Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние внехромосомных факторов устойчивости на чувствительность бактерий кишечной группы к диоксидину, мециллинаму и фуразолидону

РГВ ОД

Л ,, ••■ ;

ВСЕРОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ПО БЕЗОПАСНОСТИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

На правах рукописи

АНТИПОВ

Александр Васильевич

ВЛИЯНИЕ ВНЕХРОМОСОМНЫХ ФАКТОРОВ УСТОЙЧИВОСТИ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ БАКТЕРИЙ КИШЕЧНОЙ ГРУППЫ К ДИОКСИДИНУ, МЕЦИЛЛИНАМУ И ФУРАЗОЛИДОНУ

14.00.25 — Фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Купавна — 1993

Работа выполнена во Всероссийском научном центре по безе пасности биологически активных веществ.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Э. А. Рудзит

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В. П. Яковлев кандидат медицинских наук А. С. Кинзирский

Ведущая организация: Научно-производственное объединени «Биотехнология».

Защита состоится « » 1993 г. в часс

на заседании специализированного совета ДО 98.01.02 при Bei российском научном центре по безопасности биологически актш ных веществ по адресу: Московская обл., п. Старая Купавн; ил. Кирова, дом 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всероссш ского научного центра по безопасности биологически активны веществ.

Автореферат разослан «^jjZ * Qkj^^f 1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат биологических наук

Т. Н. Робакид

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Антибиотикотерапия на протяжен^ последних 50 лет остается осноеным средством борьбы с бактериальными инфекциями. Существует иного факторов способствущих или препятствующих эффективности лечения антибиотиками. Главным из факторов, снижающих эффекта енооть химиотерапии, является развитие устойчивости возбудителя к применяемым в клинике антибактериальным средствам. В последние десятилетия открыт и изучен новый вид устойчивости бактерий к антимикробным препаратам - внехромосомный,отличающейся способностью к эпидемическому распространению среди чувствительной популяции бактерий, -тсто вне зависимости от наличия в среде антибиотиков. Второй важной особеннастью внехромосом-ной устойчивости является ее полирезистентность,т.е. устойчивость одновременно к нескольким антибиотикам различной структуры и механизма антибактериального действия. Попытки ограничить распространенна шехромосомноЯ устойчивости за счет элиминации или нарушения коньвгациоиной передачи плазмид реального успеха пока не принесли. Основным методом борьбы с такого рода устойчивостью остается поиск и внедрение в практику новых антимикробных средств, отличающихся от уже используемых строением и механизма™ воздействия на микробную клетку.

Известно,что в результате рецепции плазмид резистентности (Р-факторов) могут изменяться свойства бактериальной клетки, такие как способность к выживанию под действием физических ( дфъгрк, ■ Ц 1975, 8-М-1975) и химических

( М РЬе^ 1972, Ю.О.Сиволодский 1975) агентов,изме-

нения ряда биохимических ( Л.В.Авдреев,В.В.Зырянов,Г,М.Шуб 19Ь0,

Э.Т.Таллмейстер и др. 1979) мутагенных {д М'Шьт, Р,Н Ыа>И' 1982) и морфологических свойств (В.Н.Данилевич и др.19Ь2). Однако, б литература отсутствуют данные о влиянии плаэюд резистсктности на адаптации реципиентах клеток к антимикробным пропарауаи, длительности сохранения индуцированной устойчивости, а так&а химиотерапевтической эффективности препаратов в отношении плаз- . мкдонесущих возбудителей.

Цель и задачи исследования. Цэльэ работа явилось изучение особенностей чувствительности к диоксидину,кецнллкшиу и ф/разо-лвдоку в условиях I» \ziiro и /и мз , в том числе способности к адаптации полирезистенишх варианте в бактерий кишечной групга; к этж вещества.«, В работе использовали плазмнцн рэзис-тентности, различающиеся по спектру устойчивости и группам несовместимости. В качестье клетки-хозяина брали различные итак^ кишечных бактерий.

Для достижения поставленной цели потребовалось резана следующих задач:

1. Оценить влияние К-факторов на скорость и степень адаптации вариантов кишечных бактерий к мгциялинаиу,циоксидину п фуразолидону.

2. Уточнить изменения в чувствительности ккыечнйх бактерий к некоторым антибиотикам в процессе их адаптации к названным препаратам.

3. Исследовать влияние плазмзд резистентности на эффекта масть стерилизующего действия препаратов ь отношении кишочкых бактерий.

4.Изучить структурную стабильность плазкмд резистентности при различной длительности воздействия препаратов на клетки реципиентов.

5. Еыяснить влияние ьлазмид резистентности на химистерапевтическую эффективность изучаемых препаратов з опытах на инфицированных киютных.

Научная новизна. Впервые показано различное влияние плазшщ резистентности на процесс адаптации бактерий кишечной группы к ме-циллинаму.диоксидину и фура з о л идо ну. Установлено стимулирующее действие плазмид и К19 на адаптацию к иециллинаму. Плазмидг Р.64.Я222 и рКМ-101 незначительно стнмулироЕ2ли этот процесс у фуразолидона. Не отмечено влияния плазмид резистентности на адаптация бактерий к дкоксидину.

Впервые установлен фэноиён утрата стенотипического выражения отдельных маркеров устойчивости у плазкиды в результате длительного контакта рзцкпиентоа с суббактерностатическими концентрация!^ диоясидина и у плаз!эд К1(Е64,К?22 и КЗ 1/1 при контакте с фураэолндоном. По способности элиминировать Р^1ас* эписому из Г-леток .кигсзчпоЯ палсчта \*\7"-1555 диоксидпн в 3,5 раза превосходил акркд;!!1иг:'': '„-ракдешй.

Показано,что адаптация кишечных палочек к фураэолидону сопровождается 8-64 х;ратшл.4 увеличением устойчивости бактериальных клеток к ашодчллину,к&гшгщшу и тетрациклину.

Впервь'з обнаружено, что рецепция киизчной палочки ста!.»» 675 плазкиды полностью листает хи./Гнотерапевтичэской эффективности антибиотик мециллинам на модели острой колибациллярноГ; септицз-1Л5И былых 1Щ23Й,

Плаз'хде )\1 кН222 увеличив«? чувствительность кпггачноК палочки 675 к диоксидику при использовании этой г.е !:одз.та.

Екяачена корреляционная связь иенду уровнем устойчивости килечной палочки 675 к "иоксидкту к фурззолидону в пробирке и их химиотерапевтической эффективностью на подели острой септицемии, вызванной устойчивыми вариантами возбудителя.

Практическая ценность работа. Результаты исследования являются экспериментальным обоснованием целесообразности клинической апробации более рационального применения изученных химиотерапевтических средств.Отсутстг э влияния пдазмид резистентности на бактерицидно сть диоксидина и era способность сникать структурную стабильность внехромосомных генетических элементов могут рассматриваться как факторы повышающие его химиотерапевтическую эффективность.

Нельзя исключить,что обнаруженное влияние плазмид резистентности на процесс адаптации к фуразолидону способно снизить его химиотерапевтическую активность. Способность же фуразолидона нарушать целостность внехромосомных генетических элементов, которое вполне можно было рассматривать как ценное свойство, не может быть реализовано в полной мере в условиях клиники в связи с увеличением опасности формирования расс микробов,обладающих значительным уровнем устойчивости ко многим антибиотикам.

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы оценки фармакологической активности химических соединений" ( Ногинск 1981); на Всесоюзном семинаре "Современные проблемы антибиотикорезис- *\ тентности4' ( Москва 1988 ],

Публикации. По материалам диссертации опубликовано II печатных работ, в которых отражено ее основное содержание. . . .

Структура и объем диссертации.. Работа изложена на 165 страницах, содержит 27 таблиц и состоит из введения,обзора литературы (I глава), собственных исследований ( 5 глав ),заключения и выводов. Библиография включает 330 наименований из них 175 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Обзор.литературы. Проанализированные в обзоре литературные данные о распространении устойчивости среди бактерий кишечной группы, особенности влияния химических и физических факторов на полирезис-тетные варианты способствовали постановке цели и способу решения задач исследования. " .

Материал и методы исследования. Характеристика, названия штаммов^ используемых в качестве реципиентов плазмид представлены в таблице I.

таблица I

Характеристика штаммов,испольоованных в работе

№ ■ Род и вид п/п микроорганизма

Штамм

Генотип Источник получения

I. Кишечная палочка 675, 1ас^прототроф Гос. институт стан-

• ' дартизации и контроля мед. и биопрепаратов им. Л.А. Харасе-

2. Палочка дизентерии 2а-516 1ас7прототроф

3. Кишечная палочка • В 1ас?прототроф

вича

МГУ.лаб. антибиотиков

4. Кишечная палочка С600 1ас7 1еу7 h* ," Институт эпидем. и

t . «. микробиологии им. Вт7 А/а » Sm » Н.Ф.Гамалеи

• . (предоставлен Т= • Г.Оещадим)

Обозначения :

ley, he, -ауксотрофность по лейцину и треонину

f* л Т*

А/о, »ЭМ » Tg - хромо сошэя устойчивость к налидиксовой кислоте, стрептомицину и фагу Tg.

Характеристика плазшд резистентности, использованных в работе, представлены в таблице 2,

таблица 2

Характеристик' плазмзд резистентности

№ Шифр Спектр устойчивости Группа Штамм-п/п плазмиды несовмес- донор

ти мости

554 ^ То

1?222 5», Ст, 7с 1 ^

Ш Акй, ^ Тс, С к, &

К31/1 С»)

рКМ-101

р II р II

и

(0-5-3

П

3350 0-Ш 2а-516 ТА-1533

Обозначения : ампициллин, Як - стрептомицин,

¡(г* - канамицин, Дгщ - неомицин,

То - тетрациклин, - сульфаниламиды (Ем - леваыицетин,

Б исследованиях использовали антибиотике к хиыиотерапевтические средства отечественного производства.

Опыты ставили /и У&ГО ' (формирование устойчивости,кинетика бактерицидного действия,элиминирующая активность ) и ( на белых нелинейных мышах с использованием модели острой колибациллярной септицемии)

Антибактериальную активность препаратов оценивали путем определения КБсК методом двукратных серийных разведений на жидкой питательной среде ( Т.Н. Першин 1959 ).

Бактерицидные свойства препаратов изучали в кинетике в интервале времени от I до 4Ь часов в условиях инкубации в жидкой

питательной среде при 37° С. Определение числа микробных клеток проводили капельным методом в модификации Ю.В. Тягуненко.

Получение устойчивых к препарату форм осуществляли путем многократных пересевов тест-штаммов на среде с возрастающими концентрациями препарата (Г.Н, Першин 1959 ). В опытах использовали жидкую и твердую питательные среды.

Элиминацию внехромосомных генетических элементов проводили по методике ^¡го^й, 1956.

Химиотераповгическую эффективность препаратов,введенных подкожно, оценивали на модели острой колибациллярной септицемии белых мыкей,вызванной внутрибр&шиннвм введением шзбудителя С Г.Н. Першин 1959 ).

Результаты экспериментальных исследований Из данных,представленных в таблице 3, следует,что адаптация кишечных палочек к мециллинаму выражена сильнее у штамма СбОО, при этом МБсК увеличилась в 6 раз и осталась без изменения у клеток штата 675. Введение в клетки кишечных палочек плазмид ВД.МЭ и рКМ-101, несущих маркеры устойчивости к ампициллину резко С в 16 - 256 раз ) повышает их устойчивость к мециллинаму. Плазмиды Р64,{?222 и а не имеющие этого маркера не влияют на исходную чувствительность бактериальных клеток к этому препарату. Полученные данные свидетельствуют о наличии частичной перекрестной устойчивости между названными антибиотиками. Рецепция клетками кишечных палочек плазмид и рКМ-101 по разному влияют на

их адаптацию к мециллинаму. Плазмиды и Р19 ускоряют этот процесс, увеличивая переносимую концентрацию препарата в 32 - 128 раз, тогда как плазмид® рНМ-101 в зависимости от штамма или не влияла на этот процесс ( штамм С600 ), или увеличивала его ( штамм 675).

таблица 3

Кинетика изменения МБсК ( в мкг/мл ) мециллинама, диоксидина и ф.уразолидона б процессе адаптации кишечных палочек к этим препаратам в зависимости от спектра устойчивости й-факторов

Препа- Пас- Кишечная палочка С600 с ^-факторами Кишечная палочка 675 с й-факторами

рат - Н64 £222 101/1 рКМ-101 - И ?19 К64 £222 га 1/1 рКМ-101

Мецил- 0 0,9 31,2 0,9 0,9 0,9 62,5 1,9 31,2 250 1,9 1,9 0,9 62,5

линам 5 3,9 1000 1,9 1,9- 1,9 125 0,9 4000 4000 0,9 1,9 1,9 500

10 7,Ь 1000 3,9 1,9 1,9 250 0,45 2000 ЬООО 3,9 3,9 1,9 1000

15 7,6 2000 3,9 3,9 3,9 125 1,9 ЬООО 16000 7,Ь 15,6 1,9 1000

Диок- • 0 15,6 15,6 15,6 31,2 31,2 — 31,2 31,2.15,6 31,2 31,2 31,2 31,2

сидин 5 31,2 31,2 31,2 62,5 62,5 - 31,2 31,2 62,5 62,5 62,5 62,5 62,5

10 62,5 62,5 62,5 125 125 - 62,5 62,5 250 125 125 125 250

15 250 125 125 250 250 ■125 125 250 250 . 250 250 500

Фура- 0 1,9 1,9 1,9 1,9 1,9 1,9 1,9 1,9 - 1,9 1,9 1,9 1,9

золи- 5 3,9 3,9 15,6 15,6 15,6 31,2 3,9 7,ь - 31,2 31,2 3,9 31,2

дон 10 31.2 31,2 62,5 62,5 62,5 62,5 31,2 62,5 - 62,5 62,5 31,2 31,2

15 62,5 125 62,5 125 125 125 62,5 125 - 125 125 125 125

Адаптация к диоксидину исходных вариантов тест-штаммов сходна с соответствующим процессом у мециллинама. Установлено незначительное увеличение бактериостатической концентрации препарата в 4-16 раз.Влияния плазмид резистентности на процесс адаптации бактерий к диоксидину не отмечено.

Адаптация бактерий к фуразолидону также сходна с другими препаратами, однако в отличие от диоксвдин- отаечено скачкообразное стимулирование адаптации у кишечной палочки С600 плазмидами 1x64,1^222 и рКК-101, то не отмечалось у дизентерийной палочки 2а--516 плазмидой Е64.

Индуцированная устойчивость к диоксидину носит значительно более стойкий характер. За 15 пассажей у штамма 675 она уменьшилась в 2 раза, а у штамма С600 она осталась без изменения. Не отмечено влияния плазмид резистентности на процесс редукции устойчивости к диоксидину.

Адаптация бактерий к мзциллинаму, как правило, сопровождается повышенной чувствительности к ампициллину,причем это замечание откосится и к вариантам, несущим плазмидн Е1 и рКМ-101.

Процесс адаптации бактерий кишечной группы к диоксидину не сопровождается сколько - нибудь заметным изменением исходного урошя чувствительности к левоыицетлну,тетрациклину и неграму. Однако, у вариантов кишечных пэлочек штаммов 675 и В, несущих плазмиду кзнду 0 и 10 пассажзш оплачена -утрата устойчивости к

Адаптация бактерий киезчноП группы к фуразолидону сопровождается снижением чувствительности к ампициллину,канамицину и тетрациклину. В зашсиносгн от препарата и тест - сгамма это увеличение составило от 8 до 64 раз. Как и в случае дноксидина, в процессе адаптации бактерий к фуразолидону отмечена утрата фенотипического выражения отдельных маркеров устойчивости у плазм;-;

Е64,1?222 и К31/1. Кроме этого у штамма кишечной палочки С600 отмечена 128 кратная редукция хромосомной устойчиюсти к стрептомицину.

таблица 4

Изменение логарифма числа жизнеспособных клеток кишчной палочки 675 и ее полирезистентных вариантов под действием антимикробных препаратов

Препарат Шифр Время экспозиции ( в часах ) плазмиды -------------------:---

0 I 3 6

_ 6,68 6,Ь2 4,7Ь 3,78

И 6,56 б,66 .5,20 . 4,07

Мециллинам Е64 6,53 6,70 4,В7 3,73

16 мкг/мл 5222 6,71 6,45 5,41 4,13

рКМ-101 6,7Ь 6,В2 5,96 8,99

- 6,68 6,58 4,81 4,67

и 6,47 6,36 ■ 4,78 3,79

Диоксидин 564 6,69" 6,29 5,52 3,89

50 мкг/мл ?222 6,50 6,14 4,80 3,79

рК1,1-101 6,52 5,97 4,74 3,80

Фуразолидон - 5,Б6 5,61 5,20. 3,98

5 МКГ/мл рКМ-101 5,68 5,07 5,34 3,58

Мециллинам обладает бактерицидным действием на микробную клетку. Это действие проявляется примерно через I час после нача-. ла воздействия препарата, и к б часам воздействия разница в количестве микробных клеток составляет 3 порядка. Не отмечено влияния плазмвд 1^64 и К222 на скорость отмирания клеток тест-штамма. Отмечено очень слабое проте2:торное действие плазмиды на отмирание микробных клеток и значительно более выраженное влияние на этот процесс плазмиды рКМ-101, которая к б часам контакта с препаратом способствует увеличению числа живых клеток на 2 порядка в сравне-

-II, нии с исходным и на 5 порядков по сравнению с бесплазмидным вариантом. Протекторные свойства плазмиды К1 проявляются в большей степени к 24 часам контакта с препаратом, что выражается в увеличении более,чем на 2 порядка числа жизнеспособных клеток беспла-змидного варианта.

Диоксидин как и мециллинам обладает бактерицидным типом действия. Оно проявляется при входе культуры в фазу логарифмического роста при оптимальных условиях культивирования, и к б часам концентрация живых клеток уменьшается по сравнению с исходным на 2 порядка. Не отмечено заметного влияния плазмид резистентности на бактерицицность препарата к 3 часам экспозиции, однако к 6 часам отмечено снижение числа жиеых клеток, несущих плазмиды резистентности, почти на I порядок.

Фуразолидон по кинетике бактерицидного действия, сходен с вышеназванны™ препаратами'. При концентрации фуразолидона 5 мкг/мл отмечено различное влияние ео времени плазмиды рКЫ-101 на его бактерицидные свойства, так к б часам экспозиции число живых клеток плазмидо не сущего варианта было на 0,4 порядка меньше, чем бесплазмидЕого, однако к 24 часам эти отношения приобрели противоположную направленность, которая сохранилась до 48 часов наблюдения. При увеличении концентрации препарата до 10 мкг/мл отмечен полный стерилизующий эффект.

Не исключено,что факт утраты феноткпического выражения отдельных маркеров устойчивости из плазмид при контакте бактерий с суббактериостатическими концентрациями диоксидина может иметь практическое значение.

Оценку элиминирующих свойств диоксидина проводили в сравнении с акридиновым оранжевым с использованием кишечной палочки

1655 Р*1ас+. Установлено,что диоксидин в 3,5 раза больше акридинового оранжевого элиминирует Р*1ас+ плазмиду. Похожие

таблица 5

Элиминация отдельных маркерои устойчивости их плазмид резистентности при однократном воздействии на кишечную палочку штамма 675 суббактсриостатических концентраций диоксидига

Шифр Концентрация плазмэды диоксидина

Число Число и процент колоний,потерявших маркеры кстойчивости

колоний (МКг/иЛ )

Ампициллин Стрептомицин Левомицетин Неомицин Тетрациклин

И9

3,9 166 14 (7,656) 7 (3,6%) 107 (56,4® б (3,2®

Контроль 263 I (0,3® 3 (0,9%) 3 (0,9%) 0 (0,0®

3,9 231 6 (3,6® 15(6,4®' 66(29,4®

Контроль 263 5 <1,956) 0 (0,0® 4 (1,5®

56 (25,0® 2 (0,7®

го I

данные получены в отношении элиминации отдельных маркеров устойчивости из плазмид И и 519. В концентрациях 3,9 мкг/мл препарат выбывает элиминацию устойчивости к ампициллину и неомицину у 3,8-3,2% микробной популяции, а к левошцетину и тетрациклину у 56,4-25,0% (таблица 5).

При продолжительном контакте клеток кишечной палочки 675 И с суббактериостатическими концентрациями препарата элиминация отдельных маркеров устойчивотси увеличивается. Так отмечена утрата маркеров устойчивости у плазмиды к левомицетину (100%) и неомицину (100%), у плазмиды М9 менее стабильным оказался маркер устойчивости к стрептомицину (86%). Ни в одном из опытов полная элиминация всех маркеров устойчивости плазмид при действии диоксидина не достигалась.

таблица 6

Сравнение уровня устойчивости кишечной палочки 675 и ее поли. ' резистентных вариантов /л и химиотерапевтическоС эффективностью изучаемых преп ратов на модели острой септицемии

Препарат Уровень С^ед^те^апевтическая_доза_п]зепаратов_( мг/кг) устойч.

______1мкг/мл)__г____И____R64____R222_____рКМ-101

0,9 33,3 - -40,0. Мециллинам 31,2К_ >6000 __=_______________-___

31,2 '21,7 - - 16,1 26,6

Диоксидин 62,5 58,8 ' - ■ - " 33,0 40,0

125 83,3 - ■ - 71.5 80.0

§уразолидон 0,9 41,2 31,2 326,2

Обозначения : к - устойчивость внехромосомного типа Сравнительное изучение химиотерапевтической эффективности ампициллина и мециллинама на модели колибацидлярной септицемии оелых

мышей показало их высокую Эффективность. Средняя терапевтическая доза ампициллина составляет 33 мг/кг, а мециллинама - 67 ыг/кг. Однако в случае заражения подопытных животных кишечной палочкой 675, несущей плазмиду К1,оба этих препарата теряли химиотерапевта-ческую эффективность (таблица б), Преодолеть внехромосомную устойчивость к £ - лактамным антибиотикам путем увеличения терапевтических доз ампициллина и мециллинама не удалось.

Диоксидин, так же как и ыециллинам, обладает высокой химиотера-певтической эффективностью при лечении животных, заражен шх как исходным, так и плазмидосодержащими вариантами кишечной палочки 675. Рецепция факторов и 1^222 в 1,6 и 1,3 раза повышает чувствительность к препарату вышеназванного микроорганизма. Плазыида рШ-101, у. оборот, несколько повышает его устойчивость. Выявлена прямая зависимость между уровнем устойчивости вариантов кишечной' палочки 675, несущей плазшды Ц222 и рКМ-101 к диоксидину )а ^го и химиотерапевтической эффективностью этого препарата ( коеффици-ент линейной корреляции 0,965 - 0,970 ). • /

Отмечена прямая зависимость между уровнем устойчивости к фура-золидону кишечной палочки 675 т УИго и химиотерапевтической эффективностью этого препарата на инфпцированных животных, при этом 16 - кратное увеличение устойчивости сопровождается 8-кратным снижением лечебного действия препарата.

ВЫВОДЫ

•I.Введение плазмид и И19, несущих маркер устойчивости к ампициллину, сопровождается значительным снижение?', чувствительности

• способствуют адаптации бактерий к мециллинаму. Плаэмиды £1,Е64 и £222 облегчают адаптации микроорганизмов к фуразолидону. Влияния ^-факторов на развитие устойчивости бактерийк диоксидину не обнаружено.

2. Формирование устойчивости бактерийк фуразолидону сопровождается увеличением их устойчивости к ампициллину,канамицину и тетрациклину. При адаптации бактерий к диоксидину и мециллинаму изменения чувствительности к другим изученным препаратам не обнаружено.

3. Диоксидин обладает элиминирующим действием з отношении эписош и отдельных маркеров устойчивости-из плазмид £1 и *?19.

4. Рецепция плаэмиды рКМ-101 сопровождается снижение!/ чупстнитемности киеэчной палочки 675 к мециллинаму и фуразолидону, а плазивды RI.R64.R222 к рКИ-101 вызывают такой же эффек у этого микроорганизма к диоксид лу.'

5. Уровень устойчивости кишечной палочки 675 1И V) что к диоксидину и фуразолидону связан со снижением их химиотэрапевтической эффективностью на модели острой септицемии.

6. На модели острой септицемии, вызванной кишечной палочкой 675 с плазмидой ?1 мециллинаы оказался малоэффективным даже при введении его подопытным животным в максимально возможных дозах.

Основное содержание диссертации изложено в следующих, публикациях

1. Формування ст!йкосг1 кишково! палички з Р-фактором до д1оксиди-ну в умовах 1я Vitro ."М1кроб1ол. jgrpaan", 1977,т.39,в.5,

с.653-654 (соавт. Г.Н.Нещадим )

2. Влияние зписоиных факторов на процесс формирования устойчивости к диоксидицу и динамику его бактерицидного действия у бахтерий кишечной группы. В кн."Эпидемиология и профилактика кишечных

и

инфекций ( тезисы докладов симпозиуга), Таллин,1978,с.346

3. Влияние плазмвд устойчивости к различных антибиотикам на исходную чувствительность и процесс адаптации кишечной палочки к •

. диоксидину и медиллинаму. "Хим. фарм.журнал",1979,5,с.5-8 (соавт. Г.Н^Нещадим.Э.А.Рудзит) "

4. Влияние плазмвд резистентности на исходную чувствительность и процесс адаптации кишечных бактерий к диоксидину и мециллинаму. В кн."Химиотерапия бактериальных инфекций",(тезисы докладов

Всесоюзной конференции).Алма-Ата,1979,с.236 (соавт. Г.Н.Нещадим, . Э.А.Рудзит)

5. Клинико-эюспериментальное изучение мециллинама. там же (соавт. Г.А.Глезер,В.М.Бекбергенов,В.А.Борисов,Э.А.Рудзит)

6. Химиотерапевтическая эффективность мециллинама на модели коли-бациллярной септицемии,' вызванной ампициллинорезистентным штаммом кишечной палочки 675. В кн."Актуальные проблемы оценки фармакологической активности химических соединений" (тезисы _ докладов Всесоюзной конференции), Ногинск,1981,ч.1,с.17-18

7. Влияние плазмид резистентности на процесс формирования устойчивости бактерий кишечной группы к фуразолидону. В ^."Актуальные проблемы оценки фг шахологической активности химических соединений"(тезисы докладов Всесоюзной конференции),

Ногинск,1981,ч.1,с.18-19 (соавт. П.Н.Королев)

8. Клинико-экспериментальное изучение диоксидина ."Антибиотики", 1982,5,с.29-32 (соавт.Б.Ы.Бекбергенов,П.Н.Корэлев, Г.А.Глезер Э.В.Данильянц )

9. Химиотерапевтичёская эффективность мециллинама в диоксидина в эксперименте при использовании полирезистентдай килечной палочки. "Антибиотики и мед.биотехнология",1987,9,с.6ЬЗ-665

10. Влияние плазмид резистентности к ампициллину на эффективность мециллинама в условиях п /'Ьп> и ¡п и И?.. В кн."Современные проблемы антибиотикорезистентности" (тезисы докладов Всесоюзного семинара) ,Москва,1968,с.39-40

11. Влияние ампициллина в комбинации с некоторыми химиотерапевти-ческими агентами на кинетику роста полирезистентной кишечной палочки К-12.- В кн. "Актуальные проблемы лекарственной токсик -логии" (тезисы докладов Всесоюзной конференции)»Ногинск,1990,

. ■ чл,с.9 ;

Соискатель

А.В. Антапов