Анализ и стандартизация лекарственного препарата, содержащего редкоземельной элемент - иттрий

Мамашина, Ермония Арутюновна

Диссертации по фармакологии → Фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Анализ и стандартизация лекарственного препарата, содержащего редкоземельной элемент - иттрий

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Мамашина, Ермония Арутюновна Москва 2008 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 15.00.02

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Анализ и стандартизация лекарственного препарата, содержащего редкоземельной элемент - иттрий

На правах рукописи

«Б

МАМАШИНА ЕРМОНИЯ АРУТЮНОВНА

АНАЛИЗ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА, СОДЕРЖАЩЕГО РЕДКОЗЕМЕЛЬНЫЙ ЭЛЕМЕНТ - ИТТРИЙ

15.00.02 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

40 0л7 2::з

Москва-2008

003450666

Работа выполнена в Институте стандартизации и контроля лекарственных средств Федерального государственного учреждения «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (ФГУ НЦЭСМП) Росздравнадзора

Научный руководитель:

-------— ____ ________Боковикова Татьяна

доктор фармацевтических наук Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор Дорофеев Владимир Львович доктор фармацевтических наук Дегтерев Евгений Викторович

Ведущая организация:

Государственное учреждение - Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова Российской академии медицинских наук (г. Москва).

Защита состоится «/? »ИА 2008 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.040.09 при Московской Медицинской Академии имени И.М. Сеченова по адресу: И 9019, г. Москва, Никитский бульвар, д. 13.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА имени И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, 49).

Автореферат разослан «/V» г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.040.09, доктор фармацевтических наук, профессор '' Садчикова Наталья Петровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В диагностике различных заболеваний велико значение рентгеноконтрастных веществ (РКВ). Такие методы исследования как уро-, ангио-, холецистохолангио-, лимфо-, миело-, бронхография, а также колоно-, ирригоскопия позволяют диагностировать болезни практически всех органов и систем организма. Продолжется поиск и разработка новых, более эффективных и менее токсичных РКВ. Специалисты отходят от применения большинства моно- и дийодсодержащих РКВ, используя более безопасные трийодсодержащие препараты (Сергеев П.В. и соавт., 1993), особенно их неионные производные, обладающие меньшей токсичностью. Известен опыт применения липосомных форм РКВ (Розенберг O.A., 1984; Seltzer S. et al., 1988). Описано рентгеновское контрастирование с использованием феррожидкостей. На основе гадолиния созданы РКВ для магнитоядернорезонансной томографии (Беленков Ю.Н, и соавт., 1996), на основе галактозы - для ультразвуковой диагностики (фирма «Шеринг АГ», 1995).

Наиболее широко используемые йодсодержащие РКВ, несмотря на их постоянное совершенствование, не до конца удовлетворяют требованиям специалистов в виду их токсического действия на кровь, почки, печень, и особенно щитовидную железу. Поэтому продолжается поиск средств, содержащих другие элементы периодической системы, также обладающие высокой плотностью и низкой токсичностью для организма (Nadel J. et al., 1968; Амосов И.С. и соавт.,1985).

Быстрое ' развитие компьютерной томографии, предполагает использование РКВ, имеющих рентгеновское излучение большей мощности, чем средства для обычной рентгенографии - от 50 до 150 кэВ, тогда как йод- и барий содержащие РКВ имеют границу К-поглощения 3040 кэВ, в то время как тантал, например, 67,4 кэВ (Wincheil H., Tz-Hong Lin., 1979).

В 60-х годах прошлого века в литературе были опубликованы сообщения о применении металлического тантала в качестве РКВ. Однако из-за недостаточной видимости его на слизистых, а также способности проникать в альвеолы и длительно там задерживаться он не нашел применения в медицине. Дальнейшими исследованиями было установлено, что соединения его с редкоземельными элементами, в частности с иттрием, обладают лучшими контрастными свойствами и меньшими побочными эффектами.

В Институте химии твердого тела Уральского отделения Российской академии наук создано новое фармакологическое средство «Суспензия иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3 %», состоящее из иттрия ортотанталата, натрий-карбоксиметилцеллюлозы очищенной (ЫаКМЦ) и воды.

Методики контроля на указанный препарат до наших разработок отсутствовали.

Цель работы

Настоящее исследование посвящено изучению химических, физических и физико-химических свойств иттрия ортотанталата и разработке методик анализа и стандартизации нового лекарственного препарата «Суспензия иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3%», с учетом современных требований к фармацевтическому анализу.

Задачи исследования

-Для—выполнения—поставленной—цели—необходимо _было_решить

следующие задачи:

1. Изучить в фармацевтическом аспекте химические, физические и физико-химические свойства субстанции иттрия ортотанталата, используемой в производстве суспензии для рентгеноскопии.

2. Изучить и выбрать оптимальный способ предварительной обработки, разложения иттрия ортотанталата.

3. Разработать методики качественного и количественного определения иттрия и тантала в иттрия ортотанталате.

4. Изучить физические, химические и физико-химические свойства нового препарата «Суспензии иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3 %», разработать методики анализа и установить нормы качества.

5. Валидировать разработанные методики и апробировать их на сериях препарата, наработанных для клинических испытаний.

7. Разработать проект фармакопейной статьи предприятия на новый лекарственный препарат «Суспензия иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3%».

Научная новизна работы

Впервые проведено изучение химических и физико-химических свойств иттрия ортотанталата в фармацевтическом аспекте.

Изучены и выбраны оптимальные условия предварительной обработки - разложения иттрия ортотанталата. Экспериментально подтверждено, что иттрия ортотанталат обладает химической устойчивостью к концентрированным минеральным кислотам и щелочам. Разработана методика его разложения с помощью нагревания с концентрированными фтористоводородной и серной кислотами.

Экспериментально изучены различные способы определения количественного содержания иттрия, тантала, иттрия ортотанталата (гравиметрический, титриметрические и спектрофотометрические) с целью выбора методики количественного определения иттрия ортотанталата в субстанции и суспензии.

В результате проведенных исследований для количественной оценки иттрия ортотанталата в субстанции . были разработаны спектрофотометрические методики определения, основанные на образовании окрашенных комплексов: иттрия - с арсеназо III, тантала - с пирогаллолом; для определения иттрия ортотанталата в суспензии - гравиметрический метод (для рутинного анализа), а в качестве альтернативных предложены указанные выше спектрофотометрические методики.

Изучены ИК спектры иттрия и тантала оксидов, иттрия ортотанталата, механической смеси оксидов, модельной смеси суспензии и раствора ЫаКМЦ в таблетках с калия бромидом. Показано, что метод может быть использован для установления подлинности иттрия ортотанталата в субстанции и лекарственной форме - суспензии.

Получены и исследованы рентгенограммы субстанции иттрия ортотанталата, тантала оксида, иггрия оксида, механической смеси тантала и иттрия оксидов, НаКМЦ, входящей в состав препарата в количестве 1,5% и образцов суспензии иттрия ортотанталата, а также модельной смеси суспензии.

Показано, что метод может быть использован как альтернативный для установления подлинности иттрия ортотанталата в субстанции и лекарственной форме - суспензии.

Практическая значимость работы

На основании проведенных исследований разработаны:

• методики определения подлинности и количественного содержания иттрия ортотанталата по иттрию и танталу в субстанции, которые рекомендованы для включения в соответствующий проект фармакопейной статьи предприятия и могут быть использованы как альтернативные в анализе лекарственной формы;

• методики определения подлинности и количественного содержания иттрия ортотанталата в новрм отечественном препарате «Суспензия иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3%»;

• методики анализа и допустимые нормы качества по другим показателям лекарственной формы - суспензии.

Подготовлен проект фармакопейной статьи предприятия на лекарственную форму.

Положения, выдвигаемые на защиту

1. Результаты исследований по выбору оптимальных условий предварительной обработки - разрушения субстанции иттрия ортотанталата и суспензии.

2. Результаты исследований по разработке методик установления подлинности и количественного содержания иттрия ортотанталата в субстанции.

3. Результаты исследований по разработке методик анализа, установлению требований к допустимым нормам препарата «Суспензия итгрия ортотанталата для рентгеноскопии 3% ».

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы:

• доложены на научно - практической конференции ФГУ "НЦЭСМП" «Современные методы стандартизации и контроля качества лекарственных средств» (Москва, 2006г.); научной конференции ИСКЛС ФГУ "НЦЭСМП" (Москва, 2006г.);

• представлены на II Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005г.); XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Связь исследований с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертация выполнена в соответствии с комплексной темой ИСКЛС Ф1^7<НЦЭСМП>>_<<Разработка_и_пересмотрнорматив11Ь1х-документов-для контроля качества, стандартизации и выпуска лекарственных средств из группы органических и неорганических соединений».

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста (без приложения), состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальной части, общих выводов, списка литературы. Диссертационная работа содержит 14 таблиц и 17 рисунков. Список литературы включает 124 источника, из них 54 на иностранном языке.

Во введении сформулирована актуальность темы, определены цели и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе из анализа литературных источников установлено, что в настоящее время создано, используется и разрабатывается множество рентгеноконтрастных средств, но необходимость в получении новых контрастных агентов для рентгеноконтрастных композиций остается достаточной актуальной. Не менее актуальным является их стандартизация и контроль качества на всех этапах производства и дальнейшего использования.

