов железа.

2.2 Изучение качества оксидов железа по показателям «Описание» и «Растворимость».^

2.3 Подтверждение подлинности.

2.4 Нормирование показателей чистоты в оксидах железа.

2.5 Выбор метода количественного определения.

Выводы из главы.

ГЛАВА 3 Стандартизация титана диоксида.

3.1 Анализ требований нормативных документов к качеству титана диоксида.

3.2 Изучение качества титана диоксида по показателям «Описание» и «Растворимость».

3.3 Подтверждение подлинности.

3.4 Нормирование показателей чистоты в титана диоксиде.

3.5 Выбор метода количественного определения.

Выводы из главы 3.

ГЛАВА 4 Разработка методик определения минеральных красителей в лекарственных формах.

4.1 Извлечение минеральных красителей из лекарственных форм.

4.2 Изучение возможности применения аммония роданида и калия гексацианоферрата (II) для определения железа оксида.

4.2.1 Изучение спектральных характеристик комплексов железа (Ш)-ионов с аммония роданидом и калия гек-сацианоферратом (II).

4.2.2 Определение предела обнаружения комплексов железа (III) с аммония роданидом и калия гексацианофер-ратом (II).

4.2.3 Валидация методик определения железа оксида по комплексообразованию с аммония роданидом и калия У гексацианоферратом (И).

4.2.4 Определение стабильности измеряемых растворов.

4.2.5 Изучение последовательности добавления аммония роданида и калия гексацианоферрата для идентификации железа (III) - иона.

4.3 Изучение возможности использования водорода перекиси для определения титана диоксида в лекарственных формах.

-44.3.1 Изучение спектральных характеристик комплексов титана (1У)-иона с водорода перекисью. j ^ у

4.3.2 Определение предела обнаружения титана (1У)-иона с водорода перекисью.

4.3.3 Валидация методик определения титана диоксида по комплексообразованию с водорода перекисью.

4.3.4 Определение стабильности измеряемых растворов.

4.4 Разработка методик определения минеральных красителей в лекарственных формах при совместном их присутствии.

4.5 Апробация методик определения минеральных красителей в лекарственных формах.

Выводы из главы 4.

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Биглова, Юлия Ремовна, автореферат

Красители или окрашивающие вещества являются вспомогательными веществами, основное назначение которых - окрашивание лекарственных препаратов с целью придания им эстетической, предостерегающей и отличительной окраски.

Минеральные красители описаны в ведущих зарубежных фармакопеях. В России на железа оксид желтый и железа оксид черный нормативные документы не разработаны, контроль качества железа оксида красного осуществляется по ГОСТу 4173-77, а титана диоксида по ГОСТу 9808-84. В последних документах отсутствует указание на возможность применения их для медицинских целей и они отличаются от зарубежных фармакопей по целому ряду показателей качества, обеспечивающих безопасное применение красителей в составе лекарственных форм.

Внедрение правил GMP на фармацевтических предприятиях требует наличия методик, позволяющих контролировать соответствие состава лекарственного препарата зарегистрированной прописи. Кроме того, в ряде зарубежных стран лимитируется применение красителей в лекарственных формах (CFR 73.1200, Директивы ЕС 95/45, 75/319/ЕЕС, 78/25/ЕЕС и др.), поэтому многие зарубежные производители вводят их определение в перечень показателей качества лекарственных препаратов. В России отсутствие вали-дированных методик определения минеральных красителей не позволяет осуществлять контроль содержания их в лекарственных формах [41].

Цель работы и основные задачи исследования. Настоящее исследование посвящено разработке методологического подхода к стандартизации и анализу минеральных красителей с учетом современных требований к фармацевтическому анализу. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи: провести сравнительный анализ уровня требований отечественных и зарубежных нормативных документов к качеству минеральных красителей и обосновать выбор гармонизированного перечня показателей качества, обеспечивающего их безопасное применение в составе лекарственных форм; изучить методы и методики анализа, используемые для оценки качества красителей с учетом их физико-химических и химических свойств; составить проекты фармакопейных статей на железа оксид красный, железа оксид желтый, железа оксид черный и титана диоксид; изучить процессы растворения оксидов железа и титана диоксида с целью выбора растворителя для количественного определения минеральных красителей в лекарственных формах; изучить спектральные характеристики и стабильность комплексов железа (III) - иона с аммония роданидом и калия гексацианоферратом (II) и титана (IV) - иона с водорода перекисью; валидировать разработанные методики определения минеральных красителей в лекарственных формах и апробировать их на серийно выпускаемой продукции.

Научная новизна работы. Впервые проведено комплексное изучение минеральных красителей с целью разработки фармакопейных статей, гармонизированных с требованиями действующих отечественных и зарубежных нормативных документов.

Для оптимизации условий определения красителей в лекарственных формах изучены факторы, влияющие на процесс растворения титана диоксида в кислоте серной. Установлено, что на процесс растворения титана диоксида в кислоте серной, кроме времени и температуры нагревания, влияет природа химической посуды, в которой проводится данная реакция.

Изучены спектральные характеристики и стабильность комплексов железа (III) - иона с аммония роданидом и калия гексацианоферратом (II) и титана (IV) - иона с водорода перекисью и показана возможность применения указанных реактивов для определения минеральных красителей в лекарственных формах.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны четыре фармакопейные статьи: ФС 42-0093-02 «Железа оксид красный», ФС 42-0102-03 «Железа оксид желтый», ФС 42-0103-03 «Железа оксид черный», ФС 42- 0104-03 «Титана диоксид». Разработаны методики идентификации и количественного определения оксидов железа и титана диоксида в таблетках и капсулах.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста (без приложения), состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальной части, общих выводов, списка литературы. Диссертационная работа проиллюстрирована 27 таблицами и 9 рисунками. Список литературы включает 154 источника.

Заключение диссертационного исследования на тему "Анализ и стандартизация минеральных красителей"

- 135 -ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

4. На основании проведенных исследований разработаны 4 фармакопейные статьи на минеральные красители (ФС 42-0093-02 «Железа оксид красный», ФС 42-0102-03 «Железа оксид желтый», ФС 42-0103-03 «Железа оксид черный» и ФС 42-0104-03 «Титана диоксид»), гармонизированные с зарубежными нормативными документами.

5. На основании анализа данных литературы и собственных исследований разработаны оптимальные условия растворения минеральных красителей для извлечения их из лекарственных форм.

6. Изучена возможность использования комплексов, полученных в результате взаимодействия железа оксида с аммония роданидом или калия гексацианоферратом (II), а также титана диоксида с водорода перекисью, для определения минеральных красителей в лекарственных формах. Установлено, что спектры полученных комплексов позволяют использовать их для определения исследуемых минеральных красителей. С помощью процесса ва-лидации показано, что методики определения железа оксида по реакции с калия гексацианоферратом (II) и титана диоксида по реакции с водорода перекисью являются правильными и могут быть использованы для качественного и количественного определения указанных красителей в лекарственных формах. Методика определения железа оксида по реакции с аммония роданидом содержит систематическую ошибку и может быть использована только для подтверждения подлинности красителя. Также установлено, что идентификацию железа оксида можно проводить в одной пробе образца при последовательном прибавлении аммония роданида и калия гексацианоферрата (II).

7. Изучено взаимное влияние красителей при их совместном определении в лекарственных формах. Установлено, что титана диоксид не мешает определению железа оксида по реакции его с калия гексацианоферратом (II), но является причиной заниженных результатов определения красителя в случае использования аммония роданида в качестве реактива. Железа оксид мешает определению титана диоксида в соотношении 1:10 и более.

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2004 года, Биглова, Юлия Ремовна

1. Абдул Гафар Вард. Экстракционно фотометрическое определение титана (IV) / В сб.: Научн.тр. Ташкент ун-та. - 1970. - вып. 379. -С. 172-176.

2. Абдуллаева Рена Юсуф Кызы, Исследование полифенолятно-аминных комплексов титана III, IV и использование их в экстракционно -фотометрическом анализе: Дисс.канд. хим. наук/Баку, 1977. 176 с.

3. Адлер Ю.П. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий. / Ю.П. Адлер, Е.В. Маркова, Ю.В. Грановский. М.: Наука, 1976.-279 с.

