Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Влияние адаптогенов на функциональную активность клеток иммунной и кроветворной систем при холодовом воздействии

Й1 права? р/жчда

РГ6 од

2 О ПИВ 100?

АРЖАНОВА ЛЕНА ИГНАТЬЕВНА

ВЛИЯНИЕ АДАЛТОГЕНСВ НА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ НЖГОХ ЮШННОЗ И КРОВЕТВОРНОЙ СИСТЕМ ПРИ ХОВДОВОМ ВОЗДЕЙСТВИИ

14. 00. 36 - Аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 1996

Г1

- -

Работа выполнена в Институте клинической иммунологии

Сибирского отделения- РАМН

Научи.чй руководитель: Научной консультант:

доктор медицинских наук К. Е Гайдуль

член-корреспондент РАМН, профессор Е А. Козлов

Ойицишн нь» оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В. С. Ширинский

доктор медицинских наук Е И. Хас нулин

Ведущее учреждение: Институт общей патологии и экологии человека Сибирского отделения РАМН

Защита диссертации состоится "_"____ 1997 г.

в час.__мин. на заседании диссертационного совета

Д001.01.01 (Аллергология и иммунология) Института клинической иммунологии СО РАМН по адресу: 630091, Новосибирск ул. Ядринцевекая,14.

0 диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института кдишпеской иммунологии СО РАМЕ

Автореферат разослан "_"_ 1996 г.

Учений секретарь диссертационного совета

кандидат биологических наук О. Т. Кудаева

Дктушяасть теш.

Известно,что низкая температура июывает заметные нарушения процессов функционирования различных систем организма и иммунной,в частности (Васильев,Коляда,i'^'J-, Новиков,Вортновский, 1990; Хаснулин.Хаснулина,1989; Haya;l.i et al. ,1985; Young et al. ,1967).

Установлено, что снижчше интенсиь.н^стй протекания иммунных реакций в организме челогека и мштних ч условиях гипотермия, является важным звеном с пагогсл-зе раг^ития острой и хронический инфекционной патологии.анемии,злокачественных новообразований и других заболеваний (Paten,1983; Popovici et al., 1985).

В этой связи,проблема поиска медикаментозных ерэдетв,способных предотвращать супрессорное влияние холода nova воздействия на функциональную активность клеток иммунной и кроветворной систем.является актуальной для современной иммуно-гематологии. Использование в этом направлении различных лекарственных препаратов,& том числе иммуностимуляторов,позволило ряду авторов получить позитивные результаты при симптоматическом лечении патологических расстройств, индуцированных гипотермией (Виноградов, 1984; Дущцкий с соавт. ,1988; Kim et al. ,19ЯЭ).

Однако, учитывая то. что с одной стороны, холод является сильным стресс-фактором (Бокуть,Викентьева,1990; Collins,1987; Francisko,1994), и, с другой стороны,принимая во внимание тот факт,что любое стрессорное воздействие оказывает Еыраженное ингибирущее влияние на систему гемопоэза и иммуяопоэза (Гада-лов с соавт. ,1981; Зимин,1979; Петров с соавт. ,198i; Biggar et al. ,1984; Dadhich et al. ,1980).логично предположить,что медикаментозные средства антистрессорного действия могут служить в качестве эффективной патогенетической профилактики и терапии иммуно-гематологических расстройств,индуцируемых гипотермией.

Б этом отношении,большого внимания заслуживают лекарственные средства природного происхождения ( "Пантокрин", "рантарин", "Зпеорин", настойка женьшеня, экстракт элеутерококка, оке трата* и.~» пантов северного лося и др.),которые обладают антистрессорными и адаптивными свойствами, известные под общим названием - адап-тогены (Брехман,197б; Стахеева,1993).

Вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования ,ц ель которого состояла в изучении характера влияния острого холодового воздействия на функции клеток иммунной и кроветворной систем в условиях применения адаптоге-нов.

1. Исследовать влияние холодового воздействия на процесс формирования гуморального иммунного ответа

2. Определить характер влияния острого холодового воздействия на Т-клеточно-опосредованные реакции in vivo. •

3. Исследовать функциональную активность макрофагов при гипотермии.