Во второй главе приведены объекты исследования, используемые реактивы и оборудование.

В третьей главе представлены результаты по разработке оптимальной методики количественного определения иттрия в иттрия ортотанталате.

Четвертая глава содержит данные по разработке оптимальной методики количественного определения тантала в иттрия ортотанталате.

Пятая глава посвящена разработке методик анализа и стандартизации лекарственной формы «Суспензии иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3 %».

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Объекты и методы исследования

Объектами исследования являлись:

• «Суспензия иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3%», производства ООО «Бюро экологических экспертиз», Россия. В работе использовали три сериии (010206, 020206, 030206) препарата, наработанные для клинических испытаний;

• Субстанция иттрия ортотанталата, производства ООО «КРЭЙН», партия 35;

• Тантала оксид, производства ООО «КРЭЙН», партия 214;

• Иттрия оксид, производства ООО «КРЭЙН», партия 158.

В процессе исследования были использованы методы: ИК-спектроскопический, спектрофотомерический в видимой области спектра, рентгеноскопический, титриметрический, гравиметрический, определение антимикробного действия и стерильности лекарственных средств по ГФ XI изд.

2. Исследования по разработке методик определения подлинности субстанции иттрия ортотанталата

2.1. Метод рентгеноскопии

Из источников литературы известно, что определение подлинности иттрия ортотанталата возможно проводить методом рентгеноскопии. Использование рентгеновского порошкового дифракционного анализа дает возможность определить характер вещества.

Рентгенодифракционные данные были получены на автоматизированном порошковом дифрактометре Stoe Stadl Р в геометрии 0/9 (образец расположен горизонтально, трубка и детекто р перемещаются по кругам гониометра). Режим генератора 40 кВ, 30 мА, X Си Ка, монохроматор на вторичном пучке, точечный сцинтилляционный детектор, съемка с шагом 0.05° в интервале 20 4-64°, время регистрации в точке 4 с (для суспензий с шагом 0.1°, 8-10 с в точке). По программному комплексу Stoe проводились стандартные процедуры сглаживания, вычитания фона и определения положений рефлексов.

Были получены дифрактограммы субстанции иттрия ортотанталата, тантала оксида, иттрия оксида, механической смеси тантала и иттрия оксидов, №КМЦ, входящей в состав препарата в количестве 1,5% и образцов суспензии иттрия ортотанталата, а также модельной смеси суспензии. Итгрия ортотанталат имеет характерные рефлексы, приведенные в таблице 1, которые отличаются от рефлексов иттрия оксида, тантала оксида, а также от их механической смеси (рис. 1). При снятии дифрактограмм суспензии итгрия ортотанталата, а также модельной смеси суспензии видны характерные рефлексы иттрия ортотанталата при слабом (в масштабе их интенсивностей) увеличении фона в области 29 = 15 - 30°, вызванным присутствием №КМЦ. Сухой порошок NaKMH является рентгеноаморфным; его дифрактограмма содержит широкое асимметричное гало в области 26 = 10 - 50° с максимумом около 20°, без идентифицируемых рефлексов (рис. 2).

Таблица 1.

Положения рефлексов на дифрактограмме итгрия ортотанталата

Угол в 29 23,5 23,9 28,2 30,6 32,9 34,1 35,4 37,1 42,2 46,8 48,0 49,0

Относительная интенсивность линий, % 14 10 100 85 20 25 18 12 14 20 25 30

29, фал

Рис. 1. Дифршегограммы иттрия Рис. 2. Дифрактограммы суспензии

ортотанталата, мех. смеси оксидов, иттрия ортотанталата, модельной иттрия оксида, тантала оксида. смеси суспензии и №КМЦ.

Таким образом, описанная методика может быть использована для определения подлинности исследуемых веществ, но в качестве альтернативной, поскольку для рутинного фармацевтического анализа указанный метод практически недоступен.

2.2. Метод ИК-спекгроскопии

Для установления подлинности иттрия ортотанталата изучена возможность применения метода ИК-спектроскопии. В доступной литературе информации по использованию данного метода для иттрия ортотанталата не обнаружено.

Были сняты ИК спектры субстанции иттрия ортотанталата, тантала и иттрия оксидов, механической смеси тантала и иттрия оксидов, ЫаКМЦ, входящей в состав препарата в количестве 1,5%, образцов суспензии иттрия ортотанталата, а также модельной смеси суспензии. Образцы суспензии, модельной смеси суспензии и раствора ИаКМЦ предварительно высушивали до постоянной массы в сушильном шкафу при температуре 100-105°С. ИК спектры пропускания исследуемых веществ в таблетках с калия бромидом (1:300) регистрировали на однолучевом ИК-Фурье спектрометре, в области измерения от 400 до 4000 см"1, базовую линию проводили по воздуху.

Установлено, что для иттрия оксида, тантала оксида и иттрия ортотанталата наиболее информативной является область от 400 до 1000 см"1, в которой имеются характеристические полосы поглощения указанных соединений: иттрия оксида - 561, 464 и 416 см"1, тантала оксида - 894, 832 и 577 см'1, иттрия ортотанталата - 807,633,545 и 443 см"'(рис.З).

ИК спектр иттрия ортотанталата отличается от спектров иттрия и тантала оксидов и их механической смеси. Это подтверждает индивидуальность иттрия ортотанталата, который не является механической смесью иттрия и тантала оксидов.

Полученный ИК спектр ИаКМЦ, входящей в состав препарата, совпадает с ИК спектром, имеющимся в библиотеке спектров. В спектрах

модельной смеси препарата и раствора ЫаКМЦ в области от 400 до 1000 см"1 имеются характерные полосы ЫаКМЦ, которые маскируют полосы иттрия ортотанталата и, следовательно, мешают его определению (рис.4). Было предложено освобождаться от ЫаКМЦ сжиганием навески суспензии иттрия ортотанталата в муфельной печи при 850°С в течение 2 часов. Полученные ИК спектры «Суспензии иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3 %» и модельной смеси суспензии в области от 400 до 1000 см'1 совпадали и соответствовали спектру иттрия ортотанталата (рис.5).

Разработанная методика является специфичной и может быть использована для подтверждения подлинности иттрия ортотанталата в лекарственной форме - суспензии, а также для отличия иттрия ортотанталата от простой механической смеси тантала оксида, иттрия оксида, и от других соединений, состоящих из иттрия, тантала и кислорода, но в другом стехиометрическом соотношении.

ортотанталата.

ортотанталата; 2. ЫаКМЦ.

• / У V

/ -А \—

« ■Г А « г л

г -1

у " 1

о й - -

-А -л-

• _____ _

Рис.5. ИК спектры: 1. Суспензия иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3 %; 2. Модельная смесь суспензии; 3. Субстанция иттрия ортотанталата.

3. Исследования по разработке методики количественного определения иттрия в субстанции иттрия ортотанталата

3.1 Выбор метода предварительной обработки - разложения иттрия ортотанталата.

Анализ данных литературы и наши исследования показали, что для количественного определения иттрия ортотанталата необходимо предварительно его разложить и далее количественно оценивать либо по иону иттрия, либо по иону тантала.

Известно из литературных источников и подтверждено нашими исследованиями, что иттрия ортотанталат химически устойчив к концентрированным кислотам и щелочам и его можно разрушить только путем обработки попеременно концентрированными фтористоводородной и серной кислотами при нагревании, завершая обработку упариванием смеси досуха. Сухой остаток содержит иттрия фторид и тантала фторид. Выбраны оптимальные условия разложения иттрия ортотанталата (навеска, количества минеральных кислот, режим нагревания).

Достижение полноты разрушения по разработанной методике подтверждено экспериментально при анализе стандартного образца иттрия ортотанталата, в качестве которого использован образец квалификации «ОСЧ», имеющий паспорт завода-изготовителя.

3.2. Изучение и выбор оптимальных условий образования комплекса иттрия с арсеназо III.

Из описанных в литературе методов количественного определения иттрия, в основном титриметрических и спектрофотометрических, был выбран метод, основанный на образовании прочного внутрикомплексного окрашенного соединения иприя с индикатором арсеназо III, который поглощает в видимой области спектра.

На первом этапе получали тантала и иттрия фториды, как описано выше, в п.3.1. Полученный остаток сплавляли с калия пиросульфатом в муфельной печи при 750'С в течение двух часов. Данные условия были

выбраны при экспериментальном исследовании (подбор температуры и времени сплавления) и являются оптимальными для образования плава. К охлажденному плаву прибавляли при нагревании раствор натрия лимоннокислого для образования растворимой соли иттрия и осазвдения соли тантала, доводили до значения рН=2,8 концентрированной серной кислотой. При добавлении к надосадйчной жидкости 0,1 % раствора индикатора арсеназо III в среде ацетатного буферного раствора с pH 3,6 в присутствии натрия молибденовокислого получали комплекс зеленовато-синего цвета.

Были сняты спектры поглощения полученного комплекса в области длин волн 400-750 нм на спектрофотометре Agilient 8453, США, в кювете с толщиной слоя 1 см. В качестве раствора сравнения использовали раствор, содержащий все компоненты конечного раствора за исключением препарата, в качестве стандартного вещества - иттрия оксид квалификации «ОСЧ», обработанный аналогично иттрию ортотанталату.

