Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Закономерности формирования и прогрессирования тубуло-интерстициального поражения почек у детей
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.08
Автореферат диссертации по медицине на тему Закономерности формирования и прогрессирования тубуло-интерстициального поражения почек у детей
На правах рукописи
ЗОРИН ИГОРЬ ВЛАДИМИРОВИЧ
ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ТУБУЛО-ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ
14.01.08-Педиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
25ФЕВ 2015
Оренбург-2014 г.
005559432
Работа выполнена в Государственном бюджетном
образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный консультант:
Вялкова Альбина Александровна — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской педиатрии ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет», Министерства здравоохранения Российской Федерации Официальные оппоненты:
Мазур Лилия Ильинична - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Паунова Светлана Стояновна - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Хрущева Нина Александровна - доктор медицинских наук, профессор, кафедра детских болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет», Министерства здравоохранения Российской Федерации
Ведущая организация: ГБО ВПО «Санкт- Петербургский государственный педиатрический медицинский университет», Министерства здравоохранения Российской Федерации
Защита диссертации состоится "АЪ "03201-67. в 10. часов на заседании диссертационного Совета Д.208.066.01 при ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства
здравоохранения РФ по адресу: 460014, г. Оренбург, ул. Советская,
6, тел.: (3532) 77-24-59, e-mail: orgma@esso.ru.
С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, по адресу: г. Оренбург, проспект Парковый,
7, с авторефератом и диссертацией на сайтах http://www.orgma.ru, http:// vak2.ed.gov.ru
Автореферат разослан " М 'ftfcpi
Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор биологических наук, профессор ' Г.Н.Соловых
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Тубуло-интерстициальное поражение почек (ТИПП) у детей занимает ведущее место среди хронических заболеваний почек (ХЗП), приводящих к снижению качества жизни и социальной активности пациентов, ранней инвалидизации с формированием хронической болезни почек (ХБП), терминальной почечной недостаточности (тХПН) уже в детском возрасте, (Kidney Disease Improving Global Outcomes, 2012, National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, 2012). Ежегодное увеличение финансовых затрат на оказание заместительной почечной терапии и трансплантации почек во всем мире не решает данную проблему, возводя ее в ранг глобальных медико-социальных приоритетов человечества в XXI веке (World Health Organization, 2012).
Тубуло-интерстициалыше болезни почек (ТИБП), ассоциированные с врожденными или наследственными нефропатиями, уропатиями с нарушением уродинамики, осложненных ренальной инфекцией, рефлюкс-нефропатией (РН) в структуре причин ХБП встречаются от 22% (North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study, 2010) до 57,6 % (European Renal Association-European Dialysis Transplant Association, 2012). В последние годы отмечается рост частоты ТИБП в детском возрасте (Вялкова А.А., 2010, Н.Д.Савенкова, 2012, Г.А.Маковецкая, 2013). В связи с этим, разработка информативных методов ранней диагностики и прогнозирования течения ТИБП, а также определение патогенетических подходов к нефропротективной терапии и разработка эффективных профилактических мероприятий для преодоления этих негативных тенденций является актуальным и своевременным (М.С.Игнатова, В .В. Длин, 2012, А.В.Смирнов, 2013, Е.М.Шилов, 2013).
В настоящее время в литературе широко обсуждается патогенетическое значение в инициации почечного повреждения и
прогрессировании нефросклероза у детей артериальной гипертензии, нарушений интраренальной гемодинамики, альбуминурии/протеинурии, цитокинов и факторов роста (С.С.Паунова, 2012, Brenner В. et all., 2012, Ruiz-Ortega М. et all., 2012).
Вместе с тем, остаются недостаточно изученными закономерности формирования ТИГГП у детей, не установлены ведущие патогенетические факторы и стадии прогрессирования ТИБП, не разработаны критерии диагностики ТИГ1П с учетом структурно-функциональных изменений тубуло-интерстициалъной ткани почек (ТИТГТ), иммунных и неиммунных механизмов прогрессирования, отсутствуют алгоритмы ранней диагностики и прогнозирования течения ТИПП, в связи с чем недостаточно эффективно используется патогенетическая терапия ТИБП у детей. ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Цель исследования — установить закономерности формирования и прогрессирования тубуло-интерстициального поражения почек у детей, разработать критерии ранней диагностики и прогнозирования его течения. Задачи исследования:
1. Определить клинико-параклинические особенности различных стадий тубуло-интерстициального поражения ночек у детей.
2. Установить характер и стадийность структурных, функциональных, гемодинамических, клинико-параклинических изменений почек в динамике формирования и прогрессирования тубуло-интерстициального поражения почек у детей.
3. Оценить роль цитокинов и факторов роста в формировании и прогрессировании тубуло-интерстициального поражения почек у детей.
4. Выявить ведущие предикторы формирования и прогрессирования нефросклероза у пациентов с тубуло-интерстициальным поражением почек.
5. Разработать патогенетически обоснованные алгоритмы формирования и прогрессирования тубуло-интерстициального поражения почек у детей и научно обосновать превентивную нефропротективную терапию.
Научная новизна исследования. Сформулирована научно обоснованная патогенетическая концепция формирования 'ГИПП у детей с участием клинических и патогенетических (иммунологических, гемодинамических, уродинамических) факторов.
Определена роль и закономерности участия провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8); ФНО-а, противовоспалительного цитокина ИЛ-10, просклеротического ТФР-Р в формировании и прогрессировании ТИПП в детском возрасте.
Доказаны патогенетические механизмы стадийного развития ангионефропатии, ассоциированной с рефлюкс-уропатией, артериальной гипертензией, альбумину рией/протеинурией, приводящих к
нрогрессированию ТИПП с преобладанием процесса фиброгенеза над воспалением тубуло-интерстициальной ткани почек с увеличением экскреции с мочой просклеротического ТФР-Р над противовоспалите;п>ным цитокином ИЛ-10 в сочетании с постадийным нарастанием структурных изменений почек и постадийным снижением их функционального состояния.
Установлено патогенетическое значение нарушений интрареналыюй гемодинамики в инициации и прогрессировании ТИБП, ассоциированных с рефлюкс-уропатией.
На основании установленных закономерностей формирования ТИПП у детей с РН выделены патогенетически обоснованные стадии ТИБП, разработаны дополнительные клинические, патогенетические, структурные и функциональные критерии ранней диагностики и прогрессирования ТИПП.
Научно обоснованы патогенетические подходы к профилактике прогрессирования ТИБП в детском возрасте.
Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработан способ ранней диагностики интерстициального фиброза у детей с ПМР, в основу которого положено определение экскреции в суточном объеме мочи цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10), факторов роста (ФНО-а, ТФР-Р), защищенный патентом РФ № 2478210 — «Способ
диагностики рефлюкс-нефропатии А у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом».
Созданы и внедрены в работу практического здравоохранения алгоритмы ранней диагностики и прогнозирования течения ТИГТП у детей.
Обосновано и предложено использование комплекса современных иммунологических и допплерографических методов диагностики для прогнозирования формирования и течения ТИПП у детей.
Научно обосновано дифференцированное использование иАКФ с учетом стадий ТИПП для профилактики прогрессирования ТИБП в детском возрасте.
По результатам диссертационного исследования подготовлены информационно-методические письма Министерства здравоохранения Оренбургской области, ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации «Ранняя диагностика хронической болезни почек у детей», «Организация медицинской помощи детям с заболеваниями органов мочевой системы в Оренбургской области», учебно-методические пособия с грифом УМО «Протоколы диагностики и лечения заболеваний органов мочевой системы у детей», «Неотложные состояния у детей».
Внедрение результатов исследования. Разработанные по результатам диссертационного исследования информационно-методические письма Министерства здравоохранения Оренбургской области, ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации «Ранняя диагностика хронической болезни почек у детей» (акт внедрения № 405 от 27.09.2013 г), «Организация медицинской помощи детям с заболеваниями органов мочевой системы в Оренбургской области» (акт внедрения № 227 от 17.06.2013 г) внедрены на региональном уровне; учебно-методические пособия «Протоколы диагностики и лечения заболеваний органов мочевой системы у детей» (УМО-803 от 20.11.2007 г), «Неотложные состояния у детей» (протокол № 1 от 28.04.2005 г) рекомендованы Учебно-методическим объединением по
медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России в качестве учебных пособий для врачей по последипломному образованию по специальности 06010365 — педиатрия, внедрены на федеральном уровне.
Результаты диссертационного исследования используются в работе регионального детского нефрологнческого центра: нефрологического отделения ГАУЗ «ГКБ №6» г.Оренбурга (акт внедрения № 583 от 20.10.2014г), пефрологичеекпх кабинетов ГАУЗ «ДГКБ» г.Оренбурга (акт внедрения № 486 от 30.10.2014 г), ГАУЗ «ГКБ имени Н.И.Пирогова» г.Оренбурга (акт внедрения № 737 от 23.10.2014 г), ГБУЗ «ГКБ № 5» г.Оренбурга (акт внедрения № 711 от 31.10.2014 г), ГАУЗ «ГКБ № 6» г.Оренбурга (акт внедрения № 583 от 20.10.2014 г).
Теоретические положения и практические рекомендации включены в лекционный курс и практические занятия для студентов, клинических ординаторов, аспирантов и врачей-нефрологов на кафедре факультетской педиатрии ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Личный вклад соискателя. Автором самостоятельно проведено планирование, организация исследования по всем разделам диссертации, включая постановку цели и задач, разработку программы, методов исследования, определение их объема; выделение групп наблюдения; проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы но изучаемой проблеме, выкопировка данных из медицинской документации (история развития ребенка - форма 112-У, медицинская карта стационарного больного - форма 003-У), сбор и анализ анамнестических сведений, полное клиническое обследование и проспективное наблюдение в динамике детей с патологией органов мочевой системы, взятие материала для лабораторной диагностики, математико-статистическая обработка, анализ результатов исследования.