4. Изучить колониеобразующую активность стволовой кроветворной клетки в условиях холодового воздействия.

5. Определить характер влияния адаптогенов на функциональную активность иммуиокомпетентных клеток и ранних предшественников кроветворения в условиях холодового воздействия.

Огнпинмв результаты исследования к ш новизна

Впервые проведено комплексное исследование характера влияния острого холодового воздействия на функции иммуиокомпетентных клеток в условиях формирования первичного иммунного.ответа к тимусзависимому антигену (ЭБ).

Установлено,что гипотермия оказывает выраженное супрес-сорное действие на процесс формирования гуморального и клеточного иммунного ответа,подавляет фагоцитарную активность макрофагов и снижает колониеобразующую активность ранних предшественников кроветворения (КОЕс).

Впервые показана возможность использования адаптогенов для предотвращения ингибирующего влияния острого холодового воздействия на функции клеток иммунной и кроветворной систем.

Научная м практическая значимость работы

Представленный материал имеет определенное теоретическое значение, поскольку полученные экспериментальные данные, свидетельствуют о супрессорнаы характере влияния гипотермии не только на процессы иммунопоэза,но и ранние этапы кроветворения, что

расширяет существующие представления о патогенетических механизмах формирования иммунодефицитных и анемических состояний, наблюдаемых при холодовом воздействии.

Полученные данные о предотвращающем действии адаптогенов на развитие ингибируюцих эффектов острого холодового воздействия в отношении функциональной активности клеток иммунной и кроветворной систем имеют практическую значимость,так как они могут быть использованы для профилактики развития целого ряда воспалительных заболеваний,а таклэ гематологических расстройств, наблюдаемых при гипотермическом воздействии на организм человека.

Основные пояааенна.вшюстыв на зациху

1. Острое холодовое воздействие обладает ингибируицим эффектом в отношении функциональной активности клеток иммунной системы.

2. В условиях гипотермии наблюдается снижение функций ранних предшественников кроветворения.

3. Природные адаптогены предотвращают супрессорный эффект холодового воздействия на начальные этапы гемопоэза и иммуногенеза.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены и обсудцены на 1. IX международном конгрессе по приполярной медицине (Исландия,Рейкьявик, 20-25 июня 1993 г.); 2. Рабочем совещании канадского общества по приполярной медицине (Канада,Инувик,2-3 июня 1995 г.); 3. Расширенном семинаре ИКИ СО РАМН (Новосибирск, 1995); 4. X мем-дународном конгрессе по приполярной медицине (США,Анкоридж, 1924 мая 1996 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Диссертация состоит из следующих разделов: введение,обзор литературы, материалы и методы,результаты собственных исследований, обсуждение,заключение, выводы,указатель литература Дис-

сертация содержит 112 страниц машинописного текста,иллюстрирована 16 рисунками и 2 таблицами. Список литературы включает 207 литературных источников,из нкх 127 отечественных и'80 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Животные. В опытах использовались мыши (С8АхС57В1/6) F1

обоего пола,полученные h'j :ШК "Столбовая". Все животные содержались в стандартных уожл.иих вивария ИКИ СО РАМН.

Мидель «плодового воздействия.

<)строу холодовое йствие производилось согласно об-

щепринятому подходу пут-:« помещения опытных групп животных в холодильную камеру (т?-с' на 30 минут, 1 час и 3 часа Контрольные животные (одного ь ).па и возраста с опытными) помещались в темный ящк (идентичлый по объему холодильной камере) и содержались при комнатной температуре паралельно по времени опытным мышам.

Препараты.

Использовался экстракт из пантов северного оленя ("Эпсо-рин", ПО "Фармация" ИЗ Якутии).экстракт из пантов лося (получен из Якутского института биологии СО РАН),настойка женьшеня (АООТ "Дальхимфарм").

Препараты вводились мышам перорально в дозе 0,06 г/кг (по сухому остатку), содержавшейся в 0,2 мл дистиллированной воды, однократно, ежедневно в течение 5-ти дней. Лова и схема введения препаратов были выбраны согласно литературным данным (Чубарев Е IL и соавт. , 1989), а также сертификату анализа 2/95, выданного на экстракты пантов северного оленя и лося Якутским институтом биологии СО РАЕ

Количество антителообразующих клеток (АОК) в селезенках экспериментальных животных оценивали по числу локальных зон гемолиза 11 полужидкой сргл? на 4-е сут)® поело иммунизации эритроцитами барана (Cunningham,1965).

Интенсивность реакции ГЗТ определяли путем трехкратного измерения инфильтрата (в мм) в области подошвы задних лап,через 24 часа после индукции реакции по разнице в толщине инфильтрата между правой и левой лапами (Иммунологические методы,1996).

Исследование процесса фагоцитоза эритроцитов барана клетками перитонеального экссудата проводили по Rummage,Leu (1985).

Содержание ранних предшественников кроветворения (КОЕс) изучали методом эндогенных селезеночных колоний (Till.McCulloch, 1963). Общее облучение мышей проводили на аппарате РУМ-25 при мощности дозы 0,55 Гр/мин. ,напряжении 130 кВт,силе тока 10 мА, фильтре А1-3. Во всех исследованиях мыши получали сублетальную дозу 5,5 Гр.

Полученные данные обработаны статистически с использованием t-критерия Стыодента.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Влияние гипотермии на функции клеток иммунной и кроветворной систем.

Согласно анализу литературных данных,следует отметить,что во многих исследованиях, посвященных изучению влияния острого холодового воздействия на организм человека и животных,используется температурный режим +7-8° С (Говоруха,1988; Матюшин с со-авт. ,1979; Тнимов, 1986).

Однако,многие авторы используют различные временные параметры гипотермического воздействия (от нескольких минут до нескольких часов).

В этой связи,на первом этапе работы нами исследовался характер ингибирующего действия гипотермии на гуморальный иммунный ответ (выбранный в качестве классического экспериментального подхода) в зависимости от времени воздействия.

Как видно из представленных рисунков 1,2 и 3 холодовое воздействие (+7-8°С) в течение 30 минут и 1 часа до иммунизации не вызывало достоверных изменений числа АОК к ЭВ по сравнению с контролем,в то время как при холодовом воздействии длительностью 3 часа наблюдалось значительное снижение уровня процесса анти-телообразования (р<0. 01). В этой связи, в дальнейших исследованиях нами использовался режим холодового воздействия i +7-8°С, я часа!. •

Число АОК/Ю клеток селезенки

В Контроль(интакт-

ные мыши) В Опыт(холодовое воздействие +7-8 С;30 мин.)

Рисунок 1. Влияние острого холодового воздействия (+7-8 С; 30 минут) на число АОК к ЭБ ( представлены суммарные данные двух опытов) р>0,1

Число АОК/106 клеток селезенки

В Контроль (ин-тактные мыши)

В Опыт (холодовое воздействие +7-8 С; 1час)

Рисунок 2. Влияние острого холодового воздействия (+7-8 С; 1 час) на число АОК к ЭБ ( представлены суммарные данные двух опытов) р>0.1

Чисво АОК/ 10 клеток селезенки

ШКонтроль (интактные мыши)

О Опыт (холодовое воздействие)

Рисунок 3. Влияние острого холодового воздействия (+ 7-8 С ; 3 часа ) на число АОК к ЭБ ■ селезенке у нишей ( представлены суммарные даляые шести опытов) р<0,01

Выражмсность реакции, %

ШКонтроль (интактные мыши)

а Опыт" (холодовое воздействие)

Рисунок 4. Влияние острого холодового воздействия ( + 7-8°С; 3 часа) на реакцию ГЗТ у милей ( представлены суммарные данные четырех опытов) р<0,05

ампш «бсорешш м длмм ют 405 к*

0,6 0,5 0,4 ■ 0,3 ■ 0,20,1 0

ВКонтроль (интактные мыши)

В Опыт (холодовое воздействие)

Рясухох 5. Влияние острого холодового воздействия

< + 7-8°С; 3 часа) на процесс фагоцитоза у кишок ( представлены суммарные данные пятх опито») р<0,02

Число КОЮ

В Контроль (интактные мыши)

ВОпыт (холодовое воздействие)

Рисунок 6. Влияние острого холодового воздействия ( +7-8°С; 3 часа) на процесс колояиеэб-разования в селеаенже у нышей ( предс-тажлани суммарные даяние пяти опытов) р<0,001

Для изучения характера влияния гипотермии на Т-клеточный иммунный ответ мы использовали реакцию ГЗТ.

Как видно из рисунка 4, острое холодовое воздействие, используемое до введения мышам сенсибилизирующей дозы ЗБ, оказывает супрессорное действие на выраженность реакции ГЗТ (рс 0,05)

Кроме того, условия гипотермии оказавали достоверное ин-гибирующее действие (р<.0.01) на процесс фагоцитоза ЭБ макрофагами (рис.5),а такие на процесс эндогенного колониеобразования КОЕс (р <0.001) у мышей,подвергнутых гипотермии непосредственно перед облучением в сублетальной дозе 5,5 Гр (рис.6).

Таким образом,обобщая этот раздел работы можно отметить ,что условия гипотермии ингибируют функциональную актив-• ность клеток иммунной системы и ранних предшественников кроветворения.

2. Влияние адаптогенов на функциональную активность клеток иммунной и кроветворной систем в условиях гипотермии

В наших исследованиях использовались адаптогены природного происхождения - спиртовые экстракты из пантов северного оленя и лося, а также настойка женьшеня,которые вводились per os мышам ежедневно в течение 3-х или 5-ти дней в дозе 0,06 г/кг (по сухому остатку)' разведенной в 0,2 мл дистиллированной воды. Контрольным животным вводили этиловый спирт в эквивалентной концентрации и объеме или физиологический раствор.

Гуморальный иммунный ответ

Непосредственно после последнего введения препаратов проводили острое холодовое воздействие путем помещения животных-в-холодильную камеру на 3 часа при температуре +7-8* С,после чего мышей иммунизировали ЗБ и на 4-е сутки производили подсчет АОК.

Как видно из рисунков 7,8 и исследуемые адаптогены обладают стимулирующим влиянием на число АОК к ЭБ в условиях хо-лодового воздействия. Причем, введение препаратов из пантов северного оленя и лося оказывается эффективным как после 3-х кратного,так и 5-ти кратного использования, тогда как 3-х кратное введение настойки женьшеня не оказывает влияния на процесс

Чмодо АОК/Ю* кд«*ок оммип

■КмтролЦм дичи смртм««

М«д*ям

Элсормна)

Число ЛОК/Ю* кл*тох см«1шх

Рис.7« Ркс. 7«

Рисунок 7. Влияние экстракта из пантов северного оленя на число АОК в селезенке нитей при холодовом воздействии (+7-8 С; 3 часа) ( представлены суммарные данные «копире* опытов)

Рис.7а Препарат вводился в течение трех

дней р<0,02 Рис.76 Препарат вводился в течение пяти дней р<0,001

Рис. 8* Рис. ее

Рисунок 8 Влияние экстракта ив пантов лося на число АОК в селезенке у иыввй при холодовом воздействии (представлены суммарные данные трех олгтов)

Рмс. ва препарат вводился в течение

трех дней р<0,001 Рис. 86 препарат вводился в течение пяти дней р<0,001

Число АОК/Ю клеток см«заики

Число АОК/Ю клеток седаяеяки

т

№

а щ 1 ■ Коятрол^ (•имим сгмртмогв рктяорм) ■ Опыт Настой» ш*ммм«>

И'

м

| II

ММ • 2500 £ (»тми спиртового Мстаора) ■Опыт (иммм

нктоДкя миымия)

2000 1900 I '■Щ

1000 ■п

900 к*; 1

0 Ц гЧ:

Рис 9а

Рис 96

Рисунок 9 Влияние Настойки женьшеня на число АОК

у кшгей при остром асолодовои воздействии Рис. 9а препарат вводился трехкратно р>0,1 Рис. 96 препарат вводился пятикратно р<0,02

Я Контроль В Опыт Я Опыт Р Опыт(вве

(введе- введе» (введе- дение

ние нив ние Настойки

спирт. Эпсори- Экстракта жень-

раствора) иа) лося) шеня)

Рисунок 10 Влмяни* «Дал* о Г« но а на >ыр&жв«иос-гъ р«*кцмм Г91 ■ условпх холодового ■о*д#йс*»ив.

р<0,01; р<0,05; р>0,05 еоот««*стш«нио

антителообразования.

Следует отметить,что введение контрольным группам мышей спиртового или физиологического раствора не влияло на число АОК.

Реакция ГЗТ

Препараты вводили интактным мышам в течение 5-ти дней. Непосредственно после последнего введения производилось холодовое воздействие (3 часа),после чего выполнялась сенсибилизация ЭБ.

На 5-е сутки после сенсибилизации мышам под апоневроз задних лап вводили разрешающую дозу ЭБ и через 24 часа определяли выраженность реакции ГЗТ.

Как видно из рис. 10, введение мышам перед гипотермическим воздействием экстрактов из пантов северного оленя и лося достоверно увеличивало выраженность реакции ГЗТ (р<0. 01 и р* 0.05) в то время как настойка женьшеня аналогичного действия не оказывала (р>0. 05).

Фагоцитоз

Исследуемые препараты вводили мышам в течение 5-ти дней после чего вводили в/б 4% раствор крахмала Через 96 часов мышей подвергали холодовому воздействию (+7-8°С,3 часа) после чего в/б вводили 2Х суспензию ЭК Через .1 час выделяли клетки перитонеального экссудата и оценивали степень фагоцитирующей активности по величине абсорбции при длине волны 405 нм.

Как видно из рисунков 11,12 и 13 использование экстрактов из пантов северного оленя и лося приводит к достоверной стимуляции процесса фагоцитоза у этих мышей (рсО. 001 и р<.0. 01), в то время как настойка женьшеня подобным действием не отличалась.

Колониеобразуклцая активность КОБс

Исследуемые препараты вводились мышам в течение 5-ги дней 1 раз в сутки. Сразу после последнего введения мыши подвергались гипотермии (3 часа) после чего облучались в сублетальной дозе 5,5 Гр. Подсчет эндогенных колоний определяли в селезенках мышей на 8-9 сутки.

Как видно из рисунков 14,15 и 16 применение всех исследуемых препаратов достоверно увеличивало число КОЕс в селезенке у этих мышей,практически восстанавливая их количество до контрольных (ингактные мыши) величин.

я

■ Контроль (введение спиртового раствора)

■Опыт (введение Эпсорина)

Жгга 11

мши мшм 405 мм

0.8 т

моцкн п ыпм еамрш» I «ИМ а уеяоъмяж кололо»ого (яредствваая

> Р<0,01

¡Контроль (введение спиртового раствора)

!Опыт (введение Экстракта лося)

Рясуаох 12 Влияния экстракта из пактов лося на *АМ у интй при холодовои воздействии ( предстааляяи суииариыя даншие четырех опытов) р<0,01

. аош 40$ тл

■ Контроль (введение спиртового раствора)

В Опыт (введение настойки . женьшеня)

Рисунок 13 Влияние настойки женьшеня на ФАН у ишгой : условиях хододожого стресса (дредстжвпени суммарное датою четырех ошггов) р>0,05

Чмсло КОЕс

5

■

■ Контроль (введение спиртового раствора)

■ Опыт (введение Элсорина)

Рисунок 14 Влияние экстракта ив пактов северного олеяя ва число КОЕс селевевхи прм холодовом воздействии (представлены сукмврвш левше четыре* опытов) р< 0,001

6

4

3

-1Б-

Чксяо КОЕс

5 4,5 4

3,5 3 2,5 2 1,5 1

0,5

1

■ Контроль (введение спиртового раствора)

В Опыт (введение Экстракта лося)

Рисунок 15 Витти» экстракта на пактов лося «а число Юте селмеккя в условиях холодового шо>дейст«я . (представлекы дата* двух оптом) рО.ОО!

Чиеао КОЛа

■ Контроль (введение спиртового раствора)

■Опыт (введение Настойки женьшеня)

Рисунох 16 Влияние Настойки женьшеня на число КОЕс у мышей после острого холодового воздействия (представлены данные двух опытов) р<0,01

-16 -

Обобщая полученный материал,следует отметить,что применение адаптогеков позволяет в значительной мере предотвращать ингибирушйе действие гипотермии на процесс иммунопоэаа и на

начальные этапы кроро-ворспия.

Являясь сильным стресс-фактором, гипотермия увеличивает тонус симпатической нервной системы и активизирует систему гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников,что выражается в повывении уровня катехоламинов и стероидов в организме человека и животных, которые определят возникновение комплекса патологических процессов, выражающихся,в частности,в снишняи функциональной активности клеток иммунной и кроветворной систем.

Однако, следует отметить, что несмотря на больше количество выполненных в этом направлении работ, комплексное научение характера влияния холодового воздействия на различные реакции иммунитета и на начальные этапы геыопоэза с использованием одного вида животных и унифицированной модели гипотермии до настоящего исследования не проводилось.

Полученные нами данные дополняет существующее представления о патогенезе неблагоприятного действия гипотермии на организм, раскрывая супрессируюцее действие холодового воздействия на процессы иммуногенеза и гемопоээа, что является важным не только для теоретической,но и для практической медицины.

В этом отношении особого внимания заслуживают впервые обнаруженные нами свойства адаптогенов природного происхождения предотвращать ингибируюшэе действие гипотермии на процессы иммуногенеза и гемопоэза. Учитывая то,что исследуемые нами адапто-гены ("Эпсорин" и настойка женьшеня) являются известными лекарственными препаратами, полученные данные могут быть рекомендованы к широкому использованию в практической медицине.

- i 7 -ВЫВОДЫ

1. Острое холодовое воздействие (+7-8°С,3 часа) оказывает супрессорное влияние на гуморальный иммунный ответ,что проявляется в снижении продукции ДОК в селезенке мышей в ответ на иммунизацию ЭБ.

2. При холодовом воздействии l+V-S^C,:? часа) ингибнруется развитие Т-клеточного иммунного отзета.что приводит к снижению уровня реакции ГЗТ при введении мышам ЭБ.

3. В условиях острого холодового воздействия (+7-80("!,3 часа) наблюдается снижение функциональной активности клеток СМФ.

4. Гипотермия (+7-8°С,3 часа) угнетает функциональную активность КОЕс у мышей,что проявляется в снижении числа эндогенных селезеночных колоний,определяемых на 8-е сутки после облучения животных.

5. Адаптогены (экстракт из пантов северного оленя,экстракт из пантов лося,настойка женьшеня) предотвращают ингибирующее влияние холодового воздействия на процесс формирования клеточ ного и гуморального иммунного ответа к тимусаависимому антигену ЭБ.

5.Введение мышам адаптогенов (экстракта из пантов северного оленя,экстракта из пантов лося,настойки женьшеня) до холодового воздействия восстанавливает колониеобразующую активность ранних предшественников кроветворения до контрольных значений, определяемую методом эндогенного колониеобразования.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Arzhakova L. I. .Dolgich Т. V. ,Gaidul К. V. .Protopopova N. В. The influence of low temperature on the immune response. //Abstracts. Russian Academy of medical sciences,Siberian Branch. Medical research in 1992. (Novosibirsk, 1993). - p. B.

2. Аржакова JL И. .Алексеева С. H. .Гайдуль К. В. Влияние адаптогенов на клеточно-гуморальный иммунный ответ у мышей при холодовом воздействии.//Сборник тезисов,посвященный 25-летию СО РАМН "Клинические и экспериментальные исследования молодых ученых Сибирского отделения РАМН". -Новосибирск, 1996. - с. 9.

- 10 -

3. Алексеева С. Е , Аржакова JL И. .Гайдуль К. Е Влияние адап-тогенов на кроветворную систему в условиях радиационного,ци-тостатического и холодового воздействий.// Там же, - с.5.

4. Алексеева С. R , Арлакова Л. И. .Гайдуль К. Е Стимуляция , адаптогенами функциональной активности КОЕс у летально облученных мышей-реципиентов костного мозга. // Там же, - с. 6.

5. Gaidul К. V. .Arzhakova L. I. The influence of Apsorine on immune response under cold exposure.// Abstracts of X International Congress on Circumpolar Health. (Anchorage,USA. May 19-24, 1996).- n. 142.

Зак. 1Ъ2* Тир. Wl) Печ. л. JA. Типография СО РАМН,Новосибирск,ул. Тимакова,9 (1996 г).