Установлено, что образовавшийся комплекс характеризуется максимумами поглощения при длинах волн 625±2нм и 675±2нм и минимумами при 550±2нм, 595±2нм, 645±2нм. В качестве рабочего был выбран максимум при длине волны 675 нм.

Параллельно методика была апробирована на образцах субстанций иттрия оксида, тантала оксида, итгрия ортотанталата и модельной смеси суспензии итгрия ортотанталата после предварительного их разложения. Спектры полученных растворов представлены на рис. 6 и 7, из которых видно, что спектры комплексов итгрия оксида, модельной смеси суспензии итгрия ортотанталата и субстанции итгрия ортотанталата очень близки, что свидетельствует о воспроизводимости методики. Тантал не взаимодействует с арсеназо III и не мешает определению итгрия (рис.7).

Таким образом, разработанная методика является специфичной и может быть использована также для подтверждения подлинности иттрия в субстанции иттрия ортотанталата, так как тантал не образует окрашенного комплекса с индикатором арсеназо III (раствор малиновый - цвет индикатора) в отличие от итгрия, который в описанных условиях образует комплекс, окрашенный в зеленовато-синий цвет.

Рис.6. Спектры комплексов с арсеназо III: 1. Иттрия оксида; 2. Субстанции итгрия ортотанталата; 3. Модельной смеси суспензии.

2. Субстанции иттрия ортотанталата. 3. Спектр смеси растворов арсеназо III и соли тантала.

4. Разработка методики количественного определения тантала в иттрия ортотанталате

4.1. Изучение и выбор оптимальных условий образования окрашенного комплекса тантала с пирогаллолом

Анализ литературных источников показал, что существуют различные методы количественного определения тантала: гравиметрический, экстракционно - гравиметрический, спектрофотометрический.

Нами была выбрана и изучена методика, основанная на способности тантала образовывать окрашенный комплекс с пирогаллолом, поглощающий в видимой области спектра.

Выбраны оптимальные условия образования окрашенного комплекса и разработана методика количественного определения тантала в субстанции иттрия ортотанталата.

На первом этапе проводили разложение иттрия ортотанталата концентрированными кислотами и получали плав с пиросульфатом калия, как было указано выше (п.3.1.).

К охлажденному плаву прибавляли раствор аммония оксалата при нагревании (400 °С), при этом иттрий переходит в осадок в виде оксалата, а оксалат тантал остается в растворе. Доводили pH раствора до 1,0. Кислая среда, как показали исследования, является необходимым условием для получения комплекса тантала с пирогаллолом. Затем прибавляли 0,5 % раствор пирогаллола. Получали комплекс желтого цвета с максимумом поглощения при длине волны 400 нм. В качестве раствора сравнения использовали воду, а в качестве стандартного образца - тантала оксид квалификации «ОСЧ», обработанный аналогично иттрию ортотанталату.

На основании проведенных исследований была разработана методика спектрофотометрического количественного определения тантала в ортотанталате иттрия. Параллельно методика была апробирована на образцах субстанций иттрия оксида, тантала оксида, иттрия ортотанталата и модельной смеси суспензии итгрия ортотанталата после предварительной обработки. Спектры полученных растворов представлены на рис. 8 и 9, из которых видно, что спектры комплексов тантала оксида и субстанции итгрия ортотанталата с пирогаллолом очень близки, что свидетельствует о

воспроизводимости методики. Иттрий не взаимодействует с пирогаллолом и не мешает определению тантала (рис.9).

Разработанная методика может быть использована также для подтверждения подлинности тантала в иттрия ортотанталате. Иттрий не образует окрашенного раствора с пирогаллолом (раствор остается бесцветным) в отличие от тантала, который образует комплекс, окрашенный в желтый цвет.

ДГ""

Рис.8. Спектры поглощения комплексов с пирогаллолом: 1. Тантала оксида; 2.Субстанции иттрия ортотанталата. 3. Спектр смеси растворов пирогаллола и соли иттрия.

оксида; 2.Суспензии иттрия ортотанталата. 3. Спектр смеси растворов пирогаллола и соли иттрия.

4.2. Валидация методик

Обе методики были валидированы, т.е. доказано, что конкретная методика позволяет получать результаты, отвечающие заранее установленным критериям приемлемости. Характеристиками валидации аналитической методики количественного определения, как известно, являются специфичность, линейность в данном диапазоне, аналитическая область методики, правильность и воспроизводимость результатов.

Специфичность оценивали путем апробации методики на модельных смесях, состоящих из иттрия или тантала оксидов. Как было указано выше, иттрий не образует окрашенного раствора с пирогаллолом, а тантал не образуетокрашенного комплекса с индикатором арсеназо III.

Для подтверждения линейности была изучена зависимость величины навески иттрия ортотанталата (концентрации иприя и тантала) от оптической плотности. Для этого был построен трехуровневый эксперимент (для обоих ингредиентов) по три опыта на каждом уровне. Предварительно был выбран диапазон измерения, исходя из возможного варьирования навесок исследуемого вещества: 0,0154 ± 0,0038 г (для иттрия оксида) и

0,0300 ± 0,0060 г (для тантала оксида). Результаты проверены на однородность и установлено, что для полученных выборок значения рассчитанного контрольного критерия меньше табличного ((^ 9,95 % = 0,51), т.е. все результаты не отягощены грубой ошибкой. Статистическую обработку результатов эксперимента проводили по ГФ XI изд., установлено, что обе методики дают точные результаты на каждом уровне диапазона измерений, а также в целом диапазоне. Данные представлены в таблицах 2,3. __Таблица 2

Результаты определения степени линейности между оптической плотностью _и концентрацями иттрия и тантала оксидов

Навески иттрия Содержание в

Уровень ортотанталата в конечном Оптическая Найденное

диапазона пересчете на разбавлении в плотность количество

оксиды, г пересчете на оксиды, комплексов оксидов, %

мг/мл

иттрия тантала иттрия тантала иттрия тантала иттрия тантала

Нижний 0,0119 0,0236 1,917 2,363 0,507 0,341 98,87 99,56

0,0120 0,0241 1,922 2,412 0,506 0,350 99,25 99,15

0,0122 0,0245 1,958 2,446 0,512 0,352 100,05 99,87

Среднее 1,932 2,407 0,508 0,348 99,39 99,53

значение

0,0152 0,0296 2,432 2,956 0,637 0,428 99,90 99,25

Средний 0,0153 0,0302 2,450 3,021 0,640 0,435 100,15 100,02

0,0154 0,0304 2,466 3,042 0,651 0,440 98,97 99,68

Среднее . 2,449 3,006 0,642 0,434 99,67 99,65

значение

0,0179 0,0356 2,875 3,558 0,762 0,512 98,64 100,07

Верхний 0,0180 0,0359 2,883 3,589 0,753 0,520 100,16 99,24

0,0184 0,0363 2,936 3,631 0,773 0,525 99,36 99,48

Среднее 2,898 3,593 0,763 0,519 99,39 99,60

значение

Таблица 3

Метрологические характеристики результатов _количественного определения

Метрологические характеристики

Уровень диапазона Иттрий

х,% в2 в Б х ±Дх ± Е, % ± ё, %

Нижний 99,39 0,363 0,60 0,35 2,59 1,50 2,61 1,50

Средний 99,67 0,387 0,62 0,36 2,67 1,54 2,68 1,55

Верхний 99,39 0,578 0,76 0,44 3,27 1,89 3,29 1,90

Весь диапазон 99,48 0,332 0,58 0,19 1,36 0,45 1,37 0,46

Тантал

Нижний 99,53 0,130 0,36 0,21 1,55 0,90 1,56 0,90

Средний 99,65 0,149 0,39 0,22 1,66 0,96 1,67 0,96

Верхний 99,60 0,182 0,43 0,25 1,84 1,06 1,84 1,06

Весь диапазон 99,59 0,115 0,34 0,11 0,80 0,27 0,81 0,27

При построении линии тренда по точкам, соответствующим средним значениям результатов, полученных на трех уровнях диапазона, и продлении её до пересечения осей координат, установлено, что линия тренда проходит через начало координат. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии систематической погрешности в методиках.

е §

е О

навеска, г

Рис.10. Зависимость оптической плотности от содержания иттрия в навеске иттрия ортотанталата.

§ X

г §

Г 5

навеска,г

Рис.11. Зависимость оптической плотности от содержания тантала в навеске иттрия ортотанталата

Характер зависимости между навеской вещества и оптической плотностью в аналитической области измерения методик был изучен с помощью коэффициента регрессии (г) и установлено, что зависимость имеет линейный характер и описывается уравнениями:

у = 42,116х - 0,0009 - для тантала (г=0,999958) у = 14,422х + 0,0007 - для иприя (г=0,999998)

В результате проверки значимости коэффициентов уравнений с помощью коэффициента Стьюдента установлено, что свободный член в уравнении незначим Ш < (195%,? = 2,36) и может быть исключен из него, что также свидетельствует об отсутствии систематической ошибки в методике.

