Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Возрастная и фармакоиндуцированная эволюция младенческих и ранних детских форм эпилепсии

На правах рукописи

ХОЛИН Алексей Александрович

ВОЗРАСТНАЯ И ФАРМАКОИНДУЦИРОВАННАЯ ЭВОЛЮЦИЯ МЛАДЕНЧЕСКИХ И РАННИХ ДЕТСКИХ ФОРМ ЭПИЛЕПСИИ

14.00.13 -нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г. Москва, 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего медицинского образования «Российский государственный медицинский университет» Минздрава России

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Мухин Константин Юрьевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Авакян Гагик Норайрович

Доктор медицинских наук, профессор Маслова Ольга Ивановна

Ведущая организация - Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова.

Защита диссертации состоится « » 2004 года на

заседании Диссертационного Ученого Совета Д 20807201 при ГОУ ВПО «РГМУ» МЗ РФ (г. Москва, ул. Островитянова, д. 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.

Автореферат разослан « » 2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

П.Х. Джанашия

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы:

Работа посвящена наиболее тяжелым в плане диагностики, тактики лечения и прогноза формам эпилепсии - эпилептическим энцефалопатиям младенческого возраста. Проблема изучения влияния эпилептического процесса на развивающийся мозг ребенка, так называемая эпилептология развития, является перспективным и бурно развивающимся в последнее десятилетие направлением эпилептологии.

Эпилепсия в 50% случаев дебютирует в младенческом и раннем детском возрасте [Петрухин А С, 2000]. Эпилептические приступы, возникающие в младенческом и раннем детском возрасте, оказывают наиболее губительное воздействие на развивающийся мозг ребенка, по сравнению с таковым у взрослого, вызывая развитие ранних эпилептических энцефалопатии [S.Ohtahaгa, 1999]. Данные формы в подавляющем большинстве случаев приводят к грубой задержке психического и моторного развития ребенка, обусловливают высокий процент резистентных форм и последующей инвалидизации пациентов. Следовательно, первоочередными задачами являются ранняя и точная диагностика формы эпилепсии и назначение адекватной антиэпилептической терапии. В последнее время существенно меняется взгляд на эпилептические энцефалопатии младенческого и раннего детского возраста их клинико-электроэнцефалографические характеристики, остаются открытыми проблемы нозологической самостоятельности отдельных эпилептических синдромов и вопросы трансформации одних форм в другие [O.Dulac, 2000].

Изучение данной группы заболеваний с учетом комплексного клинико-электро-анатомического подхода необходимо для проведения более качественной диагностики формы эпилепсии, рационального подбора антиэпилептических препаратов (АЭП) и их комбинаций, а также для оценки прогноза заболевания.

I РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ }

I библиотека |

! ¿."-ашу

Целью исследования явилось изучение возрастных и фармакоиндуцированных клинических и электроэнцефалографических изменений в динамике при младенческих и ранних детских формах эпилепсии; разработка эффективных критериев диагностики, подбора антиэпилептической терапии и прогнозирования исходов.

Задачи исследования:

1. Уточнение клинической характеристики отдельных эпилептических синдромов младенческого и раннего детского возраста с дебютом до 3 лет.

2. Изучение распространенности инфантильных спазмов и их клинические особенности среди эпилептических энцефалопатии и симптоматических парциальных форм эпилепсии.

3. Определение возрастных и фармакоиндуцированных изменений биоэлектрической активности головного мозга при исследовании в динамике.

4. Изучение вариантов эволюции эпилептических синдромов и определение факторов, влияющих на развитие и прогноз заболевания.

Научная новизна:

1. Впервые, помимо возрастных эволюционных изменений, проведен анализ фармакоиндуцированных клинических и электрофизиологических изменений в динамике при младенческих и ранних детских формах эпилепсии.

2. Впервые проведена оценка распространенности приступов по типу инфантильных спазмов как неспецифической реакции незрелого мозга на эпилептический процесс при ранних эпилептических энцефалопатиях (в том числе синдроме Веста) и парциальных младенческих эпилепсиях

3. В оценке вариантов эволюции эпилептических синдромов использован комплексный клинико-электро-анатомический подход, показавший принципиальное качественное и количественное различие вариантов эволюции при криптогенных и симптоматических формах.

4. Проведена оценка использования новых антиэпилептических препаратов (вигабатрин, ламиктал, топамакс, фризиум) при лечении младенческих и ранних детских форм эпилепсии.

Практическая значимость:

1. Систематизированы данные электроэнцефалографических исследований в динамике и результаты нейровизуализации при младенческих и ранних детских формах эпилепсии: синдроме Отахара, ранней миоклонической энцефалопатии Айкарди, синдроме Веста, синдроме Леннокса-Гасто, синдроме Драве, симптоматических и криптогенных парциальных форм эпилепсии.

2. Уточнены клинико-анатомо-электрофизиологические критерии диагностики и дифференциальной диагностики указанных синдромов, проведена оценка специфичности отдельных признаков.

3. Обоснованы принципы назначения препаратов и методы антиэпилептической терапии изученных эпилептических синдромов с учетом клинико-анатомо-элетрофизиологического подхода.

4. Выявлены возможные варианты эволюции и оценены факторы, влияющие на прогноз эпилептических синдромов младенческого и раннего детского возраста.

5. Создан электронный банк данных электроэнцефалографических исследований и нейровизуализации при младенческих и ранних детских форм эпилепсии.

Внедрение в практику

Материалы диссертации реализованы в практической деятельности отделений психоневрологии и эпилепсии №2, психоневрологии №1 и нейрохирургии Российской детской клинической больницы, медицинского центра «Невро-Мед» г. Москвы. Основные положения диссертации включены в программу преподавания нервных болезней на цикле «Эпилептология» ФУВ кафедры нервных болезней педиатрического факультета РГМУ.

Апробация работы проведена 02.04.2003 г на заседании кафедры нервных болезней с курсом факультета усовершенствования врачей педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, содержит рисунков и таблиц.

Она состоит из введения, обзора литературы, описания объекта и методов исследования, пяти глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, списка работ по теме и списка литературы ( наименований, из них отечественных авторов, -иностранных).

Автор выражает глубокую благодарность и признательность заведующему кафедрой нервных болезней п/ф РГМУ, профессору АС.Петрухину, заведующему курсом ФУВ кафедры нервных болезней п/ф РГМУ, профессору К.Ю.Мухину за предоставление темы и научное руководство при выполнении работы; научным рецензентам и консультантам - зав.отделением компьютерной томографии РДКБ, профессору АААлиханову и зав.отделением видео-ЭЭГ-мониторинга МЦ «Невро-Мед», к.м.н. С.О.Айвазяну, а также зав.отделением ПНО-2 РДКБ к.м.н. Е.С.Ильиной и своей семье за поддержку в осуществлении работы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных и методы исследования.

Объектом исследования являлись дети с дебютом эпилепсии до 3-х летнего возраста, проходившие обследование и лечение на клинической базе кафедры нервных болезней педиатрического факультета Российского Государственного медицинского университета (ректор - академик РАМН Ярыгин В.Н.) в отделении психоневрологии и эпилепсии №2 (зав.отделением, к.м.н. Ильина Е.С.) Российской детской клинической больницы (главный врач -доктор медицинских наук, профессор Ваганов Н.Н.) за период с февраля 1999 г по февраль 2003 г, а также проходившие обследование в медицинском центре «Невро-Мед» (главный врач Белкина А.К., зав. отделением видео-ЭЭГ-мониторинга, к.м.н. Айвазян CO.).

Методика исследования включала изучение соматического и неврологического статуса, электроэнцефалографические исследования в динамике, запись ЭЭГ во время сна, видео-ЭЭГ мониторинг, методы нейровизуализации (компьютерная томография, магнитно-резонансная визуализация головного мозга), лабораторные методы исследования (общие анализы мочи, крови, биохимическое исследование крови), определение концентрации антиэпилептического препарата в крови, консультации окулиста, генетика и других специалистов по показанию.

Исследование соматического и неврологического статуса осуществлялось по стандартной схеме исследования неврологического больного, а также с примениением специальных методик: проба на негативный миоклонус, исследование пациентов в момент и по завершению эпилептических приступов.

Оценка психомоторного развития детей с младенческими и ранними детскими формами эпилепсии проводилась по шкале Л.Т.Журбы-Е..М.Мастюковой (1981).

Электроэнцефалографические исследования проводились с использованием компьютерного 21-канального энцефалографа Nicolet Bravo (фирмы Nicolet).

Видео-ЭЭГ мониторинг проводился посредством системы видео-ЭЭГ-мониторинга на базе компьютерного 21-канального энцефалографа «Энцефалан-121-03» (фирмы Медиком, г.Таганрог) медицинского центра Невро-Мед.

Компьютерная томография проводилась с использованием компьютерного томографа "SOMATOM CR" (фирмы SIEMENS) отделения компьютерной томографии РДКБ (заведующий отделением, д.м.н., профессор Алиханов АА.). Магнитно-резонансная визуализация вьшолнялась на аппарате Siemens "Impact" 1,0 Tesla в ММА им. Сеченова. Исследование проводилось в стандартных пульсовых последовательностях SE и FSE в Т1 и Т2 взвешенном изображении в аксиальной, коронарной и сагиттальной проекциях, в ряде случаев использовались режимы инверия-восстановление с редуцированным сигналом от свободной жидкости (FLAIR), а также MRI с контрастным усилением с использованием препаратов солей гадолиния - гадопентаты Магневист (Шеринг) и Омнискан (Никомед). Результаты полученных исследований были проконсультированы заведующим отделением компьютерной томографии РДКБ, д.м.н., профессором Алихановым А. А.

Все наблюдаемые случаи эпилепсии и эпилептических синдромов были систематизированы по форме заболевания на основании Международной классификации эпилепсии и эпилептических синдромов (Нью Дели, 1989 г), по характеру приступов на основании Международной классификация эпилептических приступов (Kyoto, 1981 г, с современными дополнениями), по данным электроэнцефалографических исследований (классификации RAHrachovy и соавт., 1984, B.Dalla-Bemardma & K.Watanabe, 1994 г, KO.Luders и соавт., 1994, D.D.Daly & TAPedley., 1997, J.S.Ebersole & T.APedley., 2003 с дополнениями) и по данным нейровизуализации (классификации Raimond АА. и соавт., 1996, Holthausen H., 1997, Алиханов А. А, 2001 с дополнениями и уточнениями к классификации).

При статистической обработке результатов исследования производились вычисления числовых характеристик распределения (среднее, среднее квадратичное отклонение, дисперсия) и оценка силы парных связей изучаемых признаков с использованием критерия £ и знаково-ранговый критерий Вилкоксона.

Результаты исследования и их обсуждение.

Группа обследуемых детей с дебютом эпилепсии до 3-х летнего возраста составила 338 человек. Были диагностированы следующие эпилептические синдромы и формы эпилепсии: ранняя миоклоническая энцефалопатия (РМЭ) -3 пациентки (0,9%), ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия с «супрессивно-взрывным» типом ЭЭГ (синдром Отахара) - 5 пациентов (1,5%), синдром Веста (СВ) - 130 пациентов (38,5%), синдром Леннокса-Гасто (СЛГ) -15 пациентов (4,4%), тяжелая миоклоническая эпилепсия раннего детского возраста (синдром Драве) - 3 пациентки (0,9%), миоклонически-астатическая форма эпилепсии (синдром Дузе) - 2 пациентки (0,6%), парциальные формы эпилепсии - 180 пациентов (53,2%).

Рис.1. Эпилептические синдромы младенческого и раннего детского возраста с дебютом до 3 лет

Общая характеристика обследованных детей с младенческими и ранними детскими формами эпилепсии представлена в таблице 1:

Таблица 1. Общая характеристика обследованных детей с младенческими и ранними детскими формами эпилепсии.

Форма эпилепсии: N М д М:Д

Синдром Отахара 5 2 3 1:1,5

Ранняя миоклоническая энцефалопатия 3 0 3 0:3

Синдром Веста* 130 72 58 1,2:1

Синдром Леннокса-Гасто* 15 11 4 2,8:1

Синдром Драве 3 1 2 1:2

Миоклонически-астатическая эпилепсия 2 1 1 1:1

Парциальные формы* 180 107 73 1,5:1

Всего: 338 194 144 1,4:1

N - абсолютное число детей; М - мальчики; Д - девочки.

* Данные цифры групп не включают в себя последующую эволюционную трансформацию форм эпилепсии, а фиксируют форму эпилепсии изначально представленную у пациента, включенного в данное исследование (по ходу динамического наблюдения случаи ранних младенческих энцефалопатии претерпевали клинико-электрофизиологическую трансформацию в синдром Веста (СВ) и парциальные формы, случаи СВ - в синдромы Леннокса-Гасто и парциальные формы).

В обследованных группах детей (за исключением ранних младенческих эпилептических энцефалопатии) достоверно преобладали мальчики над девочками (общее соотношение 1,4 :1).

Максимально мальчики преобладали в группе детей с диагнозом синдрома Леннокса-Гасто (2,8 : 1), что согласуется с данными литературы [Aicardi J., 1996, Мухин К.Ю., Петрухин А.С., 1999].

Все 3 больных с ранней миоклонической энцефалопатией (РМЭ) -девочки с дебютом заболевания до 2 недель жизни. Все случаи симптоматические в результате перинатальной гипоксически-ишемической

энцефалопатии в 2 случаях и в одном случае - сочетание эмбриофетального и перинатального поражения ЦНС.

Больные с синдромом Отахара - 3 девочки и 2 мальчика с дебютом до 3 мес (80% - до 2 мес). В генезе большинства (80%) случаев лежат пренатальные факторы с формированием грубых структурных изменений, выявляемых магнитно-резонансной визуализацией, в том числе 1 пациентка с синдромом Айкарди. Лишь у одной пациентки - в генезе лежит перинатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия, что обусловило более поздний дебют (3 мес).

Две основные группы сравнения составили дети с парциальными формами эпилепсии - 180 пациентов (из которых 168 - дети с симптоматическими парциальными формами эпилепсии) и дети с диагнозом синдрома Веста - 130 пациентов (из которых 124 - с симптоматической формой СВ). При этом следует особо подчеркнуть, что в группу больных с диагнозом синдрома Веста, включены дети с клиническими проявлениями в виде приступов по типу инфантильных спазмов. Критерием исключения было наличие в анамнезе и на момент исследования других типов приступов, кроме инфантильных спазмов, за исключением, так называемого приступа дебюта. Дети с асимметричными инфантильными спазмами были включены в данную группу, в случае отсутствия четкого доказательства парциального генеза данных приступов (посредством ЭЭГ-мониторинга). При наличии в клинике парциальных приступов помимо инфантильных спазмов дети были определены в группу парциальных форм эпилепсии.

Симптоматический характер синдрома Веста был установлен у подавляющего большинства пациентов - в 124 случаях (95,4%). В группе больных синдромом Веста криптогенные формы составили 5 пациентов (3,8%). Отсутствие изменений в неврологическом статусе, нарушения психомоторного развития как до, так и после дебюта заболевания, отсутствие изменений при магнитно-резонансной визуализации позволило предположить идиопатический характер синдрома Веста в 1 случае, что составило 0,8%.

Хочется отметить, что динамика соотношения криптогенных и симптоматических форм синдрома Веста существенно меняется на протяжении последних десятилетий по мере совершенствования техники нейровизуализации. Так по данным Snyder C.N. (1967) соотношение симптоматических и криптогенных форм составляло 34% и 66% соответственно. В последнее десятилетие соотношение резко изменилось в пользу симптоматических форм. По данным Dravet С. (1992) это соотношение составило уже 91% и 9% в пользу симптоматических. Данное явление связано с прогрессом в разработке медицинских компьютерных технологий и определяет актуальность использования нейровизуализирующих методов при обследовании детей с этой патологией [Алиханов А. А., 2001]

Согласно предложению Ohtahara и соавт. (1993), этиологические факторы синдрома Веста принято подразделять на пренатальные, перинатальные и постнатальные.

В данном исследовании среди этиологических факторов синдрома Веста доминировали пренатальные (74 пациента - 57% от всех случаев синдрома Веста). Данный факт согласуется с литературными данными [Ohtahara и соавт., 1993].

В структуре пренатальных факторов отмечались:

• Пороки развития ЦНС без идентифицированной наследственной природы -52 пациента (43,2% случаев)

• Наследственные нейрокожные синдромы - 14 пациентов (12 пациентов с туберозным склерозом, нейрофиброматоз I типа и гипомеланоз Ито - по 1 пациенту) -10,8%

• Хромосомные синдромы - 2 пациента (синдром Прадера-Вилли и синдром Ангельмана - по 1 пациенту) - 1,5%

• Генетически детерминированные врожденные пороки развития: синдром Айкарди, обнаруженный у 3 пациентов (2,3%)

• Наследственные болезни обмена - у 3 пациентов (метилмалоновая ацидурия, глобоидноклеточная лейкодистрофия (болезнь Краббе-Бенике) и GM1-ганглиозидоз, тип III - по 1 пациенту) - 2,3% случаев СВ.

Перинатальные факторы включали:

• Перинатальное гипоксически-ишемическое поражение - 37 пациентов (28,5%)

• Последствие перенесенных внутриутробных инфекций (верифицированных клинически и иммунологически) - 11 пациентов (8,5%)

Постнатальные факторы - у 2 пациентов (менингоэнцефалит сальмонеллезной этиологии и травматическая асфиксия), что составило 1,5%.

Доля различных факторов в этиологии синдрома Веста отражена на рисунке 2.

Рис. 2. Этиологические факторы синдрома Веста

Одним из основных критериев определения симптоматического характера эпилепсии является обнаружение структурных дефектов головного мозга методами неировизуализации. В ходе данного исследования был зафиксирован широкий спектр аномалий развития головного мозга в исследуемой популяции детей с младенческими и ранними детскими формами эпилепсии, представленных в таблице 2.

Таблица 2.

Аномалии строения головного мозга у больных синдромом Веста в сравнении с группой больных парциальными эпилепсиями младенческого и раннего детского возраста.

Патологические изменения в Синдром Парциальные Достоверность

головном мозге Веста* формы* различия (р) **

Норма 6 (4,6%) 11(6,1%) р>0,5

Диффузная корково- 32 (24,6%) 41 (22,8%) р>0,5

подкорковая атрофия

Диффузная корковая атрофия 41(31,5%) 49 (27,2%) р<0,5

Региональная лобно-височная 37 (28,5%) 54 (30%) Р>0,5

атрофия

Гемиатрофия: 5 (2,8%) р<0,25

левополушарная - 3 (1,7%)

правополушарная 2(1,1%)

Медиально-тепоральный 2 (1,5%) 16 (8,9%) р<0,01

склероз

Парасагиттальный некроз 15(11,5%) 19 (10,6%) р>0,5

Рубцово-склеротические изме-

нения (последствия нарушения 7(5,4%) 6 (3,3%) Р>0,5

мозгового кровообращения):

левополушарные 6 (4,6%) 4(2,2%)

правополушарные 1 (0,8%) 2(1,1%)

Вентрикуломегалия 67(51,6%) 71 (39,4%) р<0,05

Перивентрикулярная 13 (10%) 11(6,1%) р<0,25

лейкомаляция

Гипоплазия мозолистого тела 14 (10,6%) 9 (5%) р<0,1

Агенезия мозолистого тела 4(3,1%) 3 (1,7%) р>0,5

Калыщнаты 23 (17,7%) 18 (10%) Р<0,1

Сосудистые мальформации 5(3,9%) 9 (5%) р>0,5

Комплекс туберозного склероза 12 (9,2%) 7 (3,9%) Р<0,1

Микроцефалия 24 (18,5%) 17 (9,4%) р<0,05

Аномалия Денди-Уолкера 5 (3,9%) 6 (3,3%) р>0,5

Гемимегалэнцефалия 2 (1,5%) 1 (0,6%) Р>0,5

Фокальные кортикальные дисплазии 5 (3,9%) 14(7,8%) р<0,25

Полимикрогирия 2(1,5%) 1 (0,6%) р>0,5

Диффузная пахигирия 4(3,1%) - Р<0,1

Порэнцефалия 3 (2,3%) 8(4,4%) р<0,5

Гидранэнцефалия 1 (0,8%) 1 (0,6%) р>0,5

Шизэнцефалия - 3 (1,7%) р<0,5

* У одного пациента возможно сочетание нескольких видов нарушений.

** Достоверность (р) рассчитана по методике таблиц сопряженности и критерия

Как видно из данной таблицы, наиболее частыми изменениями при нейровизуализации явились атрофические. При синдроме Веста преобладали диффузные атрофические изменения. В случаях преимущественно регионального поражения - отмечалось доминирование лобно-височной локализации атрофического процесса.

Касательно пороков развития головного мозга отмечается преобладание диффузных (диффузная пахигирия, полимикрогирия) в группе синдрома Веста, в то время как, преимущественно, региональные (порэнцефалия, шизэнцефалия, фокальные кортикальные дисплазии) преобладали в структуре симптоматических парциальных форм.

Гемимегалэнцефалия преобладала в группе синдрома Веста, однако при данном нарушении в итоге отмечалась трансформация в симптоматические парциальные формы. В клинике отмечались асимметричные инфантильные спазмы с последующим присоединением парциальных приступов. На ЭЭГ регистрировался специфический паттерн - унилатеральная гипсаритмия.

Возраст дебюта больных с синдромом Веста варьировал от 1 до 16 месяца жизни ребенка (Рис. 3):

Рис.3. Возраст дебюта приступов у больных с синдромом Веста

зо -

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Возраст ребенка, мес

Обращает на себя двугорбый характер диаграммы, с пиками на 3-м и 5-6-м месяцах постнатальной жизни. Данный факт объясняется разным возрастом дебюта синдрома Веста в двух группах с разными этиологическими факторами (пренатальными и перинатальными). Средний возраст дебюта синдрома Веста с пренатальными этиологическими факторами составил 3,2 ± 1,6 мес, в то время, как синдром Веста с перинатальным генезом дебютировал в среднем в 5,6 ± 1,2 мес. Возраст дебюта криптогенной формы синдрома Веста составил 5,8 ± 0,6 мес. Единственный случай идиопатического синдрома Веста дебютировал по достижении ребенком 5 месячного возраста.

Приступы по типу инфантильных спазмов многообразны своими клиническими проявлениями и обладают выраженным полиморфизмом. Наблюдение за больными позволило обнаружить, что в большинстве случаев (67%) удавалось выявить у одного больного наличие двух и более типов спазмов. Результаты изложены в таблице 3.

Таблица 3. Характеристика приступов при синдроме Веста.

Виды приступов № %

Инфантильные спазмы 130 100%

Флексорные 72 55,5%

Экстензорные 34 26,2%

Флексорно-экстензорные 63 48,5%

Миоклонические 76 58,5%

Тонические 91 70,1%

Атонические 11 8,5%

Симметричные 106 81,6%

Асимметричные 55 42,4%

Серийные 109 83,8%

Только одиночные 21 16,2%

* У одного пациента может сочетаться несколько видов приступов (поэтому сумма превышает 100%).

В неврологическом статусе в большинстве случаев отмечались грубые нарушения: задержка психомоторного развития - в 99,3% случаев, в том числе тяжелая - у 79,3%, бульбарный синдром - у 14,6%, псевдобульбарный - у 36,3%, тетрапарез - у 24,6%, гипотонически-астатический синдром - 54,7%.

Электроэнцефалографическое исследование включало в себя рутинную запись во время бодрствования с динамическим контролем возрастных эволюционных изменений и реакции на проводимую антиэпилептическую терапию, а также исследование сна и, по показаниям, продолженное до 24 часов ЭЭГ- и видео-ЭЭГ-мониторирование с записью приступов.

Электроэнцефалографическое исследование детей с синдромом Веста показало, что основным, но не единственным электроэнцефалографическим паттерном при СВ является гипсаритмия (87% случаев). Результаты первичного ЭЭГ исследования проведенного в состоянии бодрствования у больных данной группы представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Интериктальные электроэнцефалографические характеристики в состоянии бодрствования у больных с синдромом Веста

ТипЭЭГ Количество больных* %*

Гипсаритмия: 113 87%

Типичная пшсаритмия 15 11,5%

Модифицированная пшсаритмия: 98 75,3%

Синхронизированный тип гипсаритмии 41 31,5%

Латерализованная гипсаритмия (с устойчивым преобладанием по одному из полушарий) 31 23,8%

Унилатеральная гипсаритмия 2 1,5%

С выраженным региональным компонентом 68 52,3%

С «супрессивно-взрывным» паттерном 18 13,8%

Паттерн «расщепленного» мозга 4 3%

Высокоамплитудная диффузная дельта-активность с невыраженным пик-волновым паттерном 5 3,8%

Отсутствие гипсаритмии: 17 13%

Региональные эпилептиформные изменения на ЭЭГ 8 6,2%

Мультирегиональная эпилептиформная активность на фоне относительно сохранной фоновой активности. 5 3,8%

Только замедление фоновой активности без признаков эпилептиформной активности 3 2,3%

Полное отсутствие изменений на ЭЭГ 1 0,8%

Всего больных: 130 100%

* У одного пациента возможно сочетание нескольких типов изменений

Число больных с наличием изменений на ЭЭГ, относящихся к различным вариантам гипсаритмии, составило 87% (113 пациентов). Таким образом, в нашем исследовании соотношение случаев обнаружения типичной и модифицированной гипсаритмии составило 13,3% и 86,7% соответственно.

По данным мировой литературы соотношение типичной гипсаритмии к модифицированной, оцененное Н.Оа^и в 1970 как 63 и 37%, в современных исследованиях составляет противоположное соотношение. В исследовании С.ОАйвазяна (1999 г) типичная гипсаритмия среди всех вариантов гипсаритмии у детей с инфантильными спазмами составляла 21,8%, а модифицированная 78,2%. Согласно данному исследованию, типичная гипсаритмия составляет 13,3% от всех видов гипсаритмии, что объясняется преобладанием симптоматических форм СВ в изучаемой группе. Другое объяснение заключается в том, что, по-видимому, типичная гипсаритмия является более редким паттерном в популяции больных синдромом Веста и характерна для, так называемого, «истинного» криптогенного варианта, который по последним данным европейских эпилептологов является достаточно редким состоянием по сравнению с симптоматическими парциальными эпилепсиями младенчества, «мимикрирующими» синдром Веста [Би1ас О., 2000].

Синхронизированный вариант модифицированной гипсаритмии, характеризовавшийся доминированием на ЭЭГ разрядов генерализованных билатерально-синхронных комплексов острая-медленная волна и появлением синхронизированных ритмов наблюдался в 31,5% от всех случаев с наличием модифицированной гипсаритмии (41 пациент). Наличие синхронизированной гипсаритмии с акцентуацией билатерально-синхронных пик-волновых комплексов в передних отделах полушарий было характерно для трансформации синдрома Веста в синдром Леннокса-Гасто.

Асимметричная гипсаритмия, характеризовавшаяся устойчивой унилатеральной асимметрией эпилептиформных изменений отмечалась в 23,8% (31 пациент). Унилатеральная асимметрия наблюдалась у детей с асимметричными симптоматическими инфантильными спазмами на фоне грубых пороков развития, преимущественно, одного полушария головного

мозга В 2 случаях у пациентов с гемимегалэнцефалией отмечался паттерн унилатеральной гипсаритмии (1,5%), при этом изменения, характерные для гипсаритмии отмечались в отведениях от одного пораженного полушария.

Гипсаритмия с персистированием «супрессивно-взрывного» паттерна, характеризовавшаяся наличием в структуре гипсаритмии периодов угнетения биоэлектрической активности длительностью 1-4 сек, чередующихся с вспышками медленных волн и пик-волновых комплексов была отмечена в 13,8% случаев (у 18 пациентов) Паттерн «подавление-вспышка», как правило, полностью исчезал к 1 году (у большинства - к 6 мес), но иногда длительно персистировал и сохранялся у одной пациентки до 2 летнего возраста. Данный паттерн нередко отмечался и при раннем дебюте симптоматических парциальных эпилепсии, сочетаясь при этом с выраженными фокальными или мультифокальными изменениями, что еще раз доказывает его неспецифический характер. Присутствие «супрессивно-взрывного» паттерна отмечалось у детей, с эволюцией из синдрома Отахара и у больных с ранним дебютом СВ (до 4 мес). В ряде случаев отмечалось сочетание паттерна «угнетение-вспышка» с другими вариантами модифицированной гипсаритмии. Нередко отмечалось наличие паттерна «угнетение-вспышка» только при записи ЭЭГ в состоянии сна.

Так как в настоящем исследовании наличие у ребенка на момент поступления других приступов кроме инфантильных спазмов являлось критерием исключения, частота региональных изменений на ЭЭГ составила всего 6,2%. Однако группа с фокальным компонентом составила 52,3% среди больных с изменениями на ЭЭГ по типу модифицированной гипсаритмии. Большинство детей с такими изменениями на ЭЭГ в анамнезе имели другие виды приступов, в том числе, с которых дебютировало данное заболевание; при этом в клинике чаще отмечались асимметричные инфантильные спазмы с парциальным компонентом. Данные пациенты к моменту госпитализации клинически соответствовали всем критериям диагноза «синдром Веста». Однако при динамическом наблюдении в стационаре, а также в катамезе, развили клиническую картину парциальных форм эпилепсии, и, по сути, таковыми и являлись, мимикрируя на определенном эволюционном этапе синдром Веста.

Для больных с криптогенными инфантильными спазмами характерно наличие типичной гипсаритмии с циркадными изменениями: во время бодрствования отмечалась фрагментация и редуцирование гипсаритмии с чередованием эпох выраженной эпилептиформной активности и участков относительно сохранной биоэлектрической активности головного мозга с наличием альфа-предшественника. В отдельных случаях гипсаритмию удавалось обнаружить только во время сна или сразу после пробуждения.

Больные с диагнозом синдрома Леннокса-Гасто составили 15 человек. Возраст дебюта приступов варьировал от 1 г 1 мес до 3 лет (дети с более поздним сроком дебюта не включались в данное исследование). У 2 пациентов (13,3%) была диагностирована криптогенная форма заболевания, остальные 13 пациентов (86,7%) были расценены как симптоматические. В генезе симптоматических форм основную роль играли исключительно перинатальные гипоксически-ишемические факторы (11 пациентов). В одном случае диагностирован факоматоз - туберозный склероз. В одном случае отмечена аномалия развития - синдром Арнольда-Киари тип I, при этом в сочетании с отягощенным перинатальным анамнезом и наличием также диффузной корковой атрофии, выявленной магнитно-резонансной визуализацией.

В структуре приступов доминировали тонические аксиальные и миатонические приступы (по 80%), атипичные абсансы и миоклонические - по 60%. У 5 пациентов отмечено сочетание 3-х типов приступов (у трех пациентов - это было сочетание тонических аксиальных, миоклонических и миатонических приступов). У 8 пациентов отмечено сочетание 4-х типов приступов. У двух пациентов было отмечено сочетание 5 типов приступов (тонические аксиальные, миатонические, атипичные абсансы, негативный эпилептический миоклонус и генерализованные тонико-клонические приступы). Эпилептический статус атипичных абсансов и статус ГТКП отмечался у 46,7% пациентов.

Основным ЭЭГ-патгерном было замедление основной активности фона -в 100% случаев и генерализованная 1,5-2,5 Гц пик-волновая активность - 93,3%.

Группа детей с парциальными формами эпилепсии составила 180 пациентов, из них 168 пациентов (93,3%) - дети с симптоматическими парциальными формами эпилепсии. Криптогенные формы отмечены у 9 пациентов (5%). Больные с идиопатическими парциальными формами эпилепсии - 3 пациента (1,7%), включая 1 случай раннего дебюта роландической эпилепсии, 1 случай раннего дебюта аутосомно-доминантной лобной эпилепсии с ночными приступами, 1 случай доброкачественной парциальной эпилепсии младенчества (синдром Ватанабе).

При изучении клинической характеристики приступов обращаел на себя внимание тот факт, что при симптоматических и криптогенных парциальных эпилепсиях с дебютом до 3 летнего возраста у 20,5% встречались приступы по типу инфантильных спазмов, при этом в 5% случаев они могли носить типичный симметричный характер, а в 7,8% случаев отмечался серийный характер приступов. При этом посредством видео-ЭЭГ мониторирования с записью приступной ЭЭГ и кинематики приступа удалось доказать их парциальный генез и вторично-генерализованный характер.

Выделяется и такой факт, что приступы по типу атипичных абсансов и атонические приступы, ранее считавшиеся исключительно генерализованными, являлись характерными и для парциальных форм (таких как орбито-фронтальная лобная эпилепсия и синдром псевдо-леннокса) и встречались в 9,4% случаев. Схожие с ними псевдоабсансы, как правило, височного генеза, отмечались 11,7% случаев. Атонические приступы и генерализованные тонические приступы, характерные для синдрома Леннокса-Гасто встречаются в 10,5% и 43,3% соответственно и являются характерными для симптоматических лобных форм эпилепсии.

В ходе исследования была изучена возрастная эволюция эпилептических синдромов. Эволюционные изменения синдрома Отахара включали трансформацию в синдром Веста в 60% случаев и в парциальные формы - в 40%. Для ранней миоклонической энцефалопатии было характерно персистирование приступов. Отмечен единственный уникальный случай

достижения ремиссии длительностью более 6 месяцев с использованием нового антиэпилептического препарата - фризиума.

В ходе исследования определены факторы риска трансформации СВ в другие эпилептические синдромы. Критерии трансформации эпилептических синдромов младенческого и раннего детского возраста представлены в таблице 5:

Таблица 5. Критерии трансформации эпилептических синдромов

младенческого и раннего детского возраста.

Форма Критерии Критерии ЭЭГ Критерии Исход

эпилепсии клиники нейровизуализации

Сицдром Отахара Серийные тонические спазмы симметричные Супрессивно-взрывной паттерн (СВП)наЭЭГ Диффузные пороки развития головного мозга Трансформация в сицдром Веста

Серийные тонические спазмы асимметричные + парциальные приступы СВП в сочетании с региональным акцентом Локальное поражение головного мозга Трансформация в парциальные формы

Ранняя миоклони-ческая энцефалопатия Множественные фрагментарные и диффузные миоклонии СВП, транзиторная трансформация в модифицированную гипсаритмию, синхронизированные полиспайк-волны Неспецифичны. Гипоксически-ишемическое поражение ЦНС. Персисти- рование приступов. Летальный исход

Синдром Веста Симметричные инфантильные спазмы Типичная гипсаритмия, последующее нарастание черт синхронизации преимущественно в лобных отделах Отсутствие изменений, лобно-височная атрофия Трансформация в синдром Леннокса-Гасто

Асимметричные инфантильные спазмы Модифицированная гипсаритмия с региональным акцентом Локальное поражение головного мозга Трансформация в парциальные формы

Симметричные и асиммтеричные инфантильные спазмы Модифицированная гипсаритмия с СВП и мультирегиональными акцентуациями Грубые диффузные пороки головного мозга Персисти-рование инфантильных спазмов

Отмечена принципиальная разница клинико-анатомо-

электрофизиологических показателей, а также вариантов эволюции и прогноза при криптогенной и симптоматической форме синдрома Веста, что позволяет рассматривать их как различные нозологические единицы. Кригггогенная форма синдрома Веста составила всего 3,8% от всех больных синдромом Веста (5 человек). При этой форме наблюдалась полная ремиссия на фоне монотерапии вальпроатами у 3 пациентов, в то время как у 2 была отмечена относительная резистентность к базовым АЭП, в том числе, и в комбинациях. При криптогенной форме наблюдалась эволюция в синдром Леннокса-Гасто по мере присоединения к миоклоническим флексорным спазмам тонических аксиальных приступов и приступов падений к возрасту 1,5 лет. На ЭЭГ отмечалась картина типичной гипсаритмии с постепенным нарастанием черт синхронизации и переходом в генерализованную медленную 1,5-2,5 Гц пик-волновую эпилептиформную активность.

Симптоматическая форма синдрома Веста (при отсутствии наступления ремиссии) претерпевала трансформацию в симптоматические парциальные формы эпилепсии, что наблюдалось у 26 пациентов (21%). При этом у 23 пациентов (18,6%) отмечена непосредственная трансформация в парциальные формы по мере присоединения классических парциальных приступов. В том числе в 4 случаях (3,2%) вслед за короткой ремиссией отмечался срыв антиэпилептической терапии с появлением уже четких парциальных приступов вместо инфантильных спазмов. В 3 случаях (2,4%) - отмечена транзиторная трансформация (или скорее мимикрия) синдрома Леннокса-Гасто в виде присоеднинения атипичных абсансов, астатических приступов и аксиальных тонических спазмов. Однако, при дальнейшем наблюдении отмечено появление классических парциальных приступов (гемиконвульсивных, адверсивных и гипермоторных), характерных для лобной эпилепсии с наличием региональной эпиактивности в лобных отделах полушарий, доказанностью феномена вторичной билатеральной синхронизации и парциального генеза приступов посредством видео-ЭЭГ мониторирования. При долгосрочном наблюдении

предполагается трансформация большинства симптоматических форм СВ в парциальные в случаях отсутствия достижения ремиссии.

По сути, симптоматическая форма синдрома Веста (или правильнее называть в данном случае - синдрома инфантильных спазмов) является вариантом течения симптоматической парциальной эпилепсии, на определенном эволюционном этапе за счет особенностей эпилептогенеза у младенцев, мимикрирует истинный синдром Веста, являющийся генерализованной формой эпилепсии [Би1ае О., 2000].

Смертность в группе детей с синдромом Веста составила 4% (умерло 5 детей). Прогностически неблагоприятным для жизни фактором является наличие бульбарного синдрома. У 4 детей непосредственной причиной смерти являлась сердечно-легочная недостаточность на фоне хронических рецидивирующих пневмоний. У 1 ребенка отмечен синдром внезапной детской смерти на фоне добавления кортикостероидных препаратов к терапии вигабатрином.

В группе детей с симптоматической формой синдрома Веста благоприятный исход в виде наступления ремиссии отмечен у 42 детей (33,9%), при этом у 15 пациентов (12,1%) была достигнута ремиссия на фоне монотерапии (вальпроатами - у 13 пациентов и бензодиазепинами - у 2 пациентов). В большинстве случаев при недостаточной эффективности монотерапии приходилось использовать комбинации из двух и, реже - из трех антиэпилептических препаратов. При этом полная терапевтическая ремиссия достигнута у 27 пациентов (21,8%), в том числе у 24 (18,5%) пациентов ремиссия была достигнута на фоне приема 2 антиэпилептических препаратов (АЭП) и на комбинации из 3-х АЭП - у 3 пациентов (2,3 %).

Наиболее эффективной комбинацией при симптоматической форме синдрома Веста, с очаговыми структурными дефектами и регионально-акцентуированными изменениями на ЭЭГ была комбинация высоких дозировок вальпроатов (>60 мг/кг в сутки) и средних карбамазепина (15-25 мг/кг в сутки) -терапевтическая эффективность у 31 пациента (23,9% случаев) с достижением ремиссии у 9 (6,9%) пациентов.

При миоклонических инфантильных спазмах, выраженных чертах синхронизации, а также эпизодических обострениях течения заболевания (в качестве «скоропомощных») применялись комбинации вальпроатов с бегоодиазепинами с достаточно высоким терапевтическим эффектом - у 36 пациентов (27,7%), с достижением ремиссии у 5 (3,8%). Но, к сожалению, урежение приступов часто было непродолжительным с феноменом «ускальзания» от терапии и развитием привыкания. Трудности возникали с отменой препарата в случае недостаточной эффективности из-за учащения приступов в ответ на отмену. Достаточно долгосрочный эффект отмечался при использовании препарата клобазам (фризиум) в дозе 0,2-1,0 мг/кг в сутки, однако, также нередко отмечался феномен «ускользания» от терапии.

При применении новых антиэпилептических препаратов хорошо показали себя топамакс и фризиум. Зафиксирован случай достижения ремиссии при ранней миоклонической энцефалопатии на терапии фризиумом. Топамакс в комбинированной терапии позволил добиться ремиссии у 10 детей (4 ребенка с синдромом Веста, 6 детей - с симптоматическими парциальными формами), ранее показавших выраженную фармакорезистентность и снизить частоту приступов более чем в 2 раза у 16 таких пациентов. Однако, отмечены единичные случаи (2 пациента) учащения эпилептических приступов на фоне введения топамакса. Единственная попытка применения топамакса в качестве монотерапии у пациентки с симптоматической формой синдромом Веста с туберозным склерозом привела к учащению серийных миоклонических инфантильных спазмов симметричного характера, и усиления явлений синхронизации на ЭЭГ с высокой представленностью генерализованных разрядов

Карбамазепин, ламотриджин, реже - вигабатрин и в единичных случаях -топамакс, вызывали фармакоиндуцированные изменения в виде усиления феномена билатеральной синхронизации на ЭЭГ. Данный феномен проявлялся клинически аггравацией миоклонических приступов. Провокация и усиление явлений фотосенситивности в виде единичных случаев отмечено при применении в качестве добавочной терапии ламиктала и карбамазепина.

Выводы;

1. Изучение репрезентативной группы из 338 детей с младенческими и ранними детскими формами эпилепсии, позволило оценить распространенность отдельных эпилептических синдромов в данной возрастной группе (до 3 лет): парциальные формы - 53,2%, синдром Веста- 38,5%, синдром Леннокса-Гасто - 4,4%, синдром Отахара - 1,5%, ранняя миоклоническая энцефалопатия - 0,9%, синдром Драве - 0,9%, миоклонически-астатическая эпилепсия - 0,6%.

2. Отмечен неспецифический характер инфантильных спазмов, которые характерны не только для синдрома Веста и ранних младенческих эпилептических энцефалопатии, но и для парциальных форм эпилепсии (20,5 % случаев).

3. Отмечена принципиальная разница клинико-анатомо-электрофизиологических данных, а также вариантов эволюции и прогноза при криптогенной и симптоматической формах синдрома Веста, что позволяет рассматривать их как различные нозологические формы. Выявлено, что симптоматическая форма синдрома Веста является, по сути, вариантом течения симптоматической парциальной эпилепсии, мимикрирующей генерализованные приступы на раннем эволюционном этапе.

4. Установлены варианты возрастной эволюции эпилептических синдромов младенческого возраста. Синдром Отахара трансформируется в синдром Веста (60%) и парциальные формы (40%). Для криптогенной формы синдрома Веста характерна эволюция в синдром Леннокса-Гасто (40%) и относительно благоприятный прогноз в виде наступления медикаментозной ремиссии в 60% случаев. Симптоматические варианты синдрома Веста склонны к персистированию приступов и в 21% случаев трансформируются в симптоматические парциальные формы до 3 летнего возраста.

5. Учет факторов риска синдромологической трансформации, применение дифференцированной антиэпилептической терапии с включением новых препаратов позволяет получить положительный терапевтический эффект у 78,8% больных синдромом Веста. Полная терапевтическая ремиссия

отмечалась в 60% случаях криптогенных форм и 33,9% симптоматических форм СВ (общая группа - 35,4%).

6. Отмечены фармакоиндуцированные изменения клинико-элекгрофизиологических показателей в виде усиления эпилептического миоклонуса и усиления феномена вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ при применении таких препаратов, как карбамазепин, ламотриджин, вигабатрин и в единичных случаях - топамакс.

Практические рекомендации:

1. В диагностике младенческих и ранних детских форм эпилепсии следует применять клинико-анатомо-электрофизиологический подход. Обследование должно включать четкую клиническую характеристику эпилептических приступов, исследование неврологического статуса ребенка с оценкой психомоторного развития, электроэнцефалографическое исследование с применением, по показанию, видео-ЭЭГ мониторирования, обязательное применение методов нейровизуализации. Методом выбора является магнитно-резонансная визуализация.

2. Препаратами стартовой терапии для всех форм эпилепсии в данной возрастной группе следует считать производные вальпроевой кислоты.

3. Применение карбамазепина противопоказано в качестве монотерапии при синдроме инфантильных спазмов из-за высокого риска аггравации приступов. В то же время комбинация вальпроатов и карбамазепина является наиболее оптимальной при симптоматической форме синдрома Веста с асимметричными инфантильными спазмами и парциальными чертами, а также при симптоматических парциальных эпилепсиях.

4. Наличие очагового кортикального дефекта, коррелирующего с региональной эпилептиформной активностью, в случае обнаружения ранней фармакорезистентности, является показанием к оперативному лечению с целью препятствия последующего развития эпилептической энцефалопатии за счет воздействия приступов на развивающийся мозг.

Список работ, опубликованных по теме диссертации;

1. Холин АА, Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Ильина Е.С. Электроэнцефалографические характеристики синдрома Веста // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2002; 102(5):40-44.

2. Карлов ВА., Мухин К.Ю., Айвазян CO., Глухова Л.Ю., Миронов М.Б., Холин АА, Туликова Е.А Роль видео-ЭЭГ мониторинга в дифференциальной диагностике пароксизмальных состояний. // Материалы первой международной конференции «Высокие медицинские технологии XXI века». 2-9 ноября 2002 г. Бенидорм. Испания.

3. Туликова Е.А, Карлов В.А, Айвазян CO., Глухова Л.Ю., Миронов М.Б., Холин А.А. Применение видео-ЭЭГ мониторинга для дифференциальной диагностики парциальных эпилептических припадков и приступов неэпилептического происхождения. // Сборник медицинских научных работ «Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии». Ростов-на-Дону, 2002 г.

4. Холин АА, Мухин К.Ю., Петрухин АС, Ильина Е.С. Электроэнцефалографические характеристики синдрома Веста // Тезисы докладов IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва 2002 г.

5. Мухин К.Ю., Холин АА, Петрухин А.С., Глухова Л.Ю., Зайцева М.Н. Электроклиническая характеристика синдрома Ландау-Клеффнера. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2003; 103(9): 16-27.

Заказ №214. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

К20 787

Актуальность проблемы:

Работа посвящена наиболее тяжелым в плане диагностики, тактики лечения и прогноза формам эпилепсии - эпилептическим энцефалопатиям младенческого возраста. Проблема изучения влияния эпилептического процесса на развивающийся мозг ребенка, так называемая эпилептология развития, является перспективным и бурно развивающимся в последнее десятилетие направлением эпилептологии.

Эпилепсия в 50% случаев дебютирует в младенческом и раннем детском возрасте [Петрухин А.С., 2000]. Эпилептические приступы, возникающие в младенческом и раннем детском возрасте, оказывают наиболее губительное воздействие на развивающийся мозг ребенка, по сравнению с таковым у взрослого, вызывая развитие ранних эпилептических энцефалопатии [S.Ohtahara, 1999]. Данные формы в подавляющем большинстве случаев приводят к грубой задержке психического и моторного развития ребенка, обусловливают высокий процент резистентных форм и последующей инвалидизации пациентов. Следовательно, первоочередными задачами являются ранняя и точная диагностика формы эпилепсии и назначение адекватной антиэпилептической терапии. В последнее время существенно меняется взгляд на эпилептические энцефалопатии младенческого и раннего детского возраста их клинико-электроэнцефалографические характеристики, остаются открытыми проблемы нозологической самостоятельности отдельных эпилептических синдромов и вопросы трансформации одних форм в другие [O.Dulac, 2000].

В связи с данными фактами, большое значение имеет исследование эволюции эпилептических синдромов, новое сравнительно недавно появившееся и стремительно развивающееся направление в эпилептологии за последнее десятилетие. Данный аспект эпилептологии призван изучать механизмы манифестации, клинические признаки, клиническую нейрофизиологию и течение заболевания с точки зрения развития. Основателем данного направления и наиболее крупным мировым экспертом по данному вопросу является профессор детской неврологии Университета Окаяма (Япония) Sh.Ohtahara, который впервые ввел понятие «эпилептология развития» и описал отдельную нозологическую форму ранней эпилептической энцефалопатии (синдром Отахара) [Sh.Ohtahara, 1978].

Изучение данной группы заболеваний с учетом комплексного клинико-электро-анатомического подхода необходимо для проведения более качественной диагностики формы эпилепсии, рационального подбора антиэпилептических препаратов (АЭП) и их комбинаций, а также для оценки прогноза заболевания.

Целыо исследования явилось изучение возрастных и фармакоиндуцированных клинических и электроэнцефалографических изменений в динамике при младенческих и ранних детских формах эпилепсии; разработка эффективных критериев диагностики, подбора антиэпилептической терапии и прогнозирования исходов.

Задачи исследования;

1. Уточнение клинической характеристики отдельных эпилептических синдромов младенческого и раннего детского возраста с дебютом до 3 лет.

2. Изучение распространенности инфантильных спазмов и их клинические особенности среди эпилептических энцефалопатий и симптоматических парциальных форм эпилепсии.

3. Определение возрастных и фармакоиндуцированных изменений биоэлектрической активности головного мозга при исследовании в динамике.

4. Изучение вариантов эволюции эпилептических синдромов и определение факторов, влияющих на развитие и прогноз заболевания.

Научная новизиа:

1. Впервые, помимо возрастных эволюционных изменений, проведен анализ фармакоиндуцированных клинических и электрофизиологических изменений в динамике при младенческих и ранних детских формах эпилепсии.

2. Впервые проведена оценка распространенности приступов по типу инфантильных спазмов как неспецифической реакции незрелого мозга на эпилептический процесс при ранних эпилептических энцефалопатиях (в том числе синдроме Веста) и парциальных младенческих эпилепсиях.

3. В оценке вариантов эволюции эпилептических синдромов использован комплексный клинико-электро-анатомический подход, показавший принципиальное качественное и количественное различие вариантов эволюции при криптогенных и симптоматических формах.

4. Проведена оценка использования новых антиэпилептических препаратов (вигабатрин, ламиктал, топамакс, фризиум) при лечении младенческих и ранних детских форм эпилепсии.

Практическая значимость:

1. Систематизированы данные электроэнцефалографических исследований в динамике и результаты нейровизуализации при младенческих и ранних детских формах эпилепсии: синдроме Отахара, ранней миоклонической энцефалопатии Айкарди, синдроме Веста, синдроме Леннокса-Гасто, симптоматических и криптогенных парциальных форм эпилепсии.

2. Уточнены клинико-анатомо-электрофизиологические критерии диагностики и дифференциальной диагностики указанных синдромов, проведена оценка специфичности отдельных признаков.

3. Обоснованы принципы назначения препаратов и методы антиэпилептической терапии изученных эпилептических синдромов с учетом клинико-анатомо-элетрофизиологического подхода.

4. Выявлены возможные варианты эволюции и оценены факторы, влияющие на прогноз эпилептических синдромов младенческого и раннего детского возраста.

5. Создан электронный банк данных электроэнцефалографических исследований и нейровизуализации при младенческих и ранних детских форм эпилепсии.

Внедрение в практику

Материалы диссертации реализованы в практической деятельности отделений психоневрологии и эпилепсии №2, психоневрологии №1 и нейрохирургии Российской детской клинической больницы, медицинского центра «Невро-Мед» г. Москвы. Основные положения диссертации включены в программу преподавания нервных болезней на циклах «Эпилептология» и «Клиническая электроэнцефалография» ФУВ кафедры нервных болезней педиатрического факультета РГМУ. Материалы диссертации изложены в главах 5, 6 и 7 атласа: «Эпилепсия. Атлас электро-клинической диагностики». Мухин К.Ю., Петрухина А.С., Глухова Л.Ю., 2004 г.

Область применения — практическое здравоохранение, неврологические, психоневрологические, нейрохирургические отделения стационаров, поликлиник, психоневрологические диспансеры.

Ожидаемая медико-социальная и экономическая эффективность

- комплексный анализ клинических, электроэнцефалографических и нейрорадиологических показателей будет способствовать более качественному и дифференцированному подходу к диагностике, рациональному подбору антиэпилептической терапии и прогнозированию развития заболевания.

Апробация работы осуществлена 02.04.2003 г на заседании кафедры нервных болезней с курсом ФУВ педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, содержит 27 рисунков, 4 диаграммы и 18 таблиц. Она состоит из введения, обзора литературы, описания объекта и методов исследования, пяти глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, списка работ по теме и списка литературы (150 наименований, из них 42 отечественных авторов, 108 - иностранных).

Выводы:

1. Изучение репрезентативной группы из 338 детей с младенческими и ранними детскими формами эпилепсии, позволило оценить распространенность отдельных эпилептических синдромов в данной возрастной группе (до 3 лет): парциальные формы - 53,2%, синдром Веста - 38,5%, синдром Леннокса-Гасто - 4,4%, синдром Отахара - 1,5%, ранняя миоклоническая энцефалопатия - 0,9%, синдром Драве -0,9%, миоклонически-астатическая эпилепсия — 0,6%.

2. Отмечен неспецифический характер инфантильных спазмов, которые характерны не только для синдрома Веста и ранних младенческих эпилептических энцефалопатий, но и для парциальных форм эпилепсии (20,5 % случаев).

3. Отмечена принципиальная разница клинико-анатомо-электрофизиологических данных, а также вариантов эволюции и прогноза при криптогенной и симптоматической формах синдрома Веста, что позволяет рассматривать их как различные нозологические формы. Выявлено, что симптоматическая форма синдрома Веста является, по сути, вариантом течения симптоматической парциальной эпилепсии, мимикрирующей генерализованные приступы на раннем эволюционном этапе.

4. Установлены варианты возрастной эволюции эпилептических синдромов младенческого возраста. Синдром Отахара трансформируется в синдром Веста (60%) и парциальные формы (40%). Для криптогенной формы синдрома Веста характерна эволюция в синдром Леннокса-Гасто (40%) и относительно благоприятный прогноз в виде наступления медикаментозной ремиссии в 60% случаев. Симптоматические варианты синдрома Веста склонны к персистированию приступов и в 21% случаев при сроке наблюдения до 3 лет трансформируются в симптоматические парциальные формы.

5. Учет факторов риска сиидромологической трансформации, применение дифференцированной антиэпилептической терапии с включением новых препаратов позволяет получить положительный терапевтический эффект у 78,8% больных синдромом Веста. Полная терапевтическая ремиссия отмечалась в 60% случаях криптогенных форм и 33,9% симптоматических форм СВ (общая группа - 35,4%).

6. Отмечены фармакоиндуцированные изменения клинико-электрофизиологических показателей в виде усиления эпилептического миоклонуса и усиления феномена вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ при применении таких препаратов, как карбамазепин, ламотриджин, вигабатрин и в единичных случаях -топамакс.

Практические рекомендации:

1. В диагностике младенческих и ранних детских форм эпилепсии следует применять клинико-анатомо-электрофизиологический подход. Обследование должно включать четкую клиническую характеристику эпилептических приступов, исследование неврологического статуса ребенка с оценкой психомоторного развития, электроэнцефалографическое исследование с применением, по показанию, видео-ЭЭГ мониторирования, обязательное применение методов нейровизуализации. Методом выбора является магнитно-резонансная визуализация.

2. Препаратами стартовой терапии для всех форм эпилепсии в данной возрастной группе следует считать производные вальпроевой кислоты.

3. Применение карбамазеиина противопоказано в качестве монотерапии при синдроме инфантильных спазмов из-за высокого риска аггравации приступов. В то же время комбинация вальпроатов и карбамазепина является наиболее оптимальной при симптоматической форме синдрома Веста с асимметричными инфантильными спазмами и парциальными чертами, а также при симптоматических парциальных эпилепсиях.

4. Наличие очагового кортикального дефекта, коррелирующего с региональной эпилептиформной активностью, в случае обнаружения ранней фармакорезистентности, является показанием к оперативному лечению с целью препятствия последующего развития эпилептической энцефалопатии за счет воздействия приступов на развивающийся мозг.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Холин А.А., Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Ильина Е.С. Электроэнцефалографические характеристики синдрома Веста // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2002; 102(5):40-44.

2. Карлов В.А., Мухин К.Ю., Айвазян С.О., Глухова Л.Ю., Миронов М.Б., Холин А.А., Туликова Е.А. Роль видео-ЭЭГ мониторинга в дифференциальной диагностике пароксизмальных состояний. // Материалы первой международной конференции «Высокие медицинские технологии XXI века». 2-9 ноября 2002 г. Бенидорм. Испания.

3. Туликова Е.А., Карлов В.А., Айвазян С.О., Глухова Л.Ю., Миронов М.Б., Холин А.А. Применение видео-ЭЭГ мониторинга для дифференциальной диагностики парциальных эпилептических припадков и приступов неэпилептического происхождения. // Сборник медицинских научных работ «Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии». Ростов-на-Дону, 2002 г.

4. Холин А.А., Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Ильина Е.С. Электроэнцефалографические характеристики синдрома Веста // Тезисы докладов IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва 2002 г.

5. Мухин К.Ю., Холин А.А., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю., Зайцева М.Н. Электроклиническая характеристика синдрома Ландау-Клеффнера. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2003; 103(9): 16-27.

6. Петрухин А.С., Холин А.А., Голосная Г.Б. Глава 5. Особенности ЭЭГ в неонатальном периоде. // «Эпилепсия. Атлас электроклинической диагностики». Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю. «Альварес Паблишинг». Москва. 2004 г.

7. Холин А.А. Глава 6. Неонатальные судороги и эпилептические энцефалопатии младенчества. // «Эпилепсия. Атлас электро-клинической диагностики». Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю. «Альварес Паблишинг». Москва. 2004 г.

8. Холин А.А., Мухин К.Ю. Глава 7. Синдром Веста. // «Эпилепсия. Атлас электро-клинической диагностики». Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю. «Альварес Паблишинг». Москва. 2004 г.