4. Алексеев В.Н. Количественный анализ / В.Н. Алексеев. М.: Химия, 1972. - 488 с.

5. Антонович, В.П. Экстракция триоксифлуороновых комплексов титана (IV) / В.П. Антонович, Е.И. Шелихина, С.А. Лозовая // Журн. аналит. химии. 1973. -Т.28. -№8. - С. 1506-1512.

6. Арзамасцев, А.П. Проект общей фармакопейной статьи Валида-ция фармакопейных методов / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, Ю.Я. Харитонов // Ведомости НЦ ЭГКЛС. 2001. - № 1. - С. 28-29.

7. Ахметов, Н.С. Общая и неорганическая химия / Н.С. Ахметов. -М.: Высшая школа, 1975г. С. 505, 628.

8. Ахметов, Т.Г. Химическая технология неорганических веществ / Т.Г. Ахметов, В.М. Бусыгин, Л.Г. Гайсин и др. М.: Химия. - 1998. - 488 с.

9. Бабко, А.К. Перекисные комплексы титана и ванадия в слабокислой среде / А.К. Бабко, А.И. Волкова, С:Н. Минченок // Журн. аналит. химии. 1966. - Т. 11. - вып.З. - С. 478-481.

10. Бабко, А.К. Определение микроколичеств титана с использованием каталитической реакции окисления тиосульфата перекисью водорода /

11. А.К. Бабко В.А. Литвиненко // Журн. аналит. химии. 1966. - Т.21. — вып.З. -С. 302-308.

12. Басаргин, Н.Н. Спектрофотометрическое изучение комплексооб-разования титана IV с 2,7-дихлорхромотроповой кислотой / Н.Н. Басаргин, Т.В. Петрова // Заводская лаборатория. 1962. - Т.19. - № 7. - С. 835-841.

13. Белоусова, В.В. Поверхностно-активные вещества в спектрофо-тометрическом анализе. Комплекс титана с дисульфофенилфлуороном и длинноцепочечными аминами / В.В. Белоусова, Р.К. Чернова // Журн. аналит. химии.-1977.-Т.32.- №9.- С. 1669-1673.

14. Бернштейн, И.Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии / И.Я. Бернштейн, Ю.Л Каминский. Л.: Химия. - 1986. -С. 7-18.

15. Биглова, Ю.Р. Количественное определение титана диоксида / Ю.Р. Биглова, А.В. Титова, В.А. Рябчук и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. IX рос. нац. конгр. Москва, 7-11 апр. 2003 г. - С. 696.

16. Биглова, Ю.Р. Стандартизация титана диоксида / Ю.Р. Биглова, А.В. Титова, В.А. Рябчук и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. IX рос. нац. конгр. Москва, 8-12 апр. 2002 г. - С. 709.

17. Биглова, Ю.Р. Стандартизация оксида железа (III) / Ю.Р. Биглова, А.В. Титова, Е.И. Финкелыптейн и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. IX рос. нац. конгр. Москва, 8-12 апр. 2002 г. - С. 709.

18. Бок, Р. Методы разложения в аналитической химии / Р. Бок. М.: Химия, 1984.-С. 57-102.

19. Брицке М.Э. Атомно-абсорбционный спектрохимический анализ / М.Э. Брицке. М.: Химия, 1982 г. - 265 с.

20. Булатов, М.И. Практическое руководство по фотоколориметрическому и спектрофотометрическому методам анализа // М.И. Булатов, И.П. Калинкин. М.: Химия, 1976 г.

21. Бусев, А.И. Исследование комплексообразования титана (IV) с пирокатехином и анилином. Экстракционно-фотометрическое определениетитана / А.И. Бусев, Т.Л. Ади-Заде, Н.Г. Соловьева // Журн. аналит. химии. -1972. Т.27. - № 4. - С. 692-696.

22. Бусев, А.И. Комплексообразование в системе титан (3,4) тет-рабромпирокатехин - органическое основание. Экстракционно-фотометри-ческое определение титана / А.И. Бусев, Н.Г. Соловьева // Ж. аналит. химии.- 1972.-Т.27.-№ 6.-С.1100-1104.

23. Ваганова О.А. Анализ и стандартизация титан- и азотоорганиче-ских лекарственных средств.: Дисс. канд. фармацевт, наук. /Мое. мед. акад. им. И.М. Сеченова Москва, 2000. -154 с.

24. Веризадзе, Н.А. Антипирин как реагент для экстракционно-фотометрического определение титана / Н.А. Веризадзе, С.М. Ширалева // Азеб. хим. журн. 1976. - № 5. - С. 126-128.

25. Ганаго, Л.И. Исследование комплекса титана с бромпирогалло-вым красным и диантипирилметаном / Л.И. Ганаго, Л.А. Жарновская // Ж. аналит. химии. 1973. -Т.28. -№ 5. - С.933-937.

26. Ганаго, Л.И. Изучение комплекса титана IV диантипирилметан- хромотроповая кислота / Л.И. Ганаго, Л.В. Ковалева // Ж. аналит. химии. -1970. Т. 25. - № 8. - С. 1517-1570.

27. Генерезов, Б.Д. Колориметрическое определение титана в стали и чугуне с применением хромотроповой кислоты / Б.Д. Генерезов // Завод, лаб.- 1952. -Т.18. -№ 2. С.161-164.

28. Государственная Фармакопея СССР. XI изд // М., Медицина, 1987.-Т.1-2.-397 с.

29. ГОСТ 4173-77. Железа окись. Технические условия. Гос. комитет СССР по стандартам. Взамен ГОСТ 4173-66. Срок действия до 01.01.1983 г. / Москва, Издательство стандартов, 1977. - 11 с.

30. Дегтярева И.Ф. Новые кинетические методы определение титана IV и ванадия V: Дисс. докт. хим. наук. / Москва, 1981. 320 с.

31. Дзюбо JI.H. Спектрофотометрическое изучение реакции титана (IV) с p-оксинафтальгидразином изоникотиновой кислоты и ее применение для экстракционно-фотометрического определения титана: Дисс. канд. хим. наук. / Свердловск, 1974 169 с.

32. Доерфель К. Статистика в аналитической химии / К. Доерфель. -М.: Мир, 1994.-267с.

33. Дополнения к "Медико-биологическим требованиям и санитарным нормам качества продовольственного сырья и пищевых продуктов". Пищевые добавки. Москва. - 1994 г. - С. 38.

34. Золотов Ю.А. Химические тест-методы анализа / Ю.А. Золотов,

35. B.М. Иванов, В.Г. Амелин. -М.: УРСС, 2002. 302 с.

36. Золотов Ю.А Экстракция галогенидных комплексов металлов / Ю.А. Золотов, Б.З. Иофа, JLK. Чучалин М.: Наука, 1973.-561 с.

37. Иванов, В.М. Азопроизводные пирокатехина как аналитические реагенты на титан IV / В.М. Иванов, Хыу Ви Нгуен // Ж. аналит. химии. — 1980. Т.35. - вып. 11.- С.903-908.

38. Иванова, А.Н. Сравнительное изучение комплексообразования хромотроповой, дихлорхромотроповой кислот и тихромина с титаном; В сб.: Органические реактивы в анализе. Вып.2. / А.Н. Иванова // Саратов, 1976.1. C.61-65.

39. Изучение реакции комплексообразования титана IV с бромпир-рогалловым красным и димедролом // Х.А. Мирзаева, О.А. Татаев, Р.Г. Ка-занбеков и др. // Изв. вузов. Химия и химическая технология. — 1990. — Т.ЗЗ. — № 5. С.21-25.

40. Ионкина Н.Ф. Спектрофотометрическое изучение окрашенных соединений титана (IV): Дисс.канд. хим. наук. / Оренбург, 1967. 175 с.

41. Исходные материалы для фармацевтических препаратов: вопросы контроля и безопасности торовли. Доклад ВОЗ /Фарматека электронная версия. 1999. - № 5. - Загл. с экрана.

42. Кадзуими, А. Спектрофотометрическое определение титана в алюминии и его сплавах с помощью диантипирилметана // Акияма Кадзуими, Юкио Кобаяси // Кэукиндзоку, Light Metals. 1967. - Т. 17. - № 6. - С. 377381. - РЖХ. - 16Г118. - 1968.