Таким образом, проведенная валидация характеризует разработанные методики как достаточно чувствительные, точные, воспроизводимые и не отягощенныесистематической ошибкой.------

5. Анализ и стандартизация «Суспензии иттрия ортотаиталата для рентгеноскопии 3%»

5.1. Определение подлинности суспензии

Активным веществом суспензии является иттрия ортотанталат. №КМЦ введена в препарат в качестве стабилизатора. На основании фактических данных, препарат охарактеризован как суспензия белого цвета без запаха.

Анализ требований отечественных и зарубежных нормативных документов к качеству препаратов, аналогичных объекту исследования, позволил выбрать показатели качества к лекарственной форме - суспензия: описание, подлинность, рН, плотность, размер частиц, количественное определение, стерильность.

Подлинность иттрия ортотаиталата может быть подтверждена, как указано выше, качественными реакциями на тантал и иттрий, основанными на образовании 01фашенных комплексов иттрия с красителем арсеназо III и тантала с пирогаллолом, а также методами ИК-спектроскопии и рентгеноскопии.

Метод ИК-спектроскопии выбран в качестве основного, а метод рентгеноскопии и качественные реакции рекомендованы в качестве альтернативных.

Для подтверждения подлинности ЫаКМЦ предложена качественная реакция с а-нафтолом приведенная в ШР 31.

5.2 Разработка методики количественного определения, валидация методики

С целью выбора метода количественной оценки иттрия ортотаиталата в препарате были апробированы методики определения по итгрию и танталу, описанные в разделах 3 и 4.

Однако, эти методики предполагают работу с концентрированными кислотами при нагревании, сплавление с пиросульфатом калия и дальнейшую обработку. Поэтому для определения иприя ортотаиталата в рутинном контроле суспензии была выбрана методика гравиметрического определения иприя ортотаиталата без предварительного разложения. Спектрофотометрические методики предложены как альтернативные.

Определение проводилось на модельной смеси, приготовленной в условиях лаборатории по методике, максимально приближенной к технологической схеме производства.

Исследовалась возможность определения иттрия ортотанталата после предварительного удаления КаКМЦ. С этой целью было изучено два способа удаления №КМЦ, основанные на:

• растворении N310^14 в воде и отделении полученного раствора от иттрия ортотанталата путем центрифугирования и декантации;

• сжигании ИаКМЦ путем прокаливания суспензии в муфельной печи при температуре 700 °С.

Отмывание КаКМЦ проводилось водой при энергичном встряхивании на приборе для встряхивания с числом колебаний около 200 в мин в течение 10 мин и последующем центрифугировании в течение 10 мин при 5000 об/мин. Полноту отмывания проверяли по методике, приведенной в ИБР 31, по отсутствию реакции с а-нафтолом. Были получены заниженные результаты (от 1,15 до 2,15 %), что можно объяснить потерями активного вещества в результате многократного отмывания навески от №КМЦ.

Сжигание и прокаливание проводили по методике ГФ XI изд. в кварцевом или платиновом тигле при красном калении (700°С) до постоянной массы.

Изучено влияние натрия, входящего в молекулу стабилизатора препарата, на результаты определения с использованием прокаливания (влияние натрия на прокаленную навеску препарата). С этой целью количество ЫаКМЦ, соответствующее ее содержанию в навеске препарата, прокаливали в условиях, описанных выше. Установлено, что вещество сгорает практически полностью, количество натрия, входящего в состав №КМЦ, находится в пределах ошибки определения и не влияет на навеску при количественном определении иттрия ортотанталата.

Таким образом, метод прокаливания менее трудоемок, более прост в выполнении, поэтому является предпочтительным для количественного анализа. Разработанная методика определения количественного содержания иттрия ортотанталата является унифицированной, поскольку может служить пробоподготовкой для определения подлинности методом ИК-спектроскопии.

Разработанная методика количественного определения иттрия ортотанталата в «Суспензии иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3%» была валидирована. Для этого был построен трехуровневый эксперимент по три опыта на каждом уровне. Предварительно был выбран диапазон измерения, исходя из возможного варьирования навесок исследуемого вещества: 2,0000 г ± 0,4000 г.

Статистическую обработку результатов эксперимента проводили по ГФ XI изд., которая показала, что методика дает точные результаты на каждом уровне диапазона измерений, а также в целом диапазоне. Данные представлены в таблицах 4,5.

через начало координат. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии систематической погрешности в методике.

Характер зависимости менаду навеской ортотанталата иттрия в модельной смеси до и после прокаливания в аналитической области измерения методики был изучен с помощью коэффициента регрессии (г) и установлено, что зависимость имеет линейный характер (г=0,999995) и описывается уравнением: у = 0,9949х + 0,0002.

Таким-образом,-прореденнаявалидация-характеризует, разработанную методику как достаточно чувствительную, точную, воспроизводимую и не отягощенную систематической ошибкой.

Таблица 4

Результаты определения степени линейности между взятой навеской иттрия ортотанталата и его количеством после прокаливания_

Уровень диапазона Навеска модельной смеси суспензии, г Содержание иттрия ортотанталата в навеске модельной смеси, г Найденное количество иттрия ортотанталата в навеске модельной смеси после прокаливания Найденное количество иттрия ортотанталата в модельной смеси, %

г % (х)

Нижний 1,5893 0,0480 0,0477 99,48 2,98

1,6004 0,0483 0,0485 100,31 3,01

1,6128 0,0487 0,0485 99,73 2,99

Среднее значение 0,0483 0,0482 99,84 2,99

Средний 1,9672 0,0594 0,0594 100,12 3,00

2,0240 0,0611 0,0606 99,25 2,98

2,1351 0,0644 0,0642 99,68 2,99

Среднее значение - 0,0616 0,0614 99,68 2,99

Верхний 2,3895 0,0721 0,0720 99,76 2,99

2,4015 0,0725 0,0724 99,92 3,00

2,4126 0,0728 0,0725 99,54 2,99

Среднее значение - 0,0725 0,0723 99,74 2,99

Таблица 5

Метрологические характеристики результатов количественного определения иттрия ортотанталата_

Уровень диапазона Метрологические характеристики

х,% в2 Б 8 х ±Дх ±Дх ±е,% ± Е, %

Нижний 99,84 0,181 0.43 0,25 1.83 1,06 1,83 1,06

Средний 99,68 0,189 0,44 0,25 1,87 1,08 1,88 1.08

Верхний 99,74 0,036 0,19 0,11 0,82 0.47 0,82 0,47

Весь диапазон 99,75 0,102 0,32 0.11 0,85 0,25 0,75 0.25

= «

0) о

Ч I

>х Л

я С

х I

у = 0.9949х+0.0002

0.0000 0.0200 0.0400 0.0600 0.0800 Исходная навеска УТаО< в модельной смеси, г

Рис.12. Линейная зависимость между взятой навеской иттрия ортотанталата и его количеством после прокаливания

Методика апробирована на образцах трех серий препарата опытно-промышленного производства ООО «Бюро экологических экспертиз», наработанных для клинических испытаний. Данные представлены в таблице 6, из которой видно, что содержание иттрия ортотанталата в образцах колеблется от 2,72 % до 3,20 %.

Исходя из полученных данных, определены нормы количественного содержания иттрия ортотанталата в суспензии от 2,70 % до 3,30%.

Таблица 6

Результаты определения количественного содержания иттрия ортотанталата в образцах суспензии опытно-промышленного производства

Серия Навеска препарата, г Вес прокаленного остатка, г Найдено иттрия ортотанталата,%

010205 2,0543 0,0606 2,95

2,0200 0,0622 3,08

2,0158 0,0608 3,02

020205 1,9637 0,0534 2,72

2,0240 0,0578 2,85

2,0471 0,0698 3,12

030205 2,0260 0,0649 3,20

2,0342 0,0618 3,03

1,9908 0,0617 3,10

Разработанные методики включены в проект нормативного документа на «Суспензию итгрия ортотанталата для рентгеноскопии 3%».

5.4. Изучение качества суспензии иттрия ортотанталата по показателям «рН». «Плотность». «Размер частиц». «Стерильность»

рН

Показатель рН является важным для объекта исследования, так как суспензия используется парентерально, а также вводится в полости. Для характеристики препарата по данному показателю были измерены значения рН препарата - суспензии иттрия ортотанталата, модельной смеси суспензии -иприя -ортотанталата,- воды - для инъекций, .раствора.ЫаКМЦ и. установлено влияние последней (в сторону увеличения pli) на готовый препарат. Значения рН представлены в таблице 7.

Плотность

Определение плотности является специфичным показателем для данной лекарственной формы.

Для характеристики препарата по этому показателю была измерена плотность суспензии иттрия ортотанталата, модельной смеси суспензии иттрия ортотанталата, раствора NaKMIJ. Измерения проводили с помощью пикнометра в соответствии с ГФХ1. Полученные данные представлены в таблице 7.

Размер частиц

Суспензия иприя ортотанталата - жидкая лекарственная форма, содержащая в качестве дисперсной фазы измельченное порошкообразное лекарственное вещество иттрия ортотанталат, распределенное в жидкой дисперсионной среде. В соответствии с требованиями ГФ XI проводилось определение размера частиц твердой фазы модельной смеси препарата и суспензии.

Согласно данным литературы лучшее отображение рельефа слизистой на бронхограммах получено при размере частиц от 30 до 60 мкм, так как клиническими наблюдениями и серией опытов на муляжах, имитирующих бронхи, установлено, что мелкодисперсный препарат (с диаметром частиц менее 30 мкм), прилипая к слизистой оболочке, образует крупные конгломераты, которые неравномерно покрывают поверхность в виде отдельных «глыбок». Конгломераты частиц являются, вероятно, результатом излишнего измельчения дисперсной фазы. Точно также неравномерное покрытие дает и 1фупнодисперсный (с размером частиц 60 - 90 мкм) препарат, который трудно удерживается на стенках трахеи и бронхов.

Таким образом, наиболее приемлемый размер частиц препарата для контрастирования трахеи и бронхов находится в интервале 30 - 60 мкм, поэтому целесообразно регламентировать размер частиц дисперсной фазы -иттрия ортотанталата: в поле зрения микроскопа должны отсутствовать частицы по размерам менее 30 и более 60 мкм. Данные по определению размера частиц представлены в таблице 7.

Таким образом, на основании полученных данных при исследовании препарата «Суспензия иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3%» диапазон измерения рН можно регламентировать в пределах от 7,0 до 8,3,

плотности - от 1,020 до 1,035 г/см3, размера частиц не менее 30 и не более 60 мкм.

Таблица 7

Результаты определения рН, плотности, размера частиц

Объект Значение рН (п=3) Р20Г/СМ'1 (п=3) Размер частиц, мкм (п=5)

Вода для инъекций 6,15

1,5% раствор Ка КМЦ 7,06 1,0010

Модельная смесь суспензии иттрия ортотанталата 7,30 1,0319 От 32,6 до 45,0

Суспензия иттрия ортотанталата* Серия 010206 7,88 1,0307 От 33,4 до 58,5

Серия 020206 7,78 1,0244 От 32,8 до 60,5

Серия 030206 7,92 1,0240 От 34,6 до 57,1

Стерильность

Учитывая способ применения суспензии - введение в полые органы -были проведены исследования по разработке методики определения стерильности препарата «Суспензия ортотанталата иттрия для рентгеноскопии 3 %».

Предварительно было исследовано антимикробное действие препарата. Установлено, что препарат в условиях испытания на стерильность не обладал антимикробным действием (таблица 8).

Определение стерильности образцов препарата проводили методом прямого посева с предварительным разведением препарата 1:10 в фосфатном буферном растворе с добавлением 2,5% твина-80. Установлено, что образцы испытанных серий препарата соответствовали требованиям ГФ XI изд. вып. 2 по показателю «Стерильность». Результаты представлены в таблице 9.

Таблица 8

Результаты определения антимикробного действия

Разведение препарата Тест - микроорганизмы по ГФ XI изд. вып. 2

В питательной среде В.виЫШБ АТСС 6633 Й.аигеиэ АТСС 653 8-Р Е.соН АТСС 25922 С.а1Ысапз АТСС 885-653

1:100 + + + +

1:200 + + + +

Контроль роста тест -культуры микроорганизма + + + +

Обозначение: + - наличие роста тест - микроорганизмов.

Таблица 9

Результаты определения по показателю «Стерильность»_

№.Ч» серий Тиогликолевая среда Среда Сабуро

010206 Стерильно Стерильно

020206 Стерильно Стерильно

030206 Стерильно Стерильно

Таким образом, на основании проведенных исследований был разработан проект нормативного документа на препарат «Суспензия иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3%» с включенными в него показателями качества и допустимыми нормами (таблица 10).

Таблица 10

Показатели и требования к качеству препарата «Суспензия иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3%», включенные в проект ФСП

Показатель Метод Норма

Описание Визуально Суспензия белого цвета без запаха

Подлинность - иттрий -тантал -КаКМЦ ИК спектр ИК спектр препарата снятый в области от 1000 см"'до 400 см*1, должен иметь полное совпадение с прилагаемым спектром по положению и относительной интенсивности полос

- иттрий - тантал -№КМЦ Качественные реакции (альтернативный метод) - должно наблюдаться зеленовато-синее окрашивание; - должно наблюдаться желтое окрашивание; - должно наблюдаться малиновое окрашивание

- иттрий - тантал Рентгенофазовый анализ (альтернативный метод) На рентгенограмме должны присутствовать рефлексы иттрия ортотанталата

рН ГФ XI изд., потенциом. От 7,0 до 8,3

Номинальный объем ГФ XI изд., в.2, с.140 Не менее номинального

Стерильность ГФ XI изд., в.2, с. 187 Должен быть стерильным

Плотность ГФ XI изд., в.1, с.24 От 1,020 до 1,035 г/см'

Размер частиц ГФ XI изд., в.2, с. 146 Не менее 30 мкм и не более 60 мкм

Содержание иттрия ортотанталата Гравиметрический метод От 2,7 до 3,3%

Упаковка Во флаконы из дрота по 10 мл, в бутылках для крови и кровезаменителей по 100,200, 400 мл

Маркировка В соответствии с проектом ФСП

Хранение При температуре не выше 25 С, в защищенном от света месте

Срок годности 2 года

ВЫВОДЫ

1. Изучены в фармацевтическом аспекте физические, химические и физико-химические свойства субстанции иттрия ортотанталата, используемой в производстве суспензии для рентгеноскопии.

2. Получены рентгенограммы и ИК-спектры субстанций иттрия ортотанталата, иттрия оксида, тантала оксида, суспензии для рентгеноскопии и 1,5% раствора ЫаКМЦ. Показано, что метод ИК-спектроскопии может быть использован для идентификации иттрия ортотанталата в субстанции и лекарственной форме.

3. Экспериментально подтверждено, что иттрия ортотанталат химически устойчив к концентрированным минеральным кислотам и щелочам. Предложен оптимальный способ предварительной обработки, разложения иттрия ортотанталата в субстанции.

4. Разработаны спектрофотометрические методики количественного определения иприя ортотанталата в субстанции по иттрию - с арсеназо III и по танталу - с пирогаллолом. Показано, что разработанные методики могут быть использованы также для подтверждения подлинности иттрия ортотанталата.

5. Разработаны методики идентификации и количественного определения иттрия ортотанталата в суспензии для рентгеноскопии. Определены показатели качества лекарственной формы.

6. Составлен проект фармакопейной статьи предприятия на препарат «Суспензию иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3%».

Список опубликованных работ по теме диссертации

1.Герникова Е.П., Манвелова Е.А., Боковикова Т.Н. / Качественное определение танталата в новом препарате «Суспензия ортотанталата иттрия для рентгеноскопии» // II Всероссийский съезд фармацевтических работников: сборник материалов, Сочи, 5-7 июня 2005 г. - М., 2005. - С.66 -67.

2. Васильев В.Г., Герникова Е.П., Манвелова Е.А. и др. / Получение и ~стандартизацшгновопгпрепарата~-Су спензия -ортотанталата -иприя -3 -% JL Ведомости НЦ ЭСМП. 2006. - № 1. - С.68 - 69.

3.Васильев В.Г., Герникова Е.П., Манвелова Е.А. и др. / Новое рентгеноконтрастное средство - Суспензия ортотанталата иттрия 3 % // Материалы заочной международной конференции «Приоритеты фармацевтической науки и практики», Изд-во Российского университета дружбы народов М., 2006г - С. 345 - 347.

4. Манвелова Е.А., Герникова Е.П., Боковикова Т.Н. и др./ Разработка методики количественного определения танталата иттрия в новом препарате для рентгеноскопии // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», М., 3-7 апреля 2006. - С.26.

5. Мамашина Е.А., Боковикова Т.Н., Герникова Е.П. / Методы идентификации нового рентгеноконтрастного фармакологического средства // Химико - фармацевтический журнал. - 2008. - №7.- С.48 - 50.

6. Мамашина Е.А., Титова A.B., Герникова Е.П. и др. / Идентификации иттрия ортотанталата в новом препарате «Суспензия иттрия ортотанталата 3% для рентгеноскопии» методом ИК - спектроскопии // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - № 4. -С.27- 29.

Подписано в печать /3,10. О Я Формат 60 х 90 1 /16

Объем /.в"ЯЛ Тираж 100 экз.

Заказ К; $,# 5'

Отпечатано в ООО КПСФ «Спсцстройсервис-92» Отдел оперативкой полиграфии 101000, Москва, Мясккцкгх, 35, стр.2

Оглавление диссертации Мамашина, Ермония Арутюновна :: 2008 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 Обзор литературы. Ю

1.1 Рентгеноконтрастные вещества.

1.1.1 Краткая история создания ренгеноконтрастных веществ.

1.1.2 Современные рентгеноконтрастные вещества и их характеристика.

1.1.3 Контрастные свойства тантала в сравнении с другими рентгеноконтрастными веществами.

1.2 Характеристика тантала, иттрия и их оксидов.

1.2.1 Физико-химические свойства тантала, получение и применение.

1.2.2 Физико-химические свойства иттрия, получение и применение.

1.2.3 Условия образования иттрия ортотанталата.

Выводы из главы.

ГЛАВА 2 Объекты исследования, используемые реактивы и приборы.

ГЛАВА 3 Разработка методики количественного определения иттрия в иттрия ортотанталате.

3.1 Выбор метода предварительной обработки, разложения иттрия ортотанталата.

3.2 Выбор оптимального метода количественного определения иттрия в иттрия ортотанталате.

3.3 Изучение и выбор оптимальных условий образования окрашенного комплекса иттрия с арсеназо III.

3.4 Валидация методики количественного определения иттрия в иттрия ортотанталате.

Выводы из главы.

ГЛАВА 4 Разработка методики количественного определения тантала в иттрия ортотанталате.

4.1 Выбор оптимального метода количественного определения тантала в иттрия ортотанталате.

4.2 Изучение и выбор оптимальных условий образования окрашенного комплекса тантала с пирогаллолом.

4.3 Валидация методики количественного определения тантала в иттрия ортотанталате.

Выводы из главы.

ГЛАВА 5 Контроль качества и стандартизация суспензии иттрия ортотанталата.

5.1 Краткая характеристика суспензии иттрия ортотанталата.*.

5.2 Выбор метода определения подлинности иттрия ортотанталата.

5.3 Выбор метода количественного определения, валидация методики.

5.4 Изучение качества суспензии ортотанталата иттрия по показателям «рН», «Плотность», «Размер частиц», «Стерильность».

Выводы из главы.

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Мамашина, Ермония Арутюновна, автореферат

Актуальность исследования

В диагностике различных заболеваний велико значение рентгеноконтрастных веществ (РКВ). Такие методы исследования как уро-, ангио-, холецистохолангио-, лимфо-, миело-, бронхография, а также колоно-, ирригоскопия позволяют диагностировать болезни практически всех органов и систем организма. Продолжется поиск и разработка новых, более эффективных и менее токсичных РКВ. Специалисты отходят от применения большинства моно- и дийодсодержащих РКВ, используя более безопасные трийодсодержащие препараты (Сергеев П.В. и соавт., 1993), особенно их неионные производные, обладающие меньшей токсичностью. Известен опыт применения липосомных форм РКВ (Розенберг О.А.,1984; Seltzer S. et al., 1988). Описано рентгеновское контрастирование с использованием феррожидкостей. На основе гадолиния созданы РКВ для магнитоядернорезонансной томографии (Беленков Ю.Н. и соавт., 1996), на основе галактозы - для ультразвуковой диагностики (фирма «Шеринг АГ», 1995).

Быстрое развитие компьютерной томографии, предполагает использование РКВ, имеющих рентгеновское излучение большей мощности, чем средства для обычной рентгенографии - от 50 до 150 кэВ, тогда как йод- и барий содержащие РКВ имеют границу К-поглощения 30

40 кэВ, в то время как тантал, например, 67,4 кэВ (Winchell Н., Tz-Hong Lin., 1979).

В Институте химии твердого тела Уральского отделения Российской академии наук создано новое фармакологическое средство «Суспензия иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3 %», состоящая из иттрия ортотанталата, натрий-карбоксиметилцеллюлозы очищенной (NaKMLQ и воды.

Методики контроля на указанный препарат до наших разработок отсутствовали.

Цель работы

Задачи исследования

Для выполнения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

2. Изучить и выбрать оптимальный способ предварительной обработки, разложения иттрия ортотанталата.

Научная новизна работы

В результате проведенных исследований для количественной оценки иттрия ортотанталата в субстанции были разработаны спектрофотометрические методики определения, основанные на образовании окрашенных комплексов: иттрия - с арсеназо III, тантала - с пирогаллолом; для определения иттрия ортотанталата в суспензии - гравиметрический метод (для рутинного анализа), а в качестве альтернативных предложены указанные выше спектрофотометрические методики.

Изучены ИК спектры иттрия и тантала оксидов, иттрия ортотанталата, механической смеси оксидов, модельной смеси суспензии и раствора NaKML], в таблетках с калия бромидом.Показано, что метод может быть использован для установления подлинности иттрия ортотанталата в субстанции и лекарственной форме - суспензии.

Получены и исследованы рентгенограммы субстанции иттрия ортотанталата, тантала оксида, иттрия оксида, механической смеси тантала и иттрия оксидов, NaKMLJ, входящей в состав препарата в количестве 1,5% и образцов суспензии иттрия ортотанталата, а также модельной смеси суспензии.

Практическая значимость работы

На основании проведенных исследований разработаны:

• методики определения подлинности и количественного содержания иттрия ортотанталата в новом отечественном препарате «Суспензия иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3%»;

• методики анализа и допустимые нормы качества по другим показателям лекарственной формы - суспензии.

Подготовлен проект фармакопейной статьи предприятия на лекарственную форму.

Положения, выдвигаемые на защиту

3. Результаты исследований по разработке методик анализа, установлению требований к допустимым нормам препарата «Суспензия иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3% ».

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы:

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Связь исследований с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертация выполнена в соответствии с комплексной темой ИСКЛС ФГУ «НЦЭСМП» «Разработка и пересмотр нормативных документов для контроля качества, стандартизации и выпуска лекарственных средств из группы органических и неорганических соединений».

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста (без приложения), состоит из введения, обзора литературы, трех глав

Заключение диссертационного исследования на тему "Анализ и стандартизация лекарственного препарата, содержащего редкоземельной элемент - иттрий"

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

2. Получены рентгенограммы и ИК-спектры субстанций иттрия ортотанталата, иттрия оксида, тантала оксида, суспензии для рентгеноскопии и 1,5% раствора NaKMIJ. Показано, что метод ИК-спектроскопии может быть использован для идентификации иттрия ортотанталата в субстанции и лекарственной форме.

4. Разработаны спектрофотометрические методики количественного определения иттрия ортотанталата в субстанции по иттрию - с арсеназо III и по танталу — с пирогаллолом. Показано, что разработанные методики могут быть использованы таюке для подтверждения подлинности иттрия ортотанталата.

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2008 года, Мамашина, Ермония Арутюновна

1. Адлер Ю.П., Маркова Е.В., Грановский Ю.В. / Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий. // М.: Наука, 1976. 279 с.

2. Алексеев В.Н. / Количественный анализ // М.: Химия 1972504с.

3. Арзамасцев, А.П., Садчикова Н.П., Харитонов Ю.Я. / Проект общей фармакопейной статьи Валидация фармакопейных методов // Ведомости НЦ ЭГКЛС. 2001. - № 1. - С. 28-29.

4. Арзамасцев А.П., Сенов П.Л. / Стандартные образцы лекарственных веществ // М.: Медицина 1978 - 248с.

5. Ахметов, Н.С. / Общая и неорганическая химия // М.: Высшая школа, 1975г. С. 505, 628.

6. Арсеньев П.А., Глушкова В.Б., Евдокимов А.А. и др. / Соединения редкоземельных элементов. Цирконаты, гафнаты, ниобаты, танталаты, антимонаты (Химия редких элементов) // М.: Наука 1985 - 261с.

7. Ахметов, Т.Г., Бусыгин В.М., Гайсин Л.Г. и др. / Химическая технология неорганических веществ // М.: Химия. 1998. - 488 с.

8. Бальберт М.А. / Разработка рентгеноконтрастного средства на основе ортотанталата лантана и изучение его рентгенодиагностических свойств // Екатеринбург 1998 - 172с.

9. Бандан А.Л., Волкова Н.В., Грехова Т.Д. и др. / Вредные химические вещества. Неорганические соединения элементов V VIII групп // Под ред. Филова В.А., Бандмана А.Л., Потехина А.А - Л.: Химия - 1989.

10. Бандан А.Л., Гудзовский Г.А., Дубейковская Л.С. и др. / Вредные химические вещества. Неорганические соединения элементов I IV групп // Под ред., Бандмана А.Л., Ивина В.А Филова В.А. - Л.: Химия - 1988.

11. Бенуэлл К. / Основы молекулярной спектроскопии / Пер.с англ. Гордона Е.Б. // М.:Мир. 1985 -с.384.

12. Блохин М.А., Швейцер И.Г. / Рентгеноспектральный справочник //М.: Наука 1982 -376с.

13. Бок, Р. / Методы разложения в аналитической химии // М.: Химия, 1984.-С. 57-102.

14. Бондарь И.А. / Редкоземельные металлы, сплавы и соединения // М.: Наука 1973-237с.

15. Булатов М.И., Калинкин И.П. / Практическое руководство по фотоколориметрическому и спектрофотометрическому методам анализа // М.: Химия, 1976 г.

16. Бранд Дж., Эглинтон Г. / Применение спектроскопии в органической химии / Пер.с англ. Корнилова М.Ю., Чугуйка В.А. // М.:Мир.-1967 с.280.

17. Бутакова Г.А. / Современное востановление тантала и бора во фторидных расплавах // СПб. 1999 - 120с.

18. Васильев В.Г., Герникова Е.П., Манвелова Е.А. и др. / Получение и стандартизация нового препарата Суспензия ортотанталата иттрия 3 % // Вестник НЦ ЭСМП. 20056. - № 1. - С.68 - 69.

19. Волошин А.В. / Танталы ниобаты. Систематика, кристаллохимия и эволюция минералообразования в гранитных пегментах // СПб.: Наука- 1993-298с.

20. Гиллебранд Г.Э., Лендель Г.А., Брайт Д.И. и др. / Практическое руководство по неорганическому анализу // М.: Химия, 1966. с. 622- 635.

21. Горощенко Я.Г. / Химия ниобия и тантала // Киев: Наук думка -1965-486с.

22. Государственная фармакопея СССР; 11 изд., доп. // М.: Медицина, 1987.-Вып.1, 2.

23. Денеш И. / Титрование в неводных средах/ Под ред. И.П.Белецкой; пер. с англ. И. Ф. Долмановой, С.С. Чуранова-М.: Мир, 1971. -375с.

24. Жаисораева Д.М. / Побочное действие иттрия сульфата // Улан -Удэ: РАН Сибирьское отделение, Институт общей и экспериментальной биологии 2002 - 152с.

25. Зобин С.С. / Физико химические свойства фторидных и фторидиохлоридных расплавов, содержащих тантал и ниобий // Екатеринбург - 1994 - 199с.

26. Зуев М.Г. / Сложные оксиды переходных металлов III и V групп, фаззовый состав, спектроскопия // Екатеринбург 1996 - 476 с.

27. Зуев М.Г., Журавлева Е.Ю., Ларионов Л.П. и др. / Рентгеноконтростные средства сложные оксиды элементов III и V групп (ортотанталат иттрия) // Екатеринбург - 1997

28. Зуев М.Г., Ларионов Л.Г. / Соединения редкоземельных элементов с простыми и сложными анионами переходных металлов V группы. Синтез. Состав. Строение. Свойства. // Екатеринбург: УрО РАН -1999-282с.

29. Зуев М.Г., Ларионов Л.Г. / Танталовые рентгеноконтрастные вещества // Екатеринбург: УрО РАН 2002 - 155с.

30. Инкин А.А., Графскова Т.А., Гуськова Т.А. и др. / Контроль качества растворов этиотраста, содержащего иттрий 90 и самарий - 153 // Химико - фармацевтический журнал - 1989. - т. 23 №.8. - С.1008 - 1010.

31. Карташов В.М., Зуев М.Г., Дмитриев А.Ф. и др. / Новый рентгеноконтрастный препарат для бронхографии // Новые медицинские технологии в решении проблем медико социальной реабилитации. Екатеринбург - 1995 - С.93.

32. Карапетьянц, М.Х., Дракин С.И./ Общая и неорганическая химия //М.: Химия, 1993.-588 с.

33. Кольтгоф, И.М., Сэндел И.М. / Количественный анализ // М.: Госхимиздат. 1974. - 480 с.

34. Константинов В.И. / Электролитическое получение тантала и ниобия и их плавов // М.: Металургия 1977 - 239с.

35. Красовский М.П. / Аналитическая химия. Количественный анализ // М.: Медгиз, 1940. 262 с.

36. Крешков А.П. / Основы аналитической химии. Качественный и количественный анализ, Изд-е 3-е // М.: Химия. 1970. - 471 с.

37. Лайтинен Г.А., Харрис В.Е. / Химический анализ // Под ред. Ю.А.Клячко; пер. с англ. Л. 3. Захаренок М.: Химия, 1979. - 624с.

38. Лидин Р.А., Молочко В.А., Андреева Л.Л. / Химические свойства неорганических веществ // М.: Химия. 1996. - 523с.

39. Лобанов Ф.И., Нуртаева Г.К., Макаров Н.В. / Применение 4-(2-пиридилазо)-резорцина и перекиси водорода для определения ниобия, титана и тантала; В кн.: Современные методы хим. аналит. контроля // М.: 1980. С. 28-33.

40. Логинова С.В. / Рентгенографические исследования и моделирование структуры окислов иттрия и двуокиси марганца // Петрозаводск 2004 - 156с.

41. Манвелова Е.А., Герникова Е.П., Боковикова Т.Н. и др./ Разработка методики количественного определения танталата иттрия в новом препарате для рентгеноскопии // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», М., 3-7 апреля 2006. С.26.

42. Мамашина Е.А., Боковикова Т.Н., Герникова Е.П. / Методы идентификации нового рентгеноконтрастного фармакологического средства // Химико фармацевтический журнал. - 2008. - № 7. - С.48 - 50.

43. Маслов С.В. / Физико химическое поведение ниобия и тантала. И процессы с их участием в хлоридных расплавах // Екатеринбург - 1999 -167с.

44. Мезенцев И.А., Барыкин А.А. / Медицинская рентгенотехника и вопросы эффективности ее использования в лечебных учреждениях // Л.: 1980-С. 121.

45. Отраслевой стандарт. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. ОСТ 91500.05.001-00 // Фармацевтический вестник. 11 декабря 2001. - № 38 (237). - С.9-14.

46. Подшивалова М.В. / Экстракция редкоземельных металлов и иттрия смесями органических реагентов // Егорьевск 2001 - 147с.

47. Полюдек-Фабрини Р., Бейрих Т. /Органический анализ // пер. с нем. А.Б. Томчина-Л.: Химия, 1981. -624с.

48. Портной К.И., Тимофеева Н.И. / Кислородные соединения редкоземельных элементов // М.: Металлургия 1986 - 480с.

49. Преснякова М.В. / Новые фосфаты ниобия, тантала и циркония. Синтез, строение. Поведение при нагревании // Нижний Новгород 2004 -140с.

50. Рабинович В.А, Хавин З.Я. /Краткий химический справочник // Л.: Химия, 1986 г.-389 с.

51. Рожденственский Ф.А., Зуев М.Г., Фотиев А.А. / Танталаты трехвалентных металлов // М.: Наука 1986 - 168с.

52. Салтыкова B.C. /Методы полного химического анализа сложных редкоземельных минералов // М.: Наука 1972 - С. 8-45.

53. Саноцкий И.В. / Методы определения токсичности и опастности химических веществ // М.: Медицина 1970 - 344с.

54. Сергеев П.В. Спиридонов Н.К. Шимановский Н.Л. / Рентгеноконтрастные средства// М.: Медицина 1993 - 160с.

55. Скальный А. В. / Химические элементы в физиологии человека // М.: Издательский дом «ОНИКС 21 век»: Мир. 2004. - 216с.

56. Скальный А. В., Рудаков И.А. / Биоэлементы в медицине // М.: Издательский дом «ОНИКС 21 век»: Мир, 2004. 272с.

57. Смит А. / Прикладная ИК- спектроскопия. Основы, техника, аналитическое применение / Пер.с англ. Тарасевича Б.Н. // М.: Мир. 1982. -С.328.

58. Степин Б.Д., Цветков А.А. /Неорганическая химия // М.: Высшая школа, 1994. 594с.

59. Солодов Н.А., Семенов Е.И., Усова Т.Ю. / Минеральное сырье. Иттрий и лантаноиды // М.: 1998 49с.

60. Чижевская С.В., Чекмарев A.M. / Особенности химии и определения редких элементов (цирконий, гафний, ниобий, тантал, торий) // М.: Российский химико технологический университет имени Д.И. Менделеева - 1999 - 79с.

61. Шафировский Б.Б., Черменский Ю.В. / Современные возможности рентгенологического метода в диагностике заболеваний легких //Л.: 1983 -С. 44.

62. Шапиро М.А., Шапиро С.А. / Аналитическая химия // М.: Высшая школа, 1963. 256 с.

63. Шарло Г. / Методы аналитической химии. Количественный анализ неорганических соединений. Под ред. Лурье Ю.Ю. // Москва -Ленинград, Химия 1965. - 252 с.

64. Фритц Д., Шенк Г. / Количественный анализ // Под ред. А.Золотова; пер. с англ. Т. Н. Шеховцовой, О.А. Шпигуна М.: Мир, 1978. -560с.

65. Юинг Г. / Инструментальные методы химического анализа/ пер. с англ. Е.Н. Дороховой, Прохоровой Г.В. // М.: Мир 1989 - 608с.

66. Ясников А.Г. / Закономерности формирования и спектральнолюминисцентные характеристики танталато иттриевого рентгенолюминофора// Свердловск - 1991 - 165с.

67. Aksoy MS, Aydin R, Tiirkel N, Ozer U / Formation constants of chromium(III), scandium(III) and yttrium(III) complexes of some hydroxy naphthoic acids // Chem Pharm Bull (Tokyo) 2005 - 53(5) - 471 - 5.

68. Anderson TM, Rodriguez MA, Bonhomme F, Bixler JN, Alam TM, Nyman M / An aqueous route to Ta6Oi9.8 and solid-state studies of isostructural niobium and tantalum oxide complexes // Dalton Trans - 2007 - 40 - 4517 - 22.

69. Atria AM, Mora MA, Garland MT, Baggio R / Three isomorphous Ln complexes: {Ln2(bt)6(bno)(H20)4.bno}n) (bt is but 2 - enoate and bno is 4,4' -bipyridyl N, N' - dioxide), with Ln = Nd, Er and Y // Acta Crystallogr С - 2007 -63 (Pt 11)-m 490-3.

70. Avenier P, Taoufik M, Lesage A, Solans-Monfort X, Baudouin A, de Mallmann A, Veyre L, Basset JM, Eisenstein O, Emsley L, Quadrelli EA / Dinitrogen dissociation on an isolated surface tantalum atom // Science 2007 -24-317(5841)-1056-60.

71. British Pharmacopoeia, электронный ресурс. London: 2007. -Электронный оптич. диск (CD-ROM).

72. Brockhurst RJ / Tantalum buttons for localization of malignant melanoma in proton beam therapy // Ophthalmic Surg 1980 - 11(5) - 352.

73. Cacaina D, Ylanen H, Simon S, Hupa M / The behaviour of selected yttrium containing bioactive glass microspheres in simulated body environments // J Mater Sci Mater Med 2007 Aug 15.

74. Chan TS, Kang CC, Liu RS, Chen L, Liu XN, Ding JJ, Bao J, Gao С / Combinatorial study of the optimization of Y203: Bi, Eu red phosphors // J Comb Chem 2007 - 9(3) - 343 - 6.

75. European Pharmacopoeia. 5.08. Ed. - Strasbourg, France. Электронный оптич. диск (CD ROM).

76. Fukuda K, Nakai I, Ebina Y, Ma R, Sasaki T / Colloidal unilamellar layers of tantalum oxide with open channels // Inorg Chem 2007 - 46(12) - 4787 -9.

77. Jose. L. Ramirez, Michael K. Bellamy, Rodolfo J. Romanach / A novel Method for analyzing thick tablets by near infrared spectroscopy // PharmSciTech 2001. - V.2. - №.3. - articlel 1.

78. Gaess D, Harms K, Pokoj M, Stolz W, Sundermeyer J / Volatile imido-hydrazido compounds of the refractory metals niobium, tantalum, molybdenum, and tungsten // Inorg Chem 2007 - 46(16) - 6688 - 701.

79. Gamer MT, Rastatter M, Roesky PW, Steffens A, Glanz M / Yttrium and lanthanide complexes with various P, N ligands in the coordination sphere: synthesis, structure, and polymerization studies // Chemistry 2005 - 6 - 11(10) — 3165 - 72.

80. Grelsamer RP / Applications of porous tantalum in total hip arthroplasty // J Am Acad Orthop Surg 2007 - 15(3) - 137 - 8.

81. Guzman J, Corma A / Nanocrystalline and mesostructured У20з as supports for gold catalysts // Chem Commun (Camb) 2005 - (6) - 743 - 5.

82. Han M, Shi NE, Zhang WL, Li В J, Sun JH, Chen KJ, Zhu JM, Wang X, Xu Z / Large-Scale Synthesis of Single-Crystalline RE203 (RE = Y, Dy, Ho, Er) Nanobelts by a Solid-Liquid-Phase Chemical Route // Chemistry 2007 Nov 20.

83. Howard С J, Barnes PW, Kennedy В J, Woodward PM / Structures of the ordered double perovskites Sr2YTa06 and Sr2YNb06 // Acta Crystallogr В -2005 -61(Pt3)-258-62.

84. Itala A, Heijink A, Leerapun T, Reach JS, An KN, Lewallen DG / Successful canine patellar tendon reattachment to porous tantalum // Clin Orthop Relat Res 2007 - 463 - 202 - 7.

85. Krinsky JL, Anderson LL, Arnold J, Bergman RG. / Oxygen -centered hexatantalum tetradecaimido cluster complexes // Inorg Chem 2007 Dec 29.

86. Laitman JT, Crelin ES / Tantalum markers as an aid in identifying the upper respiratory structures of experimental animals // Lab Anim Sci 1980 - 30(2 Pt l)-245-8.

87. Levine B, Sporer S, Delia Valle CJ, Jacobs JJ, Paprosky W. / Porous tantalum in reconstructive surgery of the knee // J Knee Surg 2007 - 20(3) - 185 -94.

88. Marchetti F, Pampaloni G, Zacchini S / Reactivity of niobium and tantalum pentahalides with cyclic ethers and the isolation and characterization of intermediates in the polymerization of tetrahydrofuran // Inorg Chem 2008 -47(1)-365-72.

89. Moghissi K, Dixon К / Neodymium:yttrium-aluminium-garnet laser for excision of pulmonary nodules // Lasers Med Sci 2008 Jan 23.

90. Molek KS, Jaeger TD, Duncan MA / Photodissociation of vanadium, niobium, and tantalum oxide cluster cations // J Chem Phys 2005 - 8 - 123(14) -144313.

91. Nemana S, Okamoto NL, Browning ND, Gates ВС / Chemistry of tantalum clusters in solution and on SiC>2 supports: analogies and contrasts // Langmuir 2007 - 23(17) - 8845 - 54.

92. Newhauser WD, Koch NC, Fontenot JD, Rosenthal SJ, S Gombos D, Fitzek MM, Mohan R / Dosimetric impact of tantalum markers used in the treatment of uveal melanoma with proton beam therapy // Phys Med Biol 2007 -17 -52(13) -3979 -90.

93. Noh W, Girolami GS / Synthesis and characterization of the cycloheptatrienyl tantalum "mixed sandwich" compounds ((C5R5)Ta(C7H7)) // Inorg Chem - 2008 - 47(2) - 535 - 42.

94. Reach JS Jr, Dickey ID, Zobitz ME, Adams JE, Scully SP, Lewallen DG / Direct tendon attachment and healing to porous tantalum: an experimental animal study // J Bone Joint Surg Am 2007 - 89(5) - 1000 - 9.

95. Redshaw C, Rowan M, Homden DM, Elsegood MR, Yamato T, Perez-Casas С /Niobium- and Tantalum- Based Ethylene Polymerisation Catalysts Bearing Methylene or Dimethyleneoxa - Bridged Calixarene Ligands // Chemistry - 2007 - 13(36) - 10129 - 10139.

96. Roesky PW, Canseco-Melchor G, Zulys A / A pentanuclear yttrium hydroxo cluster as an oxidation catalyst. Catalytic oxidation of aldehydes in the presence of air // Chem Commun (Camb) 2004 - (6) - 738 - 9.

97. Roesky PW, Gamer MT, Marinos N / Yttrium and lanthanide diphosphanylamides: syntheses and structures of complexes with one (Ph^P^N. -ligand in the coordination sphere // Chemistry 2004 - 10(14) - 3537 - 42.

98. Rubenstein LK, Strauss RA, Lindauer SJ, Davidovitch M, Isaacson RJ / Tantalum implants as markers for evaluating postoperative orthognathic surgical changes // Int J Adult Orthodon Orthognath Surg 1993 - 8(3) - 203 - 9.

99. Seux D, Romeas A, Antoine B, Magloire H, Bleicher F / In vitro study of a neodynium:yttrium aluminum perovskite laser on human nonexposed pulp after cavity preparation // Clin Oral Investig 2004 - 8(3) - 145 - 50.

100. Shearer DR, Rowe LE / Radiation-induced phosphorescence from thulium-activated yttrium tantalate screens // AJR Am J Roentgenol 1987 -148(5)- 1023 -4.

101. Sigouin O, Garon CN, Delaunais G, Yin X, Woo TK, Decken A, Fontaine FG / Synthesis and characterization of tantalum(Y) boronate clusters: multifunctional Lewis acid cages for binding guests // Angew Chem Int Ed Engl -2007-46(26)-4979-82.

102. Suo B, Balasubramanian К / Spectroscopic constants and potential energy curves of yttrium carbide (YC) // J Chem Phys 2007 - 126(22) - 224 -305.

103. Teng YL, Xu Q / Matrix isolation infrared spectroscopic and density functional theory studies on the reactions of yttrium and lanthanum hydrides with carbon monoxide // J Phys Chem A 2007 - 111(51) - 13380 - 6.

104. Tillmann K, Thust A, Gerber A, Weides MP, Urban К / Atomic structure of Beta-tantalum nanocrystallites // Microsc Microanal 2005 - 11(6) -534-44.

105. Traina CA, Schwartz J / Surface modification of Y203 nanoparticles // Langmuir 2007 - 23(18) - 9158 - 61.

106. United States Pharmacopeia 31 and National Formulary 26. Электронный ресурс. Электронный оптический диск (CD ROM).

107. Venugopal A, Willner A, Hepp A, Mitzel NW / Hydroxylaminato yttrate and samarate complexes // Dalton Trans 2007 - (29) - 3124 - 6.

108. Weeden SFI, Schmidt RH /The use of tantalum porous metal implants for Paprosky ЗА and 3B defects // J Arthroplasty 2007 - 22 (6 Suppl 2) - 151 -5.

109. Werner A, Baumler W, Zietz S, Kiihnel T, Hohenleutner U, Landthaler M / Hereditary haemorrhagic telangiectasia treated by pulsed neodymium:yttrium-aluminium-garnet (NdrYAG) laser (1,064 nm) // Lasers Med Sci-2007 Nov 13.

110. Yue C, Qiu L, Trudeau M, Antonelli D / Compositional effects in Ru, Pd, Pt, and Rh-doped mesoporous tantalum oxide catalysts for ammonia synthesis // Inorg Chem 2007 - 46(12) - 5084 - 92.

111. Zeimentz PM, Arndt S, Elvidge BR, Okuda J / Cationic organometallic complexes of scandium, yttrium, and the lanthanoids // Chem Rev -2006-106(6)-2404-33.

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Анализ и стандартизация лекарственного препарата, содержащего редкоземельной элемент - иттрий

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Анализ и стандартизация лекарственного препарата, содержащего редкоземельной элемент - иттрий

Оглавление диссертации Мамашина, Ермония Арутюновна :: 2008 :: Москва

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Мамашина, Ермония Арутюновна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Анализ и стандартизация лекарственного препарата, содержащего редкоземельной элемент - иттрий"

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2008 года, Мамашина, Ермония Арутюновна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций