Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Врожденные обструктивные уропатии и вторичный пиелонефрит у детей

На правах рукописи

ииоиьэЗБ1

Разин Максим Петрович

ВРОЖДЕННЫЕ ОБСТРУКТИВНЫЕ УРОПАТИИ И ВТОРИЧНЫЙ ПИЕЛОНЕФРИТ У ДЕТЕЙ (КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ, ИММУННЫЕ НАРУШЕНИЯ И ИХ КОРРЕКЦИЯ)

14 00 09 - педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Пермь - 2007

003069951

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» и ФГУ «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные консультанты доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ

Иллек Ян Юрьевич Пугачев Анатолий Георгиевич

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Лукьянов Александр Васильевич Мерзлова Нина Борисовна Санникова Наталья Евгеньевна

Ведущая организация ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «_»__ 2007 г

в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208 067 02 при ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 614600, г Пермь, ул Куйбышева, 39

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской гос мед академии (614990, г Пермь, ул Коммунистическая, 26)

Автореферат разослан «_» _2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В В Щекотов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Пороки развития органов мочевой системы у детей по количеству и разнообразию занимают первое место среди пороков всех органов и систем [Кудрявцев В А, 2000], их удельный вес среди всех эмбрио- и фетопатий превышает 40% [Исаков ЮФ с соавт, 1998] Результаты патологоанатомических исследований различных авторов свидетельствуют о том, что около 10% людей рождаются с пороками развития органов мочевой системы [Gramer L , Vardas М А , 1997, Ebel К D , 1998, Wiener J S , O'Hara S , 2002] Кроме того, по данным ряда авторов [Пугачев А Г с соавт, 1996, Папаян AB , Савенкова Н Д, 1999, Аверьянова НИ с соавт, 2004] за последнее десятилетие наметились тенденции к росту патологии органов, относящихся к мочевой системе Это связано как с улучшением диагностики, внедрением современных скрининговых методов исследования, накоплением и обобщением клинических материалов по данной проблеме, так и с достоверно большей чувствительностью метанефрогенной ткани по сравнению с другими к воздействию неблагоприятных факторов внешней среды [Peterson С L et al, 1996, ItanoN В et al , 2001]

В длинном перечне пороков развития мочевой системы лидерство по-прежнему удерживают аномалии обструктивного характера [Frankel D G , Natía D , 1996, Feng M I, Bellman G С , 1998, Wahlin N et al, 2001] Обструктивные уропатии могут локализоваться на различных уровнях мочевого тракта, но в детской практике чаще встречается следующая патология гидрокаликоз (как правило, верхней группы чашек, это состояние принято называть синдромом Фрелея, к формированию такой обструктивной уропатии приводит наличие внутрипочечного сосуда, сдавливающего выходное отверстие верхней чашечки в области сфинктера Диссе), гидронефроз (следствие нарушения проходимости лоханочно-мочеточникового сегмента - JIMC), уретеро-гидронефроз (стенозирующая, рефлюксирующая, либо диспластическая патология

мочеточникового-пузырного сочленения - МПС), а также синдром инфравезикальной обструкции

Наиболее часто среди других обструктивных уропатий встречается гидронефроз, который представляет собой заболевание почки, характеризующееся стойким расширением чашечно-лоханочной системы (4JIC), атрофией паренхимы почки, прогрессирующим ухудшением основных ренальных функций

вследствие нарушения гемоциркуляции и оттока мочи Гидронефроз у детей может развиться на фоне приобретенной уропатии, но гораздо чаще он возникает в результате врожденной обструкции в лоханочно-мочеточниковом сегменте, недоразвития паренхимы почки и ее атрофии [Державин В М с соавт , 1984, Карпенко В С с соавт , 1991, Адаменко О Б , 2002]

Несколько реже гидронефроза встречается уретерогидронефроз Этим понятием принято называть нарушение оттока мочи на уровне МПС, сопровождающееся расширением мочеточника, а позже -коллекторной системы почки Различают ахалазию мочеточника, мегауретер и собственно уретерогидронефроз, что правильнее рассматривать не как формы, а как стадии развития уретерогидронефроза в динамике [Лопаткин Н А , Пугачев А Г , 1986, Гельд В Г , Николаев Н С , 2002, Гусейнов Э Я., 2003, Aboutaleb Н et al , 2003] В зависимости от причин, выделяют различные виды уретерогидронефроза рефлкжсирующий (следствие пузырно-мочеточникового рефлюкса - ПМР), обструктивный (следствие стеноза мочеточниково-пузырного сегмента), диспластический (связан с гипоганглиозом межмышечных нервных сплетений в юкставезикальной и внутрипузырной частях мочеточника) [Паникратов К Д с соавт, 2003, Kurzrock Е А , Poise S , 1998, Tanaka Н et al, 1999, Wood J S et al, 1999]

Синдром врожденной инфравезикальной обструкции встречается у детей реже других обструктивных уропатии [Ashkraft С, 1994] К нему могут приводить болезнь Мариона (врожденный склероз шейки мочевого пузыря), врожденные сужения и клапаны уретры, меатостеноз (стеноз выходного отверстия уретры) и даже выраженный фимоз [Vates Т S et al, 1999, Kyi A et al, 2001, Portman R J, 2003]

Врожденные обструктивные уропатии приводят у ряда больных к развитию уролитиаза, артериальной гипертензии, хронической почечной недостаточности. Но особенно частым и ранним осложнением врожденных обструктивных уропатий у детей является вторичный обструктивный пиелонефрит, который значительно отягощает течение и прогноз основной патологии, создает дополнительные трудности лечения больных, что обусловлено воспалительными изменениями чашечно-лоханочной системы и тубуло-интерстициальной ткани почки, возникновением иммунных

нарушений и иммунопатологических реакций [Кириллов В И с соавт , 1996, Аверьянова с соавт , 2002]

Следует отметить, что в последние годы было выполнено достаточно большое число работ, посвященных изучению показателей клеточного и гуморального иммунитета при первичном и вторичном пиелонефрите у детей Однако мы полагаем, что изменения параметров иммунологической реактивности при обструктивном пиелонефрите вследствие различных видов врожденных обструктивных уропатий имеют свои особенности, так как он (пиелонефрит) развивается на фоне уже имеющейся иммунологической перестройки организма, связанной с нарушением дифференцировки ткани почки и мочеточника Не исследована активность провоспалительных цитокинов у детей с данной патологией, четко не сформулированы показания и целесообразность проведения иммунокорригирующей терапии Вместе с тем, совершенно не исследован характер распределения антигенов главного комплекса гистосовместимости, их фенотипических и гаплотипических комбинаций при врожденных обструктивных уропатиях, осложненных обструктивным пиелонефритом и протекающих «стерильно»

Цель исследования Изучить иммуногенетические параметры и показатели иммунологической реактивности в ранние и отдаленные сроки при различных видах врожденных обструктивных уропатий, в том числе и осложненных обструктивным пиелонефритом, обосновать тактику ведения и рационального лечения больных с учетом выявленных иммунных нарушений конкретным иммунокорригирующим препаратом Задачи исследования:

1 Уточнить этиологические факторы развития врожденных обструктивных уропатий и вторичного хронического пиелонефрита у детей,

2 Изучить характер распределения НЬА-антигенов, их фенотипических и гаплотипических сочетаний при различных врожденных обструктивных уропатиях, в том числе и осложненных обструктивным пиелонефритом с сохранной функцией почек,

3 Оценить значимость определения НЬА-фенотипа больных для определения риска развития врожденных обструктивных уропатий прогнозирования характера течения заболевания,

4 Исследовать состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета, неспецифической резистентности организма у больных врожденными обструктивными уропатиями,

5 Изучить динамику изменений иммунных показателей (до лечения, после него, через три месяца и через один год) у детей с различными врожденными обструктивными уропатиями, осложненными и неосложненными вторичным обструктивным пиелонефритом,

6 Обосновать тактику ведения и рационального лечения больных с врожденными обструктивными уропатиями и обструктивным пиелонефритом с учетом характера изменений иммунологической реактивности в динамике

Научная новизна У детей с врожденными обструктивными уропатиями и вторичным хроническим пиелонефритом уточнены причины, приводящие к развитию заболевания, подробно охарактеризованы клинические проявления, изучены клинико-лабораторные параметры и биохимические показатели ренальных функций, проанализированы результаты экскреторной урографии и ультразвукового исследования почек Впервые у детей с различными видами обструктивных уропатий, осложненных и неосложненных обструктивным пиелонефритом с сохранной функцией почек, исследованы иммуногенетические параметры, показан их вклад в развитие заболевания и характер его течения, изучены показатели клеточного и гуморального иммунитета, клеточной и гуморальной неспецифической резистентности при поступлении в стационар, после завершения курса консервативной терапии и оперативного лечения в стационаре и в отдаленные сроки после выписки из клиники

Практическая ценность и пути реализации работы.

Установлено наличие ассоциативной связи определенных антигенов НЬА-комплекса и их комбинаций у детей с врожденными обструктивными уропатиями вообще и врожденным гидронефрозом, пиелоэктазией в частности, протекающими с обструктивным пиелонефритом и без него, что позволило рекомендовать идентификацию антигенов главного комплекса гистосовместимости для выявления лиц, склонных к возникновению заболевания, его дифференциальной диагностики с другими, схожими по проявлениям, состояниями и определения прогноза Выявлена клинико-диагностическая значимость изучения в динамике

показателей иммунитета, неспецифической резистентности организма для оценки эффективности лечения больных с обструктивными уропатиями и вторичным обструктивным пиелонефритом Результаты проведенных исследований позволили обосновать целесообразность включения в комплексное лечение этих больных дополнительных мероприятий, направленных на коррекцию изменений иммунологической реактивности и оценить результаты их использования

Положения, выносимые на защиту: ^ при различных видах врожденных обструктивных уропатий, осложненных и неосложненных обструктивным пиелонефритом, выявляется ассоциативная связь заболевания с наличием в тканях определенных антигенов НЬА-комплекса, их фенотипических и гаплотипических комбинаций, ^ у детей с врожденными обструктивными уропатиями, осложненными и неосложненными вторичным обструктивным пиелонефритом с сохранной функцией почек, обнаруживаются сдвиги показателей клеточного и гуморального иммунитета, системы фагоцитоза и цитокинового статуса, выраженность которых находится в определенной зависимости от стадии развития уропатии и активности пиелонефритического процесса, ^наличие глубоких и стабильных изменений иммунологической реактивности при врожденных обструктивных уропатиях независимо от их осложненное™ обструктивным пиелонефритом обосновывает целесообразность включения в комплексное лечение больных препаратов, направленных на коррекцию иммунных нарушений

Внедрение в практику. Материал исследований используется в практической деятельности врачей Кировской областной детской клинической больницы, Кировском областном детском консультативно-диагностическом центре, Кировской городской детской клинической больнице, в практике ЛПУ Кемеровской области, в учебном процессе на педиатрическом факультете Кировской государственной медицинской академии и в институте последипломного образования (ИПО) Кировской государственной медицинской академии

Апробация диссертационного материала. Результаты клинических наблюдений и специальных исследований доложены и обсуждены на заседании научной сессии педиатрического факультета

Омской государственной медицинской академии (Омск,1995), Всероссийском симпозиуме детских хирургов-урологов «Обструктивные уропатии у детей» (Казань,1998), на научной конференции «Острые инфекционные болезни человека» (Омск, 1999), заседании Кировского областного общества детских врачей (Киров",2000), заседании Кировского областного общества хирургов (Киров,2000), заседании проблемной комиссии «Охрана материнства и детства» Кировской государственной медицинской академии (Киров,2000), юбилейной конференции детских хирургов, посвященной 70-летию кафедры хирургических болезней детского возраста РГМУ «Настоящее и будущее детской хирургии» (Москва,2001), на научно-практической конференции детских урологов, посвященной 35-летию отдела урологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ «Современные технологии в оценке отдаленных результатов лечения урологической патологии у детей» (Москва, 2001), конференции, посвященной 80-летию со дня рождения члена-корреспондента РАМН, заслуженного деятеля науки РФ профессора ГАБаирова «Достижения и перспективы детской хирургии» (Санкт-Петербург, 2002), Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Анталия, Турция,2003), конференции, посвященной 50-летию Ростовской областной клинической больницы «Актуальные проблемы медицины Дона» (Ростов-на-Дону,2003), конференции, посвященной 70-летию ИГМА и 45-летию детской хирургической службы Удмуртии «Актуальные вопросы детской хирургии» (Ижевск,2003), первой конференции по детской урологии Южного федерального округа «Актуальные проблемы детской урологии» (Ростов-на-Дону,2003), V съезде иммунологов СНГ (Санкт-Петербург,2003), 1-й Всероссийской конференции по иммунотерапии (Дагомыс,2003), IX Международном конгрессе по клинической патологии «Физиология и патология иммунной системы» (Бангкок, Таиланд,2004), на Всероссийском симпозиуме детских хирургов «Актуальные вопросы хирургической инфекции у детей» (Воронеж,2004), VIII Международной научной конференции «Здоровье семьи в XXI веке» (Гоа, Индия,2004), Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование Медико-социальные и экономические проблемы» (Париж, Франция,2004), на Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование Здоровьесберегающие технологии в медицине, образовании, бизнесе» (Бангкок,

Таиланд,2004), на научно-практической конференции «Педиатрия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2004), конференции, посвященной 25-летию кафедры детских инфекций ИГМА и 70-летию профессора И Г Гришкина «Состояние окружающей среды и здоровье детей» (Ижевск,2005), на III Всемирном конгрессе по клинической патологии и реабилитации в медицине (Паттайя, Таиланд,2005), на II конференции «Современные медицинские технологии (диагностика, терапия, реабилитация и профилактика)» (Умаг, Хорватия,2005), на IV Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва,2005), на научно-практической конференции «Иммунология вчера, сегодня, завтра» (Пермь,2005), на II Региональной научно-практической конференции Приволжского федерального округа «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань,2005), на научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва,2005), на заседании Кировского регионального отделения Союза педиатров России (Киров, 2005), на межрегиональной конференции с международным участием «Актуальные вопросы амбулаторной педиатрии» (Омск,2006), на V конференции иммунологов Урала (Оренбург,2006), на V Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва,2006), на Российской научно-практической конференции «Современные технологии в иммунологии иммунодиагностика и иммунотерапия» (Курск,2006), на III Региональной научно-практической конференции Приволжского федерального округа «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2006), на межрегиональной конференции, посвященной 75-летию педиатрического факультета Омской ГМА (Омск, 2006) По теме диссертации опубликовано 83 работы Структура и объем диссертации Диссертация включает следующие разделы и главы «Введение», «Обзор литературы», «Материал и методы исследования», четыре главы, посвященные результатам собственных клинических наблюдений и специальных исследований, «Заключение», «Выводы», «Практические рекомендации», «Список литературы» Материал диссертации изложен на 255 страницах компьютерного текста, содержит 29 таблиц и 45 рисунков, пять примеров из числа собственных наблюдений,

список литературы включает 329 названий работ отечественных и зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач были проведены клинические наблюдения и исследования с применением общеклинических, инструментальных, клинико-лабораторных и биохимических методов, выполненных в отделениях и лабораториях Кировской областной детской клинической больницы (главный врач -А В Терехин), являющейся клинической базой кафедры детских болезней (заведующий - профессор д м н Я Ю Иллек) и кафедры хирургических болезней детского возраста (заведующий — доцент к м н В Н Галкин) ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Росздрава Иммуногенетические и иммунологические исследования были выполнены в лаборатории иммуногема-тологии (руководитель - профессор д м н ГА Зайцева) ФГУ «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови» Росздрава

Под нашим наблюдением в период с 1995 по 2005 г находилось 143 русских ребенка (83 мальчика и 60 девочек) в возрасте 5-15 лет с различными формами врожденных обструктивных уропатий (четверо больных с синдромом Фрелея, 31 пациент с пиелоэктазией, 96 детей с врожденным гидронефрозом, семь больных с первичным пузырно-мочеточниковым рефлюксом, четверо больных с врожденным обструктивным уретерогидронефрозом, один мальчик с синд-ромом врожденной инфравезикальной обструкции), осложненных и не ослож-ненных вторичным хроническим обструктивным пиелонефритом с сохранной функцией почек Все дети проживали в г Кирове и Кировской области

У наблюдаемых больных изучали данные анамнеза и общеклинические показатели, проводили инструментальные исследования ультразвуковое исследование почек, мочеточников и мочевого пузыря, экскреторную урографию, микционную уретроцистографию, по показаниям - ретроградную пиелографию и цистоскопию Также осуществляли общепринятыми методами измерение суточного диуреза и относительной плотности мочи, определяли содержание белка в моче и проводили микроскопическое исследование осадка мочи, посевы мочи на микрофлору, определяли

содержание белка и белковых фракций, мочевины в сыворотке крови, креатинина в сыворотке и в моче, клиренс эндогенного креатинина, канальцевую реабсорбцию воды, бактериурию, исследовали показатели периферической крови Контрольную группу в этих исследованиях составили 203 практически здоровых ребенка того же возраста, проживающих в г Кирове и Кировской области

Вместе с тем, у детей с различными формами врожденных обструктивных уропатий, как осложненных вторичным хроническим обструктивным пиелонефритом, так и не осложненных, изучали особенности распределения антигенов главного комплекса гистосовместомости (HLA-комплекса), их фенотипических и гаплотипических комбинаций Также в динамике изучались показатели клеточного и гуморального иммунитета, системы фагоцитоза и цитокинового статуса

Идентификацию антигенов локусов HLA-A, HLA-B, HLA-C проводили у 136 больных в двухступенчатом микролимфоцитотоксическом тесте [Terasaki Р et al, 1970], локусов HLA-DRB1 и HLA-DQB1 - с помощью полимеразной цепной реакции (реагенты производства фирмы «ДНК-технология», г Москва) При этом в локусе HLA-A определяли 15 специфичностей, в локусе HLA-B - 28, в локусе HLA-C - 4, в локусе HLA-DR - 14 и в локусе HLA-DQ - 12 специфичностей

Частоту встречаемости изучавшихся антигенов определяли как процентное отношение индивидов, несущих антиген, к общему числу обследованных в группе [Зарецкая ЮМ, 1983] Частоту фенотипических сочетаний антигенов находили отдельно для локусов HLA-A и HLA-B, частоту гаплотипических сочетаний антигенов рассчитывали по формуле, предложенной Mattiuz Р с соавт (1970) Для установления существенности различий в характере распределения антигенов в сравниваемых группах определяли критерий согласия (X2) с поправкой на непрерывность вариаций, с помощью специальных математических таблиц критерий согласия X2 переводили в коэффициент достоверности различий (Р) Для определения степени ассоциации различных форм врожденных обструктивных уропатий и обструктивного пиелонефрита с иммуногенетическими параметрами (антигенами системы HLA) вычисляли критерий относительного риска (RR) по формуле Sweigaard A [Sveigaard А , Ryder L Р , 1994]

и

Критерий относительного риска обнаруживает, во сколько раз чаще данное заболевание или состояние развивается у лиц, имеющих определенный HLA-признак, по сравнению с теми, у кого его нет Принято считать, что при RR, равном 2,0 и больше, существует положительная ассоциация признака с заболеванием (предрасположенность к развитию болезни), тогда как значения RR меньше 1,0 указывают соответственно на резистентность индивида к данной патологии Чтобы количественно охарактеризовать силу такой HLA-ассоциации, вычисляли величины этиологической фракции (EF) и превентивной фракции (PF) Кроме того, определяли частоту фенотипических (внутрилокусных) и гаплотипических (межлокусных) комбинаций антигенов. Математическую обработку результатов иммуногенотипирования больных и здоровых детей выполняли на компьютере Pentium-4 на основании указанных выше формул с помощью пакета Microsoft Excel Контрольную группу в этих исследованиях составили 253 практически здоровых ребенка, относящихся к той же популяционной группе

Для оценки состояния клеточного и гуморального звеньев иммунитета, неспецифической резистентности организма у 127 детей с врожденными обструктивными уропатиями, осложненными и не осложненными вторичным хроническим обструктивным пиелонефритом с сохранной функцией почек, исследовали при поступлении в стационар, перед выпиской, спустя три месяца после выписки из стационара и через 1 год после стационарного лечения содержание CD3- и С022-лимфоцитов, CD4- и СБ8-лимфоцитов в крови, вычисляли соотношение CD3/CD22, иммунорегуляторный индекс (ИРИ, CD4/CD8), определяли концентрацию иммуноглобулинов классов G, А, М и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови, фагоцитарную активность нейтрофилов, фагоцитарный индекс и НСТ-тест Исследовали уровни следующих цитокинов в сыворотке крови интерлейкин-1 р, интерферон-а, фактор некроза опухоли-а

Из этой группы больных 40 детям проводился курс иммуно-модулирующей терапии препаратом «имунофан» в раннем послеоперационном периоде на стационарном этапе лечения Оценка показателей иммунитета и неспецифической резистентности у них также осуществлялось четырехкратно

Взятие крови для определения указанных показателей иммунологической реактивности у больных осуществлялось в

одинаковых условиях в одно и то же время суток (натощак, утром), что является важным в связи с наличием биоритмов в функционировании иммунной системы [Лебедев К А , Наточин Ю В , 2002, Мепти11ос1 В , 1996] Контрольную группу в этих исследованиях составили 532 практически здоровых ребенка того же возраста

Состояние клеточного звена иммунитета у наблюдаемых больных оценивали по изменениям популяций и субпопуляций СОЗ-лимфоцитов в крови Содержание СОЗ-лимфоцитов в периферической крови определяли при помощи метода непрямой иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител (ИКО-90), выпускаемых Нижегородским ООО НПК «Препарат», результаты выражали в процентах и абсолютных числах Соотношение СЭЗ/С022 клеток представляло собой отношение процентного содержания этих клеток в крови Вместе с тем, у больных определяли содержание в крови субпопуляций СБЗ-клеток (СП4-лимфоциты и С08-лимфоциты) методом непрямой иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител (ИКО-86 и ИКО-31), результаты выражали в процентах и абсолютных числах Индекс СЭ4/С08 представлял собой отношение процентного содержания указанных клеток в крови

Состояние гуморального звена иммунитета у больных оценивали по изменениям содержания С022-лимфоцитов в периферической крови, определение проводилось при помощи метода непрямой иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител (ИКО-12), выпускаемых НПО «Сорбент» (г Подольск, Московской области), результаты выражали в процентах и в абсолютных числах Проводилось определение уровней сывороточных иммуноглобулинов в, А, М и концентрации циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови Содержание иммуноглобулинов в, А, М в сыворотке определяли методом радиальной иммунодиффузии по Мапагп с соавт (1965) с использованием моноспецифических антисывороток, выпускаемых Нижегородским предприятием по производству бактерийных препаратов, результаты выражали в г/л Концентрацию циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови определяли методом преципитации [Белокриницкий ДВ, 1987], результаты выражали в единицах оптической плотности (ед опт пл )

Состояние неспецифической резистентности организма наблюдаемых больных оценивали по изменениям фагоцитарной

активности нейтрофилов, фагоцитарного индекса и теста восстановления в цитоплазме нейтрофилов нитросинего тетразолия до диформазана (НСТ-тест) Фагоцитарную активность нейтрофилов определяли, используя в качестве фагоцитируемого объекта частицы латекса, по методу Потаповой С Г с соавт (1977), результаты выражали в процентах Фагоцитарный индекс рассчитывали, как среднее количество частиц латекса, поглощенное одним фагоцитом Подсчитывали количество нейтрофилов, образующих гранулы диформазана (НСТ-тест) [Петров РВ с соавт, 1992], результаты выражали в процентах Определяли состояние цитокинового статуса, выявляя в динамике уровни ИЛ-ф, ИФН-а, ФНО-а методом иммуноферментного анализа (ИФА) с применением наборов реагентов, выпускаемых ТОО «Протеиновый контур» (г Санкт-Петербург), результаты выражали в пкг/мл

Цифровой материал, полученный при исследовании клинико-лабораторных, биохимических и иммунологических показателей у детей с врожденными обструктивными уропатиями, осложненными и не осложненными вторичным хроническим пиелонефритом, обрабатывали с определением среднеарифметической величины (М) и среднеквадратической ошибки (т) Статистическую достоверность различий (р) между сравниваемыми показателями у больных и здоровых детей определяли методом вариационной статистики [Мерков А М , Поляков Л С , 1974]

Следует отметить, что имеющиеся в литературе данные по показателям парциальных функций почек, периферической крови, клеточного и гуморального иммунитета, неспецифической резистентности организма, а также иммуногенетическим параметрам у здоровых детей несколько отличаются друг от друга, что может быть обусловлено влиянием расовых, региональных, климато-географических, эндемических, экологических и социально-бытовых факторов Поэтому в качестве контроля нами использованы результаты исследования указанных показателей у русских детей в возрасте 5-15 лет 1-Н групп здоровья, проживающих в г Кирове и Кировской области Российской Федерации

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Среди наблюдаемых нами детей с врожденными обструктивными уропатиями и вторичным хроническим обструктивным пиелонефритом преобладали мальчики В группу

вошли только больные с односторонней локализацией патологическою процесса У мжних больных отмечалась наследственная отягощенное!ь в отношении заболеваний мочевой системы У большинства детей был диагностирован врожденный гидронефроз (чаще - левосторонний) Причиной развития синдрома Фрелея (1 идрокаликоз верхней группы почечных чашек) у наблюдаемых больных являлось сдавление шейки верхней группы чашек почки аномальным внугрипочечным сосудом Анатомических причин, обусловливающих развитие пиелоэктазий у наблюдаемых детей, выявлено не было Причиной врожденной гидронефротической фансформации у большинства больных являлся стеноз лоханочно-мочеточникового сегмеша, реже - сдавление мочеточника эмбриональными спайками, иногда - сдавление лохапочно-мочеючникового сегмеша нижнеполярным сосудом и фиксированный перегиб мочеточника, в единичных случаях причиной врожденного гидронефроза служило высокое отхождение мочеточника от лоханки с так называемой «шпорой» Причиной врожденного пузырно-мочеточникового рефлюкса у пролеченных больных являлись различные врожденные аномалии формы и расположения устья мочеточника в мочевом пузыре Причиной врожденного обструктивного уретерогидронефроза у наблюдаемых детей являлся стеноз мотеточниково-пузырного сегмента мочеючника (его предпузырной или внутрипузырной части) Причиной формирования синдрома врожденной инфравезикальной обструкции у одного пролеченною больного явился врожденный стеноз задней уретры

При поступлении в стационар у большинства наблюдаемых детей (83,2%) с врожденными обструктивными уропатиями общей группы выявлялись сдвиги лабораторных показателей, свойственные активной С1адии пиелонефрита Эти сдвиги были более выражены в группе детей, где течение обструктивных уропашй осложнялось присоединением вторичного инфекционного процесса Динамика изменений лабораторных показателей функций почек у детей с врожденными обструктивными уропатиями позволила зафиксировать некоторое снижение относительной плотности мочи, диспро1еинемические нарушения, но свидетельствовала о сохранении функции почек, пораженных пороками развития обструктивного характера и наслоением на основную патологию вторичного хронического обструктивного пиелонефрита

При первичном исследовании из мочи больных общей группы чаще высевались золен исплй с1афилококк и кишечная палочка, перед выпиской кишечная палочка, эпидермальный стафилококк, сипепюйпая палочка, через три месяца после стационарного лечения фибковая флора Признаков уролитиаза, артериальной гипертензии и хронической "почечной недоааточности, которые могут возникать при двусюронних врожденных обсфуктивных уропатиях у детей, у наблюдавшихся нами больных не отмечалось

Во время пребывания в сшционаре дегям с синдромом Фрелея и с пиеложтазиями проводилась консервативная терапия, направленная па санацию вюричною ниелонефритического процесса Больным с иными формами врожденных обструкчивных уропатий (врожденный 1 идронефроз, врожденный пузырно-мочеточниковый рефлюкс, врожденный С1епозирующий уре1ерогидронефроз) проводилась комплексная общепринятая консервативная терапия и выполнялись реконоруюивные ор1 аносберегающие операции в зависимости от П030Л01 ичсской причасгносш патологии (при врожденном 1 идроиефрозс операция Андерсона-Хайнса, при врожденном ПМР -операция Колза, при врожденном обструктивном урсюрслидронефрозс -- операция Маршалла-Стивенсона, по показаниям с модулированием мочеточника или без), что способы вопало улучшению общего состояния и восстановлению репальных функций Комплексно (консервативная терапия и курс бужировапии урефы) был пролечен ребенок с синдромом врожденной инфравезикалыюй обструкции

("пуня фи месяца после выписки из стационара у всех наблюдаемых больных констатировалось наступление клинико-лабораюрной ремиссии пиелонефрита Однако, у 3,5% от общего количсыва пролеченных детей в позднем послеоперационном периоде (до одно! о 1 ода после проведенного стационарного лечения, во время ко юрою болыпинспзу из них была выполнена оперативная коррекция паюло1ии), несмотря па проводимую амбулаторно ашибакюриальпую 1ерапию, возникли обострения вторичного хроническою обсфукшвною пиелонефрита, а у одною ребенка пислопефри! в ючение юда после операции обострялся дважды Кроме Ю10, у одною больною (0,7%) развился рецидив 1 идронефрошческой фансформации, что потребовало повторного опера 1 инпою вмецшельства Комплексное урологическое обследование де1ей через один год после радикального лечения

выявило нормализацию большинства параметров показателей периферической крови и лабораторных показателей функций почек у детей с врожденными обструктивными уропатиями, причем как осложненными вторичным пиелонефритом, так и не осложненными течением вторичною воспалительного процесса.

При и мму но генетическом обследовании больных врожденными обструктивпыми уропатиями выявлена положительная ассоциативная связь заболевания с антигеном НЬА-В8 и гаилотиническими комбинациями антигенов НЬА-А2,В17 и ПЬА-Л3,в53. Носительство этих им му но-генетических маркеров увеличивает риск развития обстру ктивных уропатий в 2,1 - 8,5 раз (ЯЯ=2,1-8,5). РезиСте нтн остью к развитию данной патологии обладают индивидуумы с аллелями Н1,А-1ЖВ1*07, НЬА-ГЖВ1*15(2), НЬА-1К>В1*0302, фенотипами НЬА-А1,А9, НЬА-А9, 1 и гаплотипйЧёскими сочетаниями НЬА-АЗ,В7, НЬА-А11,В35, 111 ,А-А19,В27 (рис. 1)

Рисунок 1. Частота встречаемости некоторых 1 Н.А-антигеков и гаплотипических сочетаний у больных ВОУ, но сравнению со здоровыми.

Для больных обстру ктивным пиелонефритом установлена достоверная положительная ассоциативная связь заболевания с межлокусной комбинацией антигенов НЗ,А-А11,В17. Носительство Этого и м му ног сна и чес кого маркера увеличивает риск развития заболевания в 2,7 раза (11&-2,7). Резистентностью к развитию данной патологии обладают индивидуумы с аллелями 111,А- ОКБ 1*07, !П,А-1ЖВ1 *09, НЬА-ОИВ1 * 15(2), фенотипом III ,А-А9,А 11, гаило-тиничсскими сочетаниями НЬА-А2,В12, НЬА-АЗ,В7, 1П.А-А11,В35 (рис. 2).

□ здоровые

□ больные ОП

Н1А-А1Г1Ш

Рисунок 2. Чнсшга истречаемости ганлочипической комбинации НЬЛ-АП,П27 у здороных и у больных О! 1.

В группе больных с В1 - наиболее часто встречающейся ВОУ -установлено наличие достоверной положительной ассоциативной связи заболевания с присутствием в тканях индивидуумов антигенов 111.Л-В8, 1П,Л-1ЖВ1*17(3), фспотипической комбинации МЬА-И8,»35 и ганлотикичсских ■ ПЕ,А-Л1,В27, П1Л-А2,В17, НЬА-Л2,Н35. I 1осительство этих иммуио-гепстических предикатов увеличивало риск развитии заболевания в 2,3-9,2 раза (КК=2,3-9,2). Выявлена резистентность к развитию патологии у индивидов, обладающих антигеном 1П,А-А11 и специфичностью III, А) К?В I *0302, фено-тиничсскими сочетаниями ПЬЛ-А2,А9, Ш,А-Л9,Л 11 и гашютшшческими НЬА-А2,В7, НЬА-А2,В12 (рис, 3).

з Вт" 30 25

15 10

О

□ здоровые

□ больные ВГ

1

АМН? Л2,НТ7

Рисунок 3. Частота встречаемости некоторых IП. Л-а е пи I елок, их феиотииичсских и гашютииичсских комбинаций у больных 131', по сравнению со здоронмми.

В ходе исследования была выявлена достоверная положительная ассоциативная связь с определенными иммуногенетическими параметрами и в группе больных пиелоэктазией. Так, носительство антигена НЬА-В8» гапло-типических комбинаций Н1,А-А2,В17 и НЬА-А1,В5 увеличивало риск разви-тия этого состояния в 3,8 - 21,9 раз (1Щ=3,8--21,9), Резистентностью к развитию данной патологии обладают индивидуумы с аллелями НЬА-ОКВ1 *01, НЬА-0[Ш1*1 1(5} и гаплотипической комбинацией антигенов НЬА-АЗ,В7 (рис. 4).

Рисунок 4. Частота встречаемости некоторых НЬА-антнгенов и их сочетаний у больных пиелоэктазией.

Своеобразная иммуногенетическая характеристика больных с пиелоэктазией по сравнению с особенностями распределения НЬА-маркеров у больных с врожденным гидронефрозом не позволяют считать ее (пиелоэктазию) у детей данного возраста первой стадией развития гидронефротической трансформации, но свидетельствуют в пользу пиелоэктазии, как самостоятельной нозологической единицы - минорной аномалии мочевой системы.

Данные, полученные при изучении иммунологических показателей в общей группе больных с ВОУ, представлены в таблице 1. Из этого материала следует, что у общей группы детей с врожденными обструктивными уропатиями при поступлении в стационар отмечались следующие достоверные сдвиги параметров клеточного иммунитета: уменьшение относительного (р<0,05) и увеличение абсолютного количества (р<0,00!) СОЗ-лимфоцитов, понижение относительного (р<0,01) и абсолютного количества (р<0,05) С04-лимфоцитов, а также снижение ИРИ. Перед выпиской

из стационара у больных общей группы с ВОУ регистрировались снижение относительного (р<0,01) и повышение - абсолютного (р<0,001) содержания СЭЗ-лимфоцитов в крови, уменьшение процента С04-лимфоцитов (р<0,001) без достоверного снижения их абсолютного содержания, выявлялось снижение относительного количества С08-лимфоцитов (р<0,05) Изменений соотношения СОЗ/С022-лимфоциты, абсолютного уровня С08-лимфоцитов зарегистрировано не было, но фиксировалось снижение индекса CD4/CD8 (р<0,001) Через три месяца после выписки из стационара существенного изменения указанных иммунологических показателей не наблюдалось Выявлялись снижение относительного содержания СОЗ-лимфоцитов (р<0,01) при повышении их абсолютного количества (р<0,001), снижение относительного количества CD4 (р<0,01) и СЭ8-лимфоцитов (р<0,05) без существенных сдвигов абсолютных значений этих показателей, пониженный уровень ИРИ (р<0,001) Через один год после выписки из стационара у детей с врожденными обструктивными уропатиями общей группы приближались к норме показатели относительного количества CD3- и СЭ8-клеток, абсолютного содержания CD4- и С08-лимфоцитов, регистрировались достоверные повышение абсолютного количества СЭЗ-лимфоцитов (р<0,001), снижение количества СБ4-клеток в крови (р<0,001), вновь снижался ранее имевший тенденцию к повышению индекс CD4/CD8 (р<0,001)

У общей группы больных с врожденными обструктивными уропатиями при поступлении в стационар отмечались следующие достоверные сдвиги параметров гуморального иммунитета (табл 1) фиксировалось повышенное относительное и абсолютное количество С022-лимфоцитов (р<0,001), а также основных классов иммуноглобулинов - IgG, IgA, IgM (р<0,001) В пределах нормы оставалось соотношение CD3/CD22 и уровень ЦИК в сыворотке крови Перед выпиской из стационара картина иммунологических нарушений только усугублялась констатировались еще большее повышение относительного и абсолютного числа С022-клеток в крови (р<0,001), более выраженное повышение уровней сывороточных IgG, IgA, IgM (р<0,001), повышение уровня ЦИК (р<0,001) Через три месяца после выписки из клиники параметры нарушений гуморального иммунитета у больных общей группы с ВОУ принимали более сдержанный характер, но все равно регистрировались достоверное увеличение относительного и

абсолютного содержания С022-лимфоцитов (р<0,001), уровней и ^М (р<0,001), сниженная концентрация ЦИК в сыворотке крови (Р<0,001)

Таблица 1

Иммунологические показатели у больных общей группы

с ВОУ в различные сроки исследования (М±т)______

Показатели Здоровые дети,п=532 Больные ВОУ

при поступлении, п=127 перед выпиской, п=93 через три месяца, п=93 через один год, п=85

"О3-Л1шфоциты,% 64,1 + 1,25 61,21+0,42* 57,16+0,63* 56,6+0,68* 62,08+0,44

-ОЗ-лимфоциты, 10у/л 1,04±0,074 1,52+0,034* 1,35+0,053* 1,37+0,033* 1,48+0,092*

Индекс CD3/CD22 1,89+0,15 2,06+0,13 2,01+0,12 1,99+0,11 2,11+0,12

-D4 -л и м фо питы,% 49,20+1,32 43,81+0,34* 42,11+0,38* 43,62+0,37* 42,80+0,43*

"04-лимфоциты, 10у/л 0,59±0,02 0,56+0,01* 0,58+0,03 0,57+0,03 0,57+0,02

С08-лимфоциты,% [25,47±0,96 25,35+0,30 24,01+0,23* 23,53+0,26* 25,28+0,28

~08-лимфоциты 107л 0,31 ±0,01 0,37+0,03 0,32+0,02 0,29+0,02 0,32+0,01

ПРИ (CD4/CD8) 2,07+0,09 1,83+0,03* 1,87+0,03* 1,94+0,03* 1,83+0,03*

С1)22-лимфоциты,% 9,9+0,77 17,7+0,31* 20,7+0,34* 21,3+0 36* 15,52+0,39*

С 022л им фо циты, 107л 0,17±0,02 0,45+0,02* 0,57+0,02* 0,58+0,02* 0,43+0,05*

IgG, г/л 9,44+0,18 11,35+0,16* 11,72+0,14* 11,74+0,18* 11,29+0,16*

IgA, г/л 1,10±0 05 1,49+0,04* 1,61+0,05* 1,33+0,04 1,36+0,05*

IgM, г/л 1,17±0,05 1,90+0,11* 2,14+0,10* 1,79+0,11* 1,69+0,07*

ЦИК, ед опт плот Ь,076±0,003 0,076+0,003 0,091+0,002* 0,073+0,002* 0,066+0,002*

ФАН, % 69,17+1,24 52,86+0,59* 53,90+0 65* 56,89+0,59* 54,98+0,84*

ФИ 10,67±0,18 8,29+0,15* 8,03+0,09* 8,43±0,94* 8,63+0,11*

НСТ-тест, % 19,17±0,75 13,93+0,5! 14,56+0,60* 14,39+0,52* 12,56+0,26*

Цитошновый профиль п=80 п=28 п=28

ИЛ-1(3, пкг/мл 16,26±1,13 211,64+26,8 222,80+10,38"]

ИФН-а, пкг/мл 18 72+0,81 - -

ФНО-о, пкг/мл 8,06±1,02 19,68+2,08* 16,76+0,78*

Примечание «*» р<0,05-0,001 по сравнению со здоровыми

В пределах нормы находились соотношение СЭЗ/С022 и уровень сывороточного ^А Через один год после выписки из стационара у детей данной группы были выявлены следующие нарушения гуморального звена иммунитета повышенное содержание относительного и абсолютного числа С022-клеток (р<0,001), уровней иммуноглобулинов С, А, М в сыворотке крови (р<0,001)

Из данных, приведенных в таблице 1, следует, что у общей группы больных с врожденными обструктивными уропатиями также выявлялись изменения показателей фагоцитоза и цитокинового профиля Так, при поступлении в стационар у детей данной группы констатировалось снижение фагоцитарных показателей, сниженными

были уровни ФАН, ФИ, НСТ-теста (р<0,001), кроме того, фиксировались повышенные уровни провоспалительных цитокинов уровень ИЛ-ф имел тенденцию к повышению, повышение уровня ФНО-а было достоверным (р<0,05) Предельно низким значениям соответствовал уровень ИФН-а Перед выпиской из стационара у группы больных ВОУ констатировались по-прежнему сниженные показатели ФАН, ФИ и НСТ-теста (р<0,001), активность цитокинов на этот момент не исследовалась Через три месяца после выписки из стационара у детей изучаемой группы наблюдалось снижение фагоцитарной активности нейтрофилов (р<0,001), фагоцитарного индекса (р<0,02), значения НСТ-теста (р<0,05), выявлялось значительное превышение допустимого уровня интерлейкина-1р (р<0,05), повышенным также оставался уровень фактора некроза опухоли-а (р<0,001), уровень интерферона-а, как и ранее, оставался крайне низким В отдаленном периоде, через один год после выписки из стационара, вновь исследовались фагоцитарные показатели С равной достоверностью (р<0,001) регистрировались сниженные показатели ФАН, ФИ и НСТ-теста

Выявив выраженные и своеобразные нарушения иммунологической реактивности у больных с врожденными обструктивными уропатиями, предстояло выяснить, чем в большей мере они обусловлены С этой целью нами были проанализированы отдельно группы больных со вторичным хроническим обструктивным пиелонефритом и с так называемыми «стерильными» обструктивными уропатиями Данные, полученные при изучении в динамике различных иммунологических показателей у больных обструктивным пиелонефритом, представлены в таблице 2 У больных обструктивным пиелонефритом при поступлении в стационар отмечались следующие достоверные сдвиги параметров клеточного иммунитета увеличение абсолютного количества СЭЗ-лимфоцитов (р<0,05), снижение относительного (р<0,01) и абсолютного содержания (р<0,05) С04-лимфоцитов, а также снижение ИРИ (р<0,001) Достоверных изменений таких показателей, как относительное количество СОЗ-клеток, относительное и абсолютное содержание С08-лимфоцитов, соотношение С03/С022 зарегистрировано не было Перед выпиской из стационара у больных обструктивным пиелонефритом наблюдалось снижение относительного содержания СОЗ-лимфоцитов в периферической

крови (р<0,001) и С04-лимфоцитов (р<0,01) без достоверного снижения абсолютного их количества, не выявлялось снижения относительного и абсолютного числа С08-лимфоцитов Изменений соотношения СОЗ/С022-лимфоцитов, абсолютного количества СЭ8-лимфоцитов зарегистрировано не было, но фиксировались низкие значения индекса С04-л/С08-л (р<0,001) Через три месяца после выписки из стационара у больных ОП отмечались некоторые изменения указанных иммунологических показателей, в частности, снижение относительного (р<0,001) и абсолютного (р<0,05) содержания СЭЗ-лимфоцитов, снижение относительного количества С04-лимфоцитов (р<0,01) и С08-лимфоцитов (р<0,05) без существенных сдвигов абсолютных значений этих показателей, значение ИРИ несколько повышалось в динамике, но, тем не менее, по-прежнему оставалось достоверно сниженным (р<0,001) Через один год после выписки из стационара у детей с вторичным хроническим обструктивным пиелонефритом приближались к нормальным показатели абсолютного количества СБЗ- и С04-клеток, относительного и абсолютного количества С08-лимфоцитов, но регистрировались снижение процентного содержания СБЗ- (р<0,05) и С04-клеток в крови (р<0,01), в пределах нормы было соотношение С03/С022, вновь снижался (ранее имевший тенденцию к повышению) ИРИ (р<0,001)

У больных с обструктивным пиелонефритом при поступлении в стационар отмечались следующие сдвиги параметров гуморального звена иммунитета (табл 2)• повышение относительного и абсолютного количества СБ22-лимфоцитов (р<0,001), уровней ^А, 1§М (р<0,001), концентрации ЦИК (р<0,001). В пределах нормы оставалось соотношение СОЗ/СЭ22 Перед выпиской из стационара картина иммунологических нарушений несколько менялась происходило еще большее повышение относительного и абсолютного числа С022-клеток в периферической крови (р<0,001), увеличение уровней сывороточных иммуноглобулинов ^А (р<0,001) без

достоверного увеличения уровня ^М Кроме того, фиксировалось повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови (р<0,001) и снижение значения CDЪICD22 (р<0,001)

Таблица 2

Иммунологические показатели у больных ОП в различные сроки исследования __ (М±ш)_

Показатели Здоровые дети, п=532 Больные ОП

при поступлении, п=107 перед выпиской, п=72 через три месяца, п=72 через один год, п=72

D3-л и ч фо питы,% 64,1 ±1,25 62,48+0,44 56,93+0,58* 57,16+0,56* 60,46+0,26*

;Ш-лимфоциты, 10'7л 1,04±0,074 1,24+0,046" 1,14+0,033 0,92+0,028* 1,16+0,078

Индекс CD3/CD22 1,89±0,15 2,0+0,11 1,62+0,02* 1,98+0,12 2,02+0,12

Г04-лимфоцигы % 49,20+1,32 43,61+0,29* 43,25+0,42* 43,57+0,43* 42,65+0,68*

С1Э4-Л имфоциты, 107л 0,59+0,02 0,52+0,02* 0,56+0,03 0,56+0,03 0,56+0,04

"ВХ-лимфошггы % 25,47±0,96 25,55+0,32 24,05+0,32 23,63+0,30* 25,53+0,26

Г08-лимфоциты, 1О'/л 0,31 ±0,01 0,29+0,03 0,32+0,02 0,27+0,03 0,33+0,02

>1 ндеке CD4/CD8 2,07±0,09 1,81+0,04* 1,89+0,03* 1,94+0,03* 1,81+0,03*

С022-Л имфоциты,% 9,9+0,77 17,3+0,37* 20,1+0,42* 20,8+0,39* 15,2+0,44*

"□22лимфоциты,10''/л 0,17+0,02 0,43+0,02* 0,54+0,02* 0,57+0,03* 0,44+0,06*

IgG, г/л 9,44+0,18 12,03+0,2* 12,01+0 22* 11,98+0,14* 11,74+0,19*

IgA, г/л 1,10+0 05 1,51+0,05* 1,69+0,04* 1,36+0,04 1,39+0,03*

IgM, i/л 1,17+0,05 1,85+0,10* 2,20+0,18 1,79+0,12* 1,75+0,09*

ЦИК, едопт плот 0,076+0,003 0,087+0,002* 0,083+0,002* 0,093+0,002* 0,067+0,008

ФАН, % 69,17+1,24 52,0+0,65* 53,73+0,78* 57,05+0 69* 55,89+0,90*

ФИ 10,67+0,18 8,21+0,18* 7,96+0,12* 8,47+0,10* 8,81+0,11*

НС Г-тест, % 19,17+0,75 13,69+0,21* 14,06+0,20* 13,78+0,18* 12,08+0,36

Цитокиновый профиль п=80 п=28 п=28

ИЛ-lß, пкг/мл 16,26+1,13 208,64+26,9 222,80+10,38*

ИФН-а, пкг/мл 18,72+0,81 - -

ФНО-а, пкг/мл 8,06+1,02 19,74±2,01* 16,76+0,78*

Примечание «*» р<0,05-0,001 по сравнению со здоровыми

Через три месяца после выписки из стационара параметры нарушений гуморального иммунитета у больных обструктивным пиелонефритом все еще были достаточно выражены, регистрировались достоверное увеличение относительного и абсолютного содержания С022-лимфоцитов (р<0,001), уровней сывороточных и (р<0,001) без достоверного повышения уровня ^А, еще более повышалась концентрация ЦИК в сыворотке крови (р<0,001) Через один год после стационарного лечения у детей данной группы были выявлены следующие нарушения гуморального звена иммунитета оставались выше нормальных (несмотря на тенденцию к снижению) показатели относительного и абсолютного количества С022-клеток (р<0,001), содержание сывороточных иммуноглобулинов в, А, М (р<0,001), нормализовался уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови

Из данных, приведенных в таблице 2, следует, что у больных с обструктивным пиелонефритом выявляются также изменения показателей фагоцитоза и цитокинового профиля, причем изменения более выраженные, чем в общей группе больных Так, при поступлении в стационар у детей данной группы констатировалось снижение всех исследованных фагоцитарных показателей ФАН, ФИ, НСТ-тест (р<0,001) Кроме того, фиксировались повышение активности провоспалительных цитокинов уровень ИЛ-1р имел тенденцию к значительному повышению, повышение уровня ФНО-а было достоверным (р<0,05). Весьма низкой, как и в общей группе больных, определялась активность ИФН-а Перед выпиской из специализированного стационара у больных обструктивным пиелонефритом констатировались по-прежнему сниженные значения ФАН, ФИ и НСТ-теста (р<0,001), цитокиновый статус на этом сроке не был исследован Через три месяца после выписки из клиники у детей изучаемой группы, как и в предыдущий срок исследования, отмечалось снижение фагоцитарной активности нейтрофилов (р<0,001), фагоцитарного индекса (р<0,001), ослабление бактерицидной активности нейтрофилов в НСТ-тесте (р<0,001), выявлялось значительное повышение уровня интерлейкина-1 р (р<0,05), повышенным также оставался уровень фактора некроза опухоли-а (р<0,001), те показатели фагоцитоза и цитокинового статуса имели те же динамические характеристики, что и в общей группе больных, но выраженность перечисленных нарушений у детей с обструктивным пиелонефритом была значительнее В отдаленном периоде, через один год после выписки из стационара, вновь регистрировались сниженное значение ФАН (р<0,001), ФИ (р<0,001), еще более по сравнению с предыдущими сроками исследования снижалось значение НСТ-теста (р<0,01)

Следующей группой больных, подвергнутой статистической обработке, были дети с врожденными обструктивными уропатиями, у которых течение основной патологии не было осложнено наслоением вторичного хронического обструктивного пиелонефрита (так называемые «стерильные» уропатии) Данные, полученные при изучении в динамике иммунологических показателей, представлены в таблице 3

Как следует из этого материала, в группе детей с врожденными обструктивными уропатиями, не осложненными присоединением вторичного пиелонефрита, при поступлении в стационар в пределах

нормы находились такие показатели, как относительное содержание СОЗ-лимфоцитов, соотношение С03/С022, абсолютное количество СЭ4-клеток, относительное и абсолютное содержание С08-лимфоцитов в крови Но наблюдалось увеличение абсолютного количества СОЗ-лимфоцитов (р<0,001), снижение процента С04-лимфоцитов (р<0,05), а также достоверное понижение индекса С04/С08 (р<0,001) Перед выпиской из специализированного стационара у больных с врожденными обструктивными уропатиями без вторичного хронического пиелонефрита регистрировалось повышение абсолютного количества СОЗ-лимфоцитов (р<0,001), понижение их относительного числа (р<0,05) и более выраженное, по сравнению с предыдущим сроком исследования, снижение индекса С04/С08 (р<0,001) Достоверных отклонений от нормальных величин таких показателей, как С03/С022, относительное и абсолютное количество С04-лимфоцитов, относительное и абсолютное число С08-клеток, зафиксировано не было Через три месяца после выписки из клиники наблюдались существенные изменения вышеупомянутых иммунологических показателей Выявлялись достоверное снижение относительного количества СОЗ-лимфоцитов (р<0,05) при повышение их абсолютных значений (р<0,001), снижение процента С04- (р<0,05) и С08-лимфоцитов (р<0,05) без существенных сдвигов абсолютных значений этих показателей, также, как и в предыдущие сроки исследования, регистрировалось снижение иммунорегуляторного индекса (р<0,001) Через один год после выписки из стационара у детей с врожденными обструктивными уропатиями, не осложненными течением вторичного хронического пиелонефрита, изменения клеточного иммунитета принимали весьма умеренный характер и достоверно выражались только снижением ИРИ (С04/С08) (Р<0,001)

В группе больных с ВОУ, течение которых не осложнялось наслоением вторичного пиелонефритического процесса, при поступлении в стационар отмечались следующие достоверные сдвиги параметров гуморального звена иммунитета (табл 3) повышение относительного и абсолютного количества С022-лимфоцитов (р<0,001), уменьшение соотношения CDЪICD22 (р<0,01), повышение уровней сывороточных иммуноглобулинов - ^А, ^М (р<0,001) Перед выпиской из специализированного стационара картина иммунологических нарушений в основном сохраняла свои прежние

очертания констатировалось повышение относительного и абсолютного количества С022-лимфоцитов (р<0,001), выявлялось уменьшение показателя С03/С022 (р<0,01), увеличение уровней сывороточных ^А, 1§М (р<0,001) Кроме того, фиксировалось повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови (р<0,001) Только через три месяца после выписки из клиники нарушения гуморального звена иммунитета у больных с ВОУ без вторичного хронического пиелонефрита принимали более умеренный характер, хотя все равно регистрировались достоверное увеличение относительного содержания

Таблица 3

Показатели клеточного иммунитета у больных с ВОУ без вторичного

пиелонефрита в различные сроки исследования (М±т)

Показатели Здоровые дети, п=532 Больные ВОУ без пиелонефрита

при поступлении, п=20 перед выпиской, п=20 через три месяца, п=20 через один год, п=20

СОЗ-лимфоциты,% 64,1+1,25 63,39+0,21 59,48+0,41* 58,76+0,32* 60,74+0,12

303-лимфоциты,Ю'7л 1,04±0,074 1,71+0,027* 1,48+0,028* 1,01+0,034* 0,96+0,047

2т/СТ>22 1,89±0,15 1,92+0,15 1,71+0,14* 2,0+0,17 2,01+0,12

~04-лимфоциты,% 49,20±1,32 44,86+0,90* 43,90+1,25 43,90+0,95* 46,23+0,39

~04-лимфоциты,Юу/л 0,59±0,02 0,57+0,02 0,56+0,02 0,57+0,02 0,58+0,04

С08-лимфоциты,% 25,47+0,96 23,9+0,54 24,86+0,66 23,09+0,61* 24,05+0,71

С08-лимфоциты, 107л 0,31±0,01 0,30+0,02 0,28+0,03 0,32+0 03 0,32+0,02

Индекс С04-л/С08-л 2,07±0,09 1,95+0,09* 1,77+0,08* 1,94+0,05* 1,9+0,04*

СП22-лимфоциты,% 9,9+0,77 20,0+0,91* 23,3+0,88* 23,0+0,82* 15,2+1,03*

С022-лимфоциты,10'7л 0,17+0,02 0,55+0,02* 0,68+0,04* 0,64+0,03 0,42+0,02*

ДО, г/л 9,44+0,18 11,1+0,25* 11,19+0,26* 11,67+0,24 11,38+0,32*

^А, г/л 1,10+0 05 1,36+0,11* 1,31+0,07* 1,24+0,07* 1,21+0,05*

^М, г/л 1,17+0,05 2,2+0,26* 1,92+0,22* 1,95+0,28* 1,63+0,16*

ЦИК, ед опт плот 0,076+0,003 0,073+0,002* 0,078+0,002* 0,072+0,002* 0,067+0,003*

ФАН, % 69,17+1,24 56,19+1 41* 54,81+1,61* 56,48+1,27* 54,81+0,60*

ФИ 10,67±0,18 8,59+0,31* 8,33+0,22* 8,40+0,13* 8,60+0,14*

НСТ-тест, % 19,17+0,75 12,52+0,74* 15,11+0,56* 15,02+0,34* 13,48+0,66*

Примечание «*» р<0,05-0,001 по сравнению со здоровыми

С022-лимфоцитов (р<0,001), повышение уровней сывороточных ^А и ^М (р<0,001), снижался уровень ЦИК в сыворотке крови (р<0,001) Через один год после выписки из стационара у детей данной группы оставались выше нормальных значений относительное (р<0,01) и абсолютное количество (р<0,001) СЭ22-клеток, уровни иммуноглобулинов в, А, М в сыворотке крови (р<0,001),

регистрировалось снижение содержания циркулирующих иммунных комплексов (р<0,001), нормализовался показатель CD3/CD22

При поступлении в стационар у детей данной группы констатировалось снижение показателей фагоцитоза (табл 3) ФАН, ФИ, НСТ-теста (р<0,001) Перед выпиской из специализированного стационара у больных «стерильными» врожденными обструктивными уропатиями отмечались еще более низкие значения фагоцитарной активности нейтрофилов и фагоцитарного индекса (р<0,001), недостаточным было и некоторое повышение НСТ-теста (р<0,001) Через три месяца после выписки из стационара у больных фиксировались те же иммунологические расстройства снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, фагоцитарного индекса и кислородзависимого киллинга нейтрофилов в НСТ-тесте (р<0,001) Не нивелировались эти иммунные нарушения и в отдаленном периоде, через один год после выписки из детского хирургического стационара, когда с равной достоверностью (р<0,001) регистрировались существенно сниженные значения изучавшихся показателей ФАН, ФИ и НСТ-теста

Таким образом, при комплексном иммунологическом обследовании детей с врожденными обструктивными уропатиями и вторичным хроническим обструктивным пиелонефритом в динамике выявлялись выраженные и стабильные нарушения иммунологической реактивности, многие из которых не нормализовались даже в отдаленном периоде после проведенного стационарного лечения (через один год после выписки из стационара), что и предопределило целесообразность проведения иммунокорригирующих мероприятий у этих больных Своеобразность иммунологических нарушений мотивировала наш выбор препарата для иммунокоррекции Им стал иммуно-модулятор нового поколения «имунофан» Препарат разработан в Центральном НИИ эпидемиологии Минздрава России, утвержден Фармакологическом комитетом 13 0696, регистрационное свидетельство №96/283/5 (Solutio Imunofani 0,005% pro injectionibus) Препарат обладает иммунорегулирующим, противовоспалительным, дезинтоксикационным, гепатопротек-тивным, радиозащитным действием Эти факторы позволили нам предположить должную эффективность препарата у детей с ВОУ и ОП

Общая группа детей, больных врожденными обструктивными уропатиями и вторичным хроническим обструктивным

пиелонефритом с сохранной функцией почек была разделена на две 72 ребенка первой группы получали комплексное общепринятое лечение ВОУ (в зависимости от нозологической причастности патологии) и вторичного пиелонефрита, 40 детей второй группы получали то же самое комплексное общепринятое лечение + курс иммуномодулятора нового поколения «имунофан» (мы использовали официнальный 0,005% раствор по следующей схеме дозировка по 0,1 мл на год жизни ребенка, путь введения инъекционный внутримышечный, кратность введения - через два дня на третий, всего на курс 5 инъекций)

Изучение иммунологических показателей проводились в динамике в заранее декретированные сроки Материал, полученный при исследовании параметров иммунологической реактивности у наблюдаемых больных 5-15 лет с ВОУ и ОП, сравнивали с результатами определения указанных показателей у 532 детей того же возраста 1-11 групп здоровья, проживающих в г Кирове и Кировской области (контрольная группа) и с исходными данными иммунологической реактивности 127 больных ВОУ, осложненными вторичным пиелонефритом, полученными при поступлении детей в стационар

При этом было выявлено, что у детей с врожденными обструктивными уропатиями и вторичным хроническим обструктивным пиелонефритом с сохранной функцией почек, пролеченных с применением в комплексном лечении иммуномодулятора имунофан, на момент выписки из стационара, по сравнению с больными из первой группы, наблюдалось выраженное достоверное увеличение процентного содержания СОЗ-лимфоцитов (р<0,001), правда, еще до цифр выше возрастной нормы, и абсолютного количества СОЗ-клеток в периферической крови (р<0,001) Кроме того, у них повышалось относительное число СО4-лимфоцитов, сниженное у больных, пролеченных без применения этого препарата (р<0,001) и повышалось значение ИРИ, также низкое в первой группе (р<0,001) Параметры, которые находились в пределах нормы у детей первой группы (С03/С022, абсолютное количество С04-клеток, относительное и абсолютное содержание С08-лимфоцитов в крови), применение иммунокорригирующего препарата не изменяло Через три месяца после проведенного в стационаре лечения у детей второй группы, по сравнению с больными из первой, возрастал процент СОЗ-лимфоцитов (р<0,05),

абсолютное содержание СОЗ-клеток (р<0,001), индекс С04/СЭ8 (р<0,001), а также отмечалась тенденция к увеличению относительных количеств СЭ4- и С08-лимфоцитов в периферической крови В отдаленном периоде после проведенного стационарного лечения у детей первой группы оставались нарушения клеточного звена иммунитета снижение относительного количества СБЗ-лимфоцитов (корригировалось во второй группе, р<0,001), С04-клеток и ИРИ (повышались во второй группе) Сравнительный анализ нарушений клеточного иммунитета у детей первой и второй групп представлен графически на рис 5

Изменения гуморального звена иммунитета (рис 6) обладали следующими характеристиками

С04/С08, р<0,001

С 08-%

СОЗ-абс р<0 001

С04-абс

С04/С08, р<0 001

С08-%

С03-% р<0 05

С04-%

С04-абс

С03-% р<0 001

Рисунок 5 Показатели клеточного иммунитета во второй группе (пунктир), по сравнению с первой, при выписке, через 3 месяца, через год после стационарного лечения

У детей с врожденными обструктивными уропатиями и вторичным хроническим обструктивным пиелонефритом, комплексно пролеченных с применением иммуномодулятора имунофан, перед

выпиской из ыационара, но сравнению с больными из первой группы, наблюдалось выраженное снижение повышенных прежде значений относительного (р<0,02) и абсолютною содержания (р<0,001) С022-клеток в крови, хотя еще не до нормальных показателей

Также с одинаковой достоверностью (р<0,001) снижались (но сравнению с повышенными в первой группе) уровни сывороточных иммуноглобулинов в, А, М и тоже еще не до цифр возрастной нормы Существенно понижалась при лечении имупофаном концентрация циркулирующих иммунных комплексов (р<0,001) Спустя три месяца после выписки больных из стационара было 01 мечено дальнейшее снижение абсолютного (р<0,01) и относительного (р<0,001) содержания СЭ22-лимфоцитов в крови

С1)22-% р<0 001

Рисунок б Показатели гуморального иммунитета во второй группе (пунктир), по сравнению с первой, при выписке из стационара, через 3 месяца, через год после стационарного лечения

У детей второй исследуемой группы на эюм сроке фиксировалось понижение уровней ^О и ^М в сыворотке крови но сравнению с больными первой группы (р<0,001), а во1 уровень 1§А,

папрожв, был несколько-выше (р<0,01) Кроме того, в это! период исследования у больных второй 1руппы констатировалось зпачиюльпое снижение концентрации ЦИК в сыворотке крови (р<0,001) В 01далепиом периоде, через один год после проведенного ыациопарпо! о лечения, у больных, пролеченных с применением имупофаиа, с равной досювернос1ыо (р<0,001) регистрировались более низкие, по сравнению с первой группой, ошосителыюе и абсолюшос количеспю С022-лимфоцитов в крови, снижение концет рации всех фех исследуемых иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов

У больных первой [руппы при нос1уплении в стационар наблюдалось снижение ноказа1елей фагоцитарной активности нейфофилов, фаюци1арн010 индекса и НСТ-теста У них также выявлялось мноюкрапюе (в 13 раз) превышение нормальных показа1елей содержания ИЛ-1р, практически полное отсутствие (у 92% больных) в крови концентраций ИФ-а и существенное повышение уровня ФПО-а в сыворотке В динамике (перед выпиской из с!ациопара, снуыя фи месяца после выписки, через год после проведенною С1ациоиарного лечения) показатели фагоцитарной реакции нро1радиен>но увеличивались, но так и не достигали нормальных величин (р<0,05<0,001) Динамику уровня цитокинов характеризовало еще большее повышение содержания ИЛ-1р, осшвались на прежних позициях высокие концентрации ФНО-а, как и рапсе 01су1с1в0вал ИФ-а в сыворо1ке крови через три месяца после выписки из оационара

Нарушения нокаы1елсй фагоцитарной реакции и цитоконового профиля у больных вюрой Iруппы при поступлении в стационар «хнвоспюиади показа [елям первой I руппы, но через 3 месяца после проведенною лечения (общепринятое + иммунокоррекция) у них возрастли, но сравнению с больными первой группы, сниженные значения ФАН, ФИ, НС1-1еста (р<0,001), снижались повышенные уровни исследуемых провоспалшельных цитокинов (ИЛ-1Р в 6,7 раз, ФПО-а и 2,0 раза), по-прежнему оставался практически на нулевом уровне (у 84% больных) уровень ИФ-а

Сравниюльная динамика изучавшихся изменений показателей фаюцишрпой функции нейфофилов у больных первой и второй 1рупп ирсдиавлсиа па рис 7, сравнительная динамика изменений уровня циюкинов на рис 8

здоровые при через год, через год,

дети посгуплеиии группа! группа2

Рис 7 Показатели фагоцитоза больных ВОУ и ОП двух сравниваемых |ругш

Помимо лабораторных свидетельств иммунологической эффективности применения препарата имунофан в комплексном лечении больных ВОУ и ОП, нами была отмечена его высокая клиническая эффективность У всех детей, которые получали этот препарат, ранний послеоперационный период протекал

1

У .... ПИЛ-1Р ИИФ-а □ ФНО-а

-ЛЬ.,

здоровые дети при после лечения после лечения

пос1унлении г руппа 1 группа 1

Рис 8 Уровни циюкинов в сыворошс крови у де1ей с ВОУ и ОII разных |рупп лечения в различные сроки

гладко, без обострений течения вторичного инфекционного процесса, бе* гнойно-воспалительных осложнений со сюроны послеоперационных ран Общий койко-день больных, получавших иммуиокорригирующую гераиию, был равен 19,7±2,2 (против 24,91-2,8 в группе детей, не получавших этою препарата) Кроме тою,

I! позднем послеоперационном периоде, в течение года после проведенного аационарного лечения, ни у одного больного из и юрой 1 руины не было зафиксировано обострений вторичного пиелонефрит (в первой 1 руппе вторичный хронический пиелонефрит обострялся па эюм сроке у пяти больных, 6,94%), также не было зафиксировано случаев рецидивировапия гидронефротической фансформации у больших, получавших имунофан (в первой группе -у одного нациста (1,4% случаев) 1аким образом, мы убедились в высокой клинико-иммупологической эффективности применения препарата «имунофан» в комплексном лечении больных врожденными обефуктивными уропатиями и вторичным хроническим обефукшиным пиелонефритом с сохранной функцией почек

Следовательно, у детей с ВОУ, осложненными вторичным хроническим обефуктивным пиелонефритом и не осложненными, ошсчались сдви1и показателей различных звеньев иммунитета, которые выявлялись у них не только при поступлении в стационар, по сохранялись перед выпиской и даже в 01даленные сроки после выписки из стационара У наблюдаемых больных во все четыре срока исследования прослеживалась определенная зависимость выраженное 1И иммунных нарушений от осложненное™ течения основной наюло1ии вюричным инфекционным процессом Назначение в послеоперационном периоде в составе комплексного лечения препарата имунофан способе 1вовало наступлению быстрой и сюйкой клинико-лабораюрной ремиссии заболевания

ВЫВОДЫ

1 Наиболее распросфанениой обегруктивной аномалией мочевой сиоемы являлся врожденный 1Идронефроз, причинами которого служа! врожденный стеноз лоханочно-мочеточникового сегмента (57,3%) и сдавление мочеючника эмбриональными спайками (27,9%), гораздо реже - сдавление мочеючника нижнеполярным сосудом (13,5%), фиксированный перегиб мочеточника (9,4%), высокое оIхождение мочеючника (2,1%)

2 У мно1их больных с врожденными обефуктивными уропатиями и вюричным хроническим обструктивным пиелонефритом (47,9%) ошечасюя наследственная отя1 ощешкхпь в отношении заболеваний мочевой системы (пиелонефрит, 1 ломерулонефрит, уролитиаз, 1 идронефроз, киста почки у родителей)

3 Установлено, что при врожденных обструктивных уропатиях существует ассоциативная связь заболевания с представительством в тканях индивидов антигена НЬА-В8 и гаплотипических комбинаций НЬА-А2,В17 и НЬА-АЗ,В13 Присутствие указанных иммуногенетических признаков в фенотипе индивидуумов увеличивает риск развития заболевания в 2,1 - 8,5 раз

4 Для больных обструктивным пиелонефритом характерна ассоциативная связь с носительством межлокусной комбинации НЬА-А11,В17 Ее присутствие в фенотипе увеличивает риск присоединения данного осложнения в 2,7 раза

5 При врожденном гидронефрозе обнаруживалась ассоциативная связь заболевания с носительством антигенов НЬА-В8 и НЬА-011В1*17(3), фенотипического сочетания антигенов НЬА-В8,В35 и гаплотипических комбинаций антигенов НЬА-А1,В27, НЬА-А2,В17, НЬА-А2,В35 Наличие в тканях данных иммуногенетических предикатов увеличивает риск развития гидронефротической трансформации в 2,3 - 9,2 раза

6 Для больных пиелоэктазией характерно носительство антигена НЬА-В8 и гаплотипических комбинаций НЬА-А2,В17, НЬА-А1,В5 Их присутствие в фенотипе индивидуумов увеличивает риск развития данного состояния в 3,8 - 21,9 раз Своеобразная иммуногенетическая характеристика больных с пиелоэктазией, по сравнению с характеристиками больных с врожденным гидронефрозом, не позволяют считать пиелоэктазию у детей данного возраста первой стадией развития гидронефротической трансформации Пиелоэктазия - самостоятельная нозологическая единица — минорная аномалия мочевой системы

7 У детей с врожденными обструктивными уропатиями на этапах поступления в стационар, перед выпиской и в отдаленные катамнестические сроки выявляются сдвиги показателей иммунитета и неспецифической резистентности организма Осложненность вторичным пиелонефритом предопределяет большую выраженность иммунологических сдвигов

8 Применение иммуномодулятора нового поколения «имунофан» в комплексном лечении детей с врожденными обструктивными уропатиями и вторичным пиелонефритом способствует нормализации клинико-иммунологических показателей и скорейшему выздоровлению больных

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Идентификация антигенов главного комплекса гистосовместимости может быть использована для проведения дифференциального диагноза различных врожденных обструктивных уропатий со схожими по симптоматике патологическими состояниями, а также для определения риска присоединения вторичного пиелонефрита

2 Комплексное исследование в динамике содержания популяций и основных субпопуляций лимфоцитов в крови, иммуноглобулинов основных классов в сыворотке, показателей фагоцитоза и провоспалительных цитокинов рекомендуется использовать для выявления характера изменений иммунологической реактивности у детей с врожденными обструктивными уропатиями и вторичным пиелонефритом, оценки эффективности лечения этих больных

3 Выраженные и стабильные изменения иммунологической реактивности у детей с врожденными обструктивными уропатиями, осложненными вторичным хроническим обструктивным пиелонефритом с сохранной функцией почек и не осложненными, обосновывает включение в комплексную терапию иммуномодулирующих препаратов, курсы лечения которыми целесообразно проводить после реконструктивных операций

4 Для коррекции клинико-иммунологических нарушений у детей с врожденными обструктивными уропатиями и вторичным хроническим обструктивным пиелонефритом с сохранной функцией почек с успехом может использоваться иммуномодулятор имунофан

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Пузырно-мочеточниковый рефлюкс у детей / В Н Галкин, Н И Саламайкин, Н К Сухих, М.П.Разин, А И Папикян // Педиатрический факультет - Омской государственной медицинской академии Тезисы докладов к науч -практ конф -Омск, 1995 -С 143-145

2 Гидронефротическая трансформация у детей / В Н Галкин, М.П.Разин, Н И Саламайкин, Н К Сухих // Обструктивные уропатии у детей Мат Всероссийского симпозиума детских хирургов-урологов - Казань, 1998 -С 8-9

3 Иммунологическая реактивность при врожденной гидронефротической трансформации у детей, осложненной обструктивным пиелонефритом / М.П.Разин, Я Ю Иллек, О Г Сизова, Г.А Зайцева // Вятский медицинский вестник - Киров, 1999 - №4 - С 22-26

4 Патология мочеполовой системы мертворожденных, новорожденных и детей первых лет жизни по данным секционных наблюдений / М.П.Разин, А П Разин, С А Разанен // Острые инфекционные болезни человека Материалы науч конф - Омск, 1999 -С 119- 121

5 Гидронефроз у детей первых лет жизни, его этиология и лечение / М.П.Разин, С А Разанен // Острые инфекционные болезни человека Материалы науч конф - Омск, 1999 - С 59-61

6 Состояние иммунологической реактивности при обструктивном пиелонефрите, вызванном врожденным гидронефрозом / М.П.Разин, О Г Сизова, Я Ю Иллек, Г А Зайцева // Пермский медицинский журнал - Пермь, 2000 -том XVII -№1 -С 7-9

7 Иммунные нарушения при врожденной гидронефротической трансформации, осложненной обструктивным пиелонефритом / М.П.Разин // Молодежь и медицинская наука на пороге 21 века Материалы 6-ой итоговой науч -практ конф молодых ученых -Киров, 2000 - С 101

8 Клинико-иммунологическая характеристика детей с врожденной гидронефротической трансформацией, осложненной обструктивным пиелонефритом / М.П.Разин Автореф дис канд мед наук - Киров, 2000 -18 с

9 Диагностика и лечение острого пиелонефрита у детей / О Г Сизова, М Ш Ганиева, Г А Зайцева, Я Ю Иллек, М.П.Разин // Актуальные

вопросы педиатрии Сб науч трудов, посвященных 10-летию кафедры детских болезней КГМА -Киров, 2000 -Часть 1 -С 42

10 Сроки оперативного лечения и диспансеризации детей с хирургическими заболеваниями и пороками развития Учебно-методическое пособие / В Н Галкин, В А Скобелев, Н К Сухих, М.П.Разин, Э Ф Сырчин, А Г Тукмачев // Киров, 2001 -25 с

11 Иммунные нарушения при врожденном гидронефрозе, осложненном обструктивным пиелонефритом / Я Ю Иллек, Г А Зайцева, М.П Разин, В Н Галкин, О Г Сизова // Урология -Москва, 2001 -№2 -С 42-45

12 Структура обструктивных уропатий у детей / М.П.Разин, В Н Галкин, Н К Сухих // Настоящее и будущее детской хирургии Материалы юбилейной конф детских хирургов, посвященной 70-летию кафедры хирургических болезней детского возраста Российского государственного медицинского университета -Москва, 2001 -С 217

13 Врожденная гидронефротическая трансформация у детей Новые возможности дифференциальной диагностики и прогнозирования развития / М.П.Разин, Н К Сухих, В Н Галкин, В А Скобелев // Современные технологии в оценке отдаленных результатов лечения урологической патологии у детей Материалы науч -практ конф детских урологов, посвященной 35-летию отдела урологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ -Москва, 2001 -С 114-115

14 Сроки оперативного лечения и диспансеризации детей с хирургическими заболеваниями и пороками развития Учебно-методическое пособие для студентов медицинских вузов, издание второе, переработанное и дополненное / В Н Галкин, В А Скобелев, М.П.Разин, Н К Сухих, Э Ф Сырчин, А Г Тукмачев // Киров, 2002 -21 с

15 Схема написания учебной истории болезни по хирургии детского возраста и некоторые физиологические константы организма ребенка Учебно-методическое пособие для студентов медицинских вузов / В Н Галкин, М.П.Разин, Н И Саламайкин // Киров, 2002-19 с

16 Сроки оперативного лечения и диспансеризации детей с хирургическими заболеваниями и пороками развития Пособие для врачей, издание третье, переработанное и дополненное /

В Н Галкин, В А Скобелев, М.П.Разин, Н К Сухих, Э Ф Сырчин, А Г Тукмачев // Киров, 2002 -21 с

17 Обструктивные уропатии у детей Кировской области / М.П.Разин, В Н Галкин, Н К Сухих // Достижения и перспективы детской хирургии Мат конф, посвященной 80-летию сл дня рождения члена-корреспондента РАМН, заслуженного деятеля науки РФ, доктора медицинских наук, профессора Г А Баирова -Санкт-Петербург, 2002 -С 62

18 Иммуногенетические параметры и состояние иммунитета при врожденной гидронефротической трансформации, осложненной обструктивным пиелонефритом / М.П.Разин, Я Ю Иллек, Г А Зайцева, В Н Галкин // Здоровье и образование ребенка Материалы I Всероссийской науч -практ конф - Пермь, 2002 -С 58

19 Распространенность обструктивных уропатий среди детей Кировской области / М.П.Разин, Игнатьев С В // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения Материалы 57 науч конф молодых ученых 25-26 апреля 2002 г -Екатеринбург, 2002 -С 267

20 Врожденные обструктивные уропатии у детей / М.П.Разин, Н К Сухих, В Н Галкин // Актуальные проблемы детской хирургии Сборник научных трудов - Саратов, 2002 -С 139-140

21 Морфологическое обоснование выбора оперативного лечения врожденного гидронефроза у детей / М.П.Разин, Я Ю Иллек, Н И Саламайкин // Нижегородский медицинский журнал — 2002 -№4 -С 14-16

22 Иммуногенетика врожденного гидронефроза / М.П.Разин, Я Ю Иллек, Г А Зайцева, В Н Галкин, В А Скобелев// Детская хирургия -2003 -№1 -С 20-22

23 Особенности пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / М.П.Разин, С В Игнатьев // Молодежь и медицинская наука в XXI веке Материалы VIII итоговой открытой науч -практ конф молодых ученых с международным участием - Киров, 2003 -С 3233

24 Диагностика и лечение стенозирующего мегауретера у детей / М.П.Разин, С В Игнатьев // Актуальные вопросы хирургии, анестезиологии и реаниматологии детского возраста Тезисы докладов X (43-й) Российской научной конференции по детской хирургии - Пермь, 2003 -С 205-207

25 Синдром фиксированного спинного мозга в генезе уропатий у детей /ЭФ Сырчин, М.П.Разин // Здоровье и образование Материалы Международной науч -практ конф - Пермь-Анталия, 2003 -С 270-271

26 Иммунология врожденного гидронефроза / М.П.Разнн, Я 1Q Иллек, А В Смирнов, А А Скнар // Актуальные проблемы медицины Дона Сб науч трудов, посвященный 50-летию Ростовской областной клинической больницы - Ростов-на-Дону, 2003 -С 117-118

27 Обструктивный мегауретер у детей / М.П.Разин, Н К Сухих, А А Скнар // Актуальные проблемы медицины Дона Сб науч трудов, посвященный 50-летию Ростовской областной клинической больницы - Ростов-на-Дону, 2003 - С 118-119

28 Современные методы диагностики в хирургии детского возраста Учебное пособие для студентов медицинских вузов / В Н Галкин, М.П.Разин, Н И Саламайкин, В А Скобелев // Киров, 2003 -82 с

29 Иммунные нарушения при врожденном гидронефрозе у детей / М.П.Разин, Я Ю Иллек, Г А Зайцева // Аллергология и иммунология -2003 -Т 4, №2 - V съезд иммунологов СНГ (Санкт-Петербург-2003) -С 219-220

30 Иммунные нарушения при обструктивном пиелонефрите у детей / М.П.Разин, Я Ю Иллек, Г А Зайцева // International Journal on lmmunorehabihtation -2003 -Том 5, № 4 - I Всероссийская конференция по иммунотерапии (Дагомыс-2003) - С 327

31 Обструктивные уропатии в хирургии детского возраста / М.П.Разин, В А Скобелев, В Н Галкин, Н К Сухих // Актуальные вопросы детской хирургии Мат конференции, посвященной 70-летию ИГМА и 45-летию детской хирургической службы Удмуртии - Ижевск, 2003 -С 128-130

32 Эпидемиология врожденной гидронефротической трансформации у детей Кировской области / М.П.Разии, В Н Галкин // Актуальные вопросы детской хирургии Материалы конференции, посвященной 70-летию ИГМА и 45-летию детской хирургической службы Удмуртии - Ижевск, 2003 -С 130-131

33 Иммунные нарушения при врожденном гидронефрозе у детей / М.П.Разин, Я Ю Иллек, Г А Зайцева, В А Скобелев // Актуальные проблемы детской урологии Тезисы докладов первой конференции по детской урологии Южного федерального округа -Ростов-на-Дону, 2003 -С 24-26

34 Особенности диагностики и лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / М.П.Разин, Н К Сухих, В Н Галкин // Актуальные проблемы детской урологии Тезисы докладов первой конференции по детской урологии Южного федерального округа -Ростов-на-Дону, 2003 -С 37-38

35 Иммунология первичного гидронефроза у детей / М.П.Разин // Вестник Российского государственного медицинского университета -2004 - №3(34) - С 120-121

36 Изменения иммунного статуса при врожденном гидронефрозе у детей / МП Разин, Я Ю Иллек, Г А Зайцева, С В Игнатьев // International Journal on Immunorehabilitation - 2004 - Том 6, №1 «Физиология и патология иммунной системы» IX международный конгресс по клинической патологии (Бангкок, Тайланд, 2004) — С 92-93

37 Проблема уретерогидронефроза у детей / М.П.Разин, С В Игнатьев // Актуальные вопросы хирургии, реаниматологии и анестезиологии детского возраста Сб трудов науч конф по детской хирургии России и стран СНГ - Воронеж, 2004 - С 100 -101

38. Кпинико-микробиологические параллели обструктивного пиелонефрита у детей / Е А Ваганова, С Ю Кузнецов, М.П.Разин // Актуальные вопросы хирургии, реаниматологии и анестезиологии детского возраста Сб трудов науч конф по детской хирургии России и стран СНГ - Воронеж, 2004 - С 101-102

39 Особенности вторичной инфекции при врожденных обструкциях мочевыводящей системы / М.П.Разин, В Н Галкин, В А Скобелев, Н К Сухих // Актуальные вопросы хирургической инфекции у детей Материалы Всероссийского симпозиума детских хирургов -Воронеж, 2004 -С 156-157

40 Необходимость иммунокоррекции при обструктивном пиелонефрите у детей / М.П.Разнн, Я Ю Иллек, С В Игнатьев // Family health in the XXI century Materials of VIII International Scientific Conference -Goa, India, 2004 -P 245

41 Иммунологическая реактивность у детей с врожденными обструктивными уропатиями / М.П.Разин, Я Ю Иллек // Материалы Международной науч -практ конф «Здоровье и образование Медико-социальные и экономические проблемы» -Париж, 2004 - С 202-203

42 Особенности уретерогидронефроза в детской практике / М.П.Разин, В Н Галкин, В А Скобелев, С В Игнатьев // Здоровье и образование Материалы II Всероссийской науч-практ конф-Пермь, 2004-С 237-238

43 Опыт оперативного лечения гидронефротической трансформации у новорожденных / Н К Сухих, М.П.Разин Н Детская хирургия -2004 -№4 -С 46-47

44 Микробиологический мониторинг у детей с обструктивным пиелонефритом / М.П.Разин // Нижегородский медицинский журнал Мат науч -практ конф «Педиатрия в Приволжском федеральном округе Казань, 2004» -С 71

45 Синдром эндогенной интоксикации у детей с обструктивным пиелонефритом / М.П.Разин, Я Ю Иллек, С В Игнатьев II Нижегородский медицинский журнал Мат науч -практ конф «Педиатрия в Приволжском федеральном округе Казань, 2004» -С 72

46 Аспекты эпидемиологии врожденных обструктивных уропатий у детского населения Кировской области / М.П.Разин, В Н Галкин, В А Скобелев // Нижегородский медицинский журнал Мат науч -практ конф «Педиатрия в Приволжском федеральном округе Казань, 2004» - С 142-143

47 Эмбриогенез и клинические пороки развития мочевой системы Учебно-методическое пособие для студентов медицинских ВУЗов / В Н Галкин, М.П.Разин // Киров, 2004 - 36 с

48 Современные методы диагностики в хирургии детского возраста Учебное пособие для студентов медицинских вузов, издание второе, переработанное и дополненное / В Н Галкин, М.П.Разин, Н И Саламайкин, В А Скобелев // Киров, 2005 - 86 с

49 Клиническая морфология врожденного гидронефроза / М.П.Разин, Я Ю Иллек, Н К Сухих, А П Разин // «Здоровье и образование Здоровьесберегающие технологии в медицине, образовании, бизнесе» Материалы Международной науч -практ конф - Бангкок (Таиланд), 2004 - С 256 - 259

50 Иммунные нарушения при остром пиелонефрите у детей в разные периоды заболевания / М.П.Разин, Е А Ваганова, Я Ю Иллек /I Состояние окружающей среды и здоровье детей Материалы конференции, посвященной 25-летию кафедры детских инфекций и 70-летию профессора И Г Гришкина - Ижевск, 2005 - С 34-36

51 Иммунные нарушения у детей с острым пиелонефритом в разные периоды заболевания / Е А Ваганова, Я Ю Иллек, Г А Зайцева, М.П.Разин, Д В Мочалова, Г В Соловьева, М Л Вязникова // Аллергология и иммунология -2005 -Т6, №2 - С 308-309

52 Алгоритмы диагностического поиска при синдроме пальпируемой опухоли в животе у детей различного возраста / М.П.Разип, С В Игнатьев // Актуальные вопросы хирургии, реаниматологии и анестезиологии детского возраста Сб трудов XII Российской науч конф по детской хирургии -Нижний Новгород, 2005 - С 132 - 134

53 Обструкции мочевых путей в детской урологии / М.П.Разин, Н К Сухих, А П Разин // Family health in the XXI century Materials of IX International Scientific Conference - Dalyan, China, 2005 - P 272 - 273

54 Ультразвуковая диагностика пороков верхних мочевых путей у детей до года / М.П.Разин, С В Игнатьев, Е Г Беккер, Е В Ежова // Казанский медицинский журнал - Том LXXXVII, приложение, материалы II Региональной научно-практической конференции Приволжского Федерального округа «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» - Казань, 2005 -С 146

55 Иммуногенетические параметры в дифференциальной диагностике врожденного гидронефроза / М.П.Разин, Я Ю Иллек, Г А Зайцева, А П Разин // Фундаментальные исследования - 2005 - № 6 Материалы II международной научной конференции «Современные медицинские технологии (диагностика, терапия, реабилитация и профилактика», г Умаг (Хорватия), 2-9 июля 2005 -С 103-104

56 Распространенность пороков мочевой системы у новорожденных / М.П.Разин, С В Игнатьев // Педиатрическая фармакология (приложение, сборник материалов науч -практ конф педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии», Москва, 3-4 октября 2005 г) -2005 -С 125-126

57 Исследование системы HLA в диагностике обструктивных уропатий у детей / М.П.Разин, А Г Пугачев, Г А Зайцева, Я Ю Иллек // Материалы IV Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» -Москва, 2005 -С 199-200

58 Особенности иммунологической реактивности при врожденных обструктивных уропатиях у детей / М.П.Разин // Казанский медицинский журнал - Том ЬХХХУ! - Казань - 2005 - С 28 -29

59 Структура патологии мочевой системы младенцев по данным сонографии / М.П.Разин, Е Г Беккер, С В Игнатьев // Естествознание и гуманизм Сборник научных работ - Т 2 № 5 -Томск, 2005 - С 103

60 Спектр уропатогенов и активность вторичного пиелонефрита у детей / М.П.Разин, В А Скобелев // Материалы пленума правления Всероссийского общества урологов - Тюмень, 2005 - С 201 — 202

61 Нарушения иммунологической реактивности при обструктивном пиелонефрите у детей / М.П.Разин, Я Ю Иллек, Г А Зайцева // Мат науч -практ конф «Иммунология вчера, сегодня, завтра» -Пермь, 2005 -С 220-224

62 Аномалии мочевой системы у детей грудного возраста / М.П.Разин, Е В Ежова, С В Игнатьев // Актуальные вопросы хирургии и клинической анатомии Сборник научных работ, посвященный 100-летию со дня рождения проф Т А Зайцевой -Ярославль, 2005 - С 185-186

63 Состояние иммунологической реактивности у детей с острым пиелонефритом в разные периоды заболевания / М.П.Разин, Я Ю Иллек, Е А Ваганова // Вятский медицинский вестник - 2005 - № 3-4 - С 8-11

64 Оценка комплексного развития и здоровья детей и подростков Учебное пособие для врачей-курсантов / Н Г Муратова, А Г Луценко, М.П.Разин // Киров, 2006 - 92 с

65 Диспансеризация детей, прооперированных по поводу обструктивной патологии мочевой системы / М В Микурова, Н К Сухих, М.П.Разин // Актуальные вопросы амбулаторной педиатрии Сборник научных трудов межрегиональной конференции с международным участием - Омск, 2006 - С 80 -82

66 Клинико-морфологические аспекты врожденной системно-полиорганной патологии / М.П.Разин, А П Разин, ТВ Ивахненко // Здоровье ребенка - здоровье нации Сборник научных работ -Киров, 2006 - С 19-21

67 Нарушения иммунитета у детей с вторичным обструктивным пиелонефритом / Я Ю Иллек, М.П.Разин, О В Лавров, Е А Ваганова // Здоровье ребенка - здоровье нации Сб научных работ -Киров, 2006 -С 68

68 Спектр уропатогенов у детей с обструктивным пиелонефритом на современном этапе / М.П.Разин, О В Лавров, С Ю Алферова // Здоровье ребенка - здоровье нации Сборник научных работ -Киров, 2006 - С 105-106

69 Первые результаты антенатального скрининга на врожденную патологию мочевой системы / М.П.Разин, Т В Сорокина, Е В Стародумова, Я Н Шихонин // Здоровье ребенка - здоровье нации Сборник научных работ - Киров, 2006 - С 106-107

70 Примерная эмбриогенетическая классификация пороков развития мочевой системы / М.П.Разин // Здоровье ребенка - здоровье нации Сб научных работ - Киров, 2006 - С 171-172

71 Иммуногенетика в дифференциальной диагностике обструктивных уропатий / М.П.Разин, Г А Зайцева, Я Ю Иллек, А Г Пугачев, О В Лавров // Здоровье ребенка - здоровье нации Сборник научных работ - Киров, 2006 - С 173-174

72 Коррекция цитокиновых нарушений у детей с обструктивным пиелонефритом / М.П.Разин, О В Лавров, Я Ю Иллек, Г А Зайцева // Аллергология и иммунология - 2006 — Том 7 № 3 — С 338

73 Динамика нарушений клеточного звена неспецифической резистентности организма у детей с врожденными обструктивными уропатиями, осложненными вторичным пиелонефритом / М.П.Разин, Я Ю Иллек, О В Лавров // Педиатрическая фармакология - 2006 - том 3 - № 4 - приложение, сборник материалов научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии», Москва, 18-19 сентября 2006 - С 107

74 Фагоцитарные и цитокиновые нарушения у детей со вторичным обструктивным пиелонефритом / М.П.Разин, О В Лавров, А П Разин // Успехи современного естествознания - Москва, 2006 -№ 12 - С 75-76

75 Нарушения системы фагоцитоза у детей с вторичным пиелонефритом / М.П.Разин, Я Ю Иллек, Г А Зайцева, О В Лавров // Аллергология и иммунология - 2006 — Том 7 № 3 — С 338 — 339

76 Иммунные нарушения у детей с врожденным гидронефрозом до и после оперативного вмешательства / М.П Разин, А Г Пугачев,

О В Лавров // Материалы V Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» - Москва, 2006 - С 533 - 534

77 Выявление врожденных пороков мочевой системы по данным антенатального ультразвукового скрининга / М.П.Разин, Т В Сорокина // Материалы V Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» -Москва, 2006 - С 534

78 Изменения показателей системы иммунитета у детей с врожденным гидронефрозом под воздействием анестезиологического пособия / М.П.Разин, О В Лавров, Г А Зайцева, Я Ю Иллек // Материалы V конференции иммунологов Урала - Оренбург, 2006 - С 106-107

79 Phagocytic and cytokines infringements in children with the secondary obstructive pyelonephritis / M.P.Razm, О V Lavrov, A P Razin // European journal of natural history. - 2006 -№4 -P 97-98

80 Гуморальные изменения неспецифической резистентности у детей с врожденными обструктивными уропатиями / М.П.Разин, Г А Зайцева, Я Ю Лавров, Я Ю Иллек // Казанский медицинский журнал - 2006 - том LXXXVII - с 76-77

81 Нарушения иммунологической реактивности у детей с врожденными обструктивными уропатиями / М.П.Разин, О В Лавров // Вестник Уральской академической медицинской науки -Екатеринбург -№3-1 (14) -2006 -с 125-127

82 Histological foundations of reconstructive treatment of hydronephrosis in pediatric practice / M.P.Razin, A P Razin, P N Chebotaryov, E E Lavrenko // European journal of natural history - 2006 - №5 - p 91 -93

83 Особенности неспецифической резистентности организма у детей с обструктивным пиелонефритом / ГА Зайцева, Я Ю Иллек, М.П.Разин, О В Лавров, Н К Сухих // Актуальные проблемы современной клинической медицины Сборник научных статей межрегиональной конференции, посвященной 75-летию педиатрического факультета Омской ГМА - Омск, 2006 — с 61 — 64

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВГ - врожденные гидронефроз

ВОУ - врожденные обструктивные уропатии

ИЛ - интерлейкин

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон

ЛМС - лоханочно-мочеточниковый сегмент

МПС - мочеточниково-пузырный сегмент

НСТ-тест - тест высвобождения нитросинего тетразолия

ОП — обструктивный пиелонефрит

ПМР - пузырно-мочеточниковый рефлюкс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ФАН - фагоцитарная активность нейтрофилов

ФИ - фагоцитарный индекс

ФНО - фактор некроза опухоли

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЧЛС - чашечно-лоханочная система

Бумага офсетная Печать ризографическая Гарнитура «Times New Roman» Уел печ л 2,3 Тираж 100 экз Заказ 388 Подписано к печати 16 04 2007 Формат 60X90/16 Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии Кировской ГМА 610000, г Киров, ул К Маркса, 112