43. Карапетьянц, М.Х. Общая и неорганическая химия / М.Х. Кара-петьянц, С.И. Дракин. -М.: Химия, 1993. 588 с.

44. Кольтгоф, И.М., Количественный анализ / И.М. Кольтгоф, Е.Б. Сэндел. М.: Госхимиздат. - 1974. - 480 с.

45. Краснов А.И. Синтез, изучение и применение фталексонов для спектрофотометрического определения титана IV и молибдена IV: Дисс.канд. хим. наук. / Саратов, 1980. -210 с.

46. Красовский, М.П. Аналитическая химия. Количественный анализ / М.: Медгиз, 1940. 262 с.

47. Краткий справочник физ.-хим. величин. Изд-е 10-е, испр. и до-полн. / Под ред. А.А. Равделя, A.M. Пономаревой. С.-Пб.: Иван Федоров. -2002. - 240 с.

48. Крейнгольд, С.У. Определение титана по реакции окисления о-фенилендиамина перекисью водорода, активированной комплексами марганца с алкилфоофоновыми кислотами // С.У. Крейнгольд и др. // Ж. аналит. химии. 1978. - Т.ЗЗ. - вып. 5. - С. 928-933.

49. Крешков, А.П. Основы аналитической химии. Качественный и количественный анализ, Изд-е 3-е / М.: Химия. 1970. - 471 с.

50. Куликовская, Ж.Б. Сравнительное изучение фотометрических методов определения титана в легированных сталях и чугунах; В кн.: О Вопр. химии и хим. технологии. / Ж.Б. Куликовская, Г.А. Буненко /- Алма-Ата, 1976. — вып.45. С.70-73.

51. Кумчинская, Г.И / Изучение методов растворения окиси титана с помощью минеральных кислот / Г.И. Кумчинская, Б.М. Добкина, С.В. Елин-сон // Журн. аналит. химии. -1970. -Т.25. -С.742.

52. Лидин Р.А. Химические свойства неорганических веществ / Р.А. Лидин, В.А. Молочко, Л.Л. Андреева / М.: Химия. 1996. - С.421- 424.

53. Литвиненко, В.А. Новая каталитическая реакция на титан и ее использование для кинетического определения микроколичеств титана / В.А. Литвиненко //Ж. аналит. химии. 1968. - Т. 23. - вып. 12. - С.1809-1811.

54. Лобанов, Ф.И. Применение 4-(2-пиридилазо)-резорцина и перекиси водорода для определения ниобия, титана и тантала; В кн.: Современные методы хим. аналит. контроля / Ф.И. Лобанов, Г.К. Нуртаева, Н.В. Макаров / М.: 1980.-С. 28-33.

55. Минин, А.А. К вопросу колориметрического определения титана при помощи диантипирилметана / А.А. Минин, С.А. Ерофеева / Уч. зап. Пермск. ун-та. 1961.- Т. 19.- №4.- С. 97-102.

56. Никипелова, Е.М. Спектрофотометрическое определение титана IV в грязях / Е.М Никипелова,. А.К. Екбаль, Г.Ф. Танцюра // Ж. аналит. химии. 1988. - Т.18. - вып.5. - С.839-843.

57. Давыденко, Т.К. Валяшко.; Под ред. O.K. Денисова. М.:, НИИТЭХИМ, 1972.

58. Органические реактивы для определения неорганических ионов. Титан. Ассортимент реактивов на титан / И.С. Мустафин, А.Н. Иванова, B.C. Ковалева, С.Н. Еременко. -М.: НИИТЭХим, 1969. ~ 67 с.

59. Окач, А. Обнаружение и определение титана с хромотроповой кислотой // Органические реагенты в аналит. химии: Тр. комисс. по аналит. химии АН СССР / А. Окач. М.: 1960. - Т.2. - С.285-286.

60. Островская, В.М. Реактивные индикаторные средства для многоэлементного тестирования воды / В.М. Островская. — М.: 1-я образцовая типография, 1992 г. 36 с.

61. ОСТ 91500.05.0001 00. Стандарты качества лекарственных средств / Москва. - 2002 г.

62. Пищевые добавки. Справ. / А. Булдаков. С.-Пб.: ДеЛипринт, 1996.- 140 с.

63. Пищевые добавки. Справ. 2-е изд. перераб. и доп. / А. Булдаков. М.: ДеЛи принт, 2001 г. - 436 с.

64. Полюдек-Фабини Р. Органический анализ. Руководство по анализу органических соединений, в том числе лекарственных веществ / Р. Полюдек-Фабини, Т. Бейрих. -Л.:, Химия, 1981.- С.163-165.

65. Поляк, Л.Я. Фотометрическое определение титана в жаропрочных сплавах на никелевой и железной основе с применением диантипирил-метана / Л.Я. Поляк // Журн. аналит. химии. 1962. - Т. 17. - №2. -С. 206-211.

66. Прайс, В. Аналитическая атомно-абсорбционная спектроскопия / М.: Мир, 1976 г.-351 с.

67. Практическое руководство по неорганическому анализу / В.Ф. Гиллебранд, Г.Э. Ленд ель, Г. А. Брайт, Д.И. Гофман. М.: Химия, 1966. - с. 434-455, 650- 662.- 14470. Рабинович В.А, Хавин З.Я. Краткий химический справочник, //Л.: Химия, 1986 г. 389 с.

68. Романова, А.Я. Экстракционно-фотометрическое определение титана с диантипирилметаном и роданидом / А.Я. Романова // Зав. лаб. -1968. -Т.34. -№12. С.1444-1445.

69. Сарафанова, Л.А. Применение пищевых добавок. Технические рекомендации. 4-е изд., расш. и доп. СПб: ГИОРД, 2001. - 176 с.

70. Свердлова, О.В. Электронные спектры в органической химии / Л: Химия, 1985.- 187 с.

71. Силаева Е.В. Теория и практика объемно-аналитических методов определения титана: Дисс.канд. хим. наук / Свердловск, 1948. 149 с.

72. Славин, У.П. Атомно-абсорбционная спектроскопия: Пер. с англ. с доп.; Под ред. Б.В. Львова. Л.: Химия, 1971. - 451 с.

73. Создание национальной номенклатуры вспомогательных веществ в России // А.П. Арзамасцев, А.В. Титова, А.И Лутцева, В.Л. Багирова // Хим.-фармацевт. журн. 2002. - Т.36. - № 9. - С. 55-56.

74. Спектрофотометрическое определение титана (IV) с применением дисульфофенилфлуорона в уксуснокислых растворах / Пилипенко Л.А., Коломиец Л.Л., Гаврилова Э.Ф. и др. // Ж. аналит. химии 1992. —Т.47. -вып.9. — С.1635-1639.

75. Список пищевых добавок, разрешенных к применению при производстве пищевых продуктов, приложение 9, СанПиН 2.3.2.560-96 (Постановление Госкомсанэпиднадзора РФ от 24 октября 1996 г.)

76. Степин, Б.Д. Неорганическая химия / Б.Д. Степин, А.А. Цветков. -М.: Высшая школа, 1994. С. 594.

77. Тананайко, М.М. Экстракционно фотометрическое определение титана в виде диантипирилметанроданидного комплекса / М.М. Тананайко, С.М. Небылицкая // Заводская лаборатория. - 1962. - Т. 28. - № 3. - С.263-265.

78. Выбор метода количественного определения железа (III) оксида / А.В. Титова, Ю.Р. Биглова, Н.С. Евтушенко, Т.Н. Боковикова // Химико-фармацевтический журнал. Т.36. - № 6. - 2002г. - С.44-45.

79. Фармакопея Китая. Pharmacopoeia of the people's of China. Complied by the State Pharmacopoeia Commission of the people's republic of China. English Edition, 2000, Vol. II. Chemical industry press, Beijing, China, 2000- 200, 703.

80. Файгль, Ф. Капельный анализ неорганических веществ. / Ф. Файгль, В. Фигнер. -М.: Мир, 1976. Т. 1-2.

81. Филд, Р. Органическая химия титана / Р. Филд, П. Коув. — М.: Мир, 1969 г.-263 с.

82. Французская фармакопея IX Fer (oxiyde de) rouge, Fer (oxiyde de) jaune, Fer (oxiyde de) noir / Janvier 1986 - mars 1991.

83. Хавезов, И. Атомно-абсорбционный анализ / И. Хавезов, Д. Ца-лев.; Л.: Химия. 1983. - 354 г.

84. Химико-фармацевтическая промышленность. Обзорная информация. Вып.9. Красители и красящие вещества в производстве лекарственных препаратов и пищевых продуктов Под ред. В.Г. Ясницкого, И.Е. Калашниковой // М.: МинПром. 1985. - 32 с.

85. Химическая технология неорганических веществ. Под. ред. Т.Г. Ахметова. - М.: Высшая школа. - 2002. - Т. 1-2.

86. Шапиро, М.А. Аналитическая химия / М.А. Шапиро, С.А. Шапиро. М.: Высшая школа, 1963. - 256 с.

87. Шарло, Г. Методы аналитической химии. Количественный анализ неорганических соединений. Под ред. Лурье Ю.Ю. / Г. Шарло. Москва — Ленинград, Химия, 1965. - 252 с.

88. Швоева, О.П. / Сорбционно спектроскопические и тест методы определения тяжелых металлов / О.П. Швоева, В.П. Дедкова, А.Г. Гитлиц, С.Б. Савин //Ж. анал. химии. - 1997. - 52. - № 1. - С. 89.

89. Шнайдерман, С.Я. Цветные реакции титана с фенолами в сильнокислых растворах / С.Я. Шнайдерман // Органические реагенты в аналитической химии: Тр. комисс. по аналит. химии АН СССР М., 1960. —'Т.2. -С.176-284.

90. Шнайдерман, С.Я. Хромотроповая кислота как аналитический реактив II. Реакции взаимодействия хромотроповой кислоты с некоторыми ионами / С.Я. Шнайдерман, Н.П. Мовчан // Укр. хим. журн. 1953. - Т. 19. -№ 4. - С.429-433.

91. Шнайдерман, С.Я. Определение титана с помощью хромотроповой кислоты в уксуснокислых растворах / С.Я. Шнайдерман, Н.В. Черная // Химия и хим. технология: Изв. высш. учебн. завед. — Киев. 1964. -Т.7. -№ 3. - С.515-517.

92. Экстакционно фотометрическое определение титана в сталях с 2,7-дихлорхромотроповой кислотой // Н.Н. Басаргин, А.Н. Ткаченко, Л.Р. Ступа, Л.Н. Бородаевская // Заводская лаборатория. - 1962. -Т.28. - № 11. -С. 1311-1313.

93. Ярышева, Е.А. Определение титана в почве с помощью хромазу-рола S // В кн.: Физ.-хим. методы анализа и контроля производства / Е.А.

94. Ярышева, Д.Г. Анисимова, В.К. Гаврилова. Махачкала, 1973. -вып. 8 - С. 63-71.

95. Ametani, К. Atomic absorption spectrophotometry of titanium ir- the iron sulfides of Ni As type / Kohei Ametani // Ball. Chem. Soc. Jap. 1979. -V.46.-K3.-H. 1047-1048.

96. Barzily, I. The determination of titanum by tiron in the presence of lesser amounts of calcium and iron II /1. Barzily, D.H. Yaalon, P. Avinur // Israel J Chem. 1967. -V. 5, 6. - D299-308.

97. Bennett, H./ Chemical analysis of refractories and feldspars / H. Bennett, R.A. Reed // Analyst. 1972. - V. - 97. - S. 794.

98. Bennett, H. Methods of sulicate Analysis, 2nd Edution / H. Bennett, W.G. Hawley. London: Academic Press. - 1965 - p. 39.

99. British Pharmacopoeia. Incorporating the requirements of thr 3-rd ed. of the European Pharmacopoeia 1997 as amended by Supplement 2001. Электронная версия. - Version 5.0. - Crown copyright. - London. - May, 2001 r. -Загл. с экрана.

100. Cobb, W.D. Determination of iron and stell by atomic absorbtion spectrometry / W.D. Cobb, W.W. Foster, T.S. Harrison // Anal. chim. acta. 1978. — V.78. - № 2. - P.293-298.

101. Code of Federal Regulations. Sec. 73.1200. - Revised as of April 1, 1999.-Title 21,- Vol. 1.-Part 73.108. Colour index, 1988.

102. Commission Directive 95/45 EC of 26 July 1995 01.08.2001 -002.001.

103. Corey, R. В. Application carbonates of Na, K, Li, Ce in process analysis titan dioxide / R. B. Corey, M.L. Jackson // Anal. Chem. 1953. — V. 25.- S. 624.

104. Costandy S. Saba. Determination of titanium in aircraft lubricatiing oils by atomic absorbtion spectrothotometry / S. Saba Costandy // Anal. Chem. -1970. V.49. - № 3. - P. 454-457.

105. Dagnall, R.M. Atomic fluorescence spectrometry of aluminium, molibdenium, titanium in inert gas separated / R.M. Dagnall // Anal. Chem. -1977.-V. 42.-№9.-P. 102-1023.

106. European Pharmacopoeia forth edition. Titanium dioxide. (Titanii dioxodum). / Council of Europe. Sainte - Ruffin - Francel, 2001 r. - S.2021-2042.

107. FAO. WHO, evaluation of certain food additives and contaminants. Thirtieth report of the joint FAO/WHO expert committee on food additives. Tech rep Ser World Health Org. 1987. - S. 1478.

108. French, W.J. The use of tiron in the microcremical analysis of minerals / W.J. French, S.J. Adams // Analyst. 1974. - V. 99. - № 1182. -P. 551-554.

109. Jeffery, P.G. Gas analysis by gas chromatography / P.G. Jeffery // International series of monograpth in analytical chemistry. 2 ed 1961. - V. 17. — S.-66.

110. Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA) от 12.11.2001 г.

111. Julietti, RJ. Dilution methods of heavy metals / R.J. Julietti, D.R. Williams // Analyst 1981 - V. 106. - S. 794.

112. Jurczyk, J. Methoden der Eisen und Manganerzanalyse, 1st Edition, VEB Deutscher Yerlag f. Grundstoffmdustrie / J. Jurczyk, G. Lanz, H. Wenne // Leipzig. 1969.-97 p.

113. Hamano, T. Colometric micro-determination of titanium dioxide in foods / T. Hamano, Y. Mitsuhashi, N. Aoki et all // J. Jap. Soc. Food Sei and Ta-chol. 1990. - V. 37. - № 2. - P. 162-166 / РЖХ. - 1990. - ч. 3. - № 16. -С. 2.

114. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Edited by Artur H. Kibbe. Third Edition // London, United Kingdom, 2000 г

115. Harris, D.C. Spectrophotometric determination of iron in vitamin tablets / D.C. Harris / Quantitative chemical analysis. 1975. - V.52. - S. 500.

116. Harpham, E.W. Decomposition methods of titan / E.W. Harpham // Metallurgia. 1955. - V.52. - S.45.

117. Hofen, A. Extractiv photometrische Bestinming von Titan in Aluminium und Aluminium-legierung mit 4,4 Diantipyrylmethn / A. Hofen, R. Heid-inser // Analyt chem. - 1970. - V.249. - № 3. - XII - 664 p.

118. Horrobin M. Trace determination of iron by ICP-MS with dynamic reaction cell technology / M. Horrobin // Электронный ресурс. -Способ доступа: http//www.frontiergeosciences.com/frontierweb/0ne%20pages/ Iron.html. Загл. с экрана.

119. Ilsemann, К. Determination trace amount of metals / К. Ilsemann, R. Z. Bock // Anal. Chem. 1975. - V. - 274. - S. 185.

120. Khare, H Amino acids derived from titan tholins / H. Khare, N. Bishun et al. / Icarus. 1986. - V. 68. - S. 136.

121. Korbl, J. Metallchromic indicators III. Preparation of 3,3 bis-N,N-di(carboxymethyl) aminomethylthymolsulphonphtalein (methylthymol blue) / J.

122. Korbl // Collect. Czechosl. Chevical. Commens. 1957. - V. 22. - № 6. - P. 1789-1791.

123. Korbl. J. Nove metallochromni indicatory pro komlexometriche ti-trace / J. Korbl // Laboratorni potreby. Praha. 1958. - S.l 1.

124. La Brecque, I.I. Interferences in the determination of the titanium in-silicate rocks and Venezuelan lateri-tes. by atomic absorption spectroscopy / I.I. La Brecque. // Appl. Spectrose. 1979. - V. 33. - K. 4. - P. 389-393.

125. Lundberg, E. Instrumental developments in graphite furnace atomic absorption spectroscope with applications to direct determinations of trace metals in solid samples / E. Lundberg // Umeauniversity. 1979. - ISBN 91-7174-032-5.

126. Lundberg, E. Direct determination of trace metal in solid samples by atomic absorption spectrometry with electrothernal atomizens / E. Lundberg // Anal.Chim.Acta.- 1979.- V. 108.- S. 75-85.

127. Moharir, A.V. Krishna spectrophotometric determination of titanium with titron / A.V. Moharir, V.A.K. Serma, G.S.R. Marti // J. Microchem. 1972. -V.17. — № 2. — P. 167-172.

128. Morosanova, E.I. Length-of-stain indicator tubes for the determination of metals in water and solutions / E.I. Morosanova, N.V. Kuzmin, Yu.A Zolotov // Fr. J. Anal. Chem. 1997. - V.357. - № 7. - S. 853.

129. Ohlweiler, A. Determination of silica in silicates containing phospha-rus, titanium and sirconium / A. Ohlweiler, J.O. Meditsch, M.S. Piatnicki // Anal. Chem. Acta. 1973. - V. 67. - S. 283.

130. Otomo Makoto. The spectrophotometric determination of titanium with hydrogen peroxide and xylenol orange / Makoto Otomo // Bull. chem. soc. Japan. 1963.-V. 36.-№ 10.-P. 1341-1346.

131. Pat. Швейцарии 550403 / W. Baumer, D. Schmitt / GER. 1974.

132. Pat. ФРГ 2162122 / D. Schmitt, W. Baumer, A. Stein. -BRD. 1980.

133. Potentiometric determination of, titanium and some hydroxine derivatives / Khalifa H., Abdel-Ghani N. Isaja Y.M. et all // Microchem. J. 1988. -V. 38,-№2.-P. 206-210.

134. Pribil, R. Extractions with long-chain amines. I. Extraction of some metal xylenol orange complexes into methyltrioctylaminium chloride / R. Pribil, V. Vesely // Talanta. 1970. -V.17. - №9. - P. 801-805.

135. Serpone, N. Titanium. // N. Serpone, M.A. Jamieson, E. Pelizezetti // Corrd. Rev. 1988. - V.90. - P. 243-315.

136. Smith, J.D. Spectrophotometric determination of traces of tin in rocks, sediments, and soils / J.D. Smith // Anal. Chem. Acta. 1971. -V. 57. - S. 371.

137. Stritzker, B. Selecty of nanocanties and dislocation for gettering of Cu and Fe silicon / B. Stritzker, M. Petravis // Appl. Phes. Lett. 2001. - V.78. -S. 2682.

138. Sugavara, К. Одновременное спектрофотометрическое определение титана, ванадия и железа с помощью пирогаллола / Kunika Sugavara, Koichi Tatino, Jisusuke Seki // Бунсэки Кагаку, Japan Anal. 1973. — V. 22.-№ 12.-P. 1559-1568.-РЖХим 10Г47, 1974.

139. The United States Pharmacopeia 25, The National Formulary 20. Ferric Oxide. Электронная версия. - Twinbrook Parkway, Rockvill M.D., 2002 r.1. Закл. с экрана.

140. The United States Pharmacopeia 27, The National Formulary 22. Ferric Oxide. Электронная версия. — Twinbrook Parkway, Rockvill M.D., 2003 r.- Загл. с экрана.

141. Wakamatsu, Y. The extraction and spectrophotomatric determination of titanium (IV) with tiron / Yoshinobu Wakamatsu, Makato Otomo. //Bull. Chem. Soc. Jap. 1972. - V. 45. - № 9. - P.2764-2767.

142. Wang, E. Determination of iron, titanium, osmium and aluminium with tiorn by reverse-phase high performance liquid chromatography electrochemistry / Erkang Wang, Anhua Liu 11 Microchem. J. 1991. - V. 43. - № 3. - P. 191197.

143. Zhiyoung, Xu Quantitative determination of metallic iron content in stell-making slag / Xu Zhiyoung, J. Hwang, R. Grennlund, X Huard // Journal of minerals & materials characterization & engineering. — 2003. — Vol. 2. — № 1. — p. 65-70.

144. МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

145. Утверждаю и. о, Руководителя Департамента

146. Государственного контроля качества лекарственных средств и^ медицинс^ж'техни!4. А.ТоПОРК&Ь2002 г.

147. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА1. ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

148. Железа (III) оксид красный ФС 42- 0 0 9 3 Q 2 Вводится впервые

149. Срок введения установлен с «/# » /У 2002 г.

150. Срок действия установлен до » 200/г.

151. Настоящая фармакопейная статья распространяется на Железа (III) оксид красный, применяемый в качестве вспомогательного вещества при изготовлении лекарственных средств для внутреннего применения. Fe203 М.м. 159,69

152. Содержит не менее 97,0 % Ре20з в пересчете на сухое вещество.

153. ИЗДАНИЕ ОФИЦИАЛЬНОЕ ПЕРЕПЕЧАТКА ВОСПРЕЩЕНА1. ФС42. 0 0 9 3 02

154. Описание. Порошок красного или красно-коричневого цвета.

155. Растворимость. Практически нерастворим в воде.

156. К 5 мл полученного раствора прибавляют 2 капли раствора калия фер-роцианида; должно появиться темно-синее окрашивание.

157. К 5 мл полученного раствора прибавляют 2 капли 5 % раствора аммония роданида; должно появиться красное окрашивание.

158. Потеря в массе при высушивании. Не более 0,3 %. 1 г вещества сушат в сушильном шкафу при температуре 120 °С до постоянной массы.

159. Примечание. 1. Приготовление исходного стандартного раствора ртути П000 мкг/мл). 135,4 г ртути ди-хлорида помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют, доводят объем раствора 1 М раствором кислоты серной до метки и перемешивают.

160. Срок годности раствора 7 сут.

161. Приготовление стандартного раствора ртути (1 мкг/мл). 1 мл исходного стандартного раствора ртути помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, доводят объем раствора 1 М раствором кислоты серной до метки и перемешивают.

162. Срок годности раствора 1 сут.

163. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

164. Приготовление раствора калия перманганата. 5 г калия перманганата растворяют в 100 мл воды.

165. Раствор должен быть свежеприготовленным.

166. Приготовление раствора гидроксиламина гидрохлорида. 10 г гидроксиламина гидрохлорида растворяют в 100 мл воды.

167. Раствор должен быть свежеприготовленным.0 0 9 3-02 ^1. ФС 42- С5

168. Приготовление раствора олова закисного хлорида. 10 г олова закисного хлорида растворяют в 20 мл теплой кислоты хлористоводородной концентрированной и прибавляют 80 мл воды.

169. Срок годности раствора 7 сут.

170. Срок годности раствора 1 мес.

171. Приготовление стандартного раствора свинца (1 мкг/млУ 1 мл исходного стандартного раствора свинца помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора 0,1 М раствором киan42. 0 0 93 02^слоты хлористоводородной до метки и перемешивают.

172. Срок годности раствора 1 сут.

173. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.i

174. Мышьяк. Не более 0,0005 %. Раствор, приготовленный в разделе «Свинец», разбавляют водой и проводят определение содержания мышьяка методом атомной абсорбции при длине волны 193,7 нм, используя воздушно-ацетиленовое пламя.

175. Срок годности раствора 1 мес

176. Приготовление стандартного раствора А мышьяка ПО мкг/мл). 1 мл исходного стандартного раствора мышьяка помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают.

177. Срок годности раствора 1 сут.

178. Приготовление стандартного раствора Б мышьяка (2.5 мкг/мл). 25 мл стандартного раствора А мышьяка помещают в мерную колбу вместимофс 42- 0 0 9 3 02стью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают.

179. Срок годности раствора 1 сут.

180. Приготовление стандартного раствора В мышьяка (0.25 мкг/мл). 1 мл стандартного раствора Б мышьяка помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают.

181. Срок годности раствора 1 сут.

182. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

183. Примечание. 1. Приготовление исходного стандартного раствора бария (1000 мкг/мл). 1,778 г бария хлорида помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяют, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

184. Срок годности раствора 1 мес.

185. Срок годности раствора 1 сут.

186. Приготовление стандартного раствора Б бария (2,5 мкг/мл). 1 мл стандартного раствора А бария помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной до метки, перемешивают.

187. Срок годности раствора 1 сут.

188. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

189. Срок годности раствора 1 мес.

190. Приготовление стандартного раствора А кадмия (25 мкг/мл). 5 мл исходного стандартного раствора кадмия помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, доводят объем раствора 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной до метки, перемешивают.

191. Срок годности раствора 1 сут.

192. Приготовление стандартного раствора Б кадмия (2,5 мкг/мл). 1 мл стандартного раствора А кадмия помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной до метки, перемешивают.

193. Срок годности раствора 1 сут.

194. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

195. Хром. Не более 0,010 %. Раствор, приготовленный в разделе «Свинец», разбавляют водой и проводят определение содержания хрома методом атомной абсорбции при длине волны 425,4 нм, используя воздушно-ацетиленовое пламя.

196. Срок годности раствора 1 мес.

197. Приготовление стандартного раствора хрома (5 мкг/мл). 5 мл исходного стандартного раствора хрома помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

198. Срок годности раствора 1 сут.

199. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

200. Медь. Не более 0,0050 %. Раствор, приготовленный в разделе «Свинец», разбавляют водой и проводят определение содержания меди методом атомной абсорбции при длине волны 324,8 нм, используя воздушно-ацетиленовое пламя.

201. Примечание. 1. Приготовление исходного стандартного раствора меди (1000 мкг/мл). 0,393 г меди сульфата помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяют, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

202. Срок годности раствора 1 мес.

203. Приготовление стандартного раствора А меди (25 мкг/мл). 5 мл исходного стандартного раствора меди помещают в мерную колбу вместимостьюси>фс 42- Q 0 9 3 О 2с.11200 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

204. Срок годности раствора 1 сут.

205. Приготовление стандартного раствора Б меди (2.5 мкг/мл). 1 мл стандартного раствора А меди помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

206. Срок годности раствора 1 сут.

207. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

208. Никель. Не более 0,020 %. Раствор, приготовленный в разделе «Свинец», разбавляют водой и проводят определение содержания никеля методом атомной абсорбции при длине волны 232,0 нм, используя воздушно-ацетиленовое пламя.

209. Срок годности раствора 1 мес.

210. Приготовление стандартного раствора никеля (10 мкг/мл). 1 мл исходного стандартного раствора никеля помещают в мерную колбу вместимостью1. ФС 42 О 0 9 3 -02с.12100 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

211. Срок годности раствора 1 сут.

212. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.I

213. Селен. Не более 0,0002 %. Раствор, приготовленный в разделе «Свинец», разбавляют водой и проводят определение содержания селена методом атомной абсорбции при длине волны 196,0 нм, используя воздушно-ацетиленовое пламя.

214. Приготовление стандартного раствора А селена (1 мкг/мл). 1 мл исходного стандартного раствора селена помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.1. Срок годности 1 сут.01. ФС 42- Q Q 9 3 0 2C.13

215. Приготовление стандартного раствора Б селена (0,1 мкг/мл). 1 мл стандартного раствора А селена помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают.1. Срок годности 1 сут.

216. Приготовление 2 М раствора кислоты хлористоводородной. 17 мл кислоты хлористоводородной концентрированной помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора водой до метки.

217. Срок годности раствора 1 мес.

218. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

219. Цинк. Не более 0,010 %. Раствор, приготовленный в разделе «Свинец», разбавляют водой и проводят определение содержания цинка методом атомной абсорбции при длине волны 213,9 нм, используя воздушно-ацетиленовое пламя.

220. Срок годности раствора 1 мес.фг. да- 0 0 9 3 О 2zJ

221. Приготовление стандартного раствора А пинка (100 мкг/млV 1 мл исходного стандартного раствора цинка помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

222. Срок годности раствора 1 сут.

223. Приготовление стандартного раствора Б цинка (5 мкг/мл). 1 мл стандартного раствора А цинка помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

224. Срок годности раствора 1 сут.

225. Приготовление 5 М раствора кислоты уксусной. 29 мл кислоты уксусной разбавляют водой до 100 мл.

226. Срок годности раствора 1 мес.

227. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

228. Микробиологическая чистота. Железа оксид красный в условиях проведения испытания (1:10) не обладает антимикробным действием.з

229. Параллельно проводят контрольный опыт.1 мл 0,1 М раствора натрия тиосульфата соответствует 0,01597 г железа (III) оксида.

230. Хранение. В хорошо укупоренной таре.

231. Примечание. Методы анализа, реактивы, титрованные растворы и индикаторы, приведенные в настоящей фармакопейной статье, описаны в соответствующих разделах Государственной фармакопеи СССР XI издания.

232. Председатель Фармакопейног

233. Государственного комитета, академик РАМН

234. Главный ученый секретарь Фармакопейного Государственного комитета, профессорj^^^^vvA.n. Арзамасцевт / //а^Ку В.Л.Багирова2002 г.<{Оу> О 2002 г.

235. МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

236. Настоящая фармакопейная статья распространяется на Железа оксид желтый, применяемый в качестве вспомогательного вещества при изготовлении лекарственных средств для внутреннего применения. Fe203 .H20 М.м. 177,71

237. Содержит не менее 97,0 % Ре2Оз в пересчете на прокаленное вещество.

238. ИЗДАНИЕ ОФИЦИАЛЬНОЕ" ПЕРЕПЕЧАТКА ВОСПРЕЩЕНА0 10 2-03 ^1. ФС 42-С.2

239. Описание. Порошок желтого цвета.

240. Растворимость. Практически нерастворим в воде.

241. К 5 мл полученного раствора прибавляют 2 капли раствора калия фер-роцианида; должно появиться темно-синее окрашивание.

242. К 5 мл полученного раствора прибавляют 2 капли 5 % раствора аммония роданида; должно появиться красное окрашивание.

243. Потеря в массе при прокаливании. Не более 14, 5 %. Около 1 г (точная навеска) вещества прокаливают в кварцевом или фарфоровом тигле в муфеле при температуре 800 °С ± 25 °С до постоянной массы.

244. Срок годности раствора 7 сут.

245. Приготовление стандартного раствора ртути (1 мкг/мл). 1 мл исходного стандартного раствора ртути помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, доводят объем раствора 1 М раствором кислоты серной до метки и перемешивают.

246. Срок годности раствора 1 сут.

247. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

248. Приготовление раствора калия перманганата. 5 г калия перманганата растворяют в 100 мл воды.

249. Раствор должен быть свежеприготовленным.feu0 102-031. ФС 42-С.5

250. Приготовление раствора гидроксиламина гидрохлорида. 10 г гидроксиламина гидрохлорида растворяют в 100 мл воды.

251. Раствор должен быть свежеприготовленным.

252. Приготовление раствора олова закисного хлорида. 10 г олова закисного хлорида растворяют в 20 мл теплой кислоты хлористоводородной концентрированной и прибавляют 80 мл воды.

253. Срок годности раствора 7 сут.

254. Срок годности раствора 1 мес.1. ФС 420 10 2-0;! с.б

255. Приготовление стандартного раствора свинца (1 мкг/мл). 1 мл исходного стандартного раствора свинца помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной до метки и перемешивают.

256. Срок годности раствора 1 сут.

257. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

258. Мышьяк. Не более 0,0005 %. Раствор, приготовленный в разделе «Свинец», разбавляют водой и проводят определение содержания мышьяка мето-. дом атомной абсорбции при длине волны 193,7 нм, используя воздушно-ацетиленовое пламя.

259. Срок годности раствора 1 мес

260. Приготовление стандартного раствора А мышьяка ПО мкг/мл"). 1 мл исходного стандартного раствора мышьяка помещают в мерную колбу вместимостьют1. ФС42, ■ 0 1 0 2 03 С1100 мл, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают.

261. Срок годности раствора 1 сут.

262. Приготовление стандартного раствора Б мышьяка Г2.5 мкг/мл). 25 мл стандартного раствора А мышьяка помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают.

263. Срок годности раствора 1 сут.

264. Приготовление стандартного раствора В мышьяка (0,25 мкг/мл). 1 мл стандартного раствора Б мышьяка помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают.

265. Срок годности раствора 1 сут.

266. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

267. Приготовление 2 М раствора натра едкого. 4 г натра едкого растворяют в 100 мл воды.

268. Срок годности раствора 1 мес.

269. Примечание. 1. Приготовление исходного стандартного раствора бария И ООО мкг/мл). 1,778 г бария хлорида помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяют, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

270. Срок годности раствора 1 мес.

271. Приготовление стандартного раствора А бария (25 мкг/мл). 5 мл исходного стандартного раствора бария помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, доводят объем раствора 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной до метки, перемешивают.

272. Срок годности раствора 1 сут.

273. Приготовление стандартного раствора Б бария (2,5 мкг/мл). 1 мл стандартного раствора А бария помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной до метки, перемешивают.

274. Срок годности раствора 1 сут.

275. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

276. Срок годности раствора 1 мес.

277. Приготовление стандартного раствора А кадмия (25 мкг/млV 5 мл исходного стандартного раствора кадмия помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, доводят объем раствора 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной до метки, перемешивают.

278. Срок годности раствора 1 сут.

279. Приготовление стандартного раствора Б кадмия (2,5 мкг/мл). 1 мл стандартного раствора А кадмия помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной до метки, перемешивают.

280. Срок годности раствора 1 сут.

281. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.1. ФС 42-0 10 2-03 c.i о

282. Хром. Не более 0,010 %. Раствор, приготовленный в разделе «Свинец», разбавляют водой и проводят определение содержания хрома методом атомной абсорбции при длине волны 425,4 нм, используя воздушно-ацетиленовое пламя.

283. Срок годности раствора 1 мес.

284. Приготовление стандартного раствора хрома (5 мкг/мл). 5 мл исходного стандартного раствора хрома помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

285. Срок годности раствора 1 сут.

286. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибо

287. Медь. Не более 0,0050 %. Раствор, приготовленный в разделе «Свинец», разбавляют водой и проводят определение содержания меди методом атомной абсорбции при длине волны 324,8 нм, используя воздушно-ацетиленовое пламя.

288. Примечание. 1. Приготовление исходного стандартного раствора меди (1000 мкг/мл). 0,393 г меди сульфата помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяют, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

289. Срок годности раствора 1 мес.

290. Приготовление стандартного раствора А меди (25 мкг/мл). 5 мл исходного стандартного раствора меди помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

291. Срок годности раствора 1 сут.

292. Приготовление стандартного раствора Б меди Г2,5 мкг/мл). 1 мл стандартного раствора А меди помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

293. Срок годности раствора 1 сут.

294. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

295. Никель, Не более 0,020 %. Раствор, приготовленный в разделе «Свинец», разбавляют водой и проводят определение содержания никеля методом атомной абсорбции при длине волны 232,0 нм, используя воздушно-ацетиленовое пламя.1. ФС 42-0 1 0 2 03 С12

296. Срок годности раствора 1 мес.

297. Приготовление стандартного раствора никеля (10 мкг/мл). 1 мл исходного стандартного раствора никеля помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

298. Срок годности раствора 1 сут.

299. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

300. Селен. Не более 0,0002 %. Раствор, приготовленный в разделе «Свинец», разбавляют водой и проводят определение содержания селена методом атомной абсорбции при длине волны 196,0 нм, используя воздушно-ацетиленовое пламя.

301. Приготовление стандартного раствора А селена П мкг/мл). 1 мл исходного стандартного раствора селена помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.1. Срок годности 1 сут.

302. Приготовление стандартного раствора Б селена (0,1 мкг/мл). 1 мл стандартного раствора А селена помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают.1. Срок годности 1 сут.

303. Приготовление 2 М раствора кислоты хлористоводородной. 17 мл кислоты хлористоводородной концентрированной помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора водой до метки.

304. Срок годности раствора 1 мес.

305. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.1. ФС 42W0 1 02 03 ru

306. Цинк. Не более 0,010 %. Раствор, приготовленный в разделе «Свинец», разбавляют водой и проводят определение содержания цинка методом атомной абсорбции при длине волны 213,9 нм, используя воздушно-ацетиленовоепламя.

307. Срок годности раствора 1 мес.

308. Приготовление стандартного раствора А пинка (100 мкг/мл). 1 мл исходного стандартного раствора цинка помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

309. Срок годности раствора 1 сут.

310. Приготовление стандартного раствора Б цинка (5 мкг/мл). 1 мл стандартного раствора А цинка помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

311. Срок годности раствора 1 сут.

312. Приготовление 5 М раствора кислоты уксусной. 29 мл кислоты уксусной разбавляют водой до 100 мл.

313. Срок годности раствора 1 мес.1. ФС 42-С.15

314. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

315. Микробиологическая чистота. Железа оксид желтый в условиях проведения испытания (1:10) не обладает антимикробным действием.

316. В 1 г вещества допускается наличие не более 10 аэробных бактерий,2 2 не более 10 общего числа грибов и не более 10 энтеробактерий, при отсутствии Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus в 1 г и Salmonella в 10 г (категория 4.2).

317. Параллельно проводят контрольный опыт.1 мл 0,1 М раствора натрия тиосульфата соответствует 0,007985 г Fe203 (железа (III) оксида).1. ФС 420102 -031. С.16

318. Примечание. 1 мл 0,1 М раствора натрия тиосульфата соответствует 0,005585 г Fe (железа общего).

319. Хранение. В хорошо укупоренной таре.

320. Примечание. Методы анализа, реактивы, титрованные растворы и индикаторы, приведенные в настоящей фармакопейной статье, описаны в соответствующих разделах Государственной фармакопеи СССР XI издания.

321. Председатель Фармакопейного /> 7 государственного комитета, академик РАМН1. А.П.Арзамасцев1. Х!/»"^ ■ OJ2003 Г.-- • /4

322. Главный ученый секретарь Фармакопейного государственного комитета, профессор

323. В.Л.Багирова « Л"» о / 2003> г.

324. МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

325. УТВЕРЖДАЮ Руководитель Департамента Государственного контроля лекарственны^-средств и медицинмгсштехникиочкин/ fr » Л^С-Уф

326. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА1. ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

327. Железа оксид черный ФС 42- л .0 10 3-031. Вводится впервые1. Срок введения установленс « » 200J? г.

328. Срок действия установлен до «И/ » **200<f г.

329. Настоящая фармакопейная статья распространяется на Железа оксид черный, применяемый в качестве вспомогательного вещества при изготовлении лекарственных средств для внутреннего применения. Fe0.Fe203 М.м.231,54

330. Содержит не менее 68,0 % Fe общего.

331. ИЗДАНИЕ ОФИЦИАЛЬНОЕ ПЕРЕПЕЧАТКА ВОСПРЕЩЕНА1/lf1. ФС 42-0 1 0 3 03C.2

332. Описание. Порошок чёрного цвета.

333. Растворимость. Практически нерастворим в воде.

334. К 5 мл полученного раствора прибавляют 2 капли раствора калия фер-роцианида; должно появиться темно-синее окрашивание.

335. К 5 мл полученного раствора прибавляют 2 капли 5 % раствора аммония роданида; должно появиться красное окрашивание.

336. К 5 мл полученного раствора прибавляют 2 капли раствора калия фер-рицианида; должно появиться темно-синее окрашивание.

337. Приготовление стандартного раствора ртути (1 мкг/мл). 1 мл исходного стандартного раствора ртути помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, доводят объем раствора I М раствором кислоты серной до метки и перемешивают.

338. Срок годности раствора 1 сут.

339. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

340. Приготовление раствора калия перманганата. -5 г калия перманганата растворяют в 100 мл воды.

341. Раствор должен быть свежеприготовленным.

342. Приготовление раствора гидроксиламина гидрохлорида. 10 г гидроксиламина гидрохлорида растворяют в 100 мл воды.

343. Раствор должен быть свежеприготовленным.

344. Приготовление раствора олова закисного хлорида. 10 г олова закисного хлорида растворяют в 20 мл теплой кислоты хлористоводородной концентрированной и прибавляют 80 мл воды.

345. Срок годности раствора 7 сут.

346. Срок годности раствора 1 мес.

347. Приготовление стандартного раствора свинца (1 мкг/мл). 1 мл исходного стандартного раствора свинца помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора 0,1 М раствором ки0 1 03.- 03слоты хлористоводородном до метки и перемешивают.

348. Срок годности раствора 1 сут.

349. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

350. Мышьяк. Не более 0,0005 %. Раствор, приготовленный в разделе «Свинец», разбавляют водой и проводят определение содержания мышьяка методом атомной абсорбции при длине волны 193,7 нм, используя воздушно-ацетиленовое пламя.

351. Срок годности раствора 1 мес

352. Приготовление стандартного раствора А мышьяка (10 мкг/мл). 1 мл исходного стандартного раствора мышьяка помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают.

353. Срок годности раствора 1 сут.

354. Приготовление стандартного раствора Б мышьяка (2,5 мкг/мл). 25 мл стандартного раствора А мышьяка помещают в мерную колбу вместимо1. ФС 42- 0 1 0 3 03с.7стью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают. .

355. Срок годности раствора 1 сут.

356. Приготовление стандартного раствора В мышьяка (0,25 мкг/мл). 1 мл стандартного раствора Б мышьяка помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают.

357. Срок годности раствора 1 сут.

358. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

359. Приготовление 2 М раствора натра едкого. 4 г натра едкого растворяют в 100 мл воды.

360. Срок годности раствора 1 мес.

361. Примечание. 1. Приготовление исходного стандартного раствора бария (1000 мкг/мл). 1,778 г бария хлорида помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяют, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

362. Срок годности раствора 1 мес.аУ1. ФГ42- 0 103-03

363. Приготовление стандартного раствора А бария (25 мкг/мл). 5 мл исходного стандартного раствора бария помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, доводят объем раствора 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной до метки, перемешивают.

364. Срок годности раствора 1 сут.

365. Приготовление стандартного раствора Б бария (2,5 мкг/мл). 1 мл стандартного раствора А бария помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной до метки, перемешивают.

366. Срок годности раствора 1 сут.

367. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

368. Срок годности раствора 1 мес.

369. Приготовление стандартного раствора А кадмия (25 мкг/мл). 5 мл исходного стандартного раствора кадмия помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, доводят объем раствора 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной до метки, перемешивают.

370. Срок годности раствора 1 сут.

371. Приготовление стандартного раствора Б кадмия (2,5 мкг/мл). 1 мл стандартного раствора А кадмия помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной до метки, перемешивают.

372. Срок годности раствора 1 сут;

373. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

374. Хром. Не более 0,010 %. Раствор, приготовленный в разделе «Свинец», разбавляют водой и проводят определение содержания хрома методом атомной абсорбции при длине волны 425,4 нм, используя воздушно-ацетиленовое пламя.

375. Срок годности раствора 1 мес.

376. Приготовление стандартного раствора хрома Г5 мкг/мл). 5 мл исходного стандартного раствора хрома помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

377. Срок годности раствора 1 сут'.

378. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

379. Медь. Не более 0,0050 %. Раствор, приготовленный в разделе «Свинец», разбавляют водой и проводят определение содержания меди методом атомной абсорбции при длине волны 324,8 нм, используя воздушно-ацетиленовое пламя.

380. Примечание. 1. Приготовление исходного стандартного раствора меди П000 мкг/мл). 0,393 г меди сульфата помещают в мерную ;колбу вместимостью 1000 мл, растворяют, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

381. Срок годности раствора 1 мес,

382. Приготовление стандартного раствора А меди (25 мкг/мл). 5 мл исходного стандартного раствора меди помещают в мерную колбу вместимостью1. ФС 42- 0 1 0 3 03 г„200 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

383. Срок годности раствора 1 сут.

384. Приготовление стандартного раствора Б меди (2.5 мкг/мл). 1 мл стандартного раствора А меди помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

385. Срок годности раствора 1 сут.

386. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.1

387. Никель. Не более 0,020 %. Раствор, приготовленный в разделе «Свинец», разбавляют водой и проводят определение содержания никеля методом атомной абсорбции при длине волны 232,0 нм, используя воздушно-ацетиленовое пламя.

388. Срок годности раствора 1 мес.

389. Приготовление стандартного раствора никеля (10 мкг/мл). 1 мл исходного стандартного раствора никеля помещают в мерную колбу вместимостью1. ФС 42- 0 t 0.3-03 cj,100 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

390. Срок годности раствора 1 сут.'

391. Разбавление стандартного- и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

392. Селен. Не более 0,0002 %. Раствор, приготовленный в разделе «Свинец», разбавляют водой и проводят определение содержания селена методом атомной абсорбции при длине волны 196,0 нм, используя воздушно-ацетиленовое пламя.

393. Приготовление стандартного раствора А селена (1 мкг/мл). 1 мл исходного стандартного раствора селена помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.1. Срок годности 1 сут.1. ФГ- 4?.- 019З-ОЗ г„

394. Приготовление стандартного раствора Б селена (ОД мкг/мл). 1 мл стандартного раствора А селена помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают.1. Срок годности 1 сут.

395. Приготовление 2 М раствора кислоты хлористоводородной. 17 мл кислоты хлористоводородной концентрированной помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора водой до метки.

396. Срок годности раствора 1 мес.

397. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

398. Цинк. Не более 0,010 %. Раствор, приготовленный в разделе «Свинец», разбавляют водой и проводят определение содержания цинка методом атомной абсорбции при длине волны 213,9 нм, используя воздушно-ацетиленовоепламя.

399. Срок годности раствора 1 мес.1. ФС42, 0 1 0 3 03 С14

400. Приготовление стандартного раствора А пинка (100 мкг/мл). 1 мл исходного стандартного раствора цинка помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

401. Срок годности раствора 1 сут.

402. Приготовление стандартного раствора Б пинка (5 мкг/мл). 1 мл стандартного раствора А цинка помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

403. Срок годности раствора 1 сут.

404. Приготовление 5 М раствора кислоты уксусной. 29 мл кислоты уксусной разбавляют водой до 100 мл.

405. Срок годности раствора 1 мес.

406. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.

407. Микробиологическая чистота. Железа оксид черный в условиях проведения испытания (1:10) не обладает антимикробным действием.

408. В 1 г вещества допускается наличие не более 103 аэробных бактерий,2 2 не более 10 общего числа грибов и не более 10 энтеробактерий, при отсутствии Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus в 1 г и Salmonella в 10 г (категория 4.2).

409. Параллельно проводят контрольный опыт.1 мл 0,1 М раствора натрия тиосульфата соответствует 0,005585 г Fe (железа общего).

410. Хранение. В хорошо укупоренной таре.дяной бане. К полученному раствору осторожно по каплям прибавляют 5 мл

411. Примечание. Методы анализа, реактивы, титрованные растворы и индикаторы, приведенные в настоящей фармакопейной статье, описаны в соответствующих разделах Государственной фармакопеи СССР XI издания.

412. Председатель Фармакопейного Государственного комитета, академик РАМН

413. Главный ученый секретарь Фармакопейного Государствен комитета, профессор1. В.Л.Багирова

414. А.П.Арзамасцев » • О/ 2003г.1. О/ 20(£ г.

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Анализ и стандартизация минеральных красителей

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Анализ и стандартизация минеральных красителей

Оглавление диссертации Биглова, Юлия Ремовна :: 2004 :: Пермь

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Биглова, Юлия Ремовна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Анализ и стандартизация минеральных красителей"

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2004 года, Биглова, Юлия Ремовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций