Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Возможности пренатальных скрининговых программ в системе многоуровневой профилактики врожденной патологии у детей

На правах рукописи

Шестовских Ольга Леонндовна

ВОЗМОЖНОСТИ ПРЕНАТАЛЬНЫХ СЖРИНИНГОВЫХ ПРОГРАММ В СИСТЕМЕ МНОГОУРОВНЕВОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ВРОЖДЕННОЙ ПАТОЛОГИИ У ДЕТЕЙ

14.00.01 —акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск-2007

003056219

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на кафедре акушерства и гинекологии № 2

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Рудакова Елепа Борисовна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Башмакова Надежда Васильевна

доктор медицинских наук, профессор Узлова Татьяна Васильевна

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет».

Защита диссертации состоится «24» апреля 2007 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.117.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «20» марта 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор В. Ф. Долгушнпа

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. При появлении на свет 2,5-3% всех новорожденных обнаруживают различные пороки развития. При этом около 1% составляют генетические болезни, примерно 0,5% - хромосомные болезни и, в среднем, -1,5-2% приходится на долю врожденных пороков развития (ВПР), обусловленных действием неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов [Бочков Н. П., 2001; Филиппова М. О., 2002].

Больные с такими нарушениями занимают около 30% коек в детских стационарах. На их лечение государство вынуждено расходовать огромные средства, поэтому профилактика наследственной и врожденной патологии имеет не только медицинское, но и большое социальное значение. [Новиков П. В., 2006].

Приказ МЗ РФ № 457 от 28 декабря 2000 г. «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей» обозначил задачи пренатальной диагностики и основные мероприятия по профилактике рождения детей с тяжелой врожденной патологией. Для решения этих задач уже на протяжении 6 лет расходуются значительные средства [Жученко Л. А., Склянкина И. В., Мельникова Е. Н., 2006].

Однако, несмотря на внедрение в практическое здравоохранение в РФ в целом и в Омской области в частности пренатальных биохимического и ультразвукового скринингов, частота ВПР и хромосомных аномалий (ХА) среди новорожденных остается на довольно высоком уровне [Новиков П. В., 2006].

Сложившаяся ситуация требует оценки эффективности проводимых скрининговых программ. Разрозненные исследования на отдельных территориях в этом направлении проводились. Однако, на сегодняшний день нет комплексного анализа работы службы пренатальной диагностики, организованной в соответствии с приказом МЗ РФ № 457 [Николаева Е. И., 2005]. Кроме того, не определены реальные и потенциальные возможности применения комплекса скрининго-диагностических мероприятий для профилактики ВПР у беременных женщин на отдельно взятой территории.

Все вышеперечисленное послужило основанием для проведения диссертационного исследования.

Цель исследования. Повышение эффективности пренатальных скрининговых программ, проводимых у беременных, путем совершенствования организационных и диагностических мероприятий.

Задачи исследования: 1. Оценить эффективность пренатального скрининга у беременных, проводимого в соответствии с приказом МЗ РФ № 457 на территории Омской области за период с 1998 г. по 2002 г.

2. Изучить диагностические возможности проводимого на территории Омской области пренатального скринингау беременных на основании сопоставления клинико-лабораторных, аппаратных (ультразвуковых) и морфологических данных.

3. Определить уровень организации пренатального скрининга на территории Омской области с выявлением причин, снижающих его эффективность.

4. Выявить материнские факторы риска рождения детей с врожденными пороками и хромосомными аномалиями на территории Омской области.

5. Обосновать оптимальный алгоритм организационных и диагностических мероприятий в проведении скрининговых программ у беременных на территории Омской области.

Научная новнзна. В работе впервые на территории Омской области определены факторы риска рождения детей с врожденными пороками развития и хромосомными аномалиями, в полном объеме проанализировано состояние службы пренаталыюй диагностики и дана оценка эффективности внедрения в практическое здравоохранение приказа МЗ РФ № 457 от 28 декабря 2000 г. «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей», определены пути совершенствования системы профилактики врожденной патологии в городе Омске и районах области.

Практическая значимость работы. Выявлены организационные и диагностические дефекты в проведении пренагальных скринингов на территории Омской области, предложены оптимальные организационный и диагностический алгоритмы для совершенствования службы пренатальной диагностики Омской области, направленные на профилактику врожденной и наследственной патологии и снижение перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности в городе Омске и области.

Внедрение результатов исследования. Исследование проводилось в рамках областных целевых программ «Дети Омской области», «Здоровая женщина - здоровый ребенок», «Социальная поддержка инвалидов»; в соответствии с договором «О совместных исследованиях по вопросам профилактики и коррекции врожденных пороков развития у плода и новорожденного», заключенного между ГУНЦ АГиП РАМН и ГОУ ВПО «Омская государственная Медицинская Академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Российской Федерации.

По результатам исследования разработаны методические рекомендации «Пренатальные скрининговые программы в профилактике рождения детей с врожденной патологией», которые внедрены в работу специалистов медико-генетической консультации Омской области, акушеров-гинекологов и среднего медицинского персонала женских консультаций горо-

да Омска и районов области. Результаты исследования используются в педагогическом процессе для студентов, врачей-интернов и клинических ординаторов на кафедрах акушерства и гинекологии ОмГМА.

Апробация работы и публикации. Основные результаты работы доложены и обсуждены на 2-м съезде РАСПМ «Перинатальная неврология» (Москва, 1997), на конференции по перинатальной кардиологии (Екатеринбург, 1998), на конгрессе педиатров России (Москва, 1999), на П Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2000), на IX съезде педиатров России, (Москва, 2001), на 4-м съезде медицинских генетиков России (Уфа, 2005).

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Пренатальные скрининговые программы, проводимые на территории области в соответствии с приказом № 457 МЗ РФ, позволили в 2002 г. положительно повлиять на структуру младенческой и ранней нео-I шальной смертности. Недостаточная эффективность пренатальной диагностики врожденной и наследственной патологии связана с неполным использованием диагностических и организационных возможностей службы в Омской области.

2. Повышение диагностических возможностей пренатальных скринин-говых программ у беременных связано с использованием региональных нормативов для биохимического скрининга II триместра и дифференцированной трактовкой результатов на сывороточные маркеры, с формированием среди пациенток групп риска по врожденным порокам развития и хромосомным аномалиям у плода, с проведением по показаниям повторного тестирования беременных на альфа-фетопротеин(АФП) и хориогонический гонадотропин (ХГЧ), с проведением 1-го этапа эхографического сканирования в 12-13 недель беременности, с направлением на ультразвуковое исследование Пуров-ня, минуя I, беременных групп риска по врожденным аномалиям у плода.

3. Предложенный алгоритм организационных мероприятий и более полное использование диагностических возможностей пренатальных скрининговых программ позволили повысить эффективность пренатальных скринингов, проводимых у беременных, и снизить раншою неонатальную смертность от врожденных аномалий в Омской области на 29,7% (р<0,05).

Объем и структура двссертации.

Работа изложена на 13 7 страницах компьютерного текста, состоит из введения и 6 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Иллюстрирована 55 таблицами, 15 рисунками. Библиографический указатель содержит 256 работ, из них 129 отечественных и 127 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы.

Работа выполнялась в 1998-2002 гг. на базе Областного Клинического Диагностического Центра (ОКДЦ) г. Омска. Для решения поставленных задач применялись различные методы. Дизайн исследования показан на рис. 1.

Критерии включения пациенток в исследование: пренатально диагностированные ВПР у плода (п=494), выявленные хромосомные аномалии у плода или новорожденного (п=94), пациентки родившие в срок детей без признаков ВПР и хромосомной патологии (п=94), наличие полной и достоверной информации об объеме пренатального обследования беременной, верификация пренатального и постнатального диагнозов.

Критерии исключения пациенток из исследования: отсутствие верификации пренатального и постнатального диагнозов, отсутствие полной и достоверной информации об объеме пренатального обследования беременной.

В соответствии с поставленными задачами при выполнении работы нами был использован комплексный подход, предусматривающий: кли-никогенеалогический, биохимический, эхографический, цитогенетичес-кий и медико-статистический методы исследования.

Опрос пациенток проводился по единому алгоритму приема врача Омского Клинического Диагностического Центра. Регистрационной формой являлся электронный вариант бланка консультации генетика-перинаголога

Пренатальный биохимический скрининг на материнские сывороточные маркеры АФП и ХГЧ проводился в лаборатории иммуноферментно-го анализа ОКДЦ твердофазным иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов АФП ИФА «Диашпос» и в-ХГ ИФА «Ди-аплюс» на аппаратах Cobas Core I и Cobas Core II швейцарской фирмы Roshe Diagnostic.

Пренатальный ультразвуковой скрининг 1 -го этапа проводился в центральных районных больницах (ЦРБ) и женских консультациях г. Омска в 1998-2000 гг. на УЗ-аппаратах класса RT, Aloka-500, в 2001-2003 гг. -Aloka-630, Sonoline.

Эхографическое обследование беременных - II уровень диагностики — проводилось в отделе лучевой диагностики ОКДЦ на ультразвуковых аппаратах «Combison-53 0» австрийской фирмы Kretztechnik и Aloka-630 японской фирмы Aloka специалистами, прошедшими тематическую подготовку по «генетическому ультразвуку» и постоянно повышающими свой профессиональный уровень в этом разделе работы. Двухмерное исследование проводилось по общепринятой методике. Данные фетомет-рии сравнивали с нормативными показателями, разработанными В. Н. Да-

Дизайн исследования

Рис. 1. Дизайн исследования 1

выдовым с соавт. (1990). Для традиционного сканирования использовался конвексный датчик 5 МГц. Пороки развития классифицировались в соответствии с критериями, предложенными Р. Ромеро с соавт. (1994). Для получения объемного изображения методом ЗЭ-эхографии использовался специальный трансабдоминальный датчик 5 МГц на УЗ-аппарате «СотЫБоп-ЗЗО» австрийской фирмы Кге1г1есЬгпк.

Итогом каждого ультразвукового исследования (УЗИ) являлся протокол соответствующий требованиям приказа МЗ РФ № 457 от 28.12.2000 г. «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей».

Цитогенетическое исследование выполнялось в патоморфологичес-ком отделе ОКДЦ по методу разработанному МоогЬеас! с соавт. в 1960 г. в модификации Ниг^егйгс! (1965).

Обследование пациенток проводилось в соответствии с алгоритмами, отраженными в основных регламентирующих документах МЗ РФ и Министерства Здравоохранения Омской области по данному разделу работы.

Проведен анализ статистических показателей, отражающих эффективность пренатальных скринингов на территории Омской области за 5 лет (1998-2002 гг.) Все материалы получены автором при непосредственном участии в обследовании и консультировании беременных.

Согласно программам пренатального мониторирования, беременные обследовались на АФП и ХГЧ, проходили ультразвуковое сканирование.

Если при обследовании беременной обнаруживались отклонения в уровнях материнских сывороточных маркеров, были диагностированы врожденные пороки развития или маркеры хромосомных аномалий, женщина направлялась на углубленное обследование к генетикам Центра пренатальной диагностики ОКДЦ.

При консультировании женщин использовалась следующая документация: диспансерные книжки беременных женщин (ф. 113/спец.), индивидуальная карта беременной/родильницы (ф. 111), карта развития новорожденных в родильном доме, протоколы приема врача генетика Омского диагностического центра, истории развития детей (формы 112/у), протоколы патолошанатомических вскрытий и журналы аутопсий в патомор-фологическом отделении областной детской клинической больницы. Проводилась верификация каждого случая рождения ребенка с пороком развития (по фамилии, по диагнозам, по месту жительства).

Для подтверждения актуальности изучаемых вопросов нами проанализированы течение беременности, исход родов для новорожденных и патологоанатомичекие диагнозы элиминированных плодов.

На консультацию к генетику обращались пациентки из женских консультаций Омска и районов области. При первом визите к врачу и опросе особое внимание обращалось на семейный анамнез, характер репродук-

тивной функции и социальный профиль, касающийся характера трудовой деятельности.

Информация заносилась в базу данных (специально разработанную формализованную «историю развития беременности») в режиме диалога «база данных - больной» и «база данных - врач».

Для анализа мы отобрали: группа 1 «Все ВПР» -494 случая выявленных пренатально врожденных пороков развития, из них: 1 а - пациентки, родившие детей с ВПР (n=201 ); группа 2 «Хромосомные аномалии» - 94 случая хромосомных аберраций, из них: 2а - пациентки, родившие детей с синдромом Дауна (п=86). Группу «Контроль» составили 94 пациентки, родившие детей в срок без признаков ВПР и хромосомных аномалий.

Все случаи выявленных пороков развития нами были разделены на подгруппы по системному принципу [Лаз го к Г. И., 1994 г. ]:

1-я подгруппа - пороки центральной нервной системы (ВПР ЦНС) -162 случая;

2-я подгруппа - пороки органов пищеварения (ВПР ЖКТ) и передней брюшной стенки- 55 случаев;

3-я подгруппа - множественные пороки развития (МВПР) - 57 случаев;

4-я подгруппа - пороки мочевыделительной системы (ВПР МВС) — 84 случая;

5-я подгруппа - пороки сердечно-сосудистой системы (ВПР ССС) -36 случаев;

6-я подгруппа - прочие ВПР -100 случаев.

Анализ проводился среди пациенток 16-43 лет. Средний возраст пациенток в группе исследования 1 «Все ВПР» меньше, чем в группе «Контроль». В группе 2 «Хромосомные аномалии», в сравнении с контролем, преобладают женщины более старшей возрастной группы (29,3 5 года и 27,80 года соответственно).

Большинство составляли женщины в оптимальном репродуктивном возрасте -18-29 лет (78,8% в 1-й группе «Все ВПР», 51,1% во 2-й группе «Хромосомные аномалии» и 55,4% в группе «Контроль»), Пациентки из города, у новорожденных (плодов) которых были выявлены ВПР или ХА, были по возрасту старше, чем женщины из районов Омской области.

Считали себя соматически здоровыми 68,6% пациенток в 1 -й группе исследования и 64,2% - во 2-й; в группе «Контроль» - 43,6%.

Имели сочетанную экстрагенитальную патологию 10,9% женщин в 1-й группе «Все ВПР», и 14,9% пациенток во 2-й группе. В группе «контроль» соматически здоровыми считали себя 43% респонденток; имели сочетанную патологию - 25,5% опрошенных.

Считали себя гинекологически здоровыми 47,8% женщин в 1-й группе исследования и 52,5% пациенток 2-й группы. В группе «Контроль»

только 9,6% опрошенных не имели гинекологических жалоб. Воспалительные процессы гениталий в анамнезе имели 21,7% беременных 1-й группы и 25,4% женщин 2-й группы.

Женщины из города чаще предъявляли жалобы на перенесенное в анамнезе бесплодие: 1 -я группа исследования - 6,9%, подгруппы «ВПР ЖКТ» -6,5%, «ВПР ССС» -10,7% и «прочие ВПР» - 6,1%. Эрозия шейки матки зарегистрирована в 40,8% случаев у женщин из группы 1 «Все ВПР».

Большинство обследованных были повторно беременными - 66,8% в 1 -й группе, 47,8% во 2-й группе исследования и 54,3% в группе «Контроль».

Акушерский анамнез осложнился самопроизвольным абортом у 89,1 % женщин из 1-й группы исследования, у 85,1% пациенток из 2-й группы и у 72,3% обследованных из 1руппы «Контроль».

Средний срок 1-й явки в женскую консультацию составляет 10,96 недели в группе исследования «Все ВПР», 11,02 недели в группе «Хромосомные аномалии».

Указали на перенесенные во время беременности простудные заболевания 13,2% женщин из 1-й группы исследования и 13,3% пациенток из 2-й группы.

Беременность осложнилась угрозой выкидыша в I триместре беременности у 21,3% пациенток из группы исследования 1 «Все ВПР» и у 25,4% женщин из 2-й группы.

Биометрический анализ осуществлялся с использованием пакетов STATISTICAL, БИОСТАТИСТИКА, возможностей программы Microsoft Excel.

В исследовании применялись методы анализа таблиц сопряженности, корреляционный анализ. При анализе таблиц сопряженности оценивались значения статистики Пирсона хи-квадрат (х2), информационной статистики Кульбака (21-стагистика), достигнутый уровень значимости (р). Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05.

Проверка нормальности распределения производилась с использованием методов Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилки, проверка гипотез о равенстве генеральных дисперсий - с помощью критерия Левене. Средние выборочные значения количественных признаков приведены в тексте в виде M±SE, где М - среднее выборочное, SE - стандартная ошибка среднего. При ненормальном распределении значений в ряду указывалась также медиана (V05), 25-процентиль (V025) и 75-процентиль (V0 5).

Для проверки статистических гипотез применяли непараметрические методы. Для сравнения числовых данных двух связанных групп использовался критерий ранговых знаков Вшшжсона (Т), числовых данных двух независимых групп - U-критерий Манна-Уитни, числовых данных более

чем двух групп - критерий Краскела-Уоллиса (Н). Для сравнения качественных данных одной группы использовался знаковый критерий {7), двух и более независимых групп - критерий хи-квадрат Пирсона (х2).

Корреляционный анализ по Спирмену был применен для изучения степени связи между двумя переменными, измеряемыми в ранговой шкале и при отсутствии нормального распределения данных анализируемых групп.

Значимость различий показателей более, чем в двух группах наблюдения устанавливали методом однофакторного дисперсионного анализа (АИОУД).

Информативность признаков определялась по теореме Байеса [Лас-тедЛ., 1971].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В 1994 году на базе Омского Клинического Диагностического Центра был организован Центр пренатальной диагностики, основной задачей которого была профилактика рождения детей с ВПР и ХА в нашем регионе. С 1997 года автор возглавляла Центр пренатальной диагностики и исполняла обязанности главного внештатного перинатолога области. Был разработан приказ «О дальнейшем развитии перинатальной службы области», в соответствии с которым работала служба пренатальной диагностики в 1998-2000 гг.

Младенческая смертность в Омской области снизилась с 14,3:1000 в 1998 г. до 13,3:1000 в 2000 г. В структуре младенческой смертности за анализируемый период времени на 2-м месте были врожденные аномалии - от 28,8:10000 в 1998 г до 29,45:10000 в 2000 г.

В структуре элиминированных плодов в 2000 г преобладали ВПР ЖКТ - 13,5%, ВПР ЦНС - 56,0% и МВПР - 17,3%. На долю ВПС и ХА приходилось 2,0% и 4,0% соответственно. В структуре ВПР у новорожденных ситуация была противоположной: на первом месте регистрировались ВПС -31,5%, высокий удельный вес хромосомных аномалий -10,2%.

За период 1998-2000 гг. снизилась частота грубых пороков ЦНС, ЖКТ и передней брюшной стенки, МВПР у новорожденных. Но проводимые мероприятия не дали ожидаемых результатов, т. к. удельный вес ВПС и ХА в структуре заболеваемости новорожденных оставался на достаточно высоком уровне.

С 2001 г. на территории Омской области начато внедрение в практическое здравоохранение приказа МЗ РФ № 457 от 28 декабря 2000 г. «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей», был разработан алгоритм организационных и диагностических мероприятий применительно к нашему региону.

В 2001-2002 гг. в период внедрения приказа МЗ РФ № 457 показатель младенческой смертности на территории области остался на том же уровне: 13,3:1000 в 2000 году и 13,2:1000 в 2002 году., показатель смертности отВПР в раннем неонатальном периоде уменьшился с 12,78:10000 в 2000 г. до 10,2:10000 в 2002 году.

Врожденные аномалии в структуре заболеваемости увеличились в области в целом с 154,0:10000 до 177,0:10000.

В 2001-2002 гг. основные тенденции в структуре ВПР у элиминированных плодов и живорожденных детей остались прежними

В структуре элиминированных плодов преобладали ВПР ЦНС -41,1%, ВПР ЖКТ- 13,7%, и МВПР- 12,6%. Увеличилось количество диагностированных пренатально грубых ВПС -12,6%, на долю ХА приходилось 2,1% случаев.

В структуре ВПР у новорожденных на первом месте регистрировались ВПС - 28,2%, высокий удельный вес хромосомных аномалий -10,5%.

Таким образом, при реализации программы пренатального мониторинга в соответствии с приказом МЗ РФ № 457 от 28 декабря 2000 г. «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей» в Омской области в 20002002 гг. отмечалась незначительная положительная динамика, и эффективность проводимого в Омской области пренатального скрининга оказалась ниже, чем ожидалось, что и заставило провести детальный анализ диагностических и организационных возможностей пренатального скрининга на нашей территории.

Для изучения диагностического потенциала пренатального биохимического скрининга на территории Омской области нами проведен сравнительный анализ значений АФП и ХГЧ в группах беременных с диагностированными ХА у плода, ВПР различной локализации и в группе контроля, среди женщин, родивших здоровых детей.

Абсолютные значения АФП в группах исследования по сравнению с контролем достоверно выше в группе 1 «Все ВПР» (р<0,005), в подгруппах ВПР ЦНС (р<0,005), ВПР ЖКТ (р<0,005), МВПР (р<0,005) и «прочие ВПР»(р<0,01).

Абсолютные значения ХГЧ в группах исследования по сравнению с контролем достоверно выше в группе 2 «Хромосомные аномалии» (р<0,005), отмечается снижение в подгруппах ВПР ЦНС (р<0,01) и ВПР ССС (р<0,01).

В группе «Все ВПР», по сравнению с контролем, чаще (р<0,005) регистрируются повышенные и реже (р<0,001) пониженные значения альфа-фетопротеина. Подобная ситуация отмечена и в подгруппах врожденных аномалий: ВПР ЦНС (р<0,005), ВПР ЖКТ (р<0,001) и МВПР (р<0,001). Уровни ХГЧ в этих случаях значимо не отличались от контроля.

Таким образом, на территории Омской области д ля диагностики ВПР по результатам пренатального биохимического скрининга характерно повышение АФП с различной степенью достоверности. Наибольшую степень достоверности имеет повышение АФП в группе исследования 1 «Все ВПР» (р<0,005), в подгруппах ВПР ЦНС (р<0,005), ВПР ЖКТ (р<0,005), МВПР (р<0,005). В подгруппе ВПР ССС характерно снижение ХГЧ (р<0,01). Для группы исследования 2 «Хромосомные аномалии» уровни АФП достоверно не отличаются от показателей группы «Контроль», в то время как отмечается уменьшение количества нормальных уровней хориогонического гонадотропина(р<0,001) и увеличение повышенных значений этого гормона (р<0,001).

Кроме того, в аспекте изучения возможности повышения диагностического потенциала скрининга на сывороточные маркеры была изучена результативность использования региональных нормативов и проведения повторного тестирования.

Для повышения эффективности пренатального биохимического скрининга в 1994-1995 гг. нами были разработаны региональные нормативы анализируемых показателей АФП, ХГЧ и ЕЗ, которые отличались от показателей фирм-производителей. Для изучения необходимости использования региональных нормативов АФП и ХГЧ в оценке результатов биохимического скрининга во П триместре беременности нами были проанализированы уровни этих белков, выраженные в МоМ (Multiples of Median), в 368 случаях врожденных аномалий у плода. При использовании в расчетах региональных нормативов результаты тестирования были изменены в 100% случаев, при пересчете результатов с использованием рекомендуемых нормативов в 26 случаях (7%) показатели были в пределах нормы.

Использование региональных нормативов повышает чувствительность метода на 7% (р<0,05) при проведении скрининга на сывороточные маркеры II триместра беременности.

Д ля изучения возможности повышения чувствительности биохимического скрининга на АФП и ХГЧ была проанализирована возможность повторного тестирования для уточнения диагнозав следующих случаях (п=55):

1. При неполно проведенном тестировании;

2. При первичном обследовании пациентки в частной клинике с интерпретацией результата без учета региональных норм и без проведения внешнего контроля качества;

3. При несоответствии значений биохимического скрининга и данных ультразвукового исследования (например, АФП 8 МоМ, УЗИ - без патологии).

Чувствительность пренатального биохимического скрининга во И триместре повышается при проведении по показаниям повторного тестирования - на 19% (р<0,05).

При изучении уровня организации биохимического скрининга на территории области были выявлены организационные дефекты, снижающие его эффективность.

Недочеты в проведении премиального скрининга на материнские сывороточные маркеры имеются как в городе, так и в районах области. Пациентки из села чаще проходили скрининг на АФП и ХГЧ без предшествующего УЗИ (р<0,05).

Таблица 1

Недочеты в проведении скрининга на сывороточные маркеры

Город Село

ВПР, % ХА, % ВПР, % ХА, %

Грубая ошибка в сроке беременности при направлении (2 и более недели) 17,3 24,2 21,4 28,3

Несвоевременное проведение биохимического скрининга (до 16 и после 20 недель) 16,4 29,6 36,7 24,6

Позднее направление на консультацию к перинатологу 11,1 18,7 17,8 22,5

Проведение биохимического скрининга без предшествующего УЗИ беременной 9,8 7,2 30,5 21,0

Кроме того, нами были изучены возможности повышения диагностического потенциала ультразвукового скрининга, проводимого на территории области.

С целью определения оптимальных сроков ультразвукового скрининга 1 -го этапа проведена сравнительная оценка чувствительности ультразвукового сканирования в разные сроки беременности в пределах рекомендованного приказом № 457 МЗ РФ периода 10-14 недель.

Таблица 2

Сроки обследования пациенток на 1-м этапе УЗ-скрининга

Обследовано на 1-м этапе (10-14 недель), в т. ч:

Признаки п 10-14 нед. 10,11, 14 нед. 12,13 нед.

всего патол. всего патол. всего патол.

Группа 1 «Все ВПР», в том числе: 494 129 15 (11,6%) 110 6 (5,0%) 19 9 (47,3%)

ВПР ЦНС 162 37 3 28 1 9 2

ВПР ЖКТ 55 13 3 10 1 3 2

МВПР 57 10 2 8 1 2 1

ВПР МВС 84 25 I 24 1 1 -

ВПР ССС 36 11 2 9 - 2 2

прочие ВПР 100 33 4 18 2 15 2

Группа 2 «ХА» 94 24 2 22 - 2 2

Чувствительность ультразвукового скрининга в 10-14 недель в выявлении патологии плода составляет 11,6%, в 10,11 и 14 недель - 5,5%, при проведении 1 этапа «генетического ультразвука» в 12,13 недель - 47,3%. Чувствительность ультразвукового скрининга повышается при проведении 1 -го этапа обследования беременных в 12-13 недель на 41,8% (р<0,05).

Для повышения эффективности ультразвукового скрининга проведено изучение диагностических возможностей пренатальной эхографии в зависимости от уровней обследования пациентки.

Таблица 3

Выявление врожденной патологии у плода в зависимости от уровней ультразвукового исследования

Признаки п I уровень обследования II уровень обследования

абс. знач. % абс. знач. %

Группа 1 «Все ВПР», в том числе: 491/494 163 (33,2%) 33,0 328 (66,8%) 66,8%

ВПР ЦНС 159/162 62 38,3 97 61,0

ВПР ЖКТ 55/55 21 38,2 34 61,8

МВПР 57/57 21 36,8 36 53,2

ВПР МВС 84/84 15 17,9 69 82,1

ВПР ссс 36/36 7 19,4 29 80,6

прочие ВПР 100/100 37 37,0 63 63,0

Группа 2 «ХА» 34/94 8 8,5 26 27,7

Диагноз ВПР в 33,2% случаев впервые заподозрен наIуровне обследования беременных. В 66,8% случаев диагноз ВПР впервые поставлен в Диагностическом Центре - II уровень диагностики. В 63,8% случаев в группе исследования 2 «Хромосомные аномалии» при УЗИ признаков патологии выявлено не было. Диагноз ВПР верифицирован и детализирован в 100% случаев на II урош ie диагностики - Диагностический Центр.

При проведении ультразвукового скриншira П уровня диапюстики, минуя I, у пациенток групп риска по врожденным аномалиям у плода чувствительность метода пренатальной эхографии повышается на 33,6% (р<0,05).

Для изучения возможности повышения чувствительности УЗ-скри-нинга и рационального формирования потока пациенток на II уровень обследования нами были выделены группы риска по ВПР и ХА у плода.

При формировании среди беременных групп риска по врожденной патологии плода необходимо учитывать: возраст пациенток, наличие эк-страгенитальной патологии, указание на перенесенное в анамнезе бесплодие или самопроизвольные выкидыши, перенесенную острую респираторную вирусную инфекцию (ОРВИ), угрозу прерывания в I триместре беременности.

Для изучения возможностей повышения чувствительности УЗ-скри-нинга путем формирования среди пациенток групп риска по врожденной патологии плода и организации обследования этих беременных на П уровне диагностики, минуя I, было проведено ранжирование факторов риска по их информативности.

Таблица 4

Ранжирование факторов риска рождения детей с врожденными пороками развития

Есть ВПР Шанс для Ранжирование

Факторы риска у беременной Нет ВПР пациенток признака по его

с ВПР информативности

Экстрагенитальная патология-здорова 0,6862 0,4362 1,573 7

Заболевания ЦНС 0,0020 0,0010 2,024 6

ОРВИ в течение беременности 0,1316 0,0426 3,092 2

Не обследована по алгоритму 0,3664 0,0851 4,305 1

Несвоевременно встала на учет 0,3220 0,1277 2,522 4

АФП, ХГЧ не проведены в 16-20 недель 0,4534 0,1915 2,368 5

УЗИ не проведено в 10-14 недель 0,7389 0,5745 1,286 9

УЗ И не проведено в 20-24 недели 0,3968 0,1383 2,869 3

УЗИ не проведено в срок 0,8320 0,6170 1,348 8

Наиболее значимыми факторами риска рождения детей с ВПР являются: перенесенные ОРВИ во время беременности, несвоевременная постановка на учет по беременности, нарушения алгоритма пренатального обследования, несоблюдение сроков ультразвукового тестирования, несоблюдение сроков проведения биохимического скрининга II триместра на АФП и ХГЧ, осложненный генетический анамнез, и т. д.

Таблица 5

Ранжирование факторов риска рождения детей с хромосомными аномалиями

Факторы риска у беременной ЕстъХА НетХА Шанс для пациенток сХА Ранжирование признака по его информативности

Экстрагенитальная патология-здорова 0,6418 0,4362 1,471 6

Бронхо-легочная патология 0,0299 0,0213 1,403 7

Бесплодие в анамнезе 0,1493 0,1064 1,403 8

ОРВИ в течение беременности 0,1343 0,0426 3,157 3

Не обследована по алгоритму 0,1277 0,0851 1,500 5

Возраст старше 35 лет 0,2980 0,1600 1,863 4

Несвоевременно встала на учет 0,5320 0,1277 4,167 1

АФП, ХГЧ не проведены в 16-20 недель 0,2660 0,1915 1,389 9

УЗИ не проведено в 10-14 недель 0,7447 0,5745 1,296 11

УЗИ не проведено в 20-24 недели 0,4574 0,1383 3,308 2

УЗИ не проведено в срок 0,8404 0,6170 1,362 10

Наиболее значимыми факторами риска рождения детей с ХА являются: возраст беременной 35 лет и старше, перенесенные ОРВИ во время беременности, несвоевременная постановка на учет по беременности, нарушение алгоритма пренатального обследования, несоблюдение сроков ультразвукового тестирования, осложненный генетический анамнез, и т. д.

При изучении уровня организации ультразвукового скрининга на территории области были выявлены дефекты, снижающие его эффективность По результатам исследования, охват беременных групп исследования и контроля УЗ обследованием составил 100%. В группах исследования сроки 1 -го этапа УЗ-скрининга составляют от 14,47 до 17,95 недели (р<0,001) в сравнении с контролем.

Сроки проведения пренаталыюй эхографии 2-го этапа среди женщин исследуемых групп и контрольной группы статистически значимо различаются: группа 1 - «Все ВПР» (р<0,05), группа 2 - «ХА» (р<0,05).

Алгоритм пренатального ультразвукового мониторинга в целом (УЗИ 1-го этапа + УЗИ 2-го этапа) выполнен в группе «Контроль» в 38,3% случаев, в группе исследования 1 «ВсеВПР»-в 16,8%(р<0,001), в группе 2-в 16,0% (р<0,001).

За анализируемый период 2000-2002 гг., на этапе внедрения в здравоохранение Омской области приказа МЗ РФ № 457 выявлена статистически значимое увеличение охвата беременных «генетическим ультразвуком» 1-го этапа в группах исследования «Все ВПР» до 31,3% (р<0,001), группа «ХА» - 43,3% (р<0,005).

Количество беременных, прошедших и 1-й, и 2-й этапы пренатального ультразвукового исследования в 2002 гг. в определенные приказом № 457 сроки, составляли 21,3% (р<0,001) в группе исследования «Все ВПР» и 33,3% (р<0,001) в группе «ХА».

Выявлены организационные дефекты, снижающие чувствительность пренатального скрининга: несоблюдение сроков проведения биохимического скрининга - 84% (р<0,005), несоблюдение сроков проведения ультразвукового мониторинга - 78,7% (р<0,001), невыполнение алгоритма пренатального мониторинга в целом - 82,1% (р<0,001), несоблюдение протокола ультразвукового исследования, недостаточная квалификация медицинских работников, выполняющих пренатальную эхографию. Анализ работы специалистов УЗ-диагностики показал, что в 41% случаев не соблюдается унифицированный протокол исследования, и 63% врачей, работающих на I уровне обследования, не имеют сертификата специалиста УЗ-диагностики.

Таким образом, недостаточная эффективность реализации программы пренатального скрининга в 2000-2002 гг., связана с организационными дефектами: с невыполнением в полном объеме алгоритма пренаталь-

пого мониторинга - до 92% случаев (р<0,001); с несоблюдением сроков обследования беременных на альфа-фетопротеин и хориопзнический го-надотрошга - до 84% (р<0,005); с нарушением условий забора и транспортировки крови беременных - до 4% (р>0,05), а также с неполным использованием диагностических возможностей биохимического и ультразвукового скринингов.

Для повышения эффективности пренатальных скрининговых программ на территории Омской области были предложены следующие мероприятия:

охват диспансерным наблюдением беременных с ранних сроков в 100% случаев, в том числе путем проведения подворных обходов; соблюдение рекомендуемых сроков обследования пациенток на АФП и ХГЧ, выполнение алгоритма пренатального мониторинга с использованием при этом региональных нормативов и повторного тестирования по показаниям;

проведение УЗИ1 -го этапа в 12-13 недель, при этом у пациенток из группы риска по врожденной патологии плода на II уровне диагностики, минуя I.

• контроль забора, хранения и доставки сыворотки крови беременных из районов области в лабораторию города для проведения пренатального скрининга на сывороточные маркеры.

выполнение пренатапьной эхографии I уровня специалистами, имеющими сертификаты по ультразвуковой диагностике с неукоснительным соблюдением унифицированного протокола ультразвукового исследования для беременных.

Внедрение пред ложенных мероприятий на территории Омской области в 2005 г. по сравнению с 2003 г., обеспечило тенденцию к снижению младенческой смертности от врожденных аномалий в районах области с 23,25:10000 до 22,8:10000 (р>0,05), детской инвалидности с 67,03:10000 до 50,82:10000 и снижение ранней неонатальной смертности от врожденных аномалий - с 13,56:10000 до 7,9:10000 (р<0,05).

ВЫВОДЫ

1. При проведении оценки эффективности пренатального скрининга у беременных в Омской области установлено, что мероприятия, проводимые в соответствии с приказом МЗ РФ № 457 от 28 декабря 2000 г. «О совершенствовании пренаталыюй диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей» позволили снизить удельный вес врожденных аномалий в структуре младенческой смертности в 2002 г. на 14,7%, в структуре ранней неонатальной смертности - на 20,2%, но вместе с тем заметно не повлияли на заболеваемость новорожденных

иуровень детской инвалидности при врожденных аномалиях за анализируемый период.

2. Недостаточная эффективность реализации программы пренаталь-ного скрининга в 2000-2002 гг., проводимой в соответствии с приказом № 457 МЗ РФ связана с организационными дефектами: с невыполнением в полном объеме алгоритма пренатального мониторинга - до 92% случаев (р<0,001); с несоблюдением сроков обследования беременных на альфа-фетопротеин и хориогонический гонадотропин - до 84% (р<0,005); с нарушением условий забора и транспортировки крови беременных - до 4% (р>0,05). Снижение эффективности эхографического скрининга связано с отклонениями от рекомендуемых сроков ультразвукового исследования - до 74% (р<0,001); с несоблюдением протокола пренатальной эхографии и с недостаточной квалификацией медицинских работников.

3. Чувствительность скрининга на сывороточные маркеры во II триместре беременности повышается на 19% (р<0,05) при проведении по показаниям повторного тестирования и увеличивается на 7% (р<0,05) при использовании в работе региональных нормативов. При этом большое диагностическое значение д ля врожденных пороков центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, множественных врожденных аномалий и пороков мочевыделительной системы имеет повышение уровня альфа-фетопротеина (от р<0,01 до р<0,005) без изменения показателей хорионического гонадотропина, для врожденных пороков сердца характерно снижение хорионического гонадотропина (р<0,01) без изменения уровня альфа-фетопротеина, а для хромосомных аномалий — повышение хориогонического гонадотропина (р<0,001) без изменения альфа-фетоп-ротеина.

4. Чувствительность ультразвукового скрининга повышается при проведении 1-го этапа обследования беременных в 12-13 недель на 41,8% (р<0,05). При проведение ультразвукового скрининга II уровня диагностики, минуя I, у пациенток групп риска по врожденным аномалиям у плода чувствительность метода повышается на 33,6% (р<0,05).

5. Значимыми факторами риска рождения детей с врожденными аномалиями, позволяющими сформировать среди беременных группы риска являются: возраст беременных (35 лет и старше, р<0,05), наличие у пациентки экстрагенитальной патологии (центральной нервной системы, органов дыхания, р<0,001), отягощенный гинекологический анамнез (нарушение менструальной функции, бесплодие, р<0,001), перенесенное во время беременности острое респираторное заболевание (р<0,005).

6. Определены 2 группы мероприятий, организационных и диагностических, повышающих эффективность пренатальных скринингов на территории Омской области в 2005 г. по сравнению с 2003 г., обеспечивших тенденцию к снижению младенческой смертности от врожденных ано-

малий в районах области с 23,25:10000 до 22,8:10000 (р>0,05), детской инвалидности с 67,03:10000 до 50,82:10000 и снижение ранней неона-тальной смертности от врожденных аномалий - с 13,56:10000 до 7,9:10000 (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для совершенствования системы пренатальных скринингов в Омской области необходимо:

1. Охват диспансерным наблюдением беременных с ранних сроков в 100% случаев, в том числе путем проведения подворных обходов в рамках акушерско-терапевтическо-педиатрического комплекса (АТПК).

2. Осуществлять ежеквартальный мониторинг за результатами пренатальных скринингов специалистами МЗ Омской области и организационно-методическим отделом Областного Перинатального Центра.

3. Наличие обученных специалистов для I и II уровней УЗ-диагнос-тики.

4. Обеспечить все женские консультации, включая ЦРБ, аппаратами УЗ-диагностики среднего класса для I уровня эхографического обследования и аппаратурой экспертного класса с высокой разрешающей способностью для П уровня диагностики.

5. Считать оптимальными сроками для биохимического скрининга II триместра -16-18 недель гестащш. Расчет показателей осуществлять по региональным нормативам для АФП и ХГЧ. При выявлении отклонений по результатам тестирования рекомендовать пациенткам повторное обследование по следующим показаниям:

При проведении пренатального биохимического скрининга в неполном объеме;

• При первичном обследовании пациентки в частной клинике с интерпретацией результата без учета региональных норм и без проведения внешнего контроля качества;

• При несоответствии значений биохимического скрининга и данных ультразвукового исследования.

6. Считать оптимальными сроками для УЗИ 1 -го этапа 12-13 недель беременности (КТР 45-84 мм). Для женщин, имеющих факторы риска врожденных наследственных заболеваний (ВНЗ) и/или отклонения в результатах скринингов предыдущих этапов показаны консультация генетика-пе-ринатолога, УЗИ 1 -го и 2-го этапов на II уровне диагностики, минуя I.

7. Создание многопрофильного перинатального консилиума для решения вопроса о тактике ведения беременности (элиминация пораженного плода или вынашивание беременности), для согласования сроков и методов коррекции пороков в Омской области или в других регионах при

пролонгировании беременности. Предлагаемый состав перинатального

консилиума: генетик, врач ультразвуковой диагностики, акушер-гинеколог, хирург-неонатолог, кардиохирург по показаниям.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Определение альфа-фетопротеина для пренатальной диагностики врожденных пороков центральной нервной системы у плода / H. Н. Стромецкая, Т. А. Кулакова, О. JI. Шестовских и др. //Перинатальная неврология: материалы2 съездаРАСПМ. -М., 1997. -С. 43-44.

2. Антенатальная диагностика врожденных пороков сердца в г. Омске / О. JI. Шестовских, А. А. Турица, А. Н. Косякова и др. // Перинатальная кардиология.-Екатеринбург, 1998.-С. 107-109.

3. Эффективность работы программы антенаталы той диап юстики врожденных пороков сердца / Т. А. Кулакова, А. А. Турица, О. JI. Шестовских и др. // Материалы конгресса педиатров России. - М., 1999. -С. 188-189.

4. Пренатальная диагностика синдрома Дауна у плода / Т. А. Кулакова, А. А. Турица, О. Л. Шестовских и др. // Мать и дитя: материалы П Российского форума. -М., 2000. - С. 71-72.

5. Связь экстрагенитальной патологии у женщин с грубыми аномалиями развития у плода / А. А. Турица, Т. А. Кулакова, О. JI. Шестовских и др. // Материалы IX съезда педиатров России. - М., 2001. - С. 5 81.

6. Состояние здоровья детей и взрослых, проживающих в условиях длительного воздействия низких доз ионизирующего излучения / О. В. Антонов, С. П. Десенюо, О. JI. Шестовских и др. // Материалы IX съезда педиатров России. ~М.,2001. -С. 31-32.

7. Региональные нормативы фетометрических показателей в декретированные сроки беременности / О. Л. Шестовских, Т. А. Казарчук, А. П. Мирабдуллаеваидр. //Пренатальная диагностика. -2005. -Т. 4. — №2.-С. 153-153.

8. Генетические аспекты нарушений эмбрионального развития у человека / О. Е. Гаврилова, О. Л. Шестовских, Т. А. Казарчук и др. // Медицинская генетика.-2005.-№4. -С. 170-171.

9. Шестовских, О. Л. Верификация пренатального и постнатального диагноза / О. Л. Шестовских, Т. А. Казарчук, И. Ю. Дрожжина. // Медицинская генетика. -2005. -№ 6. -С. 290-291.

10. Шестовских, О. Л. Роль пренатального ультразвукового скрининга в профилактике рождения детей с врожденными пороками развития / О. Л. Шестовских, Е. Б. Рудакова. // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2006. - № 3. - С. 89.

11. Пренатальные скрининговые программы в профилактике рождения детей с врожденной патологией: метод, рекомендации / О. Л. Шес-товских, Л. П. Елгина, Н. Ю. Герасименко, и др. // Под. ред. Е. Б. Рудаковой. - Омск, 2007. -45 с.

На правахрукописи

Шестовских Ольга Леонпдовпа

ВОЗМОЖНОСТИ ПРЕНАТАЛЬНЫХ СКРИНИНГОВЫХ ПРОГРАММ В СИСТЕМЕ МНОГОУРОВНЕВОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ВРОЖДЕННОЙ ПАТОЛОГИИ У ДЕТЕЙ

14.00.01 -акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2007

Подписано в печать 12.03.2007 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П.л. -1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644099, Омск, ул. Ленина, 12; тел. 23-05-98 E-mail; ipc@omsk-osma.ru

Пренатальная диагностика (ПД)- сравнительно новый раздел медицинской генетики, возникший и оформившийся в самостоятельное научно-практическое направление в конце 80-х годов прошлого (ХХ-го) века на стыке клинических дисциплин (акушерства и гинекологии, генетики, молекулярной биологии, эмбриологии, патофизиологии, биохимии). Главным побудительным мотивом возникновения ПД явилась необходимость разработки эффективных мер профилактики наследственных болезней и врожденных пороков развития (ВПР) [15; 24; 79].

Согласно установленным фактам оценки величины генетического груза, у 2,5-3% всех новорожденных уже при появлении на свет обнаруживают различные пороки развития. При этом около 1% составляют генетические болезни, примерно 0,5%- хромосомные болезни и, в среднем, - 1,5-2% приходится на долю ВПР, обусловленных действием неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов [17; 33; 40].

Согласно официальной статистике в Российской Федерации на каждую тысячу рождается от 40 до 50 детей с врожденными и наследственными заболеваниями [18; 38; 78]. Больные с такими нарушениями занимают около 30% коек в детских стационарах. На их лечение государство вынуждено расходовать огромные средства, поэтому профилактика наследственной и врожденной патологии имеет не только медицинское, но и большое социальное значение [16; 23; 77].

Приказ МЗ РФ № 457 от 28 декабря 2000 г. «О совершенствовании пре натальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей» в программе пренатальных скринингов обозначил задачи антенатальной диагностики и основные мероприятия, проводимые у беременных по профилактике рождения детей с тяжелой врожденной патологией.

На основании Приказа МЗ РФ № 457 на территориях РФ, включая Омскую область, были созданы службы пренатальной диагностики, разработаны организационные алгоритмы, регламентирующие деятельность медицинских работников, и прежде всего акушеров-гинекологов, по профилактике врожденных наследственных заболеваний у детей. Для решения этих задач уже на протяжении 6 лет расходуются значительные средства [22; 45; 52].

Однако, несмотря на внедрение в практическое здравоохранение в РФ в целом и в Омской области в частности программ пренатального скрининга, частота врожденных пороков развития (ВПР) и хромосомных аномалий (ХА) среди новорожденных остается на довольно высоком уровне. Так, в 2003 г. врожденные аномалии на территории РФ были выявлены с частотой 298,9 на 10000 новорожденных, в Омской области - 180,5. Согласно данным государственной статистики, частота ВПР в России в 2005 г. в среднем составила 1,1% [62; 81; 95].

В структуре причин смертности детей в раннем неонатальном периоде врожденные аномалии и в РФ, и в Омской области продолжают стабильно занимать в последние 5 лет I-III места. Сложившаяся ситуация требует оценки эффективности проводимых скрининговых программ. Разрозненные исследования на отдельных территориях в этом направлении проводились [92; 76; 110]. Однако, на сегодняшний день, по литературным данным, нет комплексного анализа работы службы пренатальной диагностики, организованной в соответствии с приказом МЗ РФ № 457 от 28 декабря 2000 г. «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей»; не определены реальные и потенциальные возможности применения комплекса скрининго-диагностических мероприятий у беременных для профилактики ВПР и ХА на отдельно взятой территории.

Все вышеперечисленное послужило основанием для проведения нашего исследования.

Цель исследования:

Повышение эффективности пренатальных скрининговых программ, проводимых у беременных, путем совершенствования организационных и диагностических мероприятий.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность пренатального скрининга у беременных, проводимого в соответствии с приказом МЗ РФ № 457 на территории Омской области за период с 1998 г. по 2002 г.

2. Изучить диагностические возможности проводимого на территории Омской области пренатального скрининга у беременных на основании сопоставления клинико-лабораторных, аппаратных (ультразвуковых) и морфологических данных.

3. Определить уровень организации пренатального скрининга на территории Омской области с выявлением причин, снижающих его эффективность.

4. Выявить материнские факторы риска рождения детей с врожденными пороками и хромосомными аномалиями на территории Омской области.

5. Обосновать оптимальный алгоритм организационных и диагностических мероприятий в проведении скрининговых программ у беременных на территории Омской области.

Научная новизна:

В работе впервые на территории Омской области определены факторы риска рождения детей с врожденными пороками развития и хромосомными аномалиями, в полном объеме проанализировано состояние службы прена-тальной диагностики и дана оценка эффективности внедрения в практическое здравоохранение приказа МЗ РФ № 457 от 28 декабря 2000 г. «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей», определены пути совершенствования системы профилактики врожденной патологии в городе Омске и районах области. Практическая значимость:

Выявлены организационные и диагностические дефекты в проведении пренатальных скринингов на территории Омской области, предложены оптимальные организационный и диагностический алгоритмы для совершенствования службы пренатальной диагностики Омской области, направленные на профилактику врожденной и наследственной патологии и снижение перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности в городе Омске и области.

Положения, выносимые на защиту:

1. Пренатальные скрининговые программы, проводимые на территории области в соответствии с приказом № 457 МЗ РФ, позволили в 2002 г. положительно повлиять на структуру младенческой и ранней неонатальной смертности. Недостаточная эффективность пренатальной диагностики врожденной и наследственной патологии связана с неполным использованием диагностических и организационных возможностей службы в Омской области.

2. Повышение диагностических возможностей пренатальных скрининго-вых программ у беременных связано с использованием региональных нормативов для биохимического скрининга II триместра, проведением по показаниям повторного тестирования беременных на альфа-фетопро-теин и хориогонический гонадотропин, с направлением на ультразвуковое исследование II уровня, минуя I, беременных групп риска по врожденным аномалиям у плода и с проведением 1 -го этапа эхографического сканирования в 12-13 недель беременности.

3. Предложенный алгоритм организационных мероприятий и более полное использование диагностических возможностей пренатальных скринин-говых программ позволили повысить эффективность пренатальных скринингов, проводимых у беременных, и снизить раннюю неонаталь-ную смертность от врожденных аномалий в Омской области на 29,7% (р<0,05).

Внедрение результатов исследования в практику:

Исследование проводилось в рамках областных целевых программ «Дети Омской области», «Здоровая женщина - здоровый ребенок», «Социальная поддержка инвалидов»; в соответствии с договором «О совместных исследованиях по вопросам профилактики и коррекции врожденных пороков развития у плода и новорожденного», заключенного между ГУНЦ АГиП РАМН и ГОУ ВПО Омская государственная Медицинская Академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ.

По результатам исследования разработаны методические рекомендации «Пренатальные скрининговые программы в профилактике рождения детей с врожденной патологией», которые внедрены в работу специалистов медико-генетической консультации Омской области, акушеров-гинекологов и среднего медицинского персонала женских консультаций города Омска и районов области. Результаты исследования используются в лекционном цикле для студентов, врачей-интернов и клинических ординаторов на кафедрах акушерства и гинекологии ОмГМА.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на 2-м съезде РАСПМ «Перинатальная неврология» (Москва, 1997), на конференции по перинатальной кардиологии (Екатеринбург, 1998), на конгрессе педиатров России (Москва, 1999), на II Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2000), на IX съезде педиатров России, (Москва, 2001), на 4-м съезде медицинских генетиков России (Уфа, 2005).

Публикации по теме диссертации:

По материалам диссертации опубликовано 11 работ.

Объем и структура диссертации:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований с обсуждением, выводов и списка цитируемой литературы. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, содержит 53 таблицы, 12 рисунков и 1 приложение. Список литературы включает 256 источников, из них 129 отечественных и 127 зарубежных.

выводы

1. При проведении оценки эффективности пренатального скрининга у беременных в Омской области установлено, что мероприятия, проводимые в соответствии с приказом МЗ РФ № 457 от 28 декабря 2000 г. «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей» позволили снизить удельный вес врожденных аномалий в структуре младенческой смертности в 2002г. на 14,7%, в структуре ранней неонатальной смертности— на 20,2%, но вместе с тем заметно не повлияли на заболеваемость новорожденных и уровень детской инвалидности при врожденных аномалиях за анализируемый период.

2. Недостаточная эффективность реализации программы пренатального скрининга в 2000-2002 гг., проводимой в соответствии с приказом № 457 МЗ РФ связана с организационными дефектами: с невыполнением в полном объеме алгоритма пренатального мониторинга — до 92% случаев (р<0,001); с несоблюдением сроков обследования беременных на альфа-фетопротеин и хориогонический гонадотропин - до 84% (р<0,005); с нарушением условий забора и транспортировки крови беременных — до 4% (р>0,05). Снижение эффективности эхографического скрининга связано с отклонениями от рекомендуемых сроков ультразвукового исследования -до 74% (р<0,001); с несоблюдением протокола УЗИ и с недостаточной квалификацией медицинских работников.

3. Чувствительность скрининга на сывороточные маркеры во II триместре беременности повышается на 19% (р<0,05) при проведении по показаниям повторного тестирования и увеличивается на 7% (р<0,05) при использовании в работе региональных нормативов. При этом большое диагностическое значение для врожденных пороков центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, множественных врожденных аномалий и пороков мочевыделительной системы имеет повышение уровня АФП (от р<0,01 до р<0,005) без изменения показателей ХГЧ, для врожденных пороков сердца характерно снижение ХГЧ (р<0,01) без изменения уровня АФП, а для хромосомных аномалий- повышение ХГЧ (р<0,001) без изменения АФП.

4. Чувствительность ультразвукового скрининга повышается при проведении 1-го этапа обследования беременных в 12-13 недель на 41,8% (р<0,05). При проведение ультразвукового скрининга II уровня диагностики, минуя I, у пациенток групп риска по врожденным аномалиям у плода чувствительность метода повышается на 17% (р<0,01).

5. Значимыми факторами риска рождения детей с врожденными аномалиями, позволяющими сформировать среди беременных группы риска являются: возраст беременных (35 лет и старше, р<0,05); наличие у пациентки экстрагениталыюй патологии (центральной нервной системы, органов дыхания, р<0,001); отягощенный гинекологический анамнез (нарушение менструальной функции, бесплодие, р<0,001); перенесенное во время беременности острое респираторное заболевание (р<0,005).

6. Определены 2 группы мероприятий, организационных и диагностических, повышающих эффективность пренатальных скринингов на территории Омской области в 2005 г. по сравнению с 2003 г., обеспечивших тенденцию к снижению младенческой смертности от врожденных аномалий в районах области с 23,25:10000 до 22,8:10000 (р>0,05), детской инвалидности с 67,03:10000 до 50,82:10000 и снижение ранней неона-тальной смертности от врожденных аномалий- с 13,56:10000 до 7,9:10000 (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для совершенствования системы пренатальных скринингов в Омской области необходимо:

1. Охват диспансерным наблюдением беременных с ранних сроков в 100% случаев, в том числе путем проведения подворных обходов в рамках АТПК.

2. Осуществлять ежеквартальный мониторинг за результатами пренатальных скринингов специалистами МЗ Омской области и организационно-методическим отделом Областного Перинатального Центра.

3. Наличие обученных специалистов для I и II уровней УЗ-диагностики.

4. Обеспечить все женские консультации, включая ЦРБ, аппаратами УЗ-диагностики среднего класса для I уровня эхографического обследования и аппаратурой экспертного класса с высокой разрешающей способностью для II уровня диагностики.

5. Считать оптимальными сроками для биохимического скрининга II триместра- 16-18 недель гестации. Расчет показателей осуществлять по региональным нормативам для АФП и ХГЧ. При выявлении отклонений по результатам тестирования рекомендовать пациенткам повторное обследование по следующим показаниям:

• При проведении пренатального биохимического скрининга в неполном объеме;

• При первичном обследовании пациентки в частной клинике с интерпретацией результата без учета региональных норм и без проведения внешнего контроля качества;

• При несоответствии значений биохимического скрининга и данных ультразвукового исследования (например, АФП 8 МоМ, УЗИ - без патологии);

6. Считать оптимальными сроками для УЗИ 1-го этапа 12-13 недель беременности (КТР 45-84 мм). Для женщин, имеющих факторы риска ВНЗ и/или отклонения в результатах скринингов предыдущих этапов показаны консультация генетика-перинатолога, УЗИ 1-го и 2-го этапов на II уровне диагностики, минуя I.

7. Создание многопрофильного перинатального консилиума для решения вопроса о тактике ведения беременности (элиминация пораженного плода или вынашивание беременности), для согласования сроков и методов коррекции пороков в Омской области или в других регионах при пролонгировании беременности. Предлагаемый состав перинатального консилиума: генетик, врач ультразвуковой диагностики, акушер-гинеколог, хи-рург-неонатолог, кардиохирург по показаниям.