Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.04) на тему:Теоретическое обоснование создания новых препаративных форм альбендазола и клозантела для борьбы с эндо- и эктопаразитами сельскохозяйственных животных

РГБ ОД

//а правах рукописи

АБРАМОВ ВЛАДИСЛАВ ЕВГЕНЬЕВИЧ

ТЕОРЕТЙЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОЗДАНИЯ НОВЫХ

ПРЕПАРАТИВНЫХ ФОРМ АЛБЕНДАЗОЛА И ЮЮЗАНТЕЛА ДЛЯ БОРЬБЫ С ЭНДО- И ЭКТОПАРАЗИТАМИ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫХ ЖИВОТНЫХ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук

Специальность 16.00.04 - ветеринарная

фармакология с токсикологией 03.00.19 - паразитология, гельминтология

Санкт-Петербург - 2000

Работа выполнена во Всероссийском государственном научно-исследовательском институте контроля, стандартизации и сертификации ветеринарных препаратов и Всероссийском институте гельминтологии им. К. И. Скрябина.

Научные консультанты:

Доктор ветеринарных наук, профессор Э. X. Даугалиева Доктор ветеринарных наук, профессор Б. А. Тимофеев

Официальные оппоненты :

Доктор медицинских наук, профессор Э. П. Зацепин Доктор биологических наук, профессор В. С. Бузлама Доктор ветеринарных наук С. В. Березкнна

Ведущая организация - Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии им К. И. Скрябина.

на заседании диссертационного совета Д 120.20.02 при Санкт-Петербургской государственной Академии ветеринарной медицины. Адрес: 196084, Санкт-Петербург, ул. Черниговская, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Зашита диссертации состоится "Лй _ 2000 г. в

часов

Автореферат разослан 2000г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор ветеринарных наук

М. В. Шустрова

Введение

Актуальность проблемы. Паразитарные болезни сельскохозяйственных животных наносят значительный ущерб животноводству, который складывается не только из падежа животных, но и снижения мясной и молочной продуктивности, ухудшения качества шкур, шерсти и т. д. (Р. С. Шульц, Г. И. Диков, 1961, 1964; Н. В. Демидов, 1969, 1982, 1987; А. М. Сазанов, 1976, 1992; В. И. Ремез, 1991 и др.).

Защита человека и животных от эндо- и эктопаразитов требует разработки не только более совершенных лечебных и профилактических мероприятий, но и создания высокоэффективных противопаразитарных средств. В некоторых случаях особенности биологического цикла паразитов облегчают борьбу с гельминтозами с помощью технологических методов, обеспечивающих разрыв эпизоотической цепи: рациональные смены пастбищных участков, стойлово-выгульное содержание животных, биотермическое обезвреживание навоза, борьба с переносчиками возбудителей гельминтозов - собаками, кошками и грызунами. Экологически безвредные технологические методы борьбы с инвазионными болезнями весьма перспективны, но иногда их реализация затруднена из-за их высокой стоимости, невозможности использования в конкретных условиях и тогда применение противопаразитарных препаратов становится очевидным.

В настоящее время ассортимент противопаразитарных препаратов, в том числе антгельминтиков, постоянно пополняется. Основным мотивом для создания новых лекарственных средств является получение препаратов, характеризующихся высокой стабильностью, широким спектром про-тивопаразитарной активности на фоне слабовыраженных побочных явлений, экологической безопасностью и т. д.

В последние годы учеными разработаны новые противопаразитарные препараты против многих эндо- и эктопаразитов сельскохозяйственных животных с использованием в качестве действующих веществ албендазола и клозантела. Албендазол активен в отношении нематод, трематод и цес-тод, а клозантел высокоэффективен против фасциол, стронгилят и патогенных членистоногих (И. А. Ковалёв, 1984; Т. П. Веселова с соавт., 1986; М. Ш. Акбаев, 1995; И. А. Архипов 1997, 1998; Z. Corba et al, 1973. G. С. Coles, 1977; R. Parish et al, 1977; Y. С. Williams et al 1977, 1981; S. L. Loyd et al, 1978; R. Bradley et al, 1981; S. Dobbins et al, 1982; B. Stromberg et al, 1985; R. Herd, В. Heider, 1985; К. Dash, 1986; W. Lin et al, 1991 и др.).

Однако, наряду с преимуществами перед другими препаратами, албендазол в повышенных дозах проявляет тератогенное действие и неэффективен против патогенных членистоногих, а клозантел не оказывает лечебного действия против цестод и большинства видов нематод. Следует отметить, что смешанные инвазии встречаются чаще, чем моноинвазии, поэтому, согласно современным требованиям, новые лекарственные формы препаратов должны оказывать комбинированное действие на популяции различных паразитов, обеспечивая уничтожение или элиминацию их на разных стадиях развития в организме животных.

В доступной литературе имеется многочисленные сведения об ис-

пользовании комбинаций антгельминтиков (3. Д. Акушнова, 1970; В. А. Холощанов, А. П. Каргапольцев, 1975; Н. В. Демидов, 1979, 1982, 1984, 1987; О. М. Кулик, 1980) Однако их применение оправдано при наличии синергидного действия смешиваемых веществ, способствующего усилить эффективность противогк разитарных компонентов или снизить их токсичность. В ином случае пр; дпочтительнее моноантгельминтики с возможно более широким спектром гельминтоцидного действия. Создание новых соответствующих международным стандартам, высокоэффективных нетоксичных и экономичных лекарственных препаратов с широким спектром антгельминтного действы приоритетная задача науки и практики.

В последние годы появились сообщения (И. А. Архипов, 1990; С. В. Березкина, 1992; П. П. Диденко, 1995; А. С. Пушкарев, 1999 и др.) о создании многочисленных препаративных форм с известными антгельминтика-ми в качестве действующих веществ - фенасалом, нафтамоном, тетрамизо-лом, рафоксанидом и др., с сохранением высоких антгельминтных свойств препаратов.

Необходимо отметить, что раньше для создания комбинированных форм лекарственных препаратов использовались дефицитные пищевые наполнители: например, растительные масла, отруби, дрожжи, хлебная крошка и т. д. Опут показывает, что известные в настоящее время цеолиты также могут с успехом применяться для этих целей в ветеринарной практике. Они инертны к химиотерапевтическим препаратам и вместе с тем являются хорошими адсорбентами различных метаболитов в организме животных.

Разработка и стандартизация новых противопаразитарных препаратов группового и индивидуального применения имеют большое значение для успешного проведения ^¿роприятий по предупреждению и ликвидации паразитарных болезней животных.

Цель и задачи исследований. Разработка новых высокоэффективных экологически безопасных препаратов предусматривает реализацию следующих основных пол >жений:

- использование в качестве действующего вещества соединений с высокой противопаразитарной активностью;

конструирование препаратов на основе отечественной сырьевой базы;

конкурентоспособность новых лекарственных форм препаратов с лучшими аналогами зарубежных фирм.

Исходя из вышеизложенного, перед нами были поставлены следующие задачи:

- разработать и стандартизировать новые препаративные формы ал-бендазола и клозантела с целью расширения спектра их действия;

использовать в качестве действующей основы высокоэффективные вещества и дешевые нетоксические природные наполнители;

- определить параметры острой и субхронической токсичности предложенных нами новых лекарственных форм препаратов альбамелина и клозальбена;

изучить мутагенность альбамелина, эмбриотоксические и тератогенные свойства ноьых лекарственных форм препаратов, влияние на

гемотологические, биохимические показатели крови, мочи и иммунные реакции организма;

определить остаточные количества действующих веществ в органах и тканях животных; изучить противопаразитарную активность данных препаратов.

Научная новизна. Разработаны и предложены для ветеринарной практики два новых противопаразитарных препарата: альбамелин и кло-зальбен, научная новизна которых подтверждена патентами № 2112511 от 10.07.1997 г и № 2140267 от 26.05.1998 г.

Установлено", что препараты относятся к IV классу опасности (согласно ГОСТ 12.1.007.76). Среднесмертельная доза (ЛД50) для альбамелина составляет 5488 мг/кг, а клозальбена - 14392 мг/кг.

На основании комплексных фармакотоксикологических, гематологических исследований доказано, что препараты альбамелин и клозальбен не обладают гепатотоксическим действием, змбриотоксическими и тератогенными свойтвами, а по своей противопаразитарной активности не уступают лучшим зарубежным аналогам. Выявлены высокие противопаразита-ные свойства препаратов при гельминтозах, псороптозе, гиподерматозе и эстрозе животных. Показано, что альбамелин в дозе 'Л от ЛД50, то есть 3000 мг/кг, не обладает мутагенными свойствами.

При изучении иммунотоксических свойств этих препаратов выявлено, что они являются слабыми аллергенами, незначительно угнетают гуморальное и клеточное звенья иммунитета.

Показана необходимость изучения иммунотоксических свойств противопаразитарных препаратов в целях предупреждения иммуносупрессий при предстоящей вакцинации животных против инфекционных и инвози-онных заболеваний.

Показана возможность использования цеолитов как наполнителей в композициях лекарственных препаратов.

Установлено, что для изучения универсальных проявлений взаимодействия действующих веществ (ДВ) и их наполнителей в композициях является системный анализ: физико-химические свойства композиции и каждого препарата в отдельности; токсические свойства в полном объеме и в конечном результате их эффективность при различных болезнях животных. Показано, что цеолиты, являясь универсальным адсорбентом, не изменяют эффективности альбамелина и клозальбена.

Практическое значение и внедрение. В результате проведенных исследований разработаны и предложены для ветеринарии новые эффективные лекарственные формы препаратов для лечения гельминтозов и других паразитозов у сельскохозяйственных животных. Альбамелин и клозальбен выгодно отличаются от существующих отечественных и зарубежных аналогов (например, сантела и вермитана) более высокой терапевтической эффективностью и широким спектром действия на различные классы гельминтов (нематоды, цестоды, трематоды) и патогенных членистоногих, меньшей токсичностью и более низкой стоимостью. Их производство отвечает современным требованиям охраны окружающей среды. Созданная безотходная технология может быть использована при организации новых производств аналогичных препаратов в других регионах России.

Потребителю предоставлена возможность выбора конкурентоспособной отечественной продукции 1 условиях широкого предложения аналогов импортного производства.

По результатам исследований разработаны:

- технические условия на альбамелин ТУ 9337-015-00483079-98 (утверждено Департамент 1м ветеринарии Минсельхозпрода РФ

05.02.1998 г.);

- наставление по применению альбамелина при гельминтозах сельскохозяйственных живот;-ых (утверждено Главным управлением ветеринарии Минсельхоз фода РФ от 05.02.1998 г. за №13-42/1163);

- технические условия на клозальбен ТУ 9340-014-47611900-98 (утверждено Департаментом ветеринарии Минсельхозпрода РФ от

10.11.1999 г.);

- наставление по применению клозальбена при паразитарных заболеваниях сельскохозяйстьенных животных (утверждено Главным управлением ветеринарии Минсельхозпрода РФ от 10.11.1999 г. за №13-4-2/1783).

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на следующих научно-практических конференциях:

1. Международном координационном совещании "Экологические проблемы патологии, фармако -.огии и терапии животных" (Воронеж, 1997).

2. Актуальные вопросы к одицинской паразитологии (Санкт-Петербург, 1998).

3. Конференции, посвященной 70-летию клинических кафедр г. Витебск, 14-15 апреля 1998 г.

4. X международной межвузовской конференции "Новые фармакологические средства в ветерин; пии" (Санкт-Петербург, 1998, июнь).

5. Современные аспекты ресу{ осберегающих технологий производства и переработки продукции -животноводства (Волгоград, 1998).

6. XI международной, межвузовской конференции "Новые ветеринарные препараты и кормовые ^ >бавки" (Санкт-Петербург, 1999).

7. Ученом совете ВГНКИ (199-, 1997, 1998, 1999 гг).

8. Разработанные препараты демонстрировались на ВВЦ России. Основные положения, выгосимые на защиту:

1. Теоретическое обоснование для создания новых препаративных форм албендазола и клозантсла;

2. Фармакототоксикологическ-л оценка альбамелина и его противопа-разитарная эффективность.

3. Фармакото'гоксикологическг.я оценка клозальбена и его противопа-разитарная эффективность.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 33 работы, с изложением основных положений и выводов по изучаемым вопросам; получено 2 патента.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 295 страницах машинописного текста, включает 86 таблиц, состоит из введения, обзора литературы, собствен ьых исследований, включающих 5 разде-

лов, выводов, практических предложений, списка литературы, который включает 172 отечественных и 231 иностранных авторов. Приложение на 12 страницах.

Собственные исследования.

Материалы и методы исследований.

Работу выполняли с 1991 по 1999 гг. в лаборатории контроля и стандартизации противопаразитарных препаратов Всероссийского государственного научно-исследовательского института контроля, стандартизации и сертификации ветеринарных препаратовпо темам планов научных исследований, утвержденных Департаментом ветеринарии Министерства сельского хозяйства и продовольствия Российской Федерации .

Для работы использовали цеолиты Шивыртуинского месторождения (Читинской области). Качество этих цеолитов (шивыртуин) определяется ТУ 10 РСФСР 359-91. Шивыртуин представляет собой измельченное и фракционированное полезное ископаемое, состоящее из клиноптилолита, монтимориллонита (около 50%) и содержащее более 30 макро- и микроэлементов.

Албендазол действующее вещество альбамелина представляет собой метил [5-(пропилтио)-1-Н-бензимидазол-2-ил] карбамат. Мельчайший порошок матового белого цвета с размерами частиц менее 50 мк. Молекулярная масса = 265,33. Точка плавления колеблется от 203 до 206°С. Не растворяется в воде и в эфире. Растворим в этаноле, хлороформе, уксусной и муравьиной кислотах.

Клозантел представляет собой Ы-[5-хлор-4-[(4-хлорфенил)-цианометил]-2-метилфенил]-2гидрокси-3,5дийодобензамид (Н. Уап с!е ВоББсИе е1 а1,1979). Это порошок желтоватого цвета, как и другие препараты из группы салициланилидов нерастворим в воде.

Качество субстанций альбендазола и клозантела определяется Британской формакопеей. В экпериментах по изучению токсикологических свойств препаратов использовали интактных мышей, крыс, морских свинок, крупный рогатый скот и овец. Противопаразитарную эффективность альбамелина и клозальбена определяли на овцах, крупном рогатом скоте, свиньях, лошадях и птице, спонтанно зараженных эндо- и эктопаразитами:

Изучение острой токсичности препаратов проводили на белых беспородных мышах массой 20-22 г. В опытах использовали клинически здоровых животных, находившихся в одинаковых условиях содержания и кормления. Испытуемые препараты вводили перорально.

Острую токсичность рассчитывали по методу Кербера (1931).

Субхроническую токсичность изучали по методу Лима (1961).

Для оценки характера влияния альбамелина и клозальбена на гематологические и биохимические показатели крыс, овец и крупного рогатого скота использовали следующие тесты: гематологические показатели определяли по общепринятым методикам, активность аспартат-аминотрансферазы (АсАТ) и аланин-аминотрансферазы (АлАТ) в сыворотке крови - динитрофенилгидразиновым методом (Райтман, Френкель в модификации И. П. Кондрахина с соавт., 1985), активность щелочной фос-

фатазы - методом 1юданекого (И. П. Кондрахнн с соавт., 1985). Для изучения влияния препаратов на антитоксическую функцию печени использовали методику Д. Р. Козина (1964). Влияние препарата на фосфорно-кальциевый обмен у животных определяли по содержанию неорганического фосфора и кальция а сыворотке крови, а также по содержанию общего белка и каротина (И. П Кондрахин с соавт., 1985).

Содержание албе1:дазола и клозантела в биологических жидкостях, органах и тканях животных после применения препаратов определяли с помощью ВЭЖХ на о новании раже описанного метода (В. Marriner, J. Bogan, 1980; Р. Delatovr et al., 1983; Van den Bossohe et al., 1979). Чувствительность метода составляет 0,05 мг/хг.

Определение остаточных количеств албендазола и клозантела после дачи животным клозальбена провели на 7 овцах, 7 ягнятах, 15 выбракованных лактирующих коровах и двух телятах. Кпозальбен задавали животным в терапевтической дозе: овцам и крупному рогатому скоту по 80 мг/кг массы тела. Альбамел;н вводили перорально индивидуально 16 овцам в дозе 75 мг/кг (7,5 мг/ki массы тела по ДВ), 25 коровам в дозе 100 мг/кг (10 мг/кг массы тела по ДВ), 17 свиньям в дозе 100 мг/кг (10 мг/кг массы тела по ДВ), 5 лошадям в дозе 70 мг/кг (7 мг/кг массы тела по ДВ) и курам в дозе 100 мг/кг (10 мг/кг массы тела по ДВ) два дня подряд. Пробы молока в каждый срок брали от 5 коров, получавших препарат в этой дозе. После убоя животных по 1 -3 головы на каждый срок брали кусочки печени, почек, легких, сердца, мышечной ткани, жировой ткани, селезенки, кровь и перед убоем молоко. До исследования пробы хранили в холодильнике при температуре 20°С.

Физиологические показатели состояния животных до и после приема препаратов определяли измерением температуры тела, сердечных толчков, сокращений рубца за две минуты, частоту дыхательных движений в минуту по общепринятым методам. Определение гемоглобина - по методу Са-ли. Определение реакц.ш мочи - с помощью универсальной индикаторной бумаги, цвета, запаха у удельного ве< а мочи - по общепринятым методам, наличия белков - с помощью сульфаг-илловой кислоты (по Рочу), ацетоновых тел - с реактивом -Г естраде.

Изучение эмбриот оксического i; тератогенного действия препаратов были проводили в соответствии с "Методическими указаниями по изучению эмбриотоксическсго действия фармакологических веществ и влияния их на репродуктивную функцию", одобренных Фармакологическим комитетом МЗ СССР 10 янвзря 1986 года.

Иммунотоксическле свойства препаратов определяли по его влиянию на увеличение количества антителоооразующих клеток (АОК) в селезенке в жидкой среде по методу Canningham (1965) и по индукции гиперчувствительности замедленного типа (по методике, описанной В.М.Манько, 1989). Супрессию В-системы иммунитета определяли по иммуноглобулинам различных классов в сыворотке крови (Ю. Н. Федоров, 1981).

Определение аутологичных розеткообразующих клеток (как показателя супрессирующего фактора) мышеи проводили, используя реакцию, аналогичную выявлению спонтанных розеткообразующих лимфоцитов (Е-РОК) по Jondal et al (1S"*2). В качестве: эритроцитарного маркера применя-

ли 1,5%-ную суспензию аутологичных эритроцитов.

Изучение аллергизирующих свойств препаратов проводили в реакциях непрямой дегрануляции тучных клеток, специфической агломерации лейкоцитов, специфического лизиса лейкоцитов. Реакцию непрямой дегрануляции тучных клеток ставили в модификации Л. М. Ишимовой и Л. И. Зелиниченко (1967). Постановку реакции специфического лизиса лейкоцитов (РСЛЛ) проводили в модификации И. Я. Гетманец (1976). Постановку реакции специфической аггломерации лейкоцитов (РСАЛ) проводили в модификации О. Г. Алексеевой (1975).

Оценку Т-системы иммунитета проводили в реакции спонтанного ро-зеткообразования в два этапа: вначале выделяли лимфоциты, а затем ставили реакцию Е-розеткообразования по методу ,1оп<1а1 (1984). Содержание Т-лимфоцитов в периферической крови определяли по методу 1опёа1

(1984).

В-лимфоциты периферической крови крупного рогатого скота и мышей выявляли методом комплементарного розеткообразования (Ы. Р. Мепс1е5, 1973), по наличию одного из маркеров В-лимфоцитов - рецептора клеточной мембраны для третьего компонента комплемента.

О неспецифической резистентности организма животных судили, изучая гетерофильные агглютинины в сыворотке крови, определяемые в реакции Пауля-Буннеля, в модификации Е. Ф. Чернушенко и Л. С. Когосовой

(1985). Антипаразитарную эффективность альбамелина и клозальбена изучали на спонтанно инвазированных животных разных видов и разного возраста.

Зараженность животных гельминтами до и после введения препаратов устанавливали по результатам двух- или трехкратного гельминтоово и ларвоскопического исследования проб фекалий методами Фюллеборна, Бермана, последовательного промывания (Г. А. Котельников, 1974, 1984; Г. А. Котельников, В. М. Хренов, 1980; Л. Д. Мигачева, Г. А. Котельников, 1989). Интенсивность инвазии определяли по данным убоя животных и полного гельминтологического исследования печени, легких, сычуга, тонкого и толстого отделов кишечника по методу К. И. Скрябина (1928). Собранные гельминт£>1 определяли до рода.

Зараженность животных акарозами до опыта и при оценке результатов исследования учитывали по данным количественного и качественного подсчета клещей при микроскопии соскобов кожи с зараженных участков (К. И. Абуладзе, А. А. Гильденблат, Г. С. Дзасохов и др., 1978, Инструкция по борьбе с саркоптоидозами овец и коз, 1981; В. И. Ремез, 1989).

Опыты по оценке эффективности клозальбена при гиподерматозе крупного рогатого скота, эстрозе овец, проводили в тех хозяйствах, где животные в предыдущий летний период выпасались на пастбище, неблагополучном по энтомозам. При эстрозе овец результаты лечения учитывали по данным убоя и вскрытия животных через 40-45 дней после введения препаратов. Личинок оводов собирали, подсчитывали и их количество сопоставляли с данными от нелеченных животных. При лечении гиподерма-тоза крупного рогатого скота осенью перед постановкой животных на стойловое содержание результаты учитывали весной по количеству появившихся у обработанных животных оводовых желваков в сравнении с не-

леченными.

Опытные группы животных формировали по 5-20 и более голов. Результаты проведенных экспериментов учитывали в зависимости от цели опыта через 10-50 дней.

Терапевтическую эффективность лекарственных форм оценивали по показателям ИЭ и ЭЭ, согласно метод ib учета эффективности препаратов, разработанных Р. С. Шульцем (1933), методом "контрольный тест".

Основные экспериментальные данные были подвергнуты статистическому анализу по методике Н. А. Плохинского (1987).

Результаты собственных исследований

Физико-химические свойства альбамелина.

Разработанная нами лекарственная форма альбамелин представляет собой композицию албендазола и цеолита в соотношении 10:90 с содержанием влаги не более 10%. Это сыпучлй порошок светло-серого цвета, не обладает запахом, не растворим в вод ;, не горит, при нагревании не выделяет вредных веществ и ядовитых газсв, не вступает в химические реакции с кислотами и щелочами с образованием вредных соединений, не содержит радионуклидов. Благодаря сыпучести и увеличению дозы композиции за счет наполнителя, создается возможность наиболее рационально дозировать действующее вещество, особенна при групповой дегельминтизации. Физико-химические свойства альбаме. ина определяются свойствами компонентов, входящих в состав композ! мии: албендазол и цеолит, которые во взаимодействие между собой не вст;пают.

В результате изучения физико-химических свойств альбамелина установлено следующее: элементный сост; в N - 15,53%; С - 53,58; Н - 9,792%; по данным ИК - спектроскопии - показано, что полоса 3321 см"1 соответствует валентности колебаниям V NH, полоса при 1712 см'1 - валентности колебаниям V СО, полоса в области ~ 1600 см' отнесена к валентным колебаниям ароматических колец, а при .527 см"1 к колебаниям карбамидной группы амид II.

Техника приготовления альбамелина и клозальбена заключается в механическом смешивании действующие веществ и наполнителей. Изготовление этих препаратов не сопровождается образованием каких-либо токсических продуктов; в сточные воды и воздух продукты их распада не попадают, что дает основание утверждать о безотходной технологии их приготовления.

Композиции альбамелина (10 г албендазола и 90 г цеолитов) и клозальбена (5 г клозантела, 5 г албендазола и 90 г цеолитов) в начале готовили в лабораторных условиях, а в постедующем - на двух предприятиях России.

Токсикологическая характеристика альбамелина

Острая токсичность альбамелина Острую токсичность вычисляли

по методу Кёрбера (1931).

Альбамелин тщательно растирал;' и готовили 10%-ную суспензию, состоящую из равных соотношений ¿'истиллированной воды и полиэти-ленгликоля 400,0.

Пероральное введение белым мышам 10%-ной суспензии альбамелина показало, что доза 2634,9 мг/кг массы тела максимально переносимая, при которой не отмечена гибель и нарушение общего состояния белых мышей; начало гибели отмечено при дозе 4184,1 мг/кг массы тела; абсолютно смертельная доза - 8660,9 мг/кг массы тела животных. При вскрытии павших мышей были отмечены патологоанатомические изменения желудочно-кишечного тракта, свойственные острому отравлению - геморрагическое воспаление слизистой желудка и кишечника, брыжеечные сосуды переполнены кровью; в миокарде отмечены точечные кровоизлияния; печень слегка увеличена, края округлые; селезенка незначительно увеличена, кро венаполнена.

Обработка экспериментального материала по определению острой токсичности альбамелина, показала, что гибель белых мышей наступала через сутки-трое после перорального введения; среднесмертельная доза ЛДзо составила 5488,6 мг/кг массы тела. Препарат согласно ГОСТ 12.1.007.76 относится к IV классу опасности.

Кумулятивные свойства апьбамелина при перорильном введении белым мышам.

Определение кумулятивных свойств альбамелина проводили по методу Лима с соавт. (1961), который предложил тест "субхронической токсичности".

Были подобраны две группы белых мышей: I группа животных состояла из 12 особей средней массой 20,9 г; а II - из 13 массой 20,3 г. Аль-бамелин перорально вводили в виде суспензии утром до кормления дробно в возрастающих дозах от 0,10 до 1,12 мг/кг.

Дробное введение в возрастающих дозах выявило, что максимально-переносимая доза для белых мышей I группы составила 3018,9 мг/кг, что соответствует 0,55 от Л Дм альбамелина для белых мышей, однако для II группы суммарная максимально-переносимая доза составила 14051,0 мг/кг массы тела, что соответствует 2,58 от ЛДм- Дальнейшее введение препарата в возрастающих дозах приводило к гибели белых мышей при суммарной дозе для I группы'4665,5 мг/кг, а для II группы - 15917,1 мг/кг массы тела.

Дробное пероральное введение альбамелина белым мышам в возрастающих дозах в начале первых трех периодов вызывало увеличение обшей массы животных по сравнению с началом опыта, но интенсивность роста и развития белых мышей продолжалась весьма незначительное время и к окончанию третьего периода (0,22 от ЛДзо) отмечали снижение. К исходу последнего периода отмечалось снова увеличение прироста: средняя масса в I группе составила 20,3 г, а II - 20,9 г.

Гибель белых мышей при дробном введении альбамелина в возрастающих дозах также продолжалась весьма непродолжительное время. К окончанию опыта, т. е. через 28 суток оставалось в живых 8 и 9 белых мышей соответственно. Следовательно, при определении коэффициента кумуляции альбамелина для белых мышей нами не была установлена его среднесмертельная доза при многократном введении; отношение ЛДч> многократного введения к ЛДзд острого воздействия равно нулю, что спи-детельствует о слабо выраженных кумулятивных свойствах препарата

Вчияние альбамелина на антитоксическую функции) печени.

Б опытах по изучению влияния альбамелина на антитоксическую функцию печени находилось - 90 белых мышей, массой 18 - 20 г, которых разделили tía три группы. Контрольных и подопытных животных подбирали парами по массе и гексенал вводили одновременно. Альбамелин в дозе 50 и 100 мг/кг массы тела давали перорально индивидуально с помощью зонда в виде взвеси в 2%-ном крахмальном клейстере. Раствор гексенала готовили непосредственно перед применением и вводили внутрибрюшин-но в дозе 80 мг/кг массы тела (1 мл/100 г массы) через 1, 3 и 24 ч после дачи препарата. ;

Скорость наступления и длительность гексеналового сна отсчитывали с момента принятия "бокового положения" до первых попыток изменить его и выражали в минутах.

Альбамелин в испытуемых лозах достоверно не увеличивал продолжительность сна у мышей. Следовательно он не обладает гепатотропным действием и не нарушает функционального состояния печени. Влияние альбамелина на гематологические и биохимические показатели крови лабораторных животных и крупного рогатого скота.

Метаболизм или обмен веществ является совокупностью процессов, происходящих в живом организме под действием биологических катализаторов-энзимов (С. И. Вишняков, 1967).

Нами изучалось влияние альбамелина на биохимические и гематологические показатели (число лейкоцитов, эритроцитов, количество гемоглобина, активность алаиин- и аспартатаминотрансферазы, .'щелочной фосфо-тазы) лабораторных животных (белых крыс) и крупного рогатого скота.

20 кр^с массой 100-120 г разделили на две группы: I вводили альбамелин в дозе 5 мг/кг (по ДВ) перорально однократно; II служила контролем - ей вводилась дистиллированная вода. Кровь брали через 5 суток после дачи альбамелина. . '

Анализируя полученные данные, можно отметить, что однократная доза 5 мг/кг, не вызывала значительных изменений гематологических показателей у крыс. У опытных животных не отмечали увеличения ферментов переаминирования, что указывает на отсутствие гепатотоксического действия препарата.

Следующий опыт провели на 6 коровах с одинаковой массой тела и 20 овцах в возрасте 2-4 лет. Альбамелин задавали коровам перорапь"о однократно в дозе 7«5 мг/кг по ДВ, А овцам в повышенных дозах (22,5 и 37,5мг/кг'по ДВ). Дегельминтизация коров и овец, вызывала незначительные колебания в гематологической картине в день дачи препарата и через 5 суток; к 10 суткам количество эритроцитов и лейкоцитов восстанавливается; эозинофилия отмечалась до 5 суток. Что касается колебаний ферментов переаминирования, то у животных мы отмечаем увеличение активности АсАТ через 1; 5 и 10 суток, но эти колебания были статистически недостоверными: колебания активности АлАТ также были статистически недостоверными, что дает основание считать об отсутствии гепатотоксического действия препарата.

»

Как показали Наши исследования препарат в терапевтической (7,5 мг/кг по ДВ) и в повышенных (22,5 и 37,5 мг/кг па ДВ) дозах не влияет на гематологические и биохимические показатели крови. Однако пятикратная доза препарата вызывает у отдельных овец незначительное усиление моторики желудочно-кишечного тракта и угнетенное состояние в течение первых суток после его введения; на третий и пятый дни побочное действие не отмечали. Следовательно, апьбамелнн в терапевтической и в 3 раза увеличенной дозе безопасен для овец.

Изучение иммунотоксических свойств альбамелина.

В последние годы (1990-1995) разработано новое положение по изучению иммунотоксичности и аллергенности препаратов, которое включает обязательное тестирование всех новых фармакологических веществ в два этапа: на иммунотоксичность и аллергизирующие свойства. Нами проведено изучение альбамелина согласно новой инструкции (Ж. Ведомости фармакологического комитета, 1/99). Изучение Т-клеточного звена иммунной системы.

О влиянии альбамелина на клеточное звено иммунитета судили по выраженности реакции гиперчувствительности замедленного типа и ауто-логичным розеткообразующим клеткам (ауто-РОК). Определение выраженности реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).

20 беспородных мышей массой 18-20 г разделили на 4 группы: I группе вводили препарат в дозе 5 мг/кг (по ДВ) массы тела и параллельно внутрибрюшинно 10% суспензию ЭБ (эритроцитов барана) в дозе 0,3 мл. И группа служила контролем, в ней вводили только 10% суспензию ЭБ. Через 5 суток после сенсибилизации всем подопытным белым мышам вводили разрешающую1 дозу 2%-ной суспензии ЭБ.

При учете индекса стимуляции установлено, что альбамелин не оказывает выраженного отрицательного действия на Т-клеточное звено иммунитета, т. к. ЙС в опытной группе лишь на 0,6 ниже контроля (3,8±0,2 и 4,4 ± 0,4 соответственно).

Во второй серии опытов мы изучали влияния альбамелина на показатели клеточного звена иммунитета (Т-лимфоцитов). 30 беспородных белых мышей массой 18-20 г разделили на две группы по следующей схеме: в I группе задавали перорально альбамелин в дозе 5 мг/кг (по ДВ) массы животных; II группа контрольная препарат не получала. Исследования проводили на 5, 10, 15,20 сутки после последней дачи препарата.

При даче препарата интактным мышам, кинетика ауто-РОК характеризовалась снижением в течение 5 суток как абсолютного, так и относительного количества розеткообразующих клеток в крови мышей, получивших альбамелин.=С 15 суток количество ауто-РОК постепенно увеличивалось. У мышей контрольной группы количество ауто-РОК на протяжении всего периода исследований (20 суток) находилось в пределах 0,4 - 3,0% или 39,8±6,8 - 140,4±7,7 клеток в 1 мкл крови.

Изменения в динамике показателей аутологичных розеткообразующих клеток у мышей, дало нам представление о влиянии альбамелина на клеточный иммунитет, который выражается в снижении функциональной активности 1-лимфоцитов в течение 10 суток после его дачи. Таким

образом, альбамеТшн не вызывает стимуляцию Т-клеточного звена иммунитета.

Оценка B-клеточного звена иммунной системы.

Определение B-клеточного звена иммунной системы изучали в реакциях антнгелообразующих клеток (АОК) и по B-лимфоцитам. Антитело-образующие клетки в селезенке изучали в опыте на 20 беспородных белых мышах массой 18-20 г, которых разделили на 2 группы: I группе препарат задавали в дозе 5 мг/кг (по ДВ); II группе вводили внутрибрюшинно эритроциты барана (ЭБ). Альбамелин незначительно угнетал трансформацию B-лимфоцитов в селезенке, т. к. индекс.стимуляции составил лишь 0,6.

Незначительное угнетение иммунного ответа свидетельствует о его индиферрентном отношении к B-клеточному звену иммунитета. Изучение кинетики В-лимфоцитов.

В опыте было использовано 40 беспородных белых мышей массой 1822 г. Альбамелин'вводили перорально I группе (20 голов) в дозе 5 мг/кг (по ДВ) массы тела однократно; II группа контрольная и препарат не получала. Содержание ЕАС-розеткообразующкх клеток в крови мышей II группы существенно не колебалось в течение всего периода исследований и составило 17,8± 1,6%-19,8± 1,4%.

В динамике относительного количества B-лимфоцитов после введения . альбамелина наблюдали достоверное снижение ЕАС-РОК с 1 по 10 сутки исследования, затем количество В-лимфоцитов увеличилось и достигло 18,0±2,8%. Полученные данные позволяют судить о том, что препарат, введенный перорально однократно, подавляет иммунный ответ в течение первых 10 суток, т. е. несколько снижает количество В- и Т-лимфоцитов.

Определение иммунного статуса у сельскохозяйственных животных, спонтанно зараженных гельминтами до и после дегельминтизации, позволит правильно оценить иммунобиологическую реактивность зараженных животных на введение препарата.

В связи с этим мы провели работу на животных, спонтанно зараженных диктиокаулами. 10 голов крупного рогатого скота, выпасающихся в течение пастбищного сезона разделили на три группы: I (4 головы), зараженная диктиокаулами препарат не получала; II (3 головы), также зара--женная, была обработана альбамелином в дозе 7,5 мг/кг (по ДВ); III группа (3 головы) - контрольная, при ларвоовоскопии личинок диктиокаул не находили. У животных исследовали сыворотку крови трижды, до дачи препарата, на 10 и 30 сутки опыта. Определяли количество Т- и В-лимф.оцитов, индекс иммунорегуляции (ИИ) и количество личинок в 1 г фекалий.

Анализируя полученные данные, следует отметить, что между количеством Т- и В-лимфоцитов наблюдали существенную разницу у подопыт-ч, ных и контрольных животных. Дегельминтизация усугубила иммунологическую картину: имелась тенденция к снижению В-лимфоцитов с 11,8±0,9% до 9,2±1,1% через 10 суток после дегельминтизации, а Т-лимфрцитов с 25,2±0,9 до 20,2±2,2%; индекс иммунорегуляции (ИИ) до дегельминтизации составлял около 0,7, а после - 0,3+0,5 в то же время у животных контрольной группы находился в пределах 1,2+2,2 единиц.

Таким образом, дегельминтизация спонтанно зараженных животных

сопровождается тенденцией угнетения иммунных реакций и снижением естественной резистентности в течение первых 10 суток. Однако при лар-воовоскопическом исследовании личинки гельминтов у животных не отсутствовали, а в контрольной зараженной группе в среднем было по 278,8^62,4 личинок в 1 г фекалий.

В другом опыте изучали влияние альбамелнна на иммунобиологическую реактивность у 10 овец, спонтанно зараженных строшилягамп желудочно-кишечного факта. I группу (5 голов) обработали альбамелином н дозе 5 мг/кг (по ДВ); И группа (контрольная) - препарат не получала. Исследования провели до дегельминтизации, на 40 и 20 сутки после нее, определяя количество Т- и В-лимфоцитов, титр гетерофильных агглютининов, ИИ и интенсэффективность (ИЭ) препарата. Выясиилось что, альба-мелин вызывает сдвиги в иммунной системе овец - снижение Т-лимфоцитов и некоторое увеличение Т-супрессоров, т. е. восстановительный процесс не завершается к 20 суткам, но тенденция к улучшению иммунного статуса прослеживается.

Наши данные о влиянии альбамелина на иммунореактивность животных в целом согласуются с литературными, что свидетельствует о его способности подавлять иммунные процессы: наиболее выраженное иммуно-супрессивное действие прослеживается, в течение 10 суток после его введения на Т- и В-системы.

Иммунодепрессивное действие препарата на клеточный иммунитет подтверждает показатель индекса иммунорегуляции. При введении овцам альбамелина ИИ был ниже 1 и составлял 0,4+0,6, что свидетельствует о подавлении эффекторных механизмов иммунитета, а снижение В-лимфоцитов, по-видимому, указывает на отсутствие их дифференцировкн в антителопродуцирующие клетки. Следует отметить, что после дегельминтизации овец альбамелином подавление пролиферации лимфоидных элементов и активности метаболических процессов в них менее выражено.

Альбамелин показал высокую (98,5%) антгельминтную эффективность в отношении стронгилят овец, на фоне снижения иммунобиологической реактивносги организма в течение 10 суток, с последующим восстановлением.

Анализируя данные важно отметить, что иммунологические тесты в комплексе показателей используемых для выявления токсического эффекта при непродолжительном или хроническом воздействиях, должны рассматриваться как интегральные (неспецифические). В то же время их токсикологическая значимость представляется весьма существенной, т. к. из. менения функциональной активности иммунной системы в значительной мере предопределяют уровень резистентности организма к неблагоприятным воздействиям, в т. ч. и паразитам.

Резюмируя вышеизложенное, следует признать универсальность иммунной реакции на чужеродные вещества, например, на химические (Э. К. Рахматуллиным, 1997). Несомненно, что при первичном воздействии ант-гельминтиков иммунологический ответ организма осуществляется гуморальными и клеточными факторами иммунитета. Изучение аллергизирующих свойств альбамелина.

Сенсибилизирующую способность препарата изучали на 5 кроликах

массой 2,5-3,0 кг с помощью реакции непрямой дегрануляции тучных клеток. Альбамелин вводили однократно перорально в дозе 7,5 мг/кг (по ДВ) массы тела в виде водной суспензии. Процент деградирующих клеток составил от 6,6 до 8,2%, что указывает на отсутствие сенсибилизирующих

свойств. ' ' •

Впутрикожная проба, поставленная на 6 морских свинках, была отрицательной - наблюдали незначительную гиперемию лишь у одной свинки.

Нами были проведены иммунологические тесты для выявления реакции клеток крови на аллерген in vitro - реакции специфического лизиса лейкоцитов (PCJIJ1) и специфической аггломерации лейкоцитов (PCAJI), что позволило определить возможность развития аллергических реакций замедленного типа и иммунный ответ на введение химического соединения.

Полученные нами данные свидетельствуют о слабой сенсибилизации морских свинок, так как процент аггломерированных лейкоцитов (PCAJI) опытной пробы был выше, чем в контрольной в два раза. Реакция РСЛЛ была на уровне 10% после введения препарата, что не указывает на развитие аллергии. . '

.Таким образом*, альбамелин по показателям внутрикожной пробы, реакций специфической агтломеращнглейкоцитов.и специфического лизиса лейкоцитов можно отнести к препаратам, обладающим слабовыражеиным сенсибилизирующим действием.

Изучение эмбриотропных и теращргенных свойств альбамелина на белых крысах.

Возможность эмбриотоксического действия альбамелина изучали на 289 беременных самках белых крыс (227 подопытные и 62 контрольные) и 40 самцах. К самкам в стадии эструса и проэструса на ночь подсаживали самцов из расчета один самец на-четыре самки. Обнаружение спермиев во влагалищном мазке на следующее утро считали первым днем беременности. Разные группы крыс получали препарат с 1 по .7 супси беременности; с 8 по 14 сутки; с 15 по. 19.сутки. ' ' *

Беременным, крысам вводили альбамелин в форме суспензии, приготовленной на твине-80, а контрольным - водную суспензию на твине-80 в соответствующем объеме.'

Альбамелин в дозах 5,0 мг/кг (по ДВ) и в 2 раза превышающей ее - 10 мг/кг массы животного однократно каждый день беременности. Сформировали 18 подопытных и четыре контрольных! группы из не мене; шести особей (в дни критических периодов брали по 12 животных)..

За течением беременности подопытных и контрольных крыс наблю-. дали методом исследования влагалищных мазков на четвертый -пятый дни поЦе оплодотворения, на 10-11 сутки при взвешивании самок на 1,7, 14 и 20 cyrjoi. . ■ ;

На 20 Сутки беременности самок декапитировали и вскрывали для выявления возможного эмбриотоксического и тератогенного действия с учетом "Методических указаний по тестированию тератогенной активности химических веществ'' и "Методических указаний по тестированию тератогенной и эмбриотокснческой активности лекарственных вешест"." (1986

год).

Экспериментальные данные свидегельствуют о том, что альбамелнн в дозе 10 мг/кг (по ДВ) (двойная терапевтическая доза) вызывает эмбриоток-сический и тератогенный эффекты. Основным показателям об эмбриоток-сическом действии судили по: в период имплантации постимплантацион-ная гибель эмбрионов у подопытных самок составила 9,01, а у контрольных - 2,6%; общая эмбриональная смертность соответственно была 12,43 и 6,66%; в период плацентации и органогенеза: постимплантационная гибель эмбрионов - 7,92 и 0,39%, общая эмбриональная смертность - 13,86 и 4,51%. Эги данные подтверждают несколько меньшую массу плодов, а также меньшее количество плодов на одну самку.

При введении альбамелина в дозе 10 мг/кг в периоды имплантации, органогенеза и плацентации не зафиксированы плоды с аномалиями в развитии. Но при микроскопическом исследовании внутренних органов по Вильсону все же обнаружено увеличение обонятельных луковиц. На тератогенное действие указывали уменьшенные размеры центров окостенения длинных трубчатых костей эмбрионального материала, после воздействия препарата в период органогенеза и плацентации, а также несколько меньшая масса плодов.

Анализируя полученные данные об эмбриотропном действии альбамелина, установлено, что удвоенная терапевтическая доза - 10 мг/кг (по ДВ) обладает змбриотоксическим и тератогенным действиями, особен!' в период органогенеза и плацентации, что присуще препаратам из группы бензимидазолов.

В связи с тем, что удвоенная терапевтическая доза альбамелина (10 мг/кг) вызывает эмбриотропное действие, возникла необходимость в дополнительных исследованиях. При ежедневном введении альбамелина беременным крысам в дозе 5 мг/кг (по ДВ) в течение всего эмбриогенеза и органогенеза (с 1 по 17 сутки) не выявили нарушений в течение и продолжительности беременности, а также при дальнейшем исследовании внутренних органов по Вильсону и костной системы по Даусону.

Основные показатели - преднмплантационная гибель зигот в опытной группе равнялось 2,55, а в контрольной - 3,64%, постимплантационная гибель эмбрионов - 5,88 и 3,03% соответственно, общая эмбриональная смертность - 8,28 и.6,57% соответственно были в близких пределах, что свидетельствовала об отсутствии змбриотоксического действия у альбамелина в дозе 5 мг/кг (по ДВ). Масса, размеры, число плодов и плодоплацен-тарный коэффициент в подопытной и контрольной группах не имели статистических различий и находились в пределах колебаний физиологической нормы: среднее число плодов на одну самку при введении препарата было 12,0±0,05, а в контроле - 11,63±0,14, соответственно масса -2311,80*13,6 и 2270,85±24,65 мг и размеры - 3,2±0,23 и 2,99±0,09 см при Р>0,05.

При визуальном осмотре и микроскопическом исследовании внутренних органов по Вильсону, у крыс, получавших альбамелин, не выявлено уродливых плодов (внешние и внутренние аномалии отсутствовали). При микроскопическом исследовании костей скелета плодов по Даусону установлено, что воздействие альбамелина в течение всего периода эмбрноге-

неза не вызвало отклонений в костной системе плодов, что в свою очередь подтверждается идентичной массой от подопытных и контрольных животных, а также плодоплацентарным коэффициентом (24,55 и 23,30 соответственно).

Из анализа вышеизложенного следует, что при ежедневном введении ильбамелина в дозе 5 мг/кг (по ДВ) массы тела в течение всей беременности (с 1 по 17 сутки) не выявлено ни эмбриотоксического ни тератогенного действий. Крысы хорошо переносили ежедневное введение антгельминти-ка, а масса и размер плодов, состояние внутренних органов и костной системы были идентичными (в отдельных случаях - масса, размер плодов и размер отдельных костей даже выше) в сравнении с таковыми от контрольных, что подтверждает и уровень вероятности (Р > 0,05).

Наши опыты показали, что альбамелин в дозе 5 мг/кг не вызывает эм-бриотоксическое и тератогенное действие на крыс. Изучение эмбриотоксических и тератогенных свойств апьбаме-лина на овцах.

Вместе с тем, известно, что из сельскохозяйственных животных к химическим агентам особенно чувствительны овцы, в то время, как крупный рогатый скот и свиноматки более резистентны, что вызывало необходимость дополнительной проверки препарата на овцах. 135 овцематок разделили на 9 равноценных групп по 12 голов в каждой и одну контрольную группу из 27 голов. Альбамелин задавали овцематкам разных групп перо-рально однократно в дозе 10 мг/кг (по ДВ) в критические дни суягности на 1-2, 9-10, 13-14, 17-18, 23-24, 34-35, 44-45, 54-55 и 140-141 сутки. 27 овцематок, то есть по 3 на каждый срок введения препарата, служили контролем и получали в том же объеме дистиллированную воду. В VI и контрольной группах наблюдали по одному аборту, причем в VI группе на 97 сутки суягности, а в контрольной на 110 сутки беременности. Кровь и плоды абортировавших овцематок подвергли серологическому и бактериологическому исследованию. У абортированных плодов не выявили аномалий в их развитии. Лабораторными исследованиями были исключены инфекционные заболевания.

Введение альбамелина в дозе 10 мг/кг массы тела не повлияло на общее состояние овцематок на всем протяжении наблюдения. В первые сутки и в последующем овцематки охотно поедали корм, пили воду. Не от-мсчалй изменений в их поведении и в реакции на раздражители внешней среды. Обнаруженные аборты имели травматическое происхождение, т. е. не вызваны препаратом.

Таким образом, альбамелин при введении в критические сроки суягности овцематок не проявляет эмбриотоксического действия.

При изучении тератогенных свойств альбамелина путем исследований потомства при рождении и в первые дни жизни установлено, взвешивание новорожденных ягнят подопытных и контрольной групп не выявило существенной разницы: средняя масса новорожденных ягнят контрольной группы составила 3,50±0,18, а в подопытных группах - от 3,36±0,21 до 3,78±0,23 кг, что не существенно.

При обследовании новорожденных ягнят, матерям которых вводили альбамелин, не обнаружены диспропорции в телосложении. Краниокау-

дальняя длина, высота в области холки, объем груди и головы новорожденных ягнят от овцематок, получавших альбамелин в дозе 10 мг/кг (по ДВ), существенно не отличались от таковых в контрольной группе. Не отмечено существенной разницы между полами родившихся ягняг от овцематок опытных и контрольной групп.

Учитывая то, что альбамелин в основном предназначен для лечении и профилактики основных гельминтозов сельскохозяйственных животных групповым способом, необходимо выяснить наличие или отсутствие у препарата эмбриотропных свойств. Как показали результаты наших опытов, проведенных на белых крысах, альбамелин при введении в терапевтической дозе 5 мг/кг (по ДВ) во все дни беременности не обладал эмбрио-токсическим и тератогенными действием, но при введении удвоенной терапевтической дозы - 10 мг/кг (по ДВ) отмечали эмбриотокснческие и тератогенные признаки. Наибольший интерес представляют результаты, полученные на овцематках. Альбамелин в дозе 10 мг/кг (по ДВ) не влиял на течение суягности овцематок при введении в разные сроки, в т. ч. в критические периоды. Полученные нами результаты указывают на отсутствие эмбриотоксических свойств у альбамелина в этой дозе.

Результаты этих исследований очень важны, т. к. позволяют использовать альбамелин в ветеринарной практике в широких масштабах. Изучение мутагенной активности альбамелина.

К одним из отдаленных последствий мембрано-повреждаюшего действия лекарственных препаратов следует отнести наличие мутагенной активности химических соединений. С целью выяснения наличия мутагенного действия у альбамелина мы провели опыты на молодых белых крысах-самцах массой 80-100 г и взрослых самцах и самках массой 180-220 г с ме-тафазным анализом клеток костного мозга (соматические клетки) и мнкро-ядерным методом исследования доминантных летальных мутаций (половые клетки).

Исходя из того, что альбамелин применяется на практике однократно, вводили дозу равную 1/2 от Л Дм, т. е. 3000 мг/кг: фиксировали клетки через 6, 24,48 ч и 3, 5 и 10 суток соответственно срокам выведения препарата и возможных отдаленных последствий. Выяснили, что препарат не вызывал достоверного повышения частоты аббсраций по сравнению с контролем, анализ структурных нарушений хромосом выявил образование одиночных фрагментов, причем их уровень не превышал нарушения клеток в контроле (Р>0,05).

Альбамелин не вызывал мутагенного эффекта в клетках костного мозга соответственно срокам фиксации клеток и его выведения из организма животного (до 10.суток) после введения препарата.

При фиксации метафаз через 6 ч определяли 2,60% поврежденных клеток, а в контроле - 2, 45%. (РХ),05). Уровень аберрантных клеток при фиксации через 24 ч после введения был равен 2,56%, а через 48 ч - 2,40% (Р>0,05).

Таким образом, альбамелин не вызывал достоверного повышения час тоты аберрантных метафаз по сравнению с контролем; не установлена корреляционная зависимость между его цитогенетической активностью и уровнем п крори. Препарат не влиял на митогенез как в ранние, так и н бо-

лее поздние сроки: уровень аберрантных метафаз в зависимости от сроков выведения альбамелина не изменялся.

Микроядерный тест подтвердил данную закономерность. Процент клеток с микроядрами (ретикулоциты) в опыте и в контроле был близким. При фиксации клеток через 6 ч он составил 1,65*0,30%, а через 48 ч составил 1,62±0,12% и в контроле 1,50*0,28%, т. е. Р>0,05. Через 3, 5 и 10 суток после введения препарата количество микроядер незначительно отличалось от контроля (Р>0,05), что указывает на отсутствие отдаленных последствий действия альбамелина на митогенез белых крыс.

Альбамелин не проявил цитогенетической активности в двух основных тестах - метафазном анализе клеток костного мозга и микроядерном тесте при исследовании в различные периоды после введения препарата. Уровень регистрируемых аберраций и ретикулоцитов с микроядрами не зависел от количества препарата в крови, что свидетельствует о его безопасности.

Остаточные количества албендазола и его метаболитов в организме овец.

Через сутки после введения альбамелина албендазол обнаруживали в следовых количествах только в печени и почках, а в других органах только его основные метаболиты - сульфоксид и сульфон. Данное обстоятельство указывает на тот факт, что албендазол в организме овец быстро метаболи-зируется, главным образом, в виде продуктов Б-окисления. Уже через 5 суток албендазол не идентифицировали ни в одном органе или ткани овец. Сульфоксид и сульфон албендазола в небольших количествах присутства-ли в сердце, селезенке, мышечной и жировой ткани. Наиболее высокая концентрация установлена в печени и почках, но и она не превышала 1,7 мг/кг. Спустя 10-14 суток основные продукты метаболизма в большинстве органов и тканей, не обнаруживали или они находились в следовых количествах, за исключением печени и почек. Через 20 суток сульфоксид и сульфон албендазола не обнаруживали ни в одном из органов или тканей овец.

Таким образом, после введения терапевтической дозы альбамелина овцам - 75 мг/кг (7,5 мг/кг по ДВ) албендазол и его метаболиты сульфоксид и сульфон через 14 суток не обнаруживаются в органах, за исключением печени и почек. Рекомендуемый срок убоя овец после введения альбамелина составляет 20 суток.

Остаточные количества албендазола и его метаболитов г биологических окидкостях, в органах и тканях крупного рогатого скота.

Через сутки после введения терапевтической дозы, равной 100 мг/кг (10 мг/кг по ДВ), албендазол не обнаруживали в органах и тканях крупного рогатого скота, за исключением следовых количеств его в печени и почках. , На пятые и последующие сутки после введения его не идентифицировали ни в биологических жидкостях, ни в одном из органов или тканей крупного рогатого скота. Его метаболиты обнаруживали только в следовых количествах (0,05 мг/кг) в сердце, селезенке, мышечной ткани и крови, но наиболее высокая концентрация отмечена в печени, почках, легких и жировой ткани. Спустя 10 и 14 суток метаболиты не обнаруживали в большинстве

органов и тканей или они находились в следовых количествах, за исключением печени и Почек.

Через 19 суток после введения препарата албендазол и его метаболиты - сульфоксид и сульфон не обнаруживали ни в одном из органов и тканей крупного рогатого скота.

Таким образом, мясо от леченного альбамелином крупного рогатого скота рекомендуется использовать в пищу через 19 суток после дачи препарата.

Остаточные количества албендазола и его метаболитов в крови, в органах и тканях свиней.

Полученные значения остаточных количеств албендазола и его метаболитов: сульфоксида и сульфона в органах и тканях свиней после введения в терапевтической дозы, равной 100 мг/кг (10 мг/кг по ДВ). Через сутки после введения, албендазол в неизмененной форме обнаруживали только в следовых количествах в печени, почках и сердце. Большая часть препарата находилась в форме метаболитов: сульфоксида и сульфона. Наиболее высокую концентрацию сульфоксида и сульфона албендазола установили в печени (4,70±1,15 и 2,47±0,69 мг/кг), почках (2,08±0,44 и 1,20±0,21 мг/кг) и легких (1,76±0,24 и 0,66±0,14 мг/кг). Содержание этих метаболитов было равным в сердце 0,59±0,005 и 0,51 ±0,17 мг/кг, крови 1,02±0,18 и 0,52±0,16 мг/кг, мышечной ткани 0,39±0,09 и 0,34±0,07 мг/кг и в жировой ткани 0,48±0,19 и 0,16±0,06 мг/кг. На 5 сутки после введения альбамелина метаболиты албендазола в незначительном количестве обнаружили в печени, почках, легких и жировой ткани и в следовых количествах в сердце, мышечной ткани и крови. Через 7 суток его метаболиты не присутствовали в крови, жире, мышцах, легких, сердце и только в незначительном количестве их находили в печени (0,30±0,11 и 0,12±0,05 мг/кг) и почках (0,25±0,08 и 0,05 мг/кг). Через 14 суток метаболиты албендазола не обнаружили в организме свиней. Следовательно, срок ожидания убоя свиней после лечения альбамелином в дозе 100 мг/кг составляет 14 суток. Остаточные количества албендазола и его метаболитов в крови, органах и тканях кур.

Полученные данные остаточных количеств албендазола и его метаболитов: сульфоксида и сульфона в органах и тканях кур после двукратного применения альбамелина в терапевтической дозе 100 мг/кг (10 мг/кг по ДВ) с интервалом 24 ч.

Препарат обнаруживали в организме кур также в форме основных метаболитов: сульфоксида и сульфона: через сутки концентрация сульфоксида и сульфона составила в печени 6,85±1,60 и 3,86±1,05 мг7кг, сердце -1,12±0,17 и 0,62±0,12 мг/кг, мышечной ткани - 0,42±0,10 и 0,35±0,08 мг/кг и крови - 1,10±0,18 и 0,60±0,10 мг/кг.

Спустя трое суток после лечения кур альбамелином сульфоксид и сульфон обнаруживали в органах кур в следовых количествах (0,05 мг/кг), за исключением печени, где их концентрация составила соответственно 1,26 ±0,26 и 0,51'± 0,10 мг/к; спустя 5 и 10 суток метаболиты отсутствовали в органах и тканях.

Таким образом, рекомендуем проводить убой кур на мясо не ранее чем через 5 сугок после лечения альбамелином.

Остаточные количества албендазола и его метаболитов в крови

лошадей.

Г1рм определении концентрации препарата в крови лошадей методом жидкостной хроматографии высокого давления установлено, что албенда-зол находился в организме лошадей в форме метаболитов: сульфоксида и сульфона. Содержание сульфоксида и сульфона албендазола в крови лошадей через одни сутки после введения альбамелина составило 1,21±0,18 и 0,60±0,10 мг/кг; через пять суток - 0,11 ±0,05 и 0,05 мг/кг.

Спустя 7, 10 и 14 суток метаболиты албендазола не обнаруживали ни в одном из органов лошадей.

Неодинаковые сроки элиминации препарата из организма разных животных определяются их видовыми физиологическими особенностями.

Эффективность альбамелина при гельминтозах животных

Эффективность альбамелина при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта, мониезиозе и фасциолезе овец. Антгельминтную эффективность альбамелина изучали в АО "Десна" Брянского района Брянской области в августе-сентябре 1997 г. По результатам исследований проб фекалий по методу флотации в опыт подобрали 26 овец, спонтанно инвазированных стронгилятамн желудочно-кишечного тракта.

Овцам I группы (13 голов) задавали индивидуально перорально из бутылки с водой альбамелин в дозе ,'5Смг/ кг (по ДВ 5 мг/кг) с учетом массы тела. 13 овец из II группы препарат не получали и служили контролем. После дегельминтизации через 18 суток учитывали эффективность препарата.

Альбамелиа продемонстрировал 100%-ную его эффективность против нематодирусов и других видов строигилят - отсутствие яиц нематод в фекалиях леченых овец. Инвазированность животных контрольной группы существенно не изменялась в течение опыта (Р> 0,05) и среднее количество яиц стронгилят в 1 г фекалий овец составило в начале опыта 190,2±8,9 экз., а в конце опыта 192,8±9,4 экз.

Таким образрм, альбамелин в дозе '50мг/кг (по ДВ 5 мг/кг) показал 100%-ный эффект при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта овец.

Антгельминтную эффективность альбамелина при мониезиозе изучали на 24 ягнятах, спонтанно инвазированных мониезиями Мошеяа ехраша, разделенных на две равноценные группы по 12 голов в каждой. Ягнятам 1 группы задавали индивидуально перорально из бутылки с водой альбамелин в дозе „ 50мг/кг (по ДВ . 5 мг/кг) строго с учетом мас^ы тела. Во П группе контрольной лечения не проводили. В период опыта наблюдали, за общим состоянием ягнят. Результаты изучения цестодоцидного действия альбамелина в дозе . 50мг/кг ( 5 мг/кг по ДВ) указывают на его 100%-ную эффективность против мониезий овец. •

Трематодоцидное действие альбамелина изучали на 20 овцах, спонтанно инвазированных фасциолами, которых перед опытами пронумеровали, взвесили и разделили на две равноценные группы по 10 голов в каждой. Овцам I группы задавали индивидуально перорально альбамелин в дозе 75 мг/кг (7,5 мг/кг по ДВ), во II группе препарат не получали. Полученные результаты свидетельствуют о высокой антгельминтнон эффектив-

ности препарата при фасциолезе овец, вызванном РаьсЫа gigantica.

Таким образом, альбамелин в дозе 75 мг/кг (7,5 мг/кг по ДВ) показал высокий эффект - (99,3%) при фасциолезе овец, вызванном Р. gigan^¡ca. Эффективность альбамелина при диктиокаулезе, стронгилятозах желудочно-кишечного тракта, мониезиозе и фасциолезе крупного рогатого скота.

Терапевтические дозы альбамелина при диктиокаулезе определяли на 50 головах молодняка крупного рогатого скота, спонтанно инвазированно-го 0!с1уосаи1иэ утратив, по результатам предварительной копроларвоско-пин по методу Бермана. Животных разделили на три подопытные и две контрольные группы по 10 голов в каждой.

Молодняку крупного рогатого скота I, II и III подопытных групп задавали однократно перорально индивидуально альбамелин в дозах соответственно 50, 75 и 100 мг/кг (по ДВ 5,0; 7,5; 10,0 мг/кг). В 1 контрольной группе назначали базовый препарат вермитан в форме 2,5%-ной суспензии в дозе 7,5 мг/кг; животные II контрольной группы препарат не получали. В период опыта наблюдали за клиническим состоянием животных.

Полученные;результаты титрации терапевтической дозы альбамелина при диктиокаулезе крупного рогатого скота, свидетельствуют о высокой антгельминтной эффективности альбамелина. Препарат в дозах 50; 75 и 100 мг/кг проявил соответственно 94,6; 99,4 и 100%-ный эффект. Инвази-рованность животных контрольной группы в период опыта существенно не изменялась. Среднее количество личинок диктиокаулюсов в 1 г фекалий животных составило до опыта 82,4±6,2 и в конце опыта 85,1±6,4 экз. Базовый препарат вермитан 2,5%-ной суспензии в дозе 7,5 мг/кг по ДВ проявит 96,7%-ный эффект при диктиокаулезе.

Терапевтическую дозу альбамелина при стронгилятозах определяли на 60 головах крупного рогатого скота в возрасте 1,0-1,5 лет черно-пестрой породы, спонтанно инвазированных нематодирусами и желудочно-кишечными стронгилятами. Животных разделили на пять равноценных групп: три подопытные и две контрольные.

Животным I, II и III подопытных групп задавали однократно перорально альбамелин в дозе соответственно 50,75 и 100 мг/кг (по ДВ 5,0; 7,5; 10,0 мг/кг). В I контрольной группе задавали базовый препарат - вермитан в дозе 7,5 мг/кг по ДВ однократно перорально; животные II контрольной группы препарат не получали. В период опыта вели наблюдение за клиническим состоянием животных.

Полученные результаты титрации терапевтической дозы альбамелина при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта молодняка крупного рогатого скота свидетельствуют о высокой антгельминтной эффективности препарата против стронгилят желудочно-кишечного тракта. Альбамелин в дозе 50; 75 и 100 мг/кг оказал соответственно 95,6; 99,2 и 100%-ный эффект. Базовый препарат - вермитан в терапевтической дозе 7,5 мг/кг по ДВ показал 98,8%-ную эффективность.

При гельминтологическом вскрытии пяти выборочно убитых бычков контрольной группы обнаружили, в среднем, по 308,3±52,0 экз. №та1о-(Игиэ эр., 283,0±44,4 экз. НаетопсЬиБ соШогШб, 156,0±35,6 экз. ТпсЬоз-Йхл^у1из со!иЬпГогпш и 37,0±9,3 экз. Соорепа опсорЬога.

Таким образом, альбамелин оказался высокоэффективным препаратом против стронгилят желудочно-кишечного тракта. Дозу альбамелина 75 мг/кг (по ДВ 7,5 мг/кг) рекомендуем как терапевтическую. Эффективность доз 100; 75 и 50 мг/кг (по ДВ 10; 7,5 и 5,0 мг/кг) против стронгилят желудочно-кишечного тракта соответствовала 100,99,2 и 95,6%.

Терапевтическую дозу альбамелина при фасциолезе крупного рогатого скота выводили на 64 коровах черно-пестрой породы разного возраста, спонтанно инвазированных фасциолами по результатам предварительной копроовоскопии. Коров разделили на мять групп по 12-13 в каждой. Коровам I, II и III подопытных групп вводили однократно перорально альбамелин в дозе соответственно 75,100 и 125 мг/кг (по ДВ 7,5, 10,0 и 12,5 мг/кг). Базовый препарат - вермитан в дозе 10 мг/кг по ДВ задавали крупному рогатому скоту IV группы однократно перорально. Коровы V контрольной группы препарат не получали.

Результаты испытания разных доз альбамелина в сравнении с базовым препаратом - вермитаном показали, что альбамелин в дозе 125 и 100 мг/кг (по ДВ 12,5 и 10 мг/кг) обладает высокой эффективностью против имаги-нальных Fasciola hepatica. Выявлена 100; 97,3 и 91,8%-ная эффективность альбамелина против взрослых фасциол в дозе соответственно 125; 100 и 75 мг/кг. Базовый препарат - вермитан в терапевтической дозе 10 мг/кг по ДВ проявил 94,5%-ную эффективность-Против имагинальных F. hepatica. Эффективность альбамелина при аскариозе и эзофагостомозе свиней.

Альбамелин при аскариозе испытывали на 40 поросятах 3-4 месячного возраста, спонтанно инвазированных Ascaris suum. После предварительных копроовоскопических исследований в опыт подобрали только инвазированных поросят, которых разделили на две равноценные группы по 20 в каждой. Поросятам I группы в отдельном станке задавали альбамелин в дозе 100 мг/кг (10 мг/кг по ДВ) групповым способом с концентрированным кормом утром. 20 поросят II контрольной группы препарат не получали.

Результаты испытания альбамелина при аскариозе поросят доказали высокую эффективность препарата. Альбамелин в дозе 100 мг/кг (10 мг/кг по ДВ) эффективен на 98,7% при аскариозе поросят. Следует отметить, что препарат хорошо поедался с кормом. И не оказывал побочного действия на клиническое состояние поросят. Инвазированносгь поросят контрольной группы в период опыта существенно не изменялась (Р > 0,05). Среднее количество яиц аскарисов в 1 г фекалий поросят составило до опыта 241,2±12,7 экз. и в конце 238,2±13,1 экз.

Испытание альбамелина при эзофагостомозе свиней проводили на 28 свиноматках, спонтанно инвазированных эзофагостомами. После предварительных копроовоскопических исследований в опыт подобрали только инвазированных эзофагостомами свиноматок, разделенных после взвешивания на две группы по 14 в каждой. Свиньям I группы задавали альбамелин в дозе 10 мг/кг (по ДВ) с концентрированным кормом. 12 свиноматок, инвазированных эзофагостомами, препарат не получали и служили контролем.

Установили, что альбамелин в дозе 100 мг/кг (по ДВ 10,0 мг/'кт) вызвал 95,6%-ное снижение количества яиц эзофагостом в фекалиях

свиней. Препарат хорошо поедался свиньями и не оказывал побочного действия. Инвазированность свиней контрольной группы значительно не изменялась (Р > 0,05): среднее количество яиц эзофагостом в 1 г фекалий составило до опыта 177,3±11,6 экз. и в конце 182,0±12,3 экз. Эффективность альбамелина при параскаридозе и стронгилято-зах лошадей.

Опыт проводили на 26 жеребятах в возрасте от 8 до 18 месяцев, спонтанно инвазированных Ратсапэ еяиогит по результатам предварительных копроовоскопических исследований. Жеребят разделили на две равноценные группы по 13 в каждой. Жеребятам I группы задавали перорально однократно апьбамелин в дозе 70 мг/кг (по ДВ 7,0 мг/кг); во II контрольной группе препарат не получали. В период опыта вели наблюдение за общим состоянием леченых жеребят.

Апьбамелин в испытанной дозе показал 99,3%-ный эффект при параскаридозе жеребят; хорошо переносился жеребятами и не оказывал побочного действия. 1

Инвазированность жеребят контрольной группы в течение опыта существенно не изменялась (Р > 0,05): среднее количество яиц параскарисов в 1 г фекалий составило в начале опыта 81,5±5,5 экз. и в конце 84,2±5,3 экз.

Испытания альбамелина при стронгилоидозе жеребят и стронгилято-зах желудочно-кишечного тракта проводили на 18 жеребятах при стронгилоидозе и 36 лошадях разного возраста при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта. Жеребят и взрослых лошадей соответственно разделили на две группы по 9 и 18 голов в каждой.

Жеребятам I группы задавали однократно перорально альбамелин в дозе 70 мг/кг (по ДВ 7,0 мг/кг). Жеребята II группы препарат не получали и служили контролем. Лошади I группы получали также альбамелин однократно перорально в дозе 70 мг/кг, а во II контрольной группе препарат не получали. =

Результаты испытания альбамелина при стронгилоидозе жеребят н стронгилятозах желудочно-кишечного тракта лошадей свидетельствуют о его высокой нематодоцидной активности. Получена 100%-ная эффективность альбамелина в дозе 70 мг/кг (7,0 мг/кг по ДВ) при стронгилоидозе жеребят. Эффективность препарата в этой же дозе против стронгилят желудочно-кишечного тракта лошадей составила 99,7%. Инвазированность лошадей контрольной группы в течение опыта существенно не изменялась и составила соответственно в начале опыта 63,8±7,8 и 149,6±7,3 экз. и в конце 65,2±7,3 и 151,8±7,2 эр.

Антгельминтная эффективность альбамелина при аскаридиозе, гетеракидозе кур.

Опыт проводили на цыплятах 50-70-дневного возраста спонтанно инвазированных аскаридиями и в меньшей степени гетеракисами. Исходя из инвазированности, цыплят разделили на пять аналогичных групп по 800900 голов в каждой. Цыплятам I группы назначали альбамелин в дозе 5. мг/гол (по ДВ) с кормом утром два дня подряд, а цыплятам II и III групп - в дозах 7 и 10 мг также два дня подряд. IV группа получала с кормом пипе-разин в дозе 0,5 г/гол, также два дня подряд. Цыплята контрольной группы

оставались без лечения.

Антгельминтную эффективность разных доз альбамелина и базового препарата - пиперазина определяли по результатам копроовоскопических исследований с использованием флотационных методов и убоя с последующим вскрытием 10-15 птиц из каждой группы через 10, 20 и 60 суток после дачи препарата.

При исследовании через 10 и 30 сутки после лечения альбамелином цыплята I группы были заражены аскаридиями на 20%, гетеракисами на 10%, но через 60 суток отмечали некоторое повышение аскарндиозной, и гетеракидозной инвазии. Экстенс-эффективность альбамелина с кормом при аскаридиозе составляла 66,7%, а гетеракидозе - 50%. Интенс-эффективность препарата при аскаридиозе равнялась 88,5%, при гетеракидозе - 73,1%. Птицы II группы при обследовании в те же сроки были нива-зированы аскаридиями на 10%, а гетеракисами на 5%, а через 60 суток соответственно на 15 и 15%. Экстенсэффективность альбамелина в дозе 7 мг/гол (по ДВ) в течение двух дней при аскаридиозе составила 84,65, а при гетеракидозе 75%, а интенс-эффективность - 96,1 и 76,5% соответственно. Цыплята III группы, леченные альбамелином два дня подряд в дозе 10 мг/гол (по ДВ) избавились от аскаридий и гетеракисов. Эффективность альбамелина в этой дозе и кратности составила 100%. Цыплята IV группы, получавшие пнперазин, через 10 и 30 суток были инвазированы аскаридиями и гетеракисами на 20%; через 60 суток зараженность несколько возросла - аскаридиями до 35%, а гетеракисами до 30%. Экстенсэффективность при аскаридиозе составила 66,7%, а интенс-эффективность - 84,6%. Цыплята контрольной группы за весь период обследования были заражены аскаридиями и гетеракисами, а к концу наблюдений отмечали рост зараженности соответственно с 60 до 70% и с 20 и 30%.

Согласно полученным результатам выведена оптимальная лечебная доза альбамелина при аскаридиозе и гетеракидозе и смешанной аскариди-озно-гетеракидозной инвазии у птиц разного возраста 10 мг/гол (по ДВ), задаваемая два дня с кормом групповым методом. Пятикратно повышенная доза удовлетворительно переносится цыплятами 70-дневного возраста. Затраты на лечение одной курицы при нематодозах альбамелином в 3-4 раза ниже, чем нилвермом или пиперазином. В условиях производства эффективность препарата у птиц разного возраста составила: при аскаридиозе -ЭЭ - 98,5 - 100%, а ИЭ - 97,0-100%, при гетеракидозе ЭЭ - 75-86%, ИЭ -92,3-96,7%.

Производственные испытания альбамелина при гельминтозах жвачных животных.

Производственные испытания альбамелина при диктиокаулезе и стронгилятозах желудочно-кишечного тракта крупного рогатого скота проводили на 160 головах крупного рогатого скота, спонтанно инвазиро-ванного на 97% стронгилятами желудочно-кишечного тракта, на 28% дик-тиокаулюсами и на 60 головах инвазированных на 63% фасциолами.

Животным задавали альбамелин в дозе 75 мг/кг (7,5 мг/кг по ДВ) в смеси с концентрированным кормом групповым методом однократно. В опыте при фасциолезе препарат назначали в дозе 100 мг/кг (10 мг/кг по ДВ. Установлена 100%-ная эффективность дозы 75 мг/кг при диктнокауле-

зе и стронгилятозах желудочно-кишечного тракта в производственных условиях и 96%-ная эффективность при фасциолезе.

При гельминтологическом вскрытии легких и желудочно-кишечного тракта трех выборочно убитых животных контрольной группы обнаружили, в среднем, по 18,0 экз. О. \'трагш, 139 экз. Р. Ьера^са и 2190 экз. стронгилят желудочно-кишечного тракта.

Производственные испытания альбамелина в дозе 75 мг/кг (7,5 мг/кг по ДВ) показали 100%-ную эффективность его при диктиокаулезе и стронгилятозах желудочно-кишечного тракта. Препарат с кормом хорошо поедался животными и не оказывал побочного действия.

Производственные испытания альбамелина при мониезиозе проводили на 560 овцах. Альбамелин задавали в дозе 5 мг/кг (по ДВ) однократно перорально путем групповой дачи с концентрированным кормом. Препарат отвешивали исходя из массы тела животных, тщательно смешивали с концентрированным кормом (овсяной дертью) из расчета 0,2 кг на голову и рассыпали по кормушкам равномерно, обеспечивая свободный доступ к нему.

Экстенсинвазированность овец до введения препарат составила 73,5% при наличии в 1 г фекалий, в среднем, 118,7±7,2 экз. яиц мониезий. Через 10 суток после дегельминтизации экстенсинвазированность значительно снизилась и составила 2,3% при обнаружении единичных экземпляров яиц мониезий у отдельных овец (1-2 экз.).

При нематодозах свиней производственные испытания альбамелина проводили на 364 свиноматках и 423 поросятах в возрасте 3-4 месяцев в мае 1997 г. После предварительных копроовоскопических исследований установлена 47,2%-ная иивазированносгь поросят аскарисами и 38,4%-ная ннвазированность свиноматок эзофагостомами.

Альбамелин задавали в дозе 10 мг/кг (по ДВ). Его отвешивали с учетом массы свиней в станке из расчета 100 мг/кг, смешивали с половиной нормы концентрированного корма и раскладывали по кормушкам. У поросят инвазированносп. аскарисами снизилась с 47 Д% до 1,6%, а количество яиц аскарисов в 1 г фекалий уменьшилось с 239,5±10,2 экз. до 3,2 экз. Препарат в дозе 100 мг/кг с кормом показал 96,6%-ную экстенс-эффективность: количество яиц аскарид в фекалиях леченых поросят снизилось на 98,7%."

Инвазированцость свиней эзофагостомами после введения альбамелина в дозе 100 мг/кг снизилась с 38,4% до 3,5%, а количество яиц эзофо-гостом в 1 г фекалий уменьшилось с 170,2±11,3 экз. до 8,5 экз.

Альбамелин в дозе 100 мг/кг (10 мг/кг по ДВ) проявил 90,9%-ную экс-тен-сэффективность и вызвал 95,0%-ное снижение количества яиц эзофа-гостом в фекалиях обработанных свиней. Следует отметить, что альбамелин в испытанных дозах в производственных условиях не оказывал побочного действия.

Производственное испытание при нематодозах лошадей проводили на 74 жеребятах и 86 лошадях. По результатам предварительных копроовоскопических исследований установлена 52,0%-ная инвазированносп. пара-скаридами жеребят и 78,4%-ная экстенсинвазированность лошадей строн-гилятами желудочно-кишечного тракта. Альбамелин задавали жеребятам и

лошадям с концентрированным кормом индивидуально. При этом с учетом массы тела животного отвешивали препарат из расчета 70 мг/кг (7 мг/кг по ДВ), смешивали с концентрированным кормом и раскладывали в кормушки.

Экстенсинвазированность жеребят параскарисами до введения препарата составила 52% при обнаружении в 1 г фекалий, в среднем, 56,7±6,5 экз. яиц параскаридов. Через 12 суток после дегельминтизации экстенсинвазированность жеребят значительно снизилась и составила 1,7% при обнаружении единичных экземпляров яиц параскаридов у некоторых из них (1-2 экз.). Альбамелин в дозе 70 мг/кг (по ДВ) показал 96,7%-ную экс-тенс-эффективность при параскаридозе жеребят; количество яиц параскаридов снизилось в фекалиях на 97,4%.

Экстенс-инвазированность взрослых лошадей составила стронгилята-ми желудочно-кишечного тракта в начале опыта 78,4% при обнаружении в 1 г фекалий, в среднем, 184,5±6,2 экз. яиц стронгилят. Через 12 дней после дегельминтизации экстенсинвазированность лошадей снизилась до 1,8% при обнаружении, в среднем, 1,0 экз. яиц стронгилят.

Таким образом, производственные испытания альбамелина в терапевтической дозе 70 мг/кг показали 97,7%-ную экстенсэффективность при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта лошадей; количество яиц стронгилят снизилось в фекалиях на 99,5%. Препарат хорошо поедался с кормом лошадьми и не оказывал побочного действия.

Альбамелин при производственных испытаниях на большом поголовье крупного рогатого скота, овец, свиней, лошадей и птицы в разных зонах страны продемонстрировал высокую эффективность (96-100%) при фасциолезе, мониезиозе, диктиокаулезе, стронгилятозах желудочно-кишечного тракта, аскаридиозе, параскаридозе и других гельминтозах. Высокая эффективность альбамелина в установленных нами терапевтических дозах подтверждена комиссионными испытаниями его при диктиокаулезе и желудочно-кишечных стронгилятозах крупного рогатого скота и мониезиозе овец (99,2-100%).

Альбамелин эффективен как при индивидуальном лечении, так при применении групповым методом с концентрированным кормом. Препарат с кормом хорошо поедается животными и не оказывает побочного действия на нх организм.

Разработка лекарственной формы препарата клозальбен на основе клозантела и албендазола

Для расширения спектра противопаразитарного действия и устранения указанных недостатков нами разработана и изучена лекарственная форма препарата, представляющая собой композицию клозантела и албендазола на. цеолите под названием клозальбен-10 (в дальнейшем по тексту клозальбен).

Антгельминтик клозальбен содержит в 100 г препарата 5,0 г клозантела и 5,0 г албендазола в качестве активнодействующих веществ и наполнитель цеолит. По внешнему виду представляет собой однородный сыпучий порошок от светло-серого до коричневого цвета, не обладает запахом, не

растворим в воде, не горит, при нагревании не выделяет вредных веществ и ядовитых газов, не вступает в химические реакции с кислотами и щелочами с образованием вредных соединений, не содержит радионуклидов.

Составление лекарственной формы клозальбена проводилось согласно технологии изготовления сложных дозированных порошков.

Токсикологическая характеристика клозальбена

Изучение острой и субхронической токсичности клозальбена.

Острую токсичность клозальбена изучали на белых мышах массой 18,0-20,0 г. Для установления среднесмертельной дозы препарата определили ЛДюо, вызывающую гибель всех животных. После этого приступали к подбору среднесмертельной дозы. В каждой группе содержалось по 6 белых мышей. Интервал между испытываемыми дозами был неодинаковым. В нашем опыте использовали пять доз, начиная, с дозы, не вызвавшей эффекта ни у одного животного в группе, и, кончая, дозой вызвавшей эффект у всех животных группы.

Для перорального введения клозальбена готовили 25%-ую концентрацию с использованием полиэтиленгликоля. Белым мышам I группы натощак вводили суспензию препарата перорально по 0,6 мл; II группе - по 1,0 мл; III группе - по 1,2 мл; IV группа получала по 0,6 мл суспензии с интервалом в 1,5 ч и V - по 1,0 мл с интервалом 1,5 ч.

Установлено, что при введении по 7143,0 - 7249,0 мг/кг препарата не пала ни одна мышь, во II группе пало 2 мыши, в III - 3, в IV - 4 и в V - все 6. Таким образом, Л Дм клозальбена составила 13626,0 мг/кг, ЛДюо -23641,0 мг/кг, а при перерасчете по Керберу ЛДя> составила 14392,6 мг/кг.

Следовательно, клозальбен содержащий в своем составе 5% клозанте-ла, 5% албендазола и 90% цеолита относится к IV классу опасности согласно ГОСТ 12.1.007.76.

Изучение кумулятивных свойств клозальбена.

Изучение кумулятивных свойств клозальбена является одним из важных этапов его токсикологической оценки.

Биологический метод позволил осуществить количественную оценку кумулятивных свойств клозальбена. В качестве критерия коэффициента кумуляции, было использовано отношение суммарной дозы, вызывающей гибель животных при дробном введении препарата, к величине дозы, оказывающей тот же эффект при однократном воздействии (Лим и соавт., 1961).

Тест "субхранической токсичности" проводили в течение 25-28 суток, оценку результатов исследования проводилась по отношению средних эффективных доз острого и подострого действия.

Необходимо учесть, что по указанному методу коэффициент кумуляции клозальбена был меньше 1,0, что свидетельствует о наличии кумулятивных свойств у препарата; больше единицы - о развитии повышенной резистентности организма к нему, а равно 1,0 - отсутствие кумуляции. ,

При дробном введении клозальбена в возрастающих дозах гибель животных отмечалась в I группе при дозе 0,1 от ЛД$о на третий день, в то время как во И группе - при дозе 0,15 от ЛДя> клозальбена лишь на 6 сутки.

Гибель животных преимущественно наблюдалась при дозе 0,15 от ЛДм клозальбена. Все животные в обеих группах погибли при суммарной дозе 17270,9 мг/кг (ЛДюо). Однако, дозы, при которых отсутствовала гибель в обеих группах были разными. В I группе при суммарной дозе клозальбена 4317,9 мг/кг не отмечалась гибель и во II группе - суммарная доза 7916 мг/кг не вызывала эффекта.

Таким образом, пользуясь методикой обработки материала при определении ЛД»о при многократном введении клозальбена в возрастающих дозах, мы определили среднесмертельную дозу препарата при многократном введении. Среднесмертсльная доза клозальбена при многократном введении в обеих группах составляла 10915,2 и 11822,4 мг/кг соответственно. Отношение среднесмертелыюй дозы клозальбена при многократном введении к ДДз0 последнего при однократном введении составляет 0,76 и 0,82 соответственно для I и II групп. Следовательно, коэффициент кумуляции клозальбена для белых мышей равен 0,79, что позволяет отнести этот препарат к группе с выраженными кумулятивными свойствами. Изучение влияния клозальбена на функциональное состояние печени.

Опыт провели по методу Розина (1964). Для этой цели использовали 360 белых беспородных мышей массой 18-20 г. Проверены две дозы: 60 и 80 мг/кг, в виде водной суспензии. Опытным и контрольным мышам вводили внутрибрюшинно 1%-нын раствор гексенала - по 50 мг/кг (0,1 мл на мышь) через 1,3 и 6 ч после дачи препарата (на каждый час, в каждой группе было по 30 мышей: опыт/контроль). Длительность сна мышей отмечали с момента принятия бокового положения до первых попыток изменить его. 1

Установлений, что препарат в дозах 60 и 80 мг/кг достоверно не увеличивал продолжительность сна мышей. Это свидетельствует о том, что клозальбен не обладает гепатотоксическим воздействием на печень. Изучение влияния клозальбена на гематологические показатели овец.

Опыт проведен на 9 овцах, которых разделили на три группы по 3 в каждой. Препарат задали в виде водной суспензии в дозах 60 и 80 мг/кг -двум группам, III - контроль. Кровь брали до дачи препарата, через 1; 5 и 10 сутки после введения.

Показано, что клозальбен в дозе 60 мг/кг и в дозе 80 мг/кг не оказал заметного влияния на гематологические показатели, которые в течение всего опыта оставались в пределах физиологической нормы. Изучение аллергцзирующих свойств клозальбена.

Аллергизирующие свойства клозальбена изучали в реакции непрямой дегрануляции тучных кдеток (РНДТК). Установили, Что препарат обладает слабо выраженным аллергизирующим свойством, т. к. количество дегра-нулированных клеток составило 14,5 ± 1,5, Изучение и.\шунотоксических свойств клозальбена.

О влиянии клозальбена на клеточное звено иммуиитета судили по выраженности реакции гиперчувствительности замедленного тина и аутоло-шчным оозеткообразующим клеткам (ауто-РОК).

Ирыение реакции гиперчувствительности замедленного типа

20 белых мышей массой по 18-20 г линии СВА, разделили на две группы: мышам I группы вводили клозальбен в дозе 80 мг/кг живой массы однократно перорально, параллельно вводили 10%-ную суспензию эритроцитов барана (ЭБ) внутрибрюшинно в дозе 0,3 мл; мышам И группы (контроль) вводили только 10%-ную суспензию ЭБ. Через 5 суток после сенсибилизации всем подопытным животным вводили разрешающую дозу - 0,02 мл 2%-ной суспензии ЭБ.

Установили, что клозальбен не обладает иммуностимулирующими свойствами, т. к. индекс стимуляции (ИС) был 4,8±0,7 в опытной группе и 4,0 - в контроле, а как известно, что ИС для ГЗТ равен 5 и выше - в случае, если препарат обладает иммуностимулирующими свойствами.

После введения клозальбена интактным мышам, кинетика ауто-РОК характеризовалась снижением абсолютного и относительного количества розеткообразующих клеток в крови мышей на 5 сутки после дачи препарата и составила 0,7 против 1,0% в контроле с тенденцией к постепенному увеличению к концу исследований. У мышей контрольной группы количество ауто-РОК на протяжении всего периода исследований (20 суток) колебалось в пределах 0,9-1,2% или 42,2±4,2 - 57,8+2,4 клеток в 1 мкл крови.

Изменения в динамике показателей аутологичных розеткообразующих клеток у мышей подтвердили данные по ГЗТ, что дало нам представление о влиянии препарата на клеточный иммунитет - снижение функциональной активности Т-лимфоцитов на 5 сутки и ее повышении к концу наблюдений.

Определение АОК в селезенке проводили в опыте на 30 мышах линии СВА, которых разделили на две группы: I клозальбен вводили в дозе 80 мг/кг однократно, внутрибрюшинно одновременно с эритроцитами барана (ЭБ); II группа служила контролем. Индекс стимуляции в подопытной группе составил 1,1. Следовательно, клозальбен индуцирует трансформацию АОК в селезенке в В-лимфоциты интенсивнее чем в контрольной группе:

Изучение кинетики В-лимфоцитов.

В опыте использовали 30 мышей линии СВА. Клозальбен вводили I группе (20 голов) в дозе 80 мг/кг однократно; II группа - контрольная и препарат не получала.

Содержание ЕАС-РОК в крови мышей контрольной группы существенно не колебалось в течение всего периода исследований и составляло 19,4±2,6 - 20,9±1,4%. В динамике относительного количества В-лимфоцитов после введения 80 мг/кг клозальбена наблюдали достоверное снижение ЕАС-РОК на 1 и 5 сутки исследования. С 15 суток отмечали увеличение В-лимфоцитов у подопытных мышей до уровня контрольных. Полученные данные позволяют сделать заключение о том, что клозальбен в дозе 80 мг/кг, введенный перорально, снижает активность В-клсточного иммунного ответа.

Таким образом, клозальбен незначительно снижает Т- и В-системы иммунитета в течение первых 5-10 сутки после дачи препарата.

Влияние клозальбена на организм крупного рогатого скота.

Влияние клозальбена на организм крупного рогатого скота изучали на 20 коровах черно-пестрой породы в возрасте 5-8 лет, которых разделили на 4 группы по 5 голов в каждой: коровам I, II и III групп задавали перораль-но индивидуально клозальбен в форме 10%-ного порошка в дозах 80; 240 и 400 мг/кг, т. е. в терапевтической, в три и в пять раз увеличенной дозах; животные IV группы препарат не получали и служили контролем. Все исследования проводили за сутки до и через 1, 3 и 5 суток после дачи клозальбена.

Колебания показателей клинического состояния подопытных животных, получавших клозальбен в дозах 80 и 240 мг/кг, были в пределах физиологической нормы и существенно не отличались от их значений до получения препарата, а также от контрольных коров.

У коров III группы после дачи клозальбена в дозе 400 мг/кг наблюдали учащение сердечных толчков до 85 ударов в минуту и дыхательных движений до 22 в минуту в течение 1-2 суток после лечения. На третьи сутки после дачи клозальбена в 5-кратной дозе отклонений в общем клиническом статусе животных не наблюдали.

Колебания в количестве эритроцитов и лейкоцитов в 1 мкл крови, содержание гемоглобина и в лейкоцитарной формуле крови крупного рогатого скота I и II групп в течение всего периода исследований были в пределах нормы и существенно не отличались от контрольной группы.

Гематологические показатели коров III группы также были в пределах физиологической нормы, на фоне некоторого увеличения количества эритроцитов и лейкоцитов на третьи сутки после дачи препарата. Количество эритроцитов на третий день исследований составило 6,60x10|2/л, лейкоцитов - 9,5x10%, а до опыта было соответственно 5,70х1012/л и 8,5x10%. Повышение форменных элементов крови можно объяснить снижением аппетита и некоторым послабляющим действием препарата в повышенной дозе. На пятые сутки исследований количественные показатели крови (эритроциты и лейкоциты) у коров III группы восстановились до прежнего уровня.

Клозальбен в дозах 80, 240 и 400 мг/кг массы тела не повлиял на физико-химические и биохимические показатели мочи животных. Которые были в пределах физиологической нормы и не отличались от показателей контрольной группы.

Все исследуемые показатели общего состояния и крови у крупного рогатого скота контрольной группы в течение всего опыта были на одном уровне и существенно не изменялись (Р>0,05).

Таким образом, клозальбен в терапевтической (80 мг/кг), а также в 3 раза увеличенной (240 мг/кг) дозах не оказывает отрицательного влияния на кровь и клиническое состояние коров. После введения клозальбена пятикратной дозе (400 мг/кг) наблюдали кратковременное учащение сердцебиения и дыхательных движений, а также незначительное повышение количества эритроцитов и лейкоцитов на третьи сутки после дачи препарата.

Изучение эмбриотоксических и тератогенных свойств клозаль-бена.

Опыт проводили на 135 овцематках, которых разделили на 9 равноценных групп по 12 в каждой и одну контрольную группу, состоящую из 27 голов. Клозал4бен задавали перорально однократно в терапевтической дозе 80 мг/кг в критические дни суягности, т. е. на 1-2, 9-10, 13-14, 17-18, 23-24,44-45, 54-55 и 140-142 сутки. 27 контрольных овцематок (по 3 головы на каждый срок введения препарата) служили контролем и получали в . том же объеме дистиллированную воду. Овец нумеровали, кормили в соответствии с зоотехническими нормами и содержали в период опыта в одной отаре. За 7-10 сутки до окота овцематок переводили в отдельные станки, продолжая наблюдение за течением суягности и окотом. Новорожденных ягнят осматривали, взвешивали, а также фиксировали и постнаталь-ную смертность*.

Массу новорожденных ягнят определяли индивидуально взвешиванием Сразу же после окота на весах с точностью до 10 г и устанавливали общую массу помета.

К числу мертворожденных относили и погибших в первые дни жизни. Каждого новорожденного исследовали визуально и методом пальпации на наличие уродств; исследовали морфологическое состояние частей тела и органов, обращая внимание на развитость естественных отверстий и состояние слизистых оболочек (анемия, гиперемия, кровоизлияния). Определяли количество гипотрофиков, нормотрофиков и гипертрофиков. Мертворожденных и павших ягнят в период наблюдений вскрывали для установки диагноза.

При изучении эмбриотоксического и тератогенного действия клозаль-бена в дозе 80 мг/kr в VII и контрольной группах наблюдали аборты, причем в VII группу на 95 сутки суягности, а в контрольной группе на 102 сутки суягности. Кровь и плоды абортировавших овцематок подвергли серологическому и бактериологическому исследованию в Республиканской ве-■ "теринарной лаборатории на бруцеллез, вибриоз, трихомоноз, лептоспироз и инфекционный эпидемит с целью исключения возможной инфекции. Получены во всех случаях - отрицательные результаты. Следует отметить, , что хозяйство является благополучным по этим заболеваниям, а аборты произошли по случайным обстоятельствам вследствие механических травм при sároHe, во время вакцинации.

При осмотре у абортированных плодов не выявили аномалий в развц-. тин; лабораторными исследованиями были исключены инфекционные заболевания. '.>

По истечении физиологически нормального срока суягности в группе IV одна овцематка оказалась не суягной, но при убое у ней изменения во влагалище, шейке матки и теле матки не установили, хотя обнаружили желтые тела в яичнике, что не может быть вызвано клоззльбеном.

Клозальбеи в терапевтической дозе не повлиял на общее состояние овцематок: в первые дни после введения препарата и в последующем они охотно поедали корм и пили воду; не отмечали изменений в стереотипе поведения животных и их реакции на раздражители внешней среды.

Таким образЬм, терапевтическая доза клозальбена в при введении в

критические сроки суягности овцематок не оказала эмбриотоксического действия. Основными показателями при изучении тератогенных свойств клозальбена служили данные исследований потомства при рождении и в первые дни жизни. На жизнеспособность новорожденных ягнят не введение клозальбена овцематкам в разные сроки суягности, т. к. случаев мер-творожденности не отмечали. В контрольной группе все ягнята также родились жизнеспособными.

Обследование новорожденных ягнят, овцематок которым вводили клозальбен, показало, что у ягнят всех групп телосложение пропорционально. Данные измерений краниокаудальной длины, высоты в области холки, объема головы и груди у новорожденных ягнят от овцематок, получавших клозальбен в терапевтической дозе существенно не отличались от таковых контрольной группы, не получавших препарат. Нами не отмечено существенного различия между соотношением пола родившихся ягнят от овцематок, получавших клозальбен и от овцематок контрольной группы.

Клозальбен в терапевтической дозе 8 мг/кг при введении в критические дни эмбриогенеза органогенеза и в последующие дни суягности овцематок не вызывал аномалии в развитии и не повлиял на жизнеспособность ягнят,т. е. препарат в терапевтической дозе не обладает эмбриоток-сическим и тератогенным действием.

Изучение остаточных количеств (албендазола и клозантела) в организме животных после применения клозальбена.

Максимальное количество албендазола и его метаболитов обнаружили через сутки после введения клозальбена в печени, крови и почках овец. Однако неметаболизированный албендазол обнаруживали в следовых количествах (0,05 мг/кг) только в печени, почках и крови, а в основном албендазол присутствовал в форме его основных метаболитов - сульфоксида и сульфона, что указывает на быстрый метаболизм албендазола в организме овец, главным образом, в виде продуктов Б-окисления. Наиболее высокая концентрация основных метаболитовь - сульфоксида и сульфона - установлена в крови, печени, почках соответственно: 3,26±1,20 и 1,59*0,67; 3,85±0,92 и 1,20±0,57; 0,62±0,34 и 0,43±0,15 мг/кг; а наименьшая в мышечной и жировой ткани. В мясе количество сульфоксида и сульфона составило соответственно 0,25±0,12 и 0,15±0,08 мг/кг.

На пятые и десятые сутки после введения препарата количество метаболитов албендазола в органах и тканях значительно уменьшилось: на 15 сутки их обнаружили в следовых количествах только в печени и почках. В других органах препарат отсутствовал. На 20 сутки после введения клозальбена метаболиты албендазола не определяли ни в одном из органов и тканей рвец.

Клозантел сохраняется в организме овец дольше, чем албендазол и обнаруживается в органах и тканях овец в течение 15 суток после введения. Максимальное количество препарата отмечали в первые 10 суток после его применения в крови, сердце, печени и почках; На 20 сутки клозантел обнаружили только в следовых количествах в печени и легких.

Таким образом, при введении клозальбена овцам в дозе 80 мг/кг, албендазол, его метаболиты и клозантел не обнаруживаются в организме овец методом жидкостной хроматографии высокого давления в течение

соответственно 15 и 20 сутки. Рекомендуемый срок убоя овец после применения клозальбена в дозе 80 мг/кг составляет 20 суток.

У крупного рогатого скота после применения клозальбена в терапевтической дозе - 80 мг/кг метаболиты албендазола обнаруживали в органах и тканях через 1 и 10 сутки после его введения, а следовые количества через 15 суток. Максимальное количество метаболитов албендазола - суль-фоксида и сульфона - было через сутки после лечения коров в крови, молоке и печени. Выделение сульфоксида и сульфона албендазола с молоком через сутки составило 1,10±0,26 и 0,50±0,17 мг/кг. На 20 сутки метаболиты албендазола не определяли в крови, молоке и других органах и тканях коров.

Клозантел дольше выделялся из организма крупного рогатого скота, чем албендазол и его метаболиты: его обнаруживали в молоке, органах и тканях коров в течение 20 суток.

Можно констатировать, что при введении клозальбена крупному рогатому скоту в дозе 80 мг/кг метаболиты албендазола обнаруживаются в молоке и организме коров в течение первых суток, а клозантел в течение 15 суток. Рекомендуемый срок убоя крупного рогатого скота после введения клозальбена в дозе 80 мг/кг составляет 20 суток. Молоко леченых коров целесообразно использовать в пищу через 15 суток после введения препарата.

Противопаразитарная эффективность клозальбена

Эффективность клозальбена при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта, фасциолезе и мониезиозе овец.

Нематоцидную активность клозальбена изучали на 16 овцах, спонтанно инвазированных стронгилятами желудочно-кишечного тракта, которых разделили на две равноценные группы по 8 голов в каждой. Овцам I группы задавали клозальбен индивидуально перорально в форме 10%-ного порошка в дозе 80 мг/кг (по 4 мг/кг албендазола и 4 мг/кг клозантела по ДВ) массы тела. Овцы II группы препарат не получали и служили контролем.

Полученные результаты предварительного испытания клозальбена при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта свидетельствуют о 100%-ной эффективности препарата против желудочно-кишечных строн-гилят в дозе 80 мг/кг. Количество яиц стронпшят желудочно-кишечного тракта в 1 г фекалий овец контрольной группы до и в конце опыта существенно не изменилось и было равным соответственно 175,8±21,2 и 181,4±18,5 экз. Клозальбен хорошо переносился овцами и не оказывал побочного действия. Таким образом, клозальбен в дозе 80 мг/кг проявил 100%-ную нематодоцндную активность.

Клозальбен при фасциолезе овец испытывали на 20 животных разного возраста, спонтанно инвазированных фасциолами, которых разделили по принципу аналогов на две равноценные группы по 10 голов в каждой. Овцам I группы задавали клозальбен индивидуально, перорально в форме 10%-ного порошка в дозе 80 мг/кг массы тела. Овцы II группы препарат не получали и служили контролем. После введения препарата вели наблюдение за их клиническим состоянием.

Клозальбен при фасциолезе овец проявил 100%-ную эффективность в

испытанной лозе, - 80 мг/кг. Все овцы, получавшие препарат, полностью освободились от трематод, о чем свидетельствует отсутствие яиц фасциол в фекалиях леченых животных. Инвазированность овец контрольной группы в период опыта существенно не изменилась: количество яиц фасциол в I г фекалий составило до дачи препарата 70,3*9,3 и в конце 74,8*9,5 экз. (Р>0,05).

Изучили цестодоцидную активность клозальбена на 18 ягнятах текущего года рождения, спонтанно инБазировалиых мониезиями (Moniezia expansa). Их пронумеровали, взвесили и разделили по принципу аналогов на две равноценные группы по 9 в каждой. Ягнятам I группы задавали кло-запьбен в дозе 80 мг/кг массы тела, а во II контрольной группе препарат не задавали.

Результаты испытания клозальбена, свидетельствуют о его высокой цестодоцидной активности. Все лечившиеся ягнята полностью освободились от мониезий. Достигнута 100%-ная эффективность препарата при мо-ниезиозе ягнят. Животные контрольной группы в течение опыта были ин-вазированы мониезиями. Таким образом, клозальбен оказался эффективным препаратом при цестодозах животных.

Антгельминтную эффективность дозы клозальбена при дикроцелиозе овец изучали на 64 овцах, спонтанно инвазированных дикроцелиями. По результатам предварительных копроовоскопических исследований подобрали 64 инвазированные дикроцелиями овцы, которых пронумеровали, взвесили и разделили на четыре равноценные группы по 16 в каждой. Овцам 1, II и III групп вводили перорально однократно клозальбен в дозе соответственно 60, 80 и 100 мг/кг массы тела, а животные IV |руппы препарат не получали и служили контролем.

Полученные результаты испытания клозальбена при дикроцелиозе овец свидетельствуют также о его достаточно высокой эффективности против дикроцелий. Получена 92,3; 97,7 и 98,2%-ная эффективность клозальбена в дозе соответственно 60, 80 и 100 мг/кг массы тела. Инвазированность овец контрольной группы в течение опыта существенно не изменялась и количество яиц дикроцелий в 1 г фекалий нелеченых овец составило в начале и в конце опыта соответственно 64,6*5,4 и 67,1*5,2 экз.

Антгельминтную'эффективность клозальбена при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта прослеживали на 40 головах молодняка крупного рогатого скота и 64 овцах, спонтанно зараженных стронгилятами желудочно-кишечного тракта по результатам предварительной копроовоско-пии. Животных пронумеровали, взвесили и разделили по принципу аналогов на четыре равноценные группы по 10 телят и 16 овец в каждой. Телятам И рвцам I группы задавали перорально индивидуально клозальбен в дозе ,60 мг/кг массы тела. Животные II и III групп получали клозальбен в дозе сортветственно 80 и 100 мг/кг массы тела. Животные IV группы препарат нй^одучапи и служили контролем.

Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности клозальбена, проявившего в дозах 60, 80 и 100 мг/кг массы тела соответственно 98,0; 98,2 и 100%-ную эффективность против стронгилят желудочно-кишечного тракта молодняка крупного рогатого скота.

Антгельминтная эффективность при трематодозах и немато-дозах крупного рогатого скота.

Терапевтическую дозу клозальбена по фасциолезу устанавливали на 48 головах крупного рогатого скота, спонтанно ннвазированного фасцно-лами. Животных пронумеровали, взвесили и разделили по принципу аналогов на четыре равноценные группы по 12 голов. Телятам I группы задавали клозальбен утром индивидуально пероралыю в дозе 60 мг/кг массы тела (по 3 мг/кг албендазола и клозантела по ДВ), а II группы - в дозе 80 мг/кг массы тела. Животные III группы получали дозу 100 мг/кг массы тела (по 5 мг/кг альбендазола и клозантела по ДВ). Контролем служили 12 голов IV группы, неполучавшие препарат.

Результаты испытания клозальбена при фасциолезе крупного рогатого скота свидетельствуют о его достаточно высокой эффективности против нмагинальных фасциол. Отмечена 95,4; 97,7 и 100%-ная эффективность клозальбена в дозах соответственно 60, 80 и 100 мг/кг для крупного рогатого скота. Количество яиц фасциол в фекалиях в контрольной группе до и в конце опыта существенно не изменилось и было равным соответственно 40,2±7,4 и 43,1 ±4,8 экз. в 1 г фекалий. Препарат хорошо переносится крупным рогатым скотом.

Таким образом, клозальбен, представляющий собой комбинацию двух препаратов • клозантела и албендазола, обладает высокой антгельминтной активностью при фасциолезе в дозах 60, 80 и 100 мг/кг. Дозу 80 мг/кг можно считать терапевтической. •

При диктиокаулезе испытание клозальбена проводили на 39 телят первого года выпаса, спонтанно инвазированных диктиокаулюсами, некоторых разделили на четыре группы соответственно по 9 в каждой, предварительно пронумеровав и взвесив. Телятам I группы задавали клозальбен индивидуально перорально в форме 10%-ного порошка в дозе 60 мг/кг массы тела, во II и III группах - в дозах 80 и 100 мг/кг строго с учетом мас-Ьы тела. Телята IV группы препарат не получали и служили контролем. В период опыта следили за клиническим состоянием животных.

Доказано, что препарат обладает высокой антгельминтной эффективностью при диктиокаулезе молодняка крупного рогатого скота и овец: из 9 телят I подопытной группы выличились 7, во II - 8 и в III - 8 голов. Эффективность клозальбена в дозах 60, 80 и 100 мг/кг составила при диктиокаулезе соответственно 92,7; 98,7 и 100%. Дозу клозальбена 80 мг/кг можно считать терапевтической при мониезиозе овец и телят. Эффективность клозальбена при эстрозе.

■ Испытание клозальбена при эстрозе овец проводили на 20 овцах разного возраста с проявлением клинических' признаков эстроза (серозно-гнойное истечение из носовых отверстий, фырканье). Овец пронумеровали, взвесили и разделили по принципу аналогов на две равноценные группы по 10 в каждой. Овцам I группы задавали однократно перорально клозальбен в дозе 80 мг/кг массы тела, овцы же II группы препарат не получали и служили контролем.

Эффективность клозальбена учитывали через 15 суток после дачи препарата на основании осмотра и учета клинического состояния овец. Уже через 15 суток после применения клозальбена в дозе 80 мг/кг у всех

овец констатировали полное выздоровление, а в контрольной группе отмечали поголовное проявление выраженных клинических признаков эстроза. Таким образом, клозальбсн в дозе 80 мг/кг обладает 100%-ной эффективностью при клиническом эстрозе овец.

Эффективность клозальбена при гиподерматозе крупного рогатого скота.

Клозальбен при гиподерматозе крупного рогатого скота испытывали на 46 телках в возрасте 2-3 лет. Клозальбен вводили в дозе 60 мг/кг массы тела 23 телкам, а оставшиеся 23 телки обработке препаратом не подвергались и служили контролем. Эффективность учитывали через 5 мес на основании осмотра и пальпации области спины и поясницы животных обеих групп по наличию желваков с личинками оводов.

Отмечено, что у животных, получавших препарат, отсутствовали желваки в области спины и поясницы, а у телок контрольной группы обнаруживали в среднем по 27 личинок.

Таким образом, достигнута 100%-ная эффективность клозальбена при гиподерматозе крупного рогатого скота. Эффективность клозальбена при псороптозе овец.

Испытание клоэальбена проводили в январе 1998 г на 144 овцематках разного возраста, зараженных Psoroptes ovis. Диагноз на псороптоз устанавливали на оснлвании клинических исследований и обнаружению признаков, характерных для данного заболевания: зуд, поражение кожи, струпья, плешь на пораженных участках тела, а также лабораторных исследований соскобов кожи.

Клозальбен задавали овцам перорально в дозе 200 мг/кг массы тела двукратно с интервалом 7 суток. Акарицидное действие учитывали по данным лабораторных исследований соскобов кожи с пораженных участков тела с целью подсчета клешей до и через 4 недели после введения клозальбена. Препарат хорошо переносился овцами. В соскобах кожи леченых овец у двух из них находили единичные экземпляры клещей Psoroptes ovis. Клинические признаки псороптоза и зуд у леченых, за исключением 2 животных, отсутствовал и зуд, а на пораженных участках кожи отмечен рост шерстного покрова.

Таким образом, клозальбен в дозе 200 мг/кг массы тела двукратно с интервалом 7 суток показал 98,9%-ную эффективность при псороптозе овец.

Производственное испытание клозальбена при фасциолезе крупного рогатого скота.

Производственное испытание клозальбена при фасциолезе крупного рогатого скота проводили на 120 взрослых животных. Клозальбен применяли в форме 10%-ного порошка в дозе 80 мг/кг по препарату, который задавали всему поголовью однократно перорально с учетом массы тела с небольшим количеством концентрированного корма (0,5-1,0 кг).

Экстенс-инвазированность крупного рогатого скота до введения препарата составила 87,4% при наличии в 1 г фекалий, в среднем, 69,8±6,7 яиц фасциол. Через 20 суток после дегельминтизации экстенс-инвазированность значительно снизилась и составила 3,5% при наличии единичных экземпляров яиц фасциол у отдельных коров (1,3 экз.). Таким

образом, при производственных испытаниях клозальбен в терапевтической дозе 80 мг/кг показал 96%-ную экстенсэффективность при фасциолезе крупного рогатого скота: количество яиц снизилось на 98,2%. Препарат не обладает побочным действием.

Производственное испытание клозальбена при диктиокаулезе и стронгилятозах желудочно-кишечного тракта молодняка крупного рогатого скота.

Производственное испытание клозальбена проводили на 108 телятах при диктиокаулезе и 164 телятах при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта в августе-сентябре 1998 г. Клозальбен в форме 10%-ного порошка задавали всем животным в терапевтической дозе 80 мг/кг однократно перорально с учетом массы тела с небольшим количеством воды.

Экстенс-инвазированность телят перед опытом составила диктиокау-люсами 85,2% и стронгилятами желудочно-кишечного тракта 97,4% при обнаружении в 1 г фекалий, в среднем, 82,3±6,2 личинок диктиокаулюсов и 167,0±6,8 яиц стронгилят желудочно-кишечного тракта. Спустя 17 суток после дегельминтизации экстенс-инвазированность животных снизилась -диктиокаулюсами до 2,1% и стронгилятами желудочно-кишечного тракта до 3,2%. Только у некоторых животных после дегельминтизации обнаруживали единичные экземпляры личинок диктиокаулюсов и яиц желудочно-кишечных стронгилят.

Производственные испытания клозальбена в терапевтической дозе 80 мг/кг массы тела показали 97,5 и 96,7%-ную экстенс-эффективность соответственно при диктиокаулезе и стронгилятозах желудочно-кишечного тракта молодняка крупного рогатого скота. Количество яиц диктиокаулюсов и стронгилят желудочно-кишечного тракта снизилось в фекалиях леченых животных соответственно на 99,0 и 97,8%. Животные хорошо переносили препарат.

Испытания клозальбена при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта, фасциолезе и мониезиозе овец также продемонстрировали высокую его нематоцидную, трематоцидную и цестодоцидную активность: доза 10 мг/кг вызывала 100%-ный эффект против фасциол, мониезий и стронгилят желудочно-кишечного тракта.

Учитывая высокую эффективность клозальбена против трематод, цес-тод и нематод нами проведена титрация терапевтических доз препарата при основных паразитарных заболеваниях крупного рогатого скота и овец. Испытания клозальбена в дозах 60, 80 и 100 мг/кг при фасциолезе крупного рогатого скота показали соответственно 95,4; 97,7 и 100%-ную его эффективность. У овец препарат в этих дозах вызвал соответственно 97,2; 100 и 100%-ный эффект. В связи с этим дозу 80 мг/кг рекомендуем как терапевтическую при фасциолезе.

Действие клозальбена в значительной мере зависит от возраста фасциол. Доза 80 мг/кг обладает 100%-ной эффективностью против имаги-нальных фасциол и 66,4%-ной активностью против преимагинальных трематод печени.

Нами испытан клозальбен в дозах 60, 80 и 100 мг/кг для установления его терапевтической дозы при дикроцелиозе овец, диктиокаулезе, стронгилятозах желудочно-кишечного тракта, мониезиозе овец и молодняка круп-

ного рогатого скота. На основании полученных результатов рекомендуем считать терапевтической дозой при этих гельминтозах - 80 мг/кг. Клозаль-бен в этой дозе показал эффективность, при дикроцелиозе овец - 97,7%, диктиокаулезе телят - 98,7%, стронгилятозах желудочно-кишечного тракта овец - 100% и крупного рогатого скота - 98,2%, мониезиозе овец - 98,7% и телят - 100%. Эта доза 80 мг/кг вызвала 100%-ный эффект при эстрозе овец, гиподерматозе крупного рогатого скота. Следует отметить, что кло-зальбен в повышенной дозе, т. е. 200 мг/кг при двукратном применении с интервалом 7 суток обладает акарицидным действием; отмечена также 98,9%-ная эффективность его при псороптозе овец.

Как показали специальные опыты, проведенные нами при диктиокаулезе телят, клозальбен проявил более высокую эффективность по сравнению с каждым из отдельных компонентов. Нами отмечено синергидное действие албендазола и клозантела, которое проявилось значительным усилением нематоцидных свойств клозальбена, обусловленное, по-видимому, не только взаимодействием этих препаратов, но и использованием в лекарственной форме природных цеолитов, повышающих их ант-гельминтное действие. Подобный эффект наблюдался при лечении гипо-дерматоза и эстроза жвачных животных, а при повышенной дозе - также и псороптоза овец.

Антгельминтная эффективность клозальбена подтверждена комиссионными испытаниями при фасциолезе, диктиокаулезе и стронгилятозах желудочно-кишечного тракта крупного рогатого скота с получением 98-100%-ной эффективности.

Проведенные на большом поголовье крупного рогатого скота производственные испытания клозальбена свидетельствуют о высокой антгель-минтной эффективности препарата и о хорошей его переносимости животными.

Выводы

1. На основе албендазола, клозантела и цеолита разработаны лекарственные формы препаратов, которые по своим фармакологическим, физико-химическим и противопаразитарным свойствам превосходят зарубежные аналоги. Препарат альбамелин представляет собой композицию албендазола и цеолита в соотношении 10:90, а клозальбен - это композиция клозантела, албендазола и цеолита в соотношении 5:5:90.

2. Альбамелин по степени острой токсичности относится к малоопасным препаратам: ЛД50 при пероральном введении белым мышам составляет 5488,6 мг/к-массы животного ( 4 класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76); не обладает кумулятивными свойствами и не проявляет цитогенетической активности.

3. Альбамелин в-дозах 5 и 10 мг/кг массы ( по д.в.) вызывает в первые 5-10 дней после применения животным угнетение гуморальных и клеточных факторов иммунитета, восстановление которых до физиологической нор-

мы происходит через 20-30 дней. В терапевтичесих дозах препарат не оказывает гепатотоксического действия.

4. В опытах на белых крысах альбамелин в дозе 5 мг/кт массы ( по д.в.) не проявляет эмбриотропного действия; в дозе 10 мг/кт выявлен эмбриоток-сический и тератогенный эффекты, наиболее выраженные при введении препарата в период эмбриогенеза и плаиентации.

При введении альбамелина в дозе 10 мг/кг массы овцам в разные периоды беременности отрицательного влияния препарата на течение беременности и развитие эмбрионов не установлено.

5. Не выявлено отрицательного влияния альбамелина в терапевтических и превышающих терапевтические в 5-7 раз дозах на физиологическое состояние, гематологические и урологические показатели овец.

6. Методом жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) установлено, что препарат выводится из организма овец и свиней через 15, крупного рогатого скота - 19, лошадей и кур - 5 суток после перорального введения. Максимальные концентрации албендазола и его метаболитов установлены в крови, печени и почках в течение 1-5 дней после введения альбамелина.

7. Альбамелин обладает широким спектром нематодоцидного, цестодо-цндного и трематодоцидного действия. Введение в состав препарата цеолита, позволило повысить антгельминтную эффективность действующего вещества, расширить спектр применения препарата как индивидуальным, так и групповым способом при гельминтозах жвачньгх животных, лошадей, свиней и птиц.

8. Результаты проведенных экспериментальных исследований и производственных испытаний показали, что альбамелин оказывает выраженный терапевтический эффект при его однократном применении овцам индивидуально или групповым способом против мониезий, кишечных нематод ( ИЭ -100%) в дозе 50 мг/кг; против половозрелых фаецнол ( ИЭ- 99,3%) - в дозе 75 мг/кг и против половозрелых дикроцелий ( ИЭ - 99,4%). - в дозе 150 мг/кг массы животного.

При индивидуальном применении крупному рогатому скоту препарат оказал выраженный терапевтический эффект при диктиокаулезе ( ИЭ-99,4%) и строигилятозах желудочно-кишечного тракта (ИЭ- 99,2%) в дозе 75 мг/кг; при хроническом фасциолезе (ИЭ -97,3%) - в дозе 100 мг/кг массы животного.

9. Альбамелин обладает выраженной антгельминтной эффективностью при аскариозе и эзофагостомозе свиней (ИЭ соответственно - 98,7% и 95,6% ) при его применении групповым способом в дозе 100 мг/кг; при па-раскаридозе, стронгилятозах и стронгилондозе лошадей ( ИЭ соответственно - 99,3%; 99,7% и 100%) при его индивидуальном применении в дозе 70 мг/кг; при аскаридиозе и гетеракидозе кур ( ИЭ соответственно- 84,65% и 75%) при применении групповым способом в дозе 100 мг/кг массы животного.

10. Клозальбен по степени острой токсичности относится к малоопасным препаратам : ЛД5и при пероральном введении белым мышам составляет 14392,6 мг/кг массы животного ( 4 класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76); обладает кумулятивными свойствами и слабо выраженным аллергизи-рующим действием. Эмбриотоксические и тератогенные свойства у препарата не выявлены.

11. Методом жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) установлено, что препарат выводится из организма овец и крупного рогатого скота через 20 дней. Максимальные концентрации апбендазола, его метаболитов и клозантела обнаружены в крови, печени и почках в первые 4 дня и после введения клозальбена.

12. В терапевтической и превышающей в 3 раза терапевтическую дозах клозальбен не угнетает антитоксическую функцию печени, не влияет на клинические, урологические и гематологические показатели крупного рогатого скота и овец.

13. Входящие в состав клозальбена активные компоненты (албендазол и клозантел), обладая синергидным действием, вызывают гибель широкого спектра эндо- и эктопаразитов жвачных животных, включая трематод, нематод, цестод, а также личинок оводов и саркоптоидных клещей.

14. Результаты проведенных экспериментальных исследований и производственных испытаний показали, что клозальбен в дозе 80 мг/кг массы животного высокоэффективен при хроническом ( ИЭ -100%) и остром ( ИЭ-66,4 %) фасциолезе , дикроцелиозе ( ИЭ-97,7%), диктиокаулезе ( ИЭ-98,8.7%) , мониезиозе (ИЭ-98,7%) и сронгилятозах желудочно-кишечного тракта ( ИЭ-100%) овец.

При применении крупному рогатому скоту эффективность клозальбена при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта составила 98,2%, мониезиозе -100%, фасциолезе - 97,7%).

15. В сравнительных опытах при фасциолезе и диктиокаулезе крупного рогатого скота препарат клозальбен показал более высокую эффективность, чем входящие в его состав отдельные активные компоненты, что обусловлено наличием синергидного действия.

16. При однократном пероральном применении клозальбена в дозе 80 мг/кг массы тела терапевтическая эффективность при гиподерматозе крупного рогатого скота и эстрозе овец составила 100%о.

Двукратное применение клозальбена при псороптозе овец в дозе 200 мг/кг массы животного с интервалом 7 дней обеспечивало 98,9% терапевтическую эффективность.

17. Комиссионные и широкие производственные испытания разработанных нами препаратов альбамелин и клозальбен подтвердили их высокую противопаразитарную эффективность.

Практические прелложення

Разработаны, изучены, стандартизированы и внедрены в практику ветеринарии для борьбы с эндо- и эктопаразитами животных новые лекар-тсвенные формы препаратов на основе албендазола и клозантела под мазаниями альбамелин и клозальбен. Организовано их промышленное производство.

Предложенные препараты выгодно отличаются от зарубежных и отечественных аналогов более высокой активностью, широким спектром действия на различные виды гельминтов (нематод, цестод, трематод), возбудителей оводовых инвазий и псороптоза овец, хорошей биодоступностью, эффективностью, стоимостью, безопасностью для животных и окружающей среды.

Материалы по созданию альбамелина и клозальбена и обобщенные результаты изучения физико-химических, паразитологических, им-мунотоксических, эмбриотоксических, тератогенных, мутагенных и фар-мако-кинетических свойств явились основанием для разработки методов контроля качества препарата и рекомендаций по его применению при паразитарных болезнях животных.

Производство и применение предложенных препаратов регламентируется разработанной и утвержденной в установленном порядке нормативной документацией и наставлениями по их применению :

- ТУ на альбамелин № 9337-015-00483079-98 (согласованы Департаментом ветеринарии Минсельхозпрода России , 1998);

- ТУ на клозальбен № 9340-014-47611900-98 (согласованы Департаментом ветеринарии Минсельхзпрода России , 1998 );

- Наставление по применению альбамелина при гельминтозах животных ( утверждено Департаментом ветеринарии Минсельхозпрода России 05.02.98. № 13-4-2/1163 );

- Наставление по применению клозальбена при паразитарных болезнях животных (утверждено Департаментом ветеринарии Минсельхозпрода России 11.11.99. № 13-4-2/1783).

Альбамелин и клозальбен в ветеринарной практике могут заменить зарубежные аналоги (вермитан, вальбазен, сантел, фасковерм, панакур и др), благодаря более высокой терапевтической эффективности и широкому спектру противоларазитарного действия на различные классы гельминтов, личинок оводов и саркоптоидных клещей.

Список работ по теме диссертации.

1. Абрамов В. Н., Полуэктов В. Ш. Антгельминтная эффективность био-вермина при аскаридозе и эзофагостомозе свиней. 11 Тезисы международного совещания "Экологические проблемы патологии, фармакологии и терапии животных". Воронеж, 1997, С. 284 - 285.

2. Абрамов В. Е., Полуэктов В. Ш., Дурдусов С. Д., Лазарев Г. М. Антгельминтная эффективность болюсов фасковерма при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта овец. II Тезисы международного совещания "Экологические проблемы патологии, фармакологии и терапии животных". Воронеж, 1997, С. 285.

3. Саушкин В. В., Абрамов В. Е. Альбамелин - новая лекарственная форма албендазола. // Экспресс-информация "Новые ветеринарные препараты и кормовые добавки". С.-Петербург, 1998, С. 5.

4. Абрамов В. Е. Влияние альбамелина на антитоксическую функцию печени. // Экспресс-информация "Новые ветеринарные препараты и кормовые добавки" С.-Петербург, 1998, С. 11-12.

5. Абрамов В. Е., Шемякова С. А. Влияние альбамелина на Ъ- и В-системы иммунитета у лабораторных животных. // Материал 10-й межвузовской научно-практической конференции "Новые фармакологические средства в ветеринарии" С.-Петербург, 1998, С. 37.

6. Абрамов В. Е., Шайнуров Ф. В., Галимов Б. А. Испытание лекарственной формы клозантела и албендазола при фасциолезе крупного рогатого скота. II Материал 10-й межвузовской научно-практической конференции "Новые фармакологические средства в ветеринарии" С.Петербург, 1998, С. 36 - 37.

7. Гареев К. А., Галимов Б. А., Даугалиева Э. X., Абрамов В. Е., Калинина Ю. Н., Студенцов Ю. К. Испытание сантомектина при гельминто-зах овец. // Сб. научных трудов "Проблемы производства продуктов питания повышенной пищевой и биологической ценности на основе улучшения качества животноводческого сырья", Волгоград, 1998, С. 299 -300.

8. Абрамов В. Е., Савельев А. А. Об эффективности пурона альбендазо-ла и клозантела при нематодозах свиней. // Экспресс-информация "Новые ветеринарные препараты и кормовые добавки" С.-Петербург, 1998, С. 5-6.

9. Абрамов В. Е., Даугалиева Э. X., Шайнуров Ф. В., Галимов Б. А. Оценка антгельминтной эффективности клозальбена при фасциолезе и нематодозах крупного рогатого скота. // Материалы 10-й межвузовской научно-практической конференции "Новые фармакологические средства в ветеринарии" С.-Петербург, 1998, С. 36.

10. Стрельчик Д. В., Абрамов В. Е. Оценка иммунобиологического статуса овец на фоне применения альбамелина. // Материал 10-й межвузовской научно-практической конференции "Новые фармакологические средства в ветеринарии" С.-Петербург, 1998, С. 62 - 63.

11. Абрамов В. Н., Тимофеев Б. А. Препарат для профилактики лечения гельминтозов животных "Альбамелин". // Патент №2112511 от 10 июня 1998 г.

12. Гареев К. А., Галимов Б. А., Даугалиева Э. X, Калинина Ю. П., Абрамов В. Е. Сантомектин - высокоэффективное средство при экю- и эндопаразитах свиней. // Сб. научных трудов "Проблемы производства продуктов питания повышенной пищевой и биологической ценности на основе улучшения качества животноводческого сырья", Волгоград, 1998, С. 297.

13. Абрамов В. Е., Савельев А. А. Сравнительная эффективность лекарственной формы албендазола и пурон-альбендазола при нематодозах свиней. // Экспресс-информация "Новые ветеринарные препараты и кормовые добавки" С.-Петербург, 1998, С. 7.

14. Абрамов В. Е., Полуэктов В. Ш. Терапевтическая эффективность апьбамелина при нематодозах лошадей. // Сб. научных трудов "Проблемы производства продуктов питания повышенной пищевой и биологической ценности на основе улучшения качества животноводческого сырья", Волгоград, 1998, С. 301 - 302.

15. Абрамов В. Е., Полуэктов В. Ш., Касперович В. П., Даугалиева Э. X., Дурдусов С. Д., Лазарев Г. М. Эффективность альбендазол-пурона при мониезиозе и стронгилятозах овец. // Сб. научных трудов "Проблемы производства продуктов питания повышенной пищевой и биологической ценности на основе улучшения качества животноводческого сырья", Волгоград, 1998, С. 302 -303. •

16. Шайнуров Ф. В., Абрамов В. Е., Галимов Б. А. Эффективность фас-коверма и апьбамелина при фасциолезе крупного рогатого скота. // В кн. Актуальные вопросы медицинской паразитологии. С.-Петербург, 1998, С. 20.

17. Абрамов В. Е., Даугалиева Э. X., Лагунина Н. А. Влияние апьбамелина на гематологические и биохимические показатели крови. // Материалы XXI Межвузовской научно-практической конф. "Новые фармакологические средства в ветеринарии". С.-Петербург, 1999, С. 38.

18. Абрамов В. Е. Гематологические и биохимические показатели крови у животных после введения препарата альбамелин. // Материалы XXI Межвузовской научно-практической конф. "Новые фармакологические средства в ветеринарии". С.-Петербург, 1999, С. 38.

19. Абрамов В. Е. Изучение сроков выведения остаточных количеств албендазола у овец и крупного рогатого скота после применения препарата "Альбамелин". // В кн. "Проблемы увеличения производства конкурентоспособных пищевых продуктов за счет новых технологии и повышения качества сельскохозяйственного сырья". Волгоград, 1999, С. 309 -310.

20. Абрамов В. Е., Полуэктов В. Ш., Касперович В. П., Даугалиева Э. X., Архипов И. А. Испытание албендазол-фенбендазол пурона при гельмин-

тозах свиней. // Ученые записки Витебской государственной академии ветеринарной медицины. Витебск, 1998, Т. 34, С. 99.

21. Архипов И. А., Абрамов В. Е., Кошеваров Н. И., Огородников А. В. Новый отечественный эндэктоцид - клозальбен. // Ветеринарная г азета, 1999, №20 (168), С. 5.

22. Абрамов В. П., Приходько Г. Т. Острая токсичность альбамслина. // Материалы XXI Межвузовской научно-практической конф. "Новые фармакологические средства в ветеринарии". С.-Петербург, 1999, С. 7879.

23. Абрамов В. Е. Острая токсичность препарата альбамелин. // Материалы XXI Межвузовской научно-практической конф. "Новые фармакологические средства в ветеринарии". С.-Петербург, 1999, С. 78.

24. Абрамов В. Е., Даугалиева Э. X., Архипов И. А., Виолии Б. В. Препарат для борьбы с полиинвазиями животных "клозальбен". // Патент №2140267 от 27 октября 1999.

25. Абрамов В. Е., Даугалиева Э. X., Касперович В. П., Янышевская О. Д., Виолии Б. В. Препарат для борьбы с экто- и эндопаразитами животных "Сантомектин". // Патент №2129430 от 27 апреля 1999.

26. Сафиуллин Р. Т., Абрамов В. Е., Горюнова Т. А. Эффективность аль-бамелина при аскаридозе и гетеракидозе кур. // Труди ВИГИС, 1999, Т. 35, С. 138 - 148.

27. Архипов И. А., Абрамов В. Е., Кошеваров Н. И., Даугалиева Э. X. Эффективность болюсов фасковерма при паразитарных болезнях овец и крупного рогатого скота. // "Ветеринария", 1999, №8, С. 33 - 35.

28. Абрамов В. Е., Архипов И. А., Кошеваров Н. И. Эффективность кло-зальбена при паразитарных болезнях овец и крупного рогатого скота. // Труды ВИГИС, 1999, Т. 35, С. 7 - 13.

29. Абрамов В. Е. Влияние альбамелина на организм крупного рогатого скота. // Тезисы XXVII межвузовской научно-практической конференции, посвященной дню рождения Е. Н. Санкт-Петербург , 2000, С. 22.

30. Абрамов В. Е. Влияние клозальбена на организм крупного рогатого скота. // Тезисы XXVII межвузовской научно-практической конференции, посвященной дню рождения Е. Н. Санкт-Петербург , 2000, С. 21.

31. Абрамов В. Е. Влияние клозальбена на иммунобиологическую реактивность животных. // Труды ВИГИС, М., 2000, Т. 37.

32. Абрамов В. Е., Гареев К. А., Даугалиева Э. X. Изучение и определение антгельминтной эффективности нового препарата клозальбена. // Тезисы XXVII межвузовской научно-практической конференции, посвященной дню рождения Е. Н. Санкт-Петербург, 2000, С. 23.

33. Галимов Б. А., Гареев К. А., Абрамов В. Е., Даугалиева Э. X. Комиссионное и производственное испытание клозальбена при фасциолезе крупного рогатого скота. // Тезисы XXVII межвузовской научно-практической конференции, посвященной дню рождения Е. Н. Санкт-Петербург , 2000, С. 24.

Актуальность проблемы. Паразитарные болезни сельскохозяйственных животных наносят значительный ущерб животноводству, который складывается не только из падежа животных, но и снижения мясной и молочной продуктивности, ухудшения качества шкур, шерсти и т. д. (Р. С. Шульц, Г. И. Диков, 1961, 1964; Н. В. Демидов, 1969, 1982, 1987; А. М. Сазанов, 1976, 1992; В. И. Ремез, 1991 и др.).

Защита человека и животных от эндо- и эктопаразитов требует разработки не только более совершенных лечебных и профилактических мероприятий, но и создания высокоэффективных противопаразитарных средств. В некоторых случаях особенности биологического цикла паразитов облегчают борьбу с гельминтозами с помощью технологических методов, обеспечивающих разрыв эпизоотической цепи: рациональные смены пастбищных участков, стойлово-выгульное содержание животных, биотермическое обезвреживание навоза, борьба с переносчиками возбудителей гельминтозов - собаками, кошками и грызунами. Экологически безвредные технологические методы борьбы с инвазионными болезнями весьма перспективны, но иногда их реализация затруднена из-за их высокой стоимости, невозможности использования в конкретных условиях и тогда применение противопаразитарных препаратов становится очевидным.

В настоящее время ассортимент противопаразитарных препаратов, в том числе антгельминтиков, постоянно пополняется. Основным мотивом для создания новых лекарственных средств является получение препаратов, характеризующихся высокой стабильностью, широким спектром противопаразитарной активности на фоне слабовыраженных побочных явлений, экологической безопасностью и т. д.

В последние годы учеными разработаны новые противопаразитарные препараты против многих эндо- и эктопаразитов сельскохозяйственных животных с использованием в качестве действующих веществ албендазола и клозантела. Албендазол активен в отношении нематод, трематод и цестод, а клозантел высокоэффективен против фасциол, стронгилят и патогенных членистоногих (И. А. Ковалёв, 1984; Т. П. Веселова с соавт., 1986; М. Ш. Акбаев, 1995; И. А. Архипов 1997, 1998; Z. Corba et al, 1973. G. С. Coles, 1977; R. Parish et al, 1977; Y. С. Williams et al 1977, 1981; S. L. Loyd et al, 1978; R. Bradley et al, 1981; S. Dobbins et al, 1982; B. Stromberg et al, 1985; R. Herd, В. Heider, 1985; К. Dash, 1986; W. Lin et al, 1991 и др.).

Однако, наряду с преимуществами перед другими препаратами, албендазол в повышенных дозах проявляет тератогенное действие и неэффективен против патогенных членистоногих, а клозантел не оказывает лечебного действия против цестод и большинства видов нематод. Следует отметить, что смешанные инвазии встречаются чаще, чем моноинвазии, поэтому, согласно современным требованиям, новые лекарственные формы препаратов должны оказывать комбинированное действие на популяции различных паразитов, обеспечивая уничтожение или элиминацию их на разных стадиях развития в организме животных.

В доступной литературе имеется многочисленные сведения об использовании комбинаций антгельминтиков (3. Д. Акушнова, 1970; В. А. Холощанов, А. П. Каргапольцев, 1975; Н. В. Демидов, 1979, 1982, 1984, 1987; О. М. Кулик, 1980). Однако их применение оправдано при наличии синергидного действия смешиваемых веществ, способствующего усилить эффективность противопаразитарных компонентов или снизить их токсичность. В ином случае предпочтительнее моноантгельминтики с возможно более широким спектром гельминтоцидного действия. Создание новых соответствующих международным стандартам, высокоэффективных нетоксичных и экономичных лекарственных препаратов с широким спектром антгельминтного действия приоритетная задача науки и практики.

В последние годы появились сообщения (И. А. Архипов, 1990; С. В. Березкина, 1992; П. П. Диденко, 1995; А. С. Пушкарев, 1999 и др.) о создании многочисленных препаративных форм с известными антгельминтиками в качестве действующих веществ - фенасалом, нафтамоном, тетрамизолом, рафоксанидом и др., с сохранением высоких антгельминтных свойств препаратов.

Необходимо отметить, что раньше для создания комбинированных форм лекарственных препаратов использовались дефицитные пищевые наполнители: например, растительные масла, отруби, дрожжи, хлебная крошка и т. д. Опыт показывает, что известные в настоящее время цеолиты также могут с успехом применяться для этих целей в ветеринарной практике. Они инертны к химиотерапевтическим препаратам и вместе с тем являются хорошими адсорбентами различных метаболитов в организме животных.

Разработка и стандартизация новых противопаразитарных препаратов группового и индивидуального применения имеют большое значение для успешного проведения мероприятий по предупреждению и ликвидации паразитарных болезней животных.

Цель и задачи исследований. Разработка новых высокоэффективных экологически безопасных препаратов предусматривает реализацию следующих основных положений: использование в качестве действующего вещества соединений с высокой противопаразитарной активностью; конструирование препаратов на основе отечественной сырьевой базы; конкурентоспособность новых лекарственных форм препаратов с лучшими аналогами зарубежных фирм.

Исходя из вышеизложенного, перед нами были поставлены следующие задачи: разработать и стандартизировать новые препаративные формы албендазола и клозантела с целью расширения спектра их действия; использовать в качестве действующей основы высокоэффективные вещества и дешевые нетоксические природные наполнители; определить параметры острой и субхронической токсичности предложенных нами новых лекарственных форм препаратов альбамелина и клозальбена; изучить мутагенность альбамелина, эмбриотоксические и тератогенные свойства новых лекарственных форм препаратов, влияние на гемотологические, биохимические показатели крови, мочи и иммунные реакции организма; определить остаточные количества действующих веществ в органах и тканях животных; изучить противопаразитарную активность данных препаратов.

Научная новизна. Разработаны и предложены для ветеринарной практики два новых противопаразитарных препарата: альбамелин и клозальбен, научная новизна которых подтверждена патентами № 2112511 от 10.07.1997 г и № 2140267 от 26.05.1998 г.

Установлено, что препараты относятся к IV классу опасности (согласно ГОСТ 12.1.007.76). Среднесмертельная доза (ЛД50) для альбамелина составляет 5488 мг/кг, а клозальбена - 14392 мг/кг.

На основании комплексных фармакотоксикологических, гематологических исследований доказано, что препараты альбамелин и клозальбен не обладают гепатотоксическим действием, змбриотоксическими и тератогенными свойтвами, а по своей противопаразитарной активности не уступают лучшим зарубежным аналогам. Выявлены высокие противопаразитаные свойства препаратов при гельминтозах, псороптозе, гиподерматозе и эстрозе животных. Показано, что альбамелин в дозе Уг от ЛД5о, то есть 3000 мг/кг, не обладает мутагенными свойствами.

При изучении иммунотоксических свойств этих препаратов выявлено, что они являются слабыми аллергенами, незначительно угнетают гуморальное и клеточное звенья иммунитета.

Показана необходимость изучения иммунотоксических свойств противопаразитарных препаратов в целях предупреждения иммуносупрессий при предстоящей вакцинации животных против инфекционных и инвозионных заболеваний.

Показана возможность использования цеолитов как наполнителей в композициях лекарственных препаратов.

Установлено, что для изучения универсальных проявлений взаимодействия действующих веществ (ДВ) и их наполнителей в композициях является системный анализ: физико-химические свойства композиции и каждого препарата в отдельности; токсические свойства в полном объеме и в конечном результате их эффективность при различных болезнях животных. Показано, что цеолиты, являясь универсальным адсорбентом, не изменяют эффективности альбамелина и клозальбена.

Практическое значение и внедрение. В результате проведенных исследований разработаны и предложены для ветеринарии новые эффективные лекарственные формы препаратов для лечения гельминтозов и других паразитозов у сельскохозяйственных животных. Альбамелин и клозальбен выгодно отличаются от существующих отечественных и зарубежных аналогов (например, сантела и вермитана) более высокой терапевтической эффективностью и широким спектром действия на различные классы гельминтов (нематоды, цестоды, трематоды) и патогенных членистоногих, меньшей токсичностью и более низкой стоимостью. Их производство отвечает современным требованиям охраны окружающей среды. Созданная безотходная технология может быть использована при организации новых производств аналогичных препаратов в других регионах России.

Потребителю предоставлена возможность выбора конкурентоспособной отечественной продукции в условиях широкого предложения аналогов импортного производства.

По результатам исследований разработаны:

- технические условия на альбамелин ТУ 9337-015-00483079-98 (утверждено Департаментом ветеринарии Минсельхозпрода РФ 05.02.1998 г.);

- наставление по применению альбамелина при гельминтозах сельскохозяйственных животных (утверждено Главным управлением ветеринарии Минсельхозпрода РФ от 05.02.1998 г. за №13-4-2/1163);

- технические условия на клозальбен ТУ 9340-014-47611900-98 (утверждено Департаментом ветеринарии Минсельхозпрода РФ от 10.11.1999 г.);

- наставление по применению клозальбена при паразитарных заболеваниях сельскохозяйственных животных (утверждено Главным управлением ветеринарии Минсельхозпрода РФ от 10.11.1999 г. за №13-4-2/1783).

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на следующих научно-практических конференциях:

1. Международном координационном совещании "Экологические проблемы патологии, фармакологии и терапии животных" (Воронеж, 1997).

2. Актуальные вопросы медицинской паразитологии (Санкт-Петербург, 1998).

3. Конференции, посвященной 70-летию клинических кафедр г. Витебск, 14-15 апреля 1998 г.

4. X международной межвузовской конференции "Новые фармакологические средства в ветеринарии" (Санкт-Петербург, 1998, июнь).

5. Современные аспекты ресурсосберегающих технологий производства и переработки продукции животноводства (Волгоград,

6. XI международной, межвузовской конференции "Новые ветеринарные препараты и кормовые добавки" (Санкт-Петербург,

1999).

7. Ученом совете ВГНКИ (1996, 1997, 1998, 1999 гг).

8. Разработанные препараты демонстрировались на ВВЦ России. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Теоретическое обоснование для создания новых препаративных форм албендазола и клозантела;

2. Фармакототоксикологическая оценка альбамелина и его противопаразитарная эффективность.

3. Фармакототоксикологическая оценка клозальбена и его противопаразитарная эффективность.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 33 работы, с изложением основных положений и выводов по изучаемым вопросам; получено 2 патента.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 295 страницах машинописного текста, включает 86 таблиц, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, включающих 5 разделов, выводов, практических предложений, списка литературы, который включает 172 отечественных и 231 иностранных авторов. Приложение на 12 страницах.

4. Выводы

1. На основе албендазола, клозантела и цеолита разработаны лекарственные формы препаратов, которые по своим фармакологическим, физико-химическим и противопаразитарным свойствам превосходят зарубежные аналоги. Препарат альбамелин представляет собой композицию албендазола и цеолита в соотношении 10:90, а клозальбен -это композиция клозантела, албендазола и цеолита в соотношении 5:5:90.

2. Альбамелин по степени острой токсичности относится к малоопасным препаратам: ЛД50 при пероральном введении белым мышам составляет 5488,6 мг/к-массы животного ( 4 класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76); не обладает кумулятивными свойствами и не проявляет цитогенетической активности.

3. Альбамелин в дозах 5 и 10 мг/кг массы ( по д.в.) вызывает в первые 5-10 дней после применения животным угнетение гуморальных и клеточных факторов иммунитета, восстановление которых до физиологической нормы происходит через 20-30 дней. В терапевтичесих дозах препарат не оказывает гепатотоксического действия.

4. В опытах на белых крысах альбамелин в дозе 5 мг/кг массы ( по д.в.) не проявляет эмбриотропного действия; в дозе 10 мг/кг выявлен эмбриотоксический и тератогенный эффекты, наиболее выраженные при введении препарата в период эмбриогенеза и плацентации.

При введении альбамелина в дозе 10 мг/кг массы овцам в разные периоды беременности отрицательного влияния препарата на течение беременности и развитие эмбрионов не установлено.

5. Не выявлено отрицательного влияния альбамелина в терапевтических и превышающих терапевтические в 5-7 раз дозах на физиологическое состояние, гематологические и урологические показатели овец.

6. Методом жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) установлено, что препарат выводится из организма овец и свиней через 15, крупного рогатого скота - 19, лошадей и кур - 5 суток после перорального введения. Максимальные концентрации албендазола и его метаболитов установлены в крови, печени и почках в течение 1-5 дней после введения альбамелина.

7. Альбамелин обладает широким спектром нематодоцидного, цестодоцидного и трематодоцидного действия. Введение в состав препарата цеолита, позволило повысить антгельминтную эффективность действующего вещества, расширить спектр применения препарата как индивидуальным, так и групповым способом при гельминтозах жвачных животных, лошадей, свиней и птиц.

8. Результаты проведенных экспериментальных исследований и производственных испытаний показали, что альбамелин оказывает выраженный терапевтический эффект при его однократном применении овцам индивидуально или групповым способом против мониезий, кишечных нематод ( ИЭ -100%) в дозе 50 мг/кг; против половозрелых фасциол ( ИЭ- 99,3%) - в дозе 75 мг/кг и против половозрелых дикроцелий (ИЭ - 99,4%). - в дозе 150 мг/кг массы животного.

При индивидуальном применении крупному рогатому скоту препарат оказал выраженный терапевтический эффект при диктиокаулезе ( ИЭ-99,4%) и стронгилятозах желудочно-кишечного тракта (ИЭ- 99,2%) в дозе 75 мг/кг; при хроническом фасциолезе (ИЭ -97,3%) - в дозе 100 мг/кг массы животного.

9. Альбамелин обладает выраженной антгельминтной эффективностью при аскариозе и эзофагостомозе свиней (ИЭ соответственно - 98,7% и 95,6% ) при его применении групповым способом в дозе 100 мг/кг; при параскаридозе, стронгилятозах и стронгилоидозе лошадей ( ИЭ соответственно - 99,3%; 99,7% и 100%) при его индивидуальном применении в дозе 70 мг/кг; при аскаридиозе и гетеракидозе кур ( ИЭ соответственно- 84,65% и 75%) при применении групповым способом в дозе 100 мг/кг массы животного.

10. Клозальбен по степени острой токсичности относится к малоопасным препаратам : ЛД50 при пероральном введении белым мышам составляет 14392,6 мг/кг массы животного ( 4 класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76); обладает кумулятивными свойствами и слабо выраженным аллергизирующим действием. Эмбриотоксические и тератогенные свойства у препарата не выявлены.

11. Методом жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) установлено, что препарат выводится из организма овец и крупного рогатого скота через 20 дней. Максимальные концентрации албендазола, его метаболитов и клозантела обнаружены в крови, печени и почках в первые 4 дня и после введения клозальбена.

12. В терапевтической и превышающей в 3 раза терапевтическую дозах клозальбен не угнетает антитоксическую функцию печени, не влияет на клинические, урологические и гематологические показатели крупного рогатого скота и овец.

13. Входящие в состав клозальбена активные компоненты (албендазол и клозантел), обладая синергидным действием, вызывают гибель широкого спектра эндо- и эктопаразитов жвачных животных, включая трематод, нематод, цестод, а также личинок оводов и саркоптоидных клещей.

14. Результаты проведенных экспериментальных исследований и производственных испытаний показали, что клозальбен в дозе 80 мг/кг массы животного высокоэффективен при хроническом ( ИЭ -100%) и остром ( ИЭ-66,4 %) фасциолезе , дикроцелиозе ( ИЭ-97,7%), диктиокаулезе ( ИЭ- 98,8.7%) , мониезиозе (ИЭ-98,7%) и сронгилятозах желудочно-кишечного тракта ( ИЭ-100%) овец.

При применении крупному рогатому скоту эффективность клозальбена при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта составила 98,2%, мониезиозе -100%, фасциолезе - 97,7%).

15. В сравнительных опытах при фасциолезе и диктиокаулезе крупного рогатого скота препарат клозальбен показал более высокую эффективность, чем входящие в его состав отдельные активные компоненты, что обусловлено наличием синергидного действия.

16. При однократном пероральном применении клозальбена в дозе 80 мг/кг массы тела терапевтическая эффективность при гиподерматозе крупного рогатого скота и эстрозе овец составила 100%о.

Двукратное применение клозальбена при псороптозе овец в дозе 200 мг/кг массы животного с интервалом 7 дней обеспечивало 98,9% терапевтическую эффективность.

17. Комиссионные и широкие производственные испытания разработанных нами препаратов альбамелин и клозальбен подтвердили их высокую противопаразитарную эффективность.

5. Практические предложения

Разработаны, изучены, стандартизированы и внедрены в практику ветеринарии для борьбы с эндо- и эктопаразитами животных новые лекартсвенные формы препаратов на основе албендазола и клозантела под назаниями альбамелин и клозальбен. Организовано их промышленное производство.

Предложенные препараты выгодно отличаются от зарубежных и отечественных аналогов более высокой активностью, широким спектром действия на различные виды гельминтов (нематод, цестод, трематод), возбудителей оводовых инвазий и псороптоза овец, хорошей биодоступностью, эффективностью, стоимостью, безопасностью для животных и окружающей среды.

Материалы по созданию альбамелина и клозальбена и обобщенные результаты изучения физико-химических, паразитологических, иммунотоксических, эмбриотоксических, тератогенных, мутагенных и фармако-кинетических свойств явились основанием для разработки методов контроля качества препарата и рекомендаций по его применению при паразитарных болезнях животных.

Производство и применение предложенных препаратов регламентируется разработанной и утвержденной в установленном порядке нормативной документацией и наставлениями по их применению:

- ТУ на альбамелин № 9337-015-00483079-98 (согласованы Департаментом ветеринарии Минсельхозпрода России , 1998);

- ТУ на клозальбен № 9340-014-47611900-98 (согласованы Департаментом ветеринарии Минсельхзпрода России , 1998 );

- Наставление по применению альбамелина при гельминтозах животных ( утверждено Департаментом ветеринарии Минсельхозпрода хгх ГК ЛО ПО ЛГ„ 10 Л 1/1 1

ГОССИИ ()J.\J¿,.yo. л:: ),

- Наставление по применению клозальбена при паразитарных болезнях животных (утверждено Департаментом ветеринарии Минсельхозпрода России 11.11.99. № 13-4-2/1783).

Альбамелин и клозальбен в ветеринарной практике могут заменить зарубежные аналоги (вермитан, вальбазен, сантел, фасковерм, панакур и др), благодаря более высокой терапевтической эффективности и широкому спектру противопаразитарного действия на различные классы гельминтов, личинок оводов и саркоптоидных клещей.