Апробация работы. Материалы исследования доложены и обсуждены на 39-м (г. Палермо, Италия, 2006 г), 40-м (гЛион, Франция, 2008 г), 41-м (г.Бирмингем, Великобритания, 2009 г), 42-м (г. Дубровник, Хорватия,
2011 г) , 43-м (г.Краков, Польша, 2012 г), 44-м (г.Порту, Португалия, 2014 г) Конгрессах European Society for Paediatric Nephrology; 14-м (г.Будалешт, 2007 г.), 15-м (г.Нью-Йорк, США, 2010 г), 16-м (г.Шанхай, Китай, 2013 г) Конгрессах International Paediatric Nephrology Association, 4-м, 5-м, 10-м, 12-м, 13-м Конгрессах "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" (г. Москва, 2005, 2006, 2011, 2013, 2014 г), 3-м (г С-Петербург, 2003 г.), 5-м (г.Воронеж, 2005 г), 10-м (г.Ростов-на-Дону, 2012 г), 11-м (г.Москва, 2014 г) Конгрессах педиатров-нефрологов России, 10-м съезде педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям (г.Москва, 2005 г), 11 -м Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (г. Москва, 2007 г), Российской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной нефрологии» (г.Москва, 2007 г), 6-м съезде научного общества нефрологов России (г. Москва, 2005 г), конференции педиатров-нефрологов, урологов Северо-Западного Федерального округа (г.Санкт-Петербург, 2006 г), Пленуме правления научного общества нефрологов России (г. Москва, 2007 г), Международной школе и Российской научно-практической конференции по детской нефрологии (г. Оренбург, 2010 г.), межрегиональной научно-практической конференции (г. Оренбург, 2004 г), 10-й, 11-й Российской конференции с международным участием «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (г.Казань, 2013, 2014 гг), конференции «Всероссийский День почки-2014» (г.Санкт-Петербург, 2014 г), 8 Всероссийском форуме с международным участием «Здоровье детей: профилактика и терапия социально-значимых заболеваний. Санк-Петербург-2014», Российско-белорусско-украинском симпозиуме «Актуальные проблемы педиатрической нефрологии» (г.Санкт-Петербург, 2014 г), 4 межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы здоровья детей» (г. Оренбург, 2007 г), 1-м Уральском Конгрессе педиатров (г. Екатеринбург, 2008 г), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы здоровья детей и подростков» (г. Уфа, 2006 г), областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы
современной нефрологии» (Оренбург, 2011 г.), сборнике материалов XV Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2011 г.), сборнике материалов II Конгресса нефрологов новых независимых государств (г. Алматьг, Казахстан,
2012г), Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрической науки и практики» (г.Курск, 2010 г), заседании Оренбургского регионального отделения Союза педиатров России (Оренбург, 2002-2014 г.г.), РНОО «Ассоциация нефроурологов» (Оренбург, 2002-2014 г.г.)
Работа отмечена поощрительными грантами 15-ого (г.Ныо-Йорк, США, 2010 г), 16-ого (г.Шанхай, Китай, 2013 г) Конгрессов International Paediatric Nephrology Association, Международной школы по детской нефрологии под эгидой International Paediatric Nephrology Association, European Society for Paediatric Nephrology и Российской научно-практической конференции по детской нефрологии (г. Оренбург, 2010 г.).
Структура п объем диссертации
Работа изложена на 300 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, содержащих 5 клинических примеров, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 42 таблицами и 40 рисунками. Указатель литературы содержит 505 работ, включая 179 отечественных и 326 иностранных источников.
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 62 научные работы, в том числе 17 работ в журналах, рецензируемых ВАК РФ, 13 публикаций в международной базе данных SCOPUS, 6 работ в базе данных РИНЦ.
Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (№ государственной регистрации темы - 01200809345).
Основные положения, выносимые на защиту
1. Формирование тубуло-интерстициального поражения почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом происходит при взаимодействии иммунных и неиммунных факторов: нарушений уродинамики, бактериального воспаления тубуло-интерстициальной ткани почек, снижении интраренальной гемодинамики, наличии артериальной гипертензии, повышения альбуминурии/протеинурии, увеличении продукции просклеротических, провоспалительных цитокинов и факторов роста.
2. Прогрессирование тубуло-интерстициального поражения почек у детей с рефлюкс-нефропатией характеризуется стадийным снижением параметров интраренальной гемодинамики, увеличением альбуминурии/протеинурии, артериальной гипертензии, снижением частоты рецидивирующего бактериального воспаления тубуло-интерстициальной ткани почек, нарастанием экскреции с мочой просклеротических, провоспалительных цитокинов и факторов роста при одновременном снижении экскреции с мочой противовоспалительных цитокинов, коррелирующих со структурными изменениями почек и стадийным снижением их функциональных показателей.
3. Уровень экскреции с мочой провоспалительных ФНО-а, цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), просклеротического ТФР-р, противовоспалительного ИЛ-10 в сочетании с параметрами интраренальной гемодинамики по данным допплерографии сосудов почек (Ус1, Ув), уровня альбуминурии/протеинурии, артериальной гипертензии по данным СМАД являются дополнительными критериями ранней диагностики и прогнозирования течения тубуло-интерстициального поражения почек у детей с рефлюкс-нефропатией.
4. Характер взаимодействия иммунологических (ИЛ-6, ФНО-а), гемодинамических (Уф факторов с вероятностью 94 % позволяет
и
прогнозировать формирование тубуло-интерстициального
поражения почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом.
5. Сумма вклада значений иммунологических (ИЛ-1, ИЛ-10), клинико-параклинических (альбуминурия/протеинурия) факторов позволяет с вероятностью 80 % прогнозировать прогрессировал!« тубуло-интерстициального поражения почек у детей с рефлюкс-нефропатией.
6. При проведении терапии иАКФ в течение 1 года I стадия ХБП является обратимой.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Исследование проведено в три этапа. На первом этапе проведен анализ 6392 историй болезни детей, получавших лечение в отделении нефрологии ГАУЗ «ГКБ №6» г.Оренбурга в период 1997-2007 г.г., верификация нозологической структуры ХБП, распределение пациентов по стадиям ХБП (рис. I).
Рис. 1 Дизайн организации и проведения 1 этапа исследования На втором этапе проведено обследование 188 детей, в том числе 118 детей с РН на разных стадиях ТИПП; 40 пациентов с ПМР без признаков ТИПП, 30 детей контрольной группы (рис. 2).
Клшшко-параклиническое обследование детей (п=188)
Оценка ФР и ИПР (п=188)
Оценка генеалогического и других видов
анамнеза (п=188)
Клиническое обследование (п=188)
Оценка результатов лабораторного
обследования:
ОАМ (п=188), бактериологическое исследование мочи с видовой идентификацией возбудителя, определением антибиотикограммы (гг=188), OAK (п=188), БХАК (общ.белок, белковые фракции, альбумины, креатинин, мочевина, К, Са, Fe, Na, CI (n=188);
Суточная альбуминурия/протеинурия (n=l 88) Определение функционального состояния почек по пробам Реберга с пересчетом по формуле Шварца, Зимницкого, экскреции аммиака, титруемых кислот (п=188) Офтальмоскопия (п=188) СМАД (п=188) Экскреторная урография (п=118) УЗИ почек и мочевого пузыря (п=188) Урофлоуметрия (п=158) Цистогсафия (п=40)
Определение суточной экскреции с мочой цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10) и факторов роста (ФНО-а ТФР-р (п=188). Допплерография сосудов почек (п=188) НСГ (п=158)
Рис.2 Дизайн организации и проведения 2 этапа исследования
Критерии включения пациентов в клиническое обследование:
• добровольное информированное согласие родителей ребенка на участие в клиническом обследовании;
• возраст пациентов от 1 года до 17 лет включительно:
• наличие верифицированных диагнозов по международным критериям: ГТМР (комитет по интернациональному изучению ПМР, 1981), РН (Д.М.ЗшеШе, 1985)
Критерии исключения больных из исследования:
• отказ родителей от участия в клиническом обследовании;
• двусторонняя РН
• двусторонний ПМР
• ХБПIII - V (С 3-С 5)
Возраст обследованных детей варьировал от 1 года до 17 лет (средний возраст 10,05±2,14 лет).
В результате проведенного обследования выделены следующие группы клинического наблюдения:
1. дети с ПМР без признаков ТИПП (п=40)
2. дети с рефлюкс-нефропатией А (п=30)
3. дети с рефлюкс-нефропатией В (п=30)
4. дети с рефлюкс-нефропатией С (п=30)
5. дета с рефлюкс-нефропатией О (п=28)
Контрольную группу составили условно здоровые дети (п=30).
Пациенты с РН и ПМР наблюдались проспективно 5 лет, что позволило
проследить в динамике формирование ТИПП при ПМР, течение ТИПП при РН.
Трехэтапное исследование проводилось в рамках научно-исследовательской работы кафедры факультетской педиатрии ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ в период с 2007 г по 2013 гг. В данный временной промежуток все пациенты находились иод диспансерным наблюдением педиатра, нефролога и уролога.
Клинико-параклиническое обследование детей и проспективное наблюдение за ними проводились на базе регионального детского нефрологического центра (научный руководитель - заведующий кафедрой факультетской педиатрии, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ А.А.Вялкова) в Государственном автономном учреждении здравоохранения «Городская клиническая больница № 6» города Оренбурга (главный врач, кандидат медицинских наук А.И. Карпов).
Нефросцинтиграфия проводилась на базе отделений радиоизотопной диагностики Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Оренбургская областная клиническая больница» (главный врач, кандидат медицинских наук А.М.Чевычалов), Государственного бюджетного
учреждения здравоохранения «Самарская областная клиническая
больница им.М.И. Калинина» (главный врач Д.Н. Купцов).
Всем пациентам были проведены общепринятые методы обследования, включающие клинические и биохимические анализы крови, мочи, определение функционального состояния почек по клиренсу эндогенного креатинина с оценкой скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Шварца, по пробе Зимницкого, уровню суточной экскреции с мочой титруемых кислот, аммиака.
Всем детям проводилось микробиологическое исследование мочи с видовой идентификацией урофлоры и определением антибиотикограммы.
Экскреторная урография проводилась по показаниям с оценкой размеров и контуров почек, состояния полостной системы, ее соотношения с почечной паренхимой, показателя относительной фильтрационной способности (В.Ю.Босин, 1988). Микционная цистоуретрография проводилась детям с целью уточнения степени TIMP.
Ультразвуковая диагностика в серошкальном - B-режиме проводилась на аппарате фирмы «Gateway». При первичном ультразвуковом осмотре в В-режиме оценивались линейные размеры, толщина, эхогенность и равномерность паренхиматозного слоя, состояние чашечно-лоханочной системы, подвижность и структура почек, а также форма, размер, состояние степок и сократительной функции мочевого пузыря (М.И.Пыков, 2001.).
Проведено изучение внугрипочечной гемодинамики методом ультразвукового исследования в режиме дуплексного допплеровского сканирования с цветным картированием и допплерографией почечных сосудов, последовательной локацией почечной артерии в области почечного синуса, на уровне междолевой, сегментарной и дуговой артерий. Количественный анализ кровотока осуществляли с помощью компьютерной программы для сосудистых исследований по следующим параметрам: Vs -максимальная величина скорости в фазе систолы, мм/сек; Vd — конечная минимальная величина скорости в фазе диастолы, мм/сек; индекс Stuart
(систоло-диастолическое соотношение); R¡ - индекс
резистентности; Pi - пульсационнын индекс (Е.Б.Ольхова, 2004).
Динамическая и статическая нефросцинтиграфия (НСГ) с фармпрепаратом, меченным 99тТс-пентатех проводилась на
сцинтиляционной 7-камере «МВ-9200» («Гамма», Венгрия) с оценкой обработки данных по программе «Сцинтипро», регистрирующей ангиографнческие, ренографичеекие и сцинтиграфические показатели почек. По сцинтиграммам определяли форму, размер, положение почек, состояние их паренхимы, очаги патологического распределения радиофармпрепарата (РФП); по уровню накопления и характеру распределения активности в почечной паренхиме оценивали состояние гемодинамики почек и отдельных участков ее сосудистого русла: ВМН — время максимального накопления в секундах, характеризующее своевременность поступления препарата в сосудистое русло почек; максимальная активность (МА) — показатель, определяющий амплитуду ангиографической кривой и характеризующий достаточность поступления РФП в сосудистое русло почек, исчисляется собственным счетом компьютера (соб/с); ССП - средняя скорость прохождения РФП через сосудистое русло почек (соб/сс); отношение средних скоростей обеих почек (вклад в суммарную скорость, ВСС) в %; отношение максимумов обеих почек (вклад в общее накопление, ВОН) в %.
Всем детям проводилось определение в моче, экскретируемой за 24 часа, цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, факторов роста: ФИО- а, ТФР- ß. Сбор мочи проводился на общем режиме в течение суток; забор образцов, по 15 мл каждый, осуществляется из общего объема после измерения суточного диуреза. Образцы мочи хранились при -20°С до проведения анализа. Для измерения уровней изучаемых цитокинов и факторов роста использовались наборы для иммуноферментного анализа: «The BioSource Human IL-la ELISA», «The BioSource Human IL-6 ELISA», «The BioSource Human IL-8/NAP-1 ELISA», «The BioSource Human IL-10 ELISA», «The BioSource Human TNF-ct ELISA», «The BioSource Human TGF-ßl ELISA» (BIOSOURCE,
США). Выполнение исследований методом ИФА проводилось на многофункциональном анализаторе «Clima» (Финляндия).
Всем детям проводилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с оценкой: среднего значения АД: систолического (САД), диастолического (ДАД), индекса времени (ИВ); суточного индекса (СИ) (И.В. Леонтьева, 2002, Soergel M.S., Kirschtein М., Busch С., 1997).
Определение альбуминурии/протеинурии проводилось прямым иммунотурбидиметрическим методом. Содержание альбумина в исследуемом образце определяли по калибровочной кривой, которую строили по результатам определения концентрации альбумина с применением набора калибраторов. Содержание альбумина, определенное во второй после утренней 3-часовой порции мочи, умножали на 8 для получения содержания альбумина в суточной моче с последующим пересчетом по формуле: Альбумин/креатин (мг/г) = альбумин (г/л) х 1000 / креатинин (г/л).
Третий этап исследования включал апробацию алгоритма прогнозирования формирования ТИПП у детей с ПМР (п=100), апробацию алгоритма прогнозирования течения ТИПП у детей с РН (п=100), анализ эффективности терапии иАКФ у детей с PH (n=l 18) (рис. 3).
Апробация алгоритма прогнозирования формирования ТИПП у детей с Г1МР (п=100) Апробация алгоритма прогнозирования теения ТИПП у детей с PH (n= 100) Анализ эффективности терапии иАКФ детей с РН (п=118) Статистическая обработка материала (п=6780)
Рис. 3 Дизайн организации и проведения 3 этапа исследования
Статистическая обработка материала произведена путем вычисления средней арифметической (М), среднеквадратического отклонения (s), ошибки средней (т) с помощью биометрических методов анализа, коэффициента Стьюдента (t) с последующим нахождением уровня достоверности различий (р) по таблицам. Достоверным считали различие при р<0,05. Для выявления статистически значимых различий в сравниваемых группах использованы параметрический метод (Rosher В.А., 1982) и непараметрический ранговый
метод (Siegel S., 1956). Коэффициент корреляции между основными параметрами рассчитан по Spearman с применением корреляционного анализа и расчетом коэффициента корреляции (г). Степень тесноты связи оценивалась по величине коэффициента корреляции по системе Кэндэл (1978): г<0,1 - связь отсутствует; 0,1<г<0,3 - слабая степень связи; 0,3<г<0,7 - умеренная степень связи; 0,7<г<1,0 — сильная степень связи.
Для выявления предикторов инициации интерстициального повреждения (формирования ТИПП) и прогрессирования ТИПП проведены корреляционный анализ, факторный анализ, регрессионный анализ. Корреляционный анализ выявил взаимосвязь зависимых и независимых исследуемых показателей, определил вклад отдельных предикторов в формирование ТИПП у детей с ПМР, прогрессирование ТИПП у детей с РН на основании оценки совокупности парных корреляционных зависимостей (г>0,6). Факторный анализ проведен с целью установления групповых обусловленностей между предикторами формирования и прогрессирования ТИПП, позволивший сгруппировать ближайшие из них по дисперсии. Регрессионные модели с использованием наиболее информативных показателей построены для прогнозирования формирования ТИПП у детей с ПМР и прогрессирования ТИПП у пациентов с РН. Точность уравнений регрессии определялась коэффициентом детерминации (>0,5), обусловливающим высокую прогностическую характеристику построенных моделей прогнозирования инициации и прогрессирования ТИПП у детей.
Для определения информативности разработанных алгоритмов ранней диагностики ТИПП у детей с ПМР, прогрессирования ТИПП у пациентов с РН, созданных на основе описанных выше моделей прогнозирования, применены принципы клинической эпидемиологии с оценкой чувствительности (Se), специфичности (Sp), точности (Ас), прогностической ценности положительного результата (ПЦПР), прогностической ценности отрицательного результата (ПЦОР) (Котельников ГЛ., Шпигель A.C., 2009).
Оценка эффективности терапии иАКФ проведена с помощью
принципов доказательной медицины с оценкой снижения абсолютного риска (САР), снижения относительного риска (СОР); числа больных, нуждающихся в лечении (ЧБШ1); частоты исходов в контрольной группе (ЧИК), частоты исходов в группе лечения (ЧИЛ).
Статистическая обработка результатов проведена на персональном компьютере Pentium П-233 в операционной среде Windows 98 с помощью прикладного комплекта программ Microsoft Office с использованием электронных таблиц Excel, программы STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc., США), включающая все основные виды системного анализа и позволяющая отбирать и анализировать требуемое количество переменных.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
На первом этапе исследования по результатам ретроспективного анализа 6392 историй болезни детей с нефропатиями установлено, что в структуре ТИБП (п=2812) по данным госпитализированной заболеваемости РН встречается у 49,5% пациентов (п=1392). Среди детей с ХБП (п=92) РН выявлена у 58 детей (63,04%).
На втором этапе обследованы 188 детей, в.т.ч 40 с ПМР без признаков ТИГШ, 118 с РН на разных стадиях ТИПП, 30 детей контрольной группы.
При сравнительном сопоставлении результатов клинического обследования детей с РН и ПМР без признаков ТИПП установлены достоверные различия частоты клинических признаков. У 102 пациентов (86,4%) с РН отмечался синдром артериальной гипертензии. Рецидивы реналыюй инфекции выявлены у 88,1% детей (п=104) с РН, тогда как у пациентов с ПМР эти синдромы отсутствовали (n=0) (р<0,001).
При оценке результатов СМАД с РН на разных стадиях ТИПП установлено, что у детей по мере прогрессирования ТИПП достоверно увеличивается частота артериальной гипертепзии. Так, при РН А артериальная гипертензии выявлена у 56,6% (п=17) детей; при РН В у 90% (п=27) детей, при РН С (п=30) и РН D (п=28) у 100% пациентов (р<0,05).
Таким образом, по мере прогрессирования ТИПП при РН у детей происходит достоверное увеличение частоты артериальной гипертензии, являющейся косвенным признаком ангионефропатии, свидетельствующей о постадийном нарастании ишемических изменений в ТИТЛ.
При сравнении частоты рецидивов ренальной инфекции у детей на разных стадиях РН доказано, что по мере прогрессирования ТИПП частота рецидивов ренальной инфекции достоверно снижается. Так, у пациентов с начальными проявлениями ТИПП (РН А (п=30) и РН В (п=30), ренальная инфекция диагностировалась в 100% случаев, тогда как у пациентов с РН С в 83,3% (п=25), а с РН Э в 67,8% случаев (п=19) (р<0,05). При анализе этиологической структуры ренальной бакгериалыюй инфекции у детей с РН установлено, что наиболее часто (88,5%) выявлялась энтеробактериальная флора: Е.СоН высевалась из мочи у 73,1 % детей (п=76), Klebs.oxyt.oci - у 15,4% (п=16) больных. Достоверных отличий этиологической структуры ренальной инфекции в зависимости от степени структурных и функциональных изменений при ТИПП не выявлено (р>0,001).
По мере прогрессирования ТИПП происходит постадийное снижение частоты бактериального воспаления ТИТП, что отражает преватирование процесса фиброгенеза над процессом бактериального воспаления при прогрессированин ТИПП.
Анализ характера мочевого синдрома у больных с РН на различных стадиях ТИПП показал, что у всех пациентов с РН мочевой синдром характеризовался сочетанием альбуминурии/протеинурии (100 %, п=118) с лейкоцитурией (88,1%, п=104), микрогематурией (75,4%, п=89). Изменения в моче у детей с ПМР отсутствовали (р<0,001).
Рис. 3 Уровень альбуминурии/протеинурии у детей с РН на разных I стадиях ТИПП
Доказано, что у детей с РН по мере прогрессирования ТИПП происходит постадийное увеличение уровня альбуминурии/протеинурии, что отражает степень выраженности эндотелиальной дисфункции сосудов ТИП при прогрессирования ТИПП (рис.3).
При анализе показателей внутрипочечной гемодинамики у детей с РН по данным допплерографии сосудов почек доказано, что по мере инициации интерстициального повреждения и прогрессирования ТИПП происходит постадийное снижение внутриггочечного кровотока: снижение показателей систолической скорости кровотока (Уз), диастолической скорости кровотока (Ус!) (р<0,05).
При сравнительном анализе показателей внутрипочечной гемодинамики у пациентов с ПМР без признаков ТИПП и пациентов с РН А не установлено статистически значимых различий (р>0,05) показателей
индекса резистентности (Ш), у детей с РН В и РН С показателей пульсационного индекса (РО (р>0,05).
Рис. 4 Характеристика параметров внутрипочечной гемодинамики по данным доппдерографии сосудов почек у пациентов с ПМР и РН
Сравнительные исследования интрареналыюй гемодинамики у детей с РН выявили постадийное снижение ее показателей, что отражает наличие ангиопатии ТИТП, свидетельствующей о нарастании ишемических изменений в почках по мере инициации интерстициального повреждения и прогрессирования ТИПП (рис. 4).
При сравнительном анализе функционального состояния почек у детей с РН выявлены достоверные различия частоты нарушений почечных функций у детей с РН в зависимости от стадии прогрессирования ТИПП (р<0,05).
ХБП верифицирована у 88 детей с РН, что составило 74,6 % от общего количества пациентов с ТИПП, включенных во второй этап исследования: ХБП I стадии диагностирована у 30 детей с РН В (25,4 % от общего количества детей с ТИПП), II стадия ХБП у 58 больных с РН С и РН 1) (49,2 % больных с ТИПП).
На начальной стадии ТИГТП установлено достоверное снижение СКФ у пациентов с РН А по сравнению с детьми с Г1МР (р<0,05). Доказано, что по мере прогреесирования ТИПП у пациентов с РН отмечается постадийное снижение СКФ (рис. 5).
Примечание: *р<0,05
Рис. 5 Показатели СКФ у пациентов с РН на разных стадиях ТЛПП у детей
Снижение функции почек по канальцевому типу выявхено у пациентов с РН: гипераминоацидурия (68,6%, п=81), снижение ацидогенеза по показателю титруемой кислотности мочи (57,6%, п==68), экскреции аммиака (34,7%, п=41), уровня канальцевой реабсорбции (30,5%, п=36), изменение концентрационной функции по показателю снижения относительной плотности мочи (71,1%, п=84). У больных с РН наблодалось снижение реабсорбции фосфатов (37,3%, п=44), аминокйслот (62,7%, п=74) в проксимальных канальцах.
По мере инициации интерстициального повреждения и прогреесирования ТИПП у детей с РН происходит постадийное снижение функционального потенциала почек.
Постадийное снижение параметров внутрипочечной
гемодинамики. функциональною состояния почек подтверждены сравнительными данными НСГ, проведенной у детей с РН на разных стадиях ТИПП.
Установлено, что по мере инициации интерстициального повреждения и прогрессирования ТИПП происходит постадийное снижение показателей максимальной активности (МА), средней скорости прохождения РФП через сосудистое русло почек (ССН), вклада суммарных скоростей (ВСС) (р<0,05) (рис. 6).
Примечание: *р<0,05, **р>0,05
Рис. 6 Параметры нефросцинтиграфии пациентов с ПМР и ТИПП при РН Анализ структурных изменений почек по данным НСГ у детей выявил у 100 % больных с РН (п=Т18) изменения показателей в виде уменьшения размеров почки в сочетании со снижением количества функционирующей паренхимы и неровностью контуров почки, наличием очаговых или диффузных проявлений нефросклероза. При сравнительном анализе структурных изменений почек у детей с РН по данным НСГ установлено, что по мере прогрессирования ТИПП происходит нарастание структурных изменений почек в виде постадийного снижения количества функционирующей паренхимы, уменьшения почки в размерах (р<0.05), что
доказывает постадийное нарастание склеротических изменений в почках с параллельным снижением их функционального состояния и внутрипочечной гемодинамики по мере прогрессирования ТИПП.
При оценке показателей цитокииового профиля у детей с РН на различных стадиях ТИПП доказан разнонаправленный характер экскреции с мочой провоспалительных, просклеротических, противовоспалительных цитокинов и факторов роста (рис.7).
Примечание: *р<0.05
Рис. 7 Цитокиновый профиль мочи больных с ПМР без признаков I ТИПП и с РН
При прогрессировании ТИНП происходит постадийное увеличение экскреции с мочой провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, провоспалительного ФНО-а, просклеротического ТФР-Р с одновременным постадийным снижением экскреции с мочой противовоспалительного цигокина ИЛ-10.
Анализ суточной экскреции с мочой цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10) и факторов роста (ФНО-а, ТФР-Р) свидетельствует о преобладании экскреции провоспалительных, просклеротических цитокинов и факторов
роста над противовоспалительными, что подтверждает превалирование процесса фиброгенеза над воспалением по мере прогрессирования ТИПП.
Для выявления предикторов формирования ТИПП у детей с ПМР без признаков ТИПП проведен корреляционный анализ показателей ТИПП: анамнестических, клинико-нараклинических, гемодинамических,
уродинамических, иммунологических.
На основании оценки совокупности высоких корреляционных парных связей (г>0,6) установлен долевой вклад предикторов инициации интерстициального повреждения в формирование ТИПП у детей с ПМР.
Доказано, что ведущее место среди предикторов инициации интерстициального повреждения по данным корреляционного анализа принадлежит иммунологическим факторам: провоспалительным цитокинам -ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, противовоспалительному цитокину ИЛ-10; факторам роста: провоспалительному ФНО-а. просклеретическому ТФР-р (31,6%). На долю гемодинамических факторов (\М, Уб по данным допплерографии сосудов почек; МА, ССН, ВСС по данным НСГ) приходится 26,3%; клинико-параклинических факторов (альбуминурия/нротеинурия, СКФ, артериальная гипертензия, ренальная инфекция) - 18,1 %; уродинамических факторов (высокая степень ПМР, сочетание ПМР с САКиТ, сочетание ПМР с НДМП) - 13,5%; анамнестических факторов (наследственная отягощенность по патологии почек в семье, отягощенный антенатальный период) - 10,5 %.
Установленные предикторы инициации ТИПП по результатам корреляционного анализа подвергнуты факторному анализу, распределившему предикторы формирования интерстициального повреждения на 3 группы факторов, объединивших 83,03 % обобщенной дисперсии.
Первый фактор (38,05 %) - «фактор воспаления» объединил 6 иммунологических показателей (провоспалительные цитокины: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, противовоспалительный цитокин ИЛ-10; факторы роста: провоспалительный ФНО-а, просклеротический ТФР-Р) и 1 клинический
показатель (ренальная инфекция). Второй фактор (25,94 %) - «клинико-гемодинамичеекий» объединил в своем составе 3 клинико-параклинических показателя (альбуминурия/протеинурия, СКФ, артериальная гипертензия) и 5 гемодинамических (Ус1, Л/б по данным допплерографии сосудов почек; МА, ССН, ВВС по данным НСГ). Третий фактор (19,04 %) - «наследственный», объединил 2 анамнестических показателя (наследственная отягощенность по патологии почек в семье, отягощенный антенатальный период) и 3 уродинамических показателя (высокая степень ПМР, сочетание ПМР с САКиТ, сочетание ПМР с НДМП).
В ходе проведенного факторного анализа подтверждено ведущее значение иммунологических предикторов в инициации ТШШ (фактор 1 -38,05%), полученных при совокупной оценке корреляционных связей (31,6%).
На основании данных корреляционного и факторного анализа сформулирована концепция инициации ТИПП у детей с ПМР. Доказано, что формирование интерстициального повреждения у пациентов с ПМР происходит при взаимодействии иммунных (увеличение продукции провоспалительньтх цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8) и ФНО-а; просклеротического ТФР-Р; противовоспалительного ИЛ-10) и неиммунных факторов (нарушение уродинамики, рецидивы бактериального воспаления ТИТТТ, нарушение внутрипочечной гемодинамики, формирование артериальной гипертензии, альбуминурии/протеинурии).
На основе выявленных ведущих предикторов инициации интерстициального повреждения по результатам математического анализа с использованием модели построения множественной регрессии создано уравнение множественной регрессии по прогнозу формирования ТИПП у детей с ПМР:
у=84,819+2,021 * Хг0,857* Х2+0,576* Х3, где у - СКФ у детей с РН А (ТИПП),
Х1 - ИЛ-6 (иг /мл/24 ч) в моче детей с ПМР без ТИПП,
Х2- ФНО-а (пг /мл/24 ч) в моче детей с ПМР без ТИПП,
Х3 — Ус1 мм/с по данным допплерографии сосудов почек детей с ПМР без
типп
На основании научно доказанной концепции формирования ТИПП у пациентов с ПМР разработан алгоритм ранней диагностики ТИПП у детей (рис.6).
Для оценки долевого вклада предикторов в прогрессирование ТИПП у пациентов с РН проведен корреляционный анализ с определением их корреляционных парных связей (г>0,6).
На основании результатов корреляционного анализа установлено, что ведущими предикторами прогрессирования ТИПП у детей с РН являются иммунологические факторы, включающие провоспалительные цитокины: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, противовоспалительный цитокин ИЛ-10; факторы роста: провоспалительный ФНО-а, просклеротический ТФР-р (46,31 %). На долю гемодинамнческих факторов (У<1, по данным допплерографии сосудов почек; МА, ССН, ВВС по данным НСГ) приходится 19,69 %; клинико-параклиннческих факторов (альбуминурия/протеинурия, СКФ, артериальная гипертензия, ренальная инфекция) - 17,83 %; анамнестических факторов (наследственная отягощенность по патологии почек в семье, отягощенный антенатальный период) - 12,21 %. Доля уродинамических факторов (высокая степень ПМР, сочетание ПМР с САКиТ, сочетание ПМР с НДМП) была незначительной - 3,96 %.
Установленные значимые предикторы прогрессирования ТИПП по результатам корреляционного анализа были подвергнуты факторному анализу, распределившему их на 3 группы факторов, объединивших 78,4 % обобщенной дисперсии.
Определение ПМР Допплеро-
суточной экскреции с мочой ИЛ-6, графяя
сосудов почек (Vd)
ФНО-а
Анализ результатов обследования с расчетом но формуле
у=84,819+2,021X1-0,857X2 * 0,576Х3, где у - СКФ детей с ТИПП, Х1 - С ИЛ-6 пг/мл детей с ПМР, Х2 - С ФНО-а пг/мл детей с ПМР, X, - У(1 мм/с детей с ПМР
Отсутствие формирования ТИПП СКФ > 101,1 ± 1,93 мл/мин'!,73м2
«Д» нефролога постоянно ОАМ1 раз/мес
Бак.иосев мочи с антибиотикограммой Суточная альбуминурия/протеинурия 1 раз/ мес
Определение суточной экскреции с мочой ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФИО- а, ТФР-р 1 раз/ б мес OAK 1 раз/3 мес
БХАК: общ.белок, альбмины, креатинин, мочевина, К, Са, Fe, Na, CI 1 раз/6 мес
Определение функционального состояния почек - СКФ 1 раз/6 мес Офтальмоскопия 1 раз/6 мес СМАД 1 раз/6 мес
УЗИ почек с допплерографией их сосудов 1 раз/6 мес ЭХО-КС (по показаниям)
«Д» нефролога постоянно ОАМ 1 раз/ мес
Бак.посев мочи с антибиотикограммой Суточная альбуминурия/протеинурия 1 раз/ мес
Определение суточной экскреции с мочой ИЛ-1, ИЛ-б, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-а, ТФР-р 1 раз/ 3 мес OAK 1 раз/3 мес
БХАК: общ.белок, альбмины, креатинин, мочевина, К, Са, Fe, Na, CI 1 раз/6 мес
Определение функцион&чьного
состояния почек - СКФ 1 раз/6 мес Офтальмоскопия 1 раз/6 ыес СМАД 1 раз/6 мес
УЗИ почек с допплерографией их сосудов 1 раз/6 мес ЭХО-КС (по показаниям) НСГ 1 раз/2 года
Вероятное формирование ТИПП
СКФ < 101,1 ± 1,93 мл/шщ/1,73м2
ТИПП
Рис. 6 Алгоритм ранней диагностики ТИПП у детей с ПМР
Первый фактор (41,3 %) - «иммунологический» объединил 4 иммунологических показателя (провоспалительные цитокины: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, провоепалительный ФНО-а). Второй фактор (27,3 %) - «фактор фиброгенеза» объединил в своем составе 1 иммунологический показатель (просклеротический ТФР-Р), 3 клинико-параклинических показателя (альбуминурия/протеинурия, СКФ, артериальная гипертензия), 5 гемодинамических (Ус), Уя по данным допплерографии сосудов почек; МА, ССН, ВВС по данным НСГ). Третий фактор (9,8 %) - «воспалительный» объединил 1 иммунологический показатель (противовоспалительный ИЛ-10) и 1 клинический показатель (ренальная инфекция).
В ходе проведенного факторного анализа подтверждено ведущее значение иммунологических предикторов прогрессирования ТИПП (фактор 1 - 41,3%), полученных при совокупной оценке корреляционных связей (46,31%).
Сформулирована концепция прогрессирования ТИПП у детей с РН. Прогрессирование ТИПП происходит стадийно при сочетании неиммунных факторов (снижение параметров интраренальной гемодинамики, рецидивов бактериального воспаления ТИТП, нарастание частоты артериальной гипертензии, альбуминурии/протеинурии); иммунных (увеличение продукции и экскреции провослалителышх цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) и ФНО-а: просклеротичеекого ТФР-р одновременно со снижением продукции и экскреции противовоспалительного ИЛ-10).
На основании результатов математического анализа с использованием модели построения множественной регрессии на основе выявленных ведущих предикторов прогрессирования ТИПП создано уравнение множественной регрессии по прогнозу прогрессирования ТИПП у детей с РН:
у=46,463 -0,509*Х , - 0,772* X 2 + 0,453 * X 3,
где у - СКФ у детей с ТИПП при ХБП,
Х1 - ИЛ-1 (пг /мл/24 ч) в моче детей с РН А,
Х2— ИЛ-10 (пг /мл/24 ч) в моче детей с РН А,
Х3 - альбуминурия/протеинурия (мг/г/24 ч) у детей с РН А
На основании научно доказанной концепции
прогрессирования ТИПП у пациентов с РН разработан алгоритм диагностики прогрессирования ТИПП у детей (рис. 7).
На третьем этапе исследования проведена апробация алгоритма прогнозирования формирования ТИПП у детей на группе пациентов с ПМР без признаков ТИПП (п=100), наблюдавшихся проспективно 5 лет. Подтверждена высокая диагностическая и прогностическая информативность разработанного алгоритма (8е-0,95, 8р-0,94, Ас-0,95, ПЦПР-0,96, ПЦОР-0,91).
Для определения точности алгоритма прогнозирования течения ТИТШ у детей проведена его апробация у пациентов с РН (п=100) на разных стадиях ТИПП, наблюдавшихся проспективно 5 лет, подтвердившая его высокую диагностическую и прогностическую информативность (8е-0,87, 8р-0,80, Ас-0,84, ПЦПР-0,83, ПЦОР- 0,84).
При сравнительном анализе предикторов инициации и прогрессирования ТИПП установлено, что в обеих группах встречаются факторы: иммунологические (увеличение продукции провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, провоспалительного ФНО-а, просклеротического ТФР-Р при снижении продукции
противовоспалительного ИЛ-10); гемодинамические (снижение Уя, Ус1 по данным допплерграфии сосудов почек, МА, ССН, ВВС по данным НСГ), клинико-параклинические (СКФ, рецидивы ренальной инфекции, артериальная гипертензия, альбуминурия/протеинурия). Перечисленные факторы являются предикторами инициации интерстициального повреждения и прогрессирования ТИПП.
К факторам, участвующим в инициации интерстициального повреждения, но не участвующим в прогрессировании ТИПП относятся уродинамические (высокая степень ПМР; сочетание ПМР и САКиТ, сочетание ПМР и НДМП).
Определение суточной экскреции с мочой цитоюшов ИЛ-1, ИЛ-10
Альбуминурия/ протеинурид мг/г/24 ч
Црогресснровапие СКФ < 90 мл'мин? 1.7.W + .........
Отсутствие прогрсссироваиня СКФ > 90 мд'шш/1,73м2 Л « Анализ результатов обследования с расчетом по формуле у 46,463 -0.50УХ,- 0.-Г72* Х2 0,453'X,, где у - СКФ детей с ТИПП при ХБП, XI - С ИЛ-1 нг/мд детей с РН А, X; - С пг/мл детей с РН А, X, - Альбуминурия/ протеинурия мг/г/24 ч детей с РН А
«Д» нефролога постоянно ОЛМ 1 раз/ мес
Бак. посев мочи с антибиотикограммой Суточная альбуминурия/протешгурия 1 раз' мес
Определение суточной экскреции с мочой ИЛ-1, ИЛ-6. ИЛ-8, ИЛ-10, ФИО- а, ТФР-р 1 раз/ б мес OAK 1 раз/3
БХАК: общ.белок, альбмины, креатшшн, мочевина, К, Са, Fe, Na, CI 1 раз/6 мес Определение функционального состояния почек по пробам Реберга с пересчетом по формуле Шварца, Зимницкого, аммиаку, титруемым кислотам 1 раз/6 мес Офтальмоскопия 1 раз/6 мес СМАД 1 раз/6 мес
УЗИ почек с допплерографией их сосудов 1 раз/6 мес
ЭХО-КС (по показаниям) ИСГ 1 раз/- года
«Д» нефролога постоянно ОАМ 1 раз/ неделю
Бак.посев мочи с антибиотикограммой Суточная альбуминурия/протеинурия 1 раз/ мес
Определение суточной экскреции с мочой ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФИО- а, ТФР-Р 1 раз/1 мес OAK 1 раз/1 мес
БХАК: общ.белок, альбмины, креатинин, мочевина, К, Са, Fe, Na, CI 1 раз/3 мес Определение функционального состояния почек по пробам Реберга с пересчетом по формуле Шварца, Зимницкого, аммиаку, титруемым кислотам 1 раз/1 мес Офтальмоскопия 1 раз/6 мес СМАД 1 раз/3 мес
УЗИ почек с допплерографией их сосудов 1 раз/3 мес
ЭХО-КС (по показаниям) НСГ 1 раз/2 года
Рис. 7 Алгоритм диагностики прогрессирокмшя ТИПП у детей с РН
Для оптимизации эффективности профилактики прогреагирования ТИ11П проведена оценка результатов терапии иАКФ у пациентов с РН (п=118) на разных стадиях прогрессирования ТИПП. Пациенты наблюдались проспективно 1 год. Клинико-параклиническими критериями эффективности были приняты снижение артериальной гипертензии по данным СМАД менее 50 перцентили для соответствующего возраста, пола, роста ребенка; снижение альбуминурии/протеинурии. увеличение СКФ: эхографическими - увеличение показателей допплерографии сосудов почек (У<1, Ув); иммунологическими - снижение суточной экскреции с мочой цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8) и факторов роста (ФНО-а, ТФР-р) у пациентов на разных стадиях прогрессирования ТИПП. Оценка критериев эффективности проводилась в динамике 1 года.
Эффективность терапии иАКФ подтверждена методами доказательной медицины: ЧИЛ, ЧИК, СОР, САР, ЧБНЛ (таблица 5).
Таблица 5
Показатели эффективности терапии иАКФ
Показатель ЧИЛ % ЧИК % СОР (95 % ДИ) САР (95 % ДИ) ЧБНЛ (95 % ДИ) Р
Альбуминурия/ протеинурия 63 37 70 (34-92) 26 (10-51) 4 (3-12) <0,05
ИЛ-б 58 42 38 (17-61) 16 (12-47) 6 (3-12) <0,05
ИЛ-8 62 38 63 (12-84) 24 (7-39) 4 (3-Ю) <0,05
ФНО-а 57 43 32 (3-38) 14 (3-32) 7 (8-14) <0,05
ТФР-р 54 46 17 (4-42) 8 (8-17) 13 (5-14) <0,05
Уё 59 41 44 (14-57) 18 (10-36) 6 (3-8) <0,05
Уя 56 44 27 (17-41) 12 (12-37) 8 (3-12) <0,05
__Продолжение таблицы 5
Частота артериальной гипертензии 64 36 78 (14-97) 28 (10-36) 4 (3-8) <0,05
СКФ 48 52 7 (5-14) 4 (6-18) 25 (4-36) <0,05
Основными показателями эффективности проведенной терапии иАКФ явилось снижение в суточном объеме мочи у пациентов с РН А и РН В концентрации провоспалительиых цитокинов ИЛ-6 на 16% (р<0,05), ИЛ-8 на 24% (р<0,01), нровоспалительного ФНО-а на 14% (р<0,05), иросклеротического ТФР-р на 8% (р<0,05); снижение частоты артериальной гипертензии на 28% (р<0,05) по данным СМАД, увеличение на 18% Ус! (р<0,05), на 12% Уб (р<0,05) по данным допплерографии сосудов почек, снижение на 26% альбуминурии/протеинурии (р<0,05), увеличение на 4% СКФ (р<0,05).
Проведенная оценка лечения иАКФ у детей с РН доказывает эффективность нефропротективной терапии у пациентов на ранних (РН А и РН В) стадиях ТИПП, что подтверждается снижением в суточном объеме мочи у пациентов данных групп провоспалительиых цитокинов: ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, просклеротического ТФР-р; снижением артериальной гипертензии по данным СМАД, улучшением показателей внутрипочечной гемодинамики по данным допплерографии сосудов почек (Ус1, Ув), снижением суточной альбуминурии/протеинурии, увеличением СКФ.
На основании оценки эффективности терапии иАКФ научно обосновано использование данной группы лекарственных препаратов в качестве меры профилактики прогрессирования ТИБГ1 у пациентов с РН А и РН В, т.е. на ранних стадиях ТИПП, и доказывает возможность обратного развития I стадии ХБП у детей (С 1).
Отсутствие эффекта от терапии иАКФ, сохранение снижения параметров внутрипочечной гемодинамики по данным допплерографии сосудов почек (У<1, Ув) в условиях сохраняющейся артериальной
гипертензии, альбуминурии/протеипурии является
маркером нарастания необратимых ишемических и гемодинамических изменений в паренхиме почки у пациентов с РН, способствующих прогрессировав ию ТИБП, доказывает необратимое профессирующее снижение функциональных возможностей почек у детей на этих стадиях ТИПП, соответствующих II стадии ХБП (С 2).
Проведенное исследование подтверждает, что прогрессирование ТИПП у детей протекает с преобладанием процесса фиброгенеза над воспалением ТИ'ГП, что является причиной отсутствия эффекта от терапии иАКФ, сохранением высокой концентрации в суточном объеме мочи просклеротического ТФР-(3 у детей с РН С и РН О, нарастанием артериальной гипертензии, альбуминурии/протеипурии, снижением функционального потенциала почек.
Полученные данные научно обосновывают возможность выделения 3 патофизиологических стадий прогрессирования ТИБП у детей, соответствующих изученным стадиям ХБП 1-П (С 1- С 2), необходимость ранней диагностики, профилактики формирования и прогрессирования ТИПП у детей с ПМР и РН, поиск новых патогенетически обоснованных методов лечения и профилактики ТИБП (таблица 6).
Патофизиологические стадии прогрессирования ТИБЛ у детей
Таблица б
Патофизиологические механизмы прогрессироваты
Иммунные Неиммушште Функциональ- Стр5'кт>рное
ангионефротштия ное состояние состояние почек
Назвать стадии Цитокины и факторы роста АГ Альбумин- Внутри- Реналъная почек (НСГ)
Провоспалн- Протнво- Просклеро- урия'протешг- почечная инфекция
тельные. иоаталтсль- ТИЧССКИС, урия, гемодина-
т/мл24ч ные, пг/мл24ч пг.мл24ч ш'/г/24 ч мика, мм/сек
I Инициации ИЛ-1 ИЛ-10 ТФР-Р Нетнапитель 74,76 ± 0,93 \'а Начало Отсутствие Очаговые
8.53Ю.32, 19,2310,32 8,57±0,34 ная АГ, (А2) 5,95Ю.12, бактери- ХКП (0) склеротические
ИЛ-6 частота АГ ального изменения
10,04*0,08, 56,6 % и 22,310,41 воспаления,
ИЛ-8 ]Шл:е частота
16,55±0,78, ФНО-п 16,6910,59 ренальной инфекции 100%
II Воспаления 11Л-1 ИЛ-10 ТФР-р Увеличение 95,68 12,17 Активное ХЬПI ст. (С1) Несколько очагов
20,1б±0,22, 6,6410,18 9,84+0,26 АГ, (А2) 5,66±0,05, бактери- нефросклероза
ИЛ-6 частота АГ альное
10,6410,09. 90 % 17,0910,57 воспаление,
1111-8 частота
20,8910,47, ФНО-а 20,8910,34 ренальной инфекции 100%
III Фнброгенсза ИЛ-1 22,9710,45 , 11Л-6 12,8±0,14, ИЛ-8 36,79±1,54 , ФНО-а 24,1510,55 Ш-10 5,810,19 ТФР-р 12,45±0,2 Выраженная ЛГ, частота АГ 100% 475,7 ±48,38 (АЗ) \'(1 5,410,07, V* 13,99±0,41 Снижение бактериального воспаления, частота ренальной инфекции 83,3 % и ниже ХБПII ст. (С2) Дпффз'зный нефро склероз
выводы
1. Тубуло-интерстициальное поражение почек у детей, ассоциированное с рефлюкс-уропатией, характеризуются наличием синдрома артериальной гипертензии и рецидивами ренальной инфекции. По мере прогрессирования тубуло-интерстициального поражения почек происходит увеличение частоты артериальной гипертензии и снижение частоты рецидивов ренальной инфекции у детей с рефлюкс-нефропатией.
2. По мере прогрессирования тубуло-интерстициального поражения почек у детей происходит постадийное увеличение показателя альбуминурии/протеинурии.
3. По мере инициации интерстициального повреждения и прогрессирования тубуло-интерстициального поражения почек у пациентов с рефлюкс-нефропатией отмечается постадийное снижение параметров интраренальной гемодинамики: систолической скорости кровотока (Уз), диастолической скорости кровотока (Ус)).
4. Функциональное состояние почек у детей с тубуло-иитерстициальным поражением при рефлюкс-нефропатии зависит от степени структурных изменений интерстициальной ткани и влияния патогенетических факторов (нарастания артериальной гипертензии, альбуминурии/протеинурии, снижения рецидивов ренальной инфекции, увеличения продукции провоспалительн ых цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), факторов роста: ФНО-а, проеклеротического ТФР-Р), снижения продукции противовоспалительного ИЛ-10). По мере инициации и прогрессирования тубуло-интерстициального поражения происходит постадийное снижение скорости клубочковой фильтрации и канальцевых функций почек с исходом в хроническую болезнь почек.
5. Прогрессировать тубуло-интерстициального поражения почек при рефлюкс-мефролатии характеризуется постадийным увеличением экскреции с мочой провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, провоспалительного ФНО-а, проеклеротического ТФР-/3 с
одновременным постадийпым снижением экскреции с мочой
противовоспалительного ИЛ-10.
6. Предикторами инициации интерстициального повреждения и прогрессирования тубуло-интерстициального поражения почек у детей являются иммунологические (увеличение продукции провоспалигельных, просклеротических цитокинов и факторов роста при снижении продукции противовоспалительных цитокинов); гемодинамические (снижение Vs, Vd), клинико-параклинические (артериальная гииертензия, альбуминурия/протеинурия, ренальная инфекция, скорость клубочковой фильтрации) факторы. Ведущими предикторами формирования тубуло-интерстициального поражения почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и его прогрессирования у пациентов с рефлюкс-нефропатией являются иммунологические, вклад которых при формировании - 38,05 %, при прогрессировании 42,1 %.
7. Нарушение уродинамики является неиммунным фактором инициации интерстициального повреждения почек у детей с ПМР и не является фактором прогрессирования тубуло-интерстициального поражения почек у детей с рефлюкс-нефропатией (вклад в прогрессирование -3,9%).
8. Прогнозирование инициации интерстициального повреждения почек у пациентов с ПМР основывается на использовании комплекса иммунологических, гемодинамических факторов, позволяющих с вероятностью 94 % прогнозировать развитие рефлюкс-нефронатии.
9. Прогнозирование прогрессирования тубуло-интерстициального поражения почек у детей с рефлюкс-нефропатией основано на оценке комплекса иммунологических, клинико-параклинических факторов, позволяющих на основании суммы вклада значений каждого из них с вероятностью 80 % прогнозировать прогрессирование рефлюкс-нефропатии.
Ю.Основными критериями оценки эффективности терапии иАКФ
у пациентов с рефлюкс-нефропатией являются снижение в суточном объеме мочи концентрации провоспалительных цитокинов: ИЛ-6 на 16%, ИЛ-8 на 24%; провоспалигелыюго ФНО-а на 14%; просклеротического ТФР-р на 8%; снижение на 28% артериальной гипертензии по данным СМАД; снижение на 26% альбуминурии/протеинурии; увеличение на 18% У(5, на 12% Уя по данным допплерографии сосудов почек, увеличение на 4% СКФ, подтверждающих обратимость I стадии ХБП у пациентов с тубуло-интерстициальными болезнями.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение суточной экскреции с мочой цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10) и факторов роста (ФНО-а, ТФР-р) информативно для ранней диагностики и прогнозирования течения тубуло-интерстициальных болезней почек при рефлюкс-уропатни у детей.
2. Показатели внутрипочечной гемодинамики: Ус1, по данным допплерографии сосудов почек необходимо использовать в комплексном наблюдении за детьми с ПМР для ранней диагностики и прогнозирования течения тубуло-интерстициального поражения почек.
3. Дополнительными критериями прогрессирования тубуло-интерстициальных болезней почек являются патогенетические показатели: увеличение суточной экскреции с мочой ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ТФР-Р при снижении суточной экскреции с мочой ИЛ-10 в сочетании со снижением параметров допплерографии сосудов почек Ус1, Уя, увеличением уровня альбуминурии/протеинурии, частоты артериальной гипертензии по данным СМАД.
4. Использование алгоритма прогнозирования формирования тубуло-интерстициального поражения почек у пациентов с пузырно-мочегочниковым рефлюксом, основывающегося на использовании
комплекса иммунологических, гемодинамических факторов
позволяет с вероятностью 94 % прогнозировать развитие рефлюкс-нефропатии.
5. Использование алгоритма прогнозирования прогрессировання тубуло-интерсгициального поражения почек у детей с рефлюкс-нефропатией, основанного на оценке комплекса иммунологических, клинических факторов позволяет с вероятностью 80% прогнозировать прогрессированне тубуло-интерстициального поражения почек у детей с рефлюкс-нефропатией.
6. Ренопротективная терапия с использованием иАКФ детям с рефлюкс-нефропатией А и В необходима для профилактики прогрессировання тубуло-интерстициального поражения почек.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Публикации в изданиях, рецензируемы* ВАК РФ
1. М.В. Вострикова. К вопросу о выборе антибактериальной терапии при пиелонефрите у детей / М.В. Вострикова, Е.И. Данилова, A.A. Вялкова, И.В.Зорин, А.И.Карпов // Журнал «Вопросы современной педиатрии», 2005 год, том № 4, приложение №1. Материалы X съезда педиатров России с между народным участием «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям», город Москва, 8-10 февраля 2005 год, с 102
2. Вялкова A.A. Оценка функционального состояния почек у детей с тубуло-ннтеретициальным ренальным поражением / A.A.Вялкова, А.Г.Мирошниченко, И.В.Зорнн, Л.В.Ванюшина // Журнал «Вопросы современной педиатрии», 2005 год, том № 4, приложение №1. Материалы X съезда педиатров России с международным участием «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям», город Москва, 8-10 февраля 2005 год, с 104
3. Мирошниченко А.Г. Современные подходы к диагностике нефропатий у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / А.Г. Мирошниченко, A.A. Вялкова, И.В.Зорин, Л.В. Ванюшина // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии. Материалы IV Российского конгресса с международным участием город Москва, 25-27 октября 2005 года, с 195.
4. Перепелкина Н.Ю. Экономические аспекты детской нефрологической заболеваемости и ее последствий /Перепелкина Н.Ю., Чолоян С.Б., Екимов А.К., Павловская О.Г., Чеботарева Е.В., Зорин И.В.// Журнал «Экология человека», №2, 2005, с 40-42
5. Вострикова M.B. Диагностика активности инфекции мочевой системы у детей / М.В. Вострикова, A.A. Вялкова, В.А. Гриценко, И.В.Зорнн, JT.IO. Попова //' Материалы V российского конгресса с международным участием «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва, 2006 год, с 255-256.
6. Вялкова A.A. Использование показателей морфофункционального состояния почек в диагностике рефлюкс-нефропатии для детей / А. А.Вялкова, А.Г.Мирошниченко, П.В.Зорин // Материалы V российского конгресса с международным участием «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва, 2006 год, с 256.
7. Зорин И.В. Информативность показателей лучевой диагностики рефлюкс-нефропатии у детей / И.В.Зорнн, A.A. Вялкова, А.И. Михайлова, А.Г. Мирошниченко, JI.B. Ванюшина // Журнал «Вопросы современной педиатрии», Материалы XI конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 5-8 февраля, 2007 год, с 251-252
8. Вялкова A.A. Современные технологии в детской нефрологии на амбулаторно-поликлиническом этапе / A.A. Вялкова, Л.Ю. Попова, Л.М. Гордиенко, И.В.Зорнн, Л.Н. Лященко, Л.С. Зыкова // Журнал «Вопросы современной педиатрии». Материалы XI конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 5-8 февраля, 2007 год, с 150-151
9. Зорпн И.В. Тубуло-интерстициальные поражения почек у детей: ранняя диагностика и профилактика прогрессировапия / И.В.Зорин, A.A. Вялкова, М.В .Вострикова, А.И. Михайлова // Сборник тезисов российской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной нефрологии». Пленум правления научного общества нефрологов России, город Москва, 17-18 октября 2007 год, с 18-19.
Ю.Вялкова A.A. О лечении и профилактике рецидивов
инфекции мочевой системы у детей / А.А.Вялкова, ВА.Грицеико, И.В.Зорин, Л.М.Гордиенко // Журнал «Российский вестник перинатологии и педиатрии», 2010, №6, том 55, с.77-80
11 .Зорин И.В. Ранняя диагностика структурных изменений почек при развитии рефлюкс-нефропатии у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом // И.В.Зорин, А.А.Вялкова, А.И.Буракова, А.Г.Мирошниченко // Журнал «Практическая медицина». Для практикующих врачей. Педиатрия. №5 (53) 2011, с.60-64
12.Вялкова A.A. Хроническая почечная недостаточность как медико-социальная проблема/ А.А.Вялкова, А.А.Селютин, И.В.Зорин, М.С.Репман, А.В.Зорин// Журнал «Вопросы современной педиатрии», материалы XV Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии».1 Москва.- 14-17 февраля 2011г.- с. 160
13.Вялкова A.A. Биомаркеры ренального поражения при врожденных пороках развития органов мочевой системы у детей / А.А.Вялкова, И.В. Зорин, О.А.Седашкина, Ю.Н.Копылов, М.А.Белова, Л.С.Зыкова, Л.А.Гайкова, В.Н.Кузнецова, А.В.Зорин, М.С.Репман // Журнал «Нефрология»,- №3, вып.2,- 2012г.-т.16.- с.68-75
14. Вялкова A.A. Вопросы диагностики хронической болезни почек у детей. А.А.Вялкова, И.В.Зорин, Л.М.Гордиенко, А.И.Мещерякова, М.С. Егорочкина, Е.В.Савельева/ Журнал «Практическая медицина». Педиатрия №6 (75) 2013г. с.72-77.
15.Зорин И.В. Клинико-анамнестическая характеристика детей с ПМР и рефлюкс-нефропатией /И.В.Зорин // Журнал «Нефрология».- №3, вып.2.- 2014r.-T.18,- с.83-88
16. Зорин И.В. Оценка эффективности терапии ингибиторами ангиотензин конвертирующего фермента у детей с рефлюкс-
нефропатиеи /И.В. Зорин // Журнал «Лечение и
профилактика». г.Москва, 2014г.- 1 (9)-с 30-35
17. Вялкова А.А. Клинико-патогенетические аспекты повреждения почек при ожирении (обзор литературы) /А.А.Вялкова, Е.Н .Лебедева, С.И.Красиков, И.В.Зорин, Е.П.Кулагина, С.П.Николаева//' Журнал «Нефрология»,- №3, вып.2,- 2014г.-т.18.- с.33-44
Международные публикации в базе данных SCOPUS
18.1.Zoriii. The prevalence of nephropathies and uropathies in children and teenagers in Russia / I.Zorin, N.Perepyolkina, A.Vyalkova // Journal of the international pediatric nephrology association. Pediatric nephrology A 25918 Volume 21, number 10, October 7-10 2006 year, Palermo, Italy с 1612, COD PP 44
19. I.Zorin. Early diagnostics of rellux-nephropathy in children / I.Zorin, A.Vyalkova, A.Miroshnichenko, A.Karpov, L.Vanyushina, M.Vostrikova, A.Mikhajlova, E.Danilova // Journal of the international pediatric nephrology association. Pediatric nephrology A 25918 Volume 22 number 9 September 2007, Budapest, Hungary P 1537, p 511
20. I.Zorin. Antibacterial properties of urine in children with urinary tract infection / I.Zorin, M.Vostrikova, V.Gritsenko, A.Vyalkova, E.Danilova, A.Karpov // Journal of the international pediatric nephrology association. Pediatric nephrology A 25918 Volume 22 number 9 September 2007, Budapest, Hungary P 1538 p 513
21. I.Zorin. The characteristic of parameters of intrarenal haemodinamics determined by color Doppler ultrasound in children with nephrolithiasis / I.Zorin, E.Pavlovskaya, A.Vyalkova, L.Vanyushina // Journal of the international pediatric nephrology association. Pediatric nephrology A 25918 Volum 22 number 9 September 2007, Budapest, Hungaiy P 15342 p529
22.1.Zorin. The ethnological structure of chonic pyelonephritis
in children of Orenburg region / I.Zorin, A.Vyalkova, E.Danilova, M.Vostrikova, V.Gritsenko, A.Karpov, A.Zorin // Journal of the international pediatric nephrology association. Pediatric nephrology A 25918, Volume 23, number 9, September 2008. c 1700, 006p415
23. I.Zorin. The characteristic of parameters of intrarenal haemodynamics determined by color Doppler ultrasound in children with reflux-nephropathy / I.Zorin, A.Vyalkova, E.Danilova, A.Miroshnichenko, L.Vanyushina, A.Karpov, M.Vostrikova, A.Zorin // Journal of the international pediatric nephrology association. Pediatric nephrology A 25918, Volume 23, number 9, September 2008, c 1700, 006 p 415
24. A.Vyalkova. Microbiological markers of activity of chronic pyelonephrithis in children/ A.Vyalkova, V.Grisenko, I.Zorin, M.Vostrikova, E.Danilova, A.Karpov, A.Zorin, A.Burakova///43rd Annua! Scientific Meeting jf the European Society for Paediatric Nephrology, Joint Meeting with the Renal Association 2-5 September 2009 University of Birminham UK, p 62
25. I.Zorin. Characteristic of parameters of microalbuminuria in patients with vesicoureteric reflux and reflux nephropathy/ I.Zorin, A.Vyalkova, A.Miroshnichenko, A.Zorin, A.Karpov///43rd Annual Scientific Meeting of the European Society for Paediatric Nephrology, Joint Meeting with the Renal Association 2-5 September 2009 University of Birminham UK, p 86
26. I.Zorin. Functional renal reserve in patients with vesicoureteric reflux and reflux nephropathy/ I.Zorin, A.Vyalkova, A.Miroshnichenko, A.Karpov, A.Zorin///43rd Annual Scientific Meeting of the European Society for Paediatric Nephrology, Joint Meeting with the Renal Association 2 5 September 2009 University of Birminham UK, p 86
27. I.Zorin. Diagnostics of Infringements of Intrarenal Haemodymatics in Children with Vesicoureteric Reflux and Reflux Nephropathy/ I.Zorin,
A.Vyalkova, A.Miroshnichenko, A.Zorin, A.Kaipov/// Journal
«Pediatric Nephrology», Volume 25, № 9, September, 2010, p. 1837,Abstract #391.
28.1.Zorin. Results of DMSA Scanning in Children with Vesicoureterie Reflux and Reflux Nephropathy/ I.Zorin. A.Vyalkova, A.Miroshnichenko, A.Zorin, A.Zabirova/ Journal «Pediatric Nephrology», Volume 25, № 9, September, 2010, p. 193 7, Abstract #711.
29. I.Zorin. Significance of examination of concentration of IL-1 in 24 h urine for early diagnostic of renal scarring in patients with vesicoureterie reflux / I.Zorin, A.Vyalkova, A.Zorin // Journal of the International Pediatric Nephrology Association, «Pediatric Nephrology». Volume 26. Number 9. September, 20U,p.l659
30. I.Zorin. Significance of examination of concentration of TNF-a in 24 h urine for diagnostic of renal scarring in patients with vesicoureteric reflux and reflux nephropathy / I.Zorin // 45 Конгресс Европейского общества педиатров-нефрологов, г.Краков, Польша, 06-08.09.2012 г
Публикации в базе данных РИНЦ
31.Зорин И.В. Механизмы формирования интерстициального фиброза у пациентов с пузырно-мочегочниковым рефлюксом / И.В.Зорин// Бюллетень Оренбургского научного центра Уро РАН (электронный журнал), 2012, №2: 1-9 (Режим доступа:
http://elmag.uran.ru:9673/magazine/Numbers/2012-/Articles/ZorinIVobzor-2012-2.pdf)
32. Зорин И.В. Изменения параметров внутрипочечной гемодинамики у детей с пузырно-мочегочниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропатией /И.В. Зорин, А.А. Вялкова// Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН (электронный журнал), 2013, №4: 1-14 (Режим доступа: http://eImag.uran.ru:9673/magazine/Numbers/2013-
4/Articles/Zorin-Vyalkova-2013-4.pdf)
33. Вялкова A.A. Роль трансформирующего фактора роста-ß в формировании и прогрессировании интерстициального фиброза у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом /А.А.Вялкова, И.В. Зорин//' Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН (электронный журнал), 2013, №4: 1-9 (Режим доступа: http://elmag.uran.ru:9673/magazine/Numbers/2013-4/ Articles/Vy alkova-Zorin-2013-4 .pdf)
34. Зорин U.B. Современные методы диагностики интерстициального фиброза у детей с рефлюкс-нефропзтией /И.В.Зорнн// Бюллетень Оренбургского научного центра Уро РАН (электронный журнал), 2013, №2: 1-9 (Режим доступа: http://elmag.uran.ru:9673/magazine/Numbers/2013-2/Articles/ZorinI V(2013 -2) .pdf)
35. Зорин И.В. Структурные и функциональные изменения почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропатией /И.В.Зорин// Бюллетень Оренбургского научного центра Уро РАН (электронный журнал), 2013, №2: 1-13 (Режим доступа: http://elmag.uran.ru:9673/magazine/Numbers/2013-2/Articles/Zorin-s-soavt (2013-2).pdf)
36. Зорин И.В. Прогнозирование инициации интерстициального повреждения почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом /И.В.Зорнн// Бюллетень Оренбургского научного центра Уро РАН (электронный журнал), 2014, №2: 1-16 (Режим доступа: http://elmag.uran.ru:9673/magazine/Numbers/2014-2/Articles/ZorinlV-2014-2.pdf)
Публикации в других изданиях
37. Мирошниченко А.Г. Допплерографические методы в диагностике рефлюкс-нефропатии у детей / А.Г. Мирошниченко, Л.В. Ванюшина, А.А.Вялкова, И.В.Зорин, Н.Ф.Киргизбаева // Материалы межрегиональной научно-практической конференции, Оренбург, 15-
16.12. 2004 год, 207 с, под редакцией проф. A.A.
Вялковой, проф. Н.ГТ. Сетко, с 183-186
38. Мирошниченко А.Г. Внутрипочечная гемодинамика и функция почек у детей с тубуло-ингерстициальными нефропатиями / А.Г. Мирошниченко. И.В.Зорин, М.С.Котлярова, Е.В. Павловская // Материалы бго съезда научного общества нефрологов России, город Москва, 4-7 ноября 2005 год. с 16-17.
39.Мирошпнченко А.Г. Диагностическое значение импульсной допплерографии при рефлюкс-нефропатии у детей / А.Г. Мирошниченко, A.A. Вял копа, И.В.Зорин, А.И. Михайлова, JI.B. Ванюшина // Материаты V российского конгресса по детской нефрологии, 19-21 сентября 2006 года, город Воронеж, Россия, с. 150151.
40.Мирошниченко А.Г. Особенности показателей внутрипочечной гемодинамики при рефлюкс-нефропатии у детей / А.Г. Мирошниченко, A.A. Вялкова, И.В.Зорин, Л.В.Вашошина, А.И. Михайлова // «Актуальные проблемы здоровья детей и подростков». Сборник научных трудов межрегиональной научно-практической конференции под редакцией профессора А.Г. Муталова, город Уфа, 2006 год, с 105108
41. Вялкова A.A. Системная гипертензия, ранняя диагностика и прогнозирование рефлюкс-нефропатии у детей / А.А.Вялкова, А.Г. Мирошниченко, И.В.Зорин // Журнал «Нефрология и диализ», Т№9, №3, 2007 год, с 351-352
42.Зорин И. В. Факторы риска формирования и механизмы прогрессирования рефлюкс-нефропатии у детей / И.В.Зорин, А.Г. Мирошниченко, A.A. Вялкова // «Актуальные вопросы здоровья детей», IV межрегиональная научно-практическая конференция, город Оренбург, 13-14 ноября 2007 год, с 30-34
43. Мирошниченко А.Г. Характеристика некоторых показателей прогнозирования рефлюкс-нефропатий у детей / А.Г. Мирошниченко, A.A. Вялкова, И.В.Зорин, А.И. Михайлова // Журнал «Нефрология и диализ», Т№9, №3, 2007 год, с 353-354
44.Вялкова A.A. Стратегия и тактика ведения больных с тубуло-интерстициальным поражением почек /Вялкова A.A., Зорин И .В., Гордиенко JI.M., Буракова А.И.// Журнал «Практическая медицина», №6 (30), 2008, с 33-34
45.Вялкова A.A. Антибактериальные свойства мочи у детей с инфекцией мочевой системы /А.А.Вялкова, В.А.Гриценко, М.В.Вострикова, Е.И.Данилова, И.В.Зорин // Актуальные проблемы детской нефрологии. Материалы международной школы и научно-практической конференции по детской нефрологии. г.Оренбург, 2010, с 284-286
46. Вялкова A.A. Диагностика тубуло-ннтерстициальных хронических болезней почек / Вялкова A.A., Зорин И.В., Буракова А.И.// Журнал «Успехи современного естествознания», №5, 2008, с 72
47.Зорин И.В. Оценка уровня микроальбуминурии у пациентов с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропатией / Зорин И.В., Вялкова A.A., Мир Результаты комплексного исследования использованы при подготовке информационно-методических писем «Ранняя диагностика хронической болезни почек у детей», «Организация медицинской помощи детям с заболеваниями органов мочевой системы в Оренбургской области», учебно-методических пособий с грифом УМО «Протоколы диагностики и лечения заболеваний органов мочевой системы у детей», «Неотложные состояния у детей».ошниченко А.Г., Метелева A.B.// Журнал «Практическая медицина», 2008 г, №6 (30), с 47
48.3орин H.B. Синдром ренальной гипертонии, как фактор
формирования и прогреесирования рефлюкс-нефропатии у детей / И.В.Зорин, A.A. Вялкова, А.И. Буракова, А.Г. Мирошниченко
И Ж) 'риал «Вестник Уральской медицинской академической науки». Материалы 1-го Уральского конгресса педиатров, город Екатеринбург, 22-24 мая 2008 года, с 57-58.
49.3орнн И.В. Характеристика параметров микроальбуминурии у пациентов с пузырно-мочеточииковым рефлюксом и рефлюкс-нефропатией /И.В.Зорпн, А.А.Вялкова, А.Г.Мирошничеико// Журнал «Нефрология», №3, т.13, 2009г. с.112
50.Зорин И.В. Механизмы прогреесирования хронической болезни почек у детей /И.В.Зорнн // Актуальные проблемы детской нефрологии. Материалы международной школы и научно-практической конференции по детской нефрологии. г.Оренбург, 2010, с 140-147
51. Вялкова A.A. Микробиологическая характеристика детей с хроническим пиелонефритом, проживающих на территории Оренбургской области / А.А.Вялкова, В.А.Гриценко, М.В.Вострикова, Е.И.Данилова, И.В.Зорпн // Актуальные проблемы детской нефрологии. Материалы международной школы и научно-практической конференции по детской нефрологии. г.Оренбург, 2010, с 288-290
52. Зорин И.В. Нарушение параметров внутрипочечной гемодинамики по данным допплерофафии у детей с интерстнциальным поражением почек различного генеза / П.В.Зорнн, А.А.Вялкова, А.И.Буракова, Е.В.Павловская // Актуальные проблемы детской нефрологии. Материалы международной школы и научно-практической конференции по детской нефрологии. г.Оренбург, 2010, с 187-195
53. Зорин И.В. Параметры микроальбуминурии у пациентов с ПМР и рефлюкс-нефропатией / И.В.Зорин, А.А.Вялкова // Актуальные проблемы детской нефрологии. Материалы международной школы и научно-практической конференции по детской нефрологии. г.Оренбург, 2010, с 301-302
54. Зорин И.В. Ранняя диагностика структурных изменений почек при развитии рефлюкс-нефропатии у детей с ПМР / И.В.Зорин, А.А.Вялкова, А.И.Буракова, А.Г.Мирошниченко // Актуальные проблемы детской нефрологии. Материалы международной школы и научно-практической конференции по детской нефрологии. г.Оренбург, 2010, с 173-187
55. Зорин И.В. Синдром ренальной гипертонии как фактор формирования и прогрессирования хронической болезни почек у детей / И.В.Зорин. А.А.Вялкова, А.И.Буракова, А.Г.Мирошниченко, А.В.Зорин // «Актуальные проблемы детской нефрологии» Материалы Международной школы и научно-практической конференции по детской нефрологии, под редакцией проф. А.А.Вялковой, Оренбург, 2010, с.371-372
56. Мирошиченко А.Г. Состояние функционального почечного резерва у больных с ПМР и рефлюкс-нефропатией / А.Г.Мирошниченко, И.В.Зорнн, А.А.Вялкова //Актуальные проблемы детской нефрологии. Материалы международной школы и научно-практической конференции по детской нефрологии. г.Оренбург, 2010, с 313-315
57. Зорин И.В. Синдром ренальной артериальной гипертонии как фактор формирования и прогрессирования хронической болезни почек у детей / И.В.Зорин, А.А.Вялкова, А.И.Буракова. А.Г.Мирошниченко, А.В.Зорин // Актуальные проблемы детской нефрологии. Материалы международной школы и научно-практической конференции по детской нефрологии. г.Оренбург, 2010, с 371-373
58. Вялкова A.A. Улучшение качества жизни больных с хронической почечной недостаточностью, как медико-социальная проблема/ А.А.Вялкова, A.A. Селютин, И.В.Зорин, JI.H Лященко, М.С.Репман// «Актуальные проблемы детской нефрологии». Материалы Международной школы и научно-практической конференции по детской нефрологии, под редакцией проф. А. А.Вялковой.- Оренбург,- 2010.- с.366-367
59. Вялкова A.A. Оптимизация диагностики вторичного тубулоинтерстициального поражения почек у детей / А.А.Вялкова, И.В.Зорин, Л.М.Гордиенко, А.И.Буракова // Научно-практический журнал для врачей «Педиатр», том II №1 2011г.с. 8-9
60. И.В.Зорнн. Клинико-анамнестическая характеристика у пациентов с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропатией/ И.В.Зорин, А.В.Зории, А.Г.Мотыженкова, А.И.Буракова, Л.И.Лисицкая // Сборник тезисов II Конгресса нефрологов новых независимых государств. 25-27 апреля 2012г., Алматы-Казахстан, с.164-166
61.И.В.Зорин. Синдром артериальной гипертонии у пациентов с ПМР и рефлюкс-нефропатией/ И.В. Зорин, A.B. Зорин, А.Г.Мирошниченко, А.И.Буракова, О.К Любимова // Сборник тезисов II Конгресса нефрологов новых независимых государств. 25-27 апреля 2012г., Алматы-Казахстан, с. 166-167
62.Зорин И.В. Суточная экскреция с мочой фактора некроза опухоли альфа у пациентов с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропатней/ И.В.Зорин, А.В.Зорин, А.А.Вялкова // Журнал «Медицинский вестник Юга России». Материалы X Российского Конгресса по детской нефрологии. 2012г. (приложение), с.28
Патент РФ на изобретение Зорин И.В. Патент РФ на изобретение № 2478210 от 27 октября 2011 г. «Способ диагностики рефлюкс-нефропатии А у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом» П.В.Зорин. А.В.Зорин, А.А.Вялкова.
Информационно-методические письма Министерства
здравоохранения Оренбургской области, Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации
1. Вялкова A.A. Ранняя диагностика хронической болезни почек у детей /А.А.Вялкова, М.С. Егорочкина, И.В.Зорин, Л.М.Гордиенко, А.И.Мещерякова, А.В.Зорин// Информационно-методическое письмо «Ранняя диагностика хронической болезни почек у детей» под общей редакцией профессора А.А.Вялковой. г.Оренбург, 2013 г. 20с.
2. Вялкова A.A. Организация медицинской помощи детям с заболеваниями органов мочевой системы в Оренбургской области /А.А.Вялкова, М.С. Егорочкина, И.В.Зорин, Л.М.Гордиенко, А.И.Мещерякова// Информационно-методическое письмо «Организация медицинской помощи детям с заболеваниями органов мочевой системы в Оренбургской области» под общей редакцией профессора А.А.Вялковой. г.Оренбург, 2013г. 34с.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
ВМН — вклад в максимальное накопление
ВОН - вклад в общее накопление
ВСС — вклад в суммарную скорость
ДИ — доверительный интервал
иАКФ — ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента
ИВ — индекс времени
ИЛ 1 - интерлейкин 1
ИЛ 6 — интерлейкин 6
ИЛ 8 — интерлейкин 8
ИЛ 10 - интерлейкин 10
М - средняя арифметическая
МА — максимальная активность
НДМП - нейрогенная дисфункция мочевого пузыря
НСГ - нефросщштиграфия
ОМС - органы мочевой системы
ПМР - пузырно-мочеточниковый рефлюкс
ГЩОР — прогностическая ценность отрицательного результата
ПЦПР - прогностическая ценность положительного результата
РН - рефлюкс-нефропатия
РН А - рефлюкс-нефропатия А
РН В - рефлюкс-нефропатия В
РН С - рефлюкс-нефропатия С
РН 13 - рефлюкс-нефропатия 1)
РФП - радиофармпрепарат
САР - снижение абсолютного риска
СИ — суточный индекс
СКФ - скорость клубочковой фильтрации
СМАД - суточное мониторирование артериального давления
СОР - снижение относительного риска
ССП — средняя скорость накопления
ТИБП - тубуло-интерстициальные болезни почек
ТИПП - тубло-интерстициальное поражение почек
ТИТТ1 - тубуло-интерстициальная ткань почек
тХПН - терминальная почечная недостаточность
ТФР-р — трансформирующий фактор роста- р
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФНО-а - фактор некроза опухоли-а
ХБП - хроническая болезнь почек
ХЗП — хронические заболевания почек
ХТИБГ1 — хронические тубуло-интерстициальные болезни почек
ЦДК - центральное допплеровское картирование
ЧБНЛ — число больных, нуждающихся в лечении
ЧИК - частота исходов в контрольной группе
ЧИЛ - частота исходов в группе лечения
Ас - точность
CAKUT — congenital anomalies of kidneys and urinary tract - врожденные аномалии почек и мочевых путей
European Renal Association-European Dialysis Transplant Association — Европейская почечная ассоциация — Европейская ассоциация диализа и трансплантации
EL1SA - enzyme-linked immunosorbent assay — иммуноферментный анализ m - ошибка средней
NKF/KDOQI - National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative — национальный почечный фонд/инициатива качества лечения заболеваний почек
North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study -Североамериканское изучение трансплантации почек у детей р - уровень достоверности различий
Pi - пульсацисшный индекс
г - коэффициент корреляции
Ri — индекс резистентности
s - среднеквадратическое отклонение
S/D — систоло-диастолическое соотношение
Se - чувствительность
Sp — специфичность
t - коэффициент Стьюдента
Vd — диастолическая скорость кровотока
Vs - систолическая скорость кровотока
World Health Organization- Всемирная организация здравоохранения
ДЛЯ ЗАМЕТОК
Зорин Игорь Владимирович
ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ТУБУЛО-ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ
14.01.08-Педиатрия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Подписано в печать 14.01.2015 г. Формат 60x84/16, бумага офсетная Гарнитура "Тайме" Усл. печ. листов 2,79. Заказ № 26197. Тираж 100 экз. Отпечатано в ООО "Печатный дом "Димур"