Церебропротекторный эффект препаратов антиоксидантного и антикоагулянтного типа действия при эндотоксикозе

Бородина, Татьяна Александровна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Церебропротекторный эффект препаратов антиоксидантного и антикоагулянтного типа действия при эндотоксикозе

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Бородина, Татьяна Александровна Старая Купавна 2006 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Церебропротекторный эффект препаратов антиоксидантного и антикоагулянтного типа действия при эндотоксикозе

На правах рукописи

БОРОДИНА Татьяна Александровна

ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНЫЙ ЭФФЕКТ ПРЕПАРАТОВ АНТИОКСИДАНТНОГО И АНТИКОАГУЛЯНТНОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ ПРИ ЭНДОТОКСИКОЗЕ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Купавна 2005

Работа выполнена на кафедре факультетской хирургии медицинского факультета Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Власов Алексей Петрович; кандидат медицинских наук Галенко-Ярошевский Владимир Павлович

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Митрохин Николай Михайлович; доктор медицинских наук, профессор Козлов Иван Генрихович

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится "_"_2005 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 217.004.01 при Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ по адресу: 142450, Московская область, п. Старая Купавна, ул. Кирова, 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всероссийского научного центра по безопасности биологически активных веществ.

Автореферат разослан "_"_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук, профессор Корольченко Л.В.

17Г —_,

I КонтР°ДьныГ; экземпляр ОБЩАЯ ~ПГ МГТГГПГГПН \ I ИПОТЫ f

Актуальность темы. Синдром эндогенной интоксикации является спутником многих заболеваний, в том числе острого перитонита. В свете современных представлений патогенеза эндогенной интоксикации очевидным, наряду с оценкой выраженности изменений в органе поражения, представляется важным указать спектр патологических изменений и в других жизненно важных органах и системах (Гостищев В.К. и др., 1992). В этом отношении значимыми являются изменения в центральной нервной системе, поскольку сдвиги в ней могут инициировать патологический процесс, что окажет влияние на дальнейший ход заболевания (Строкина В.Д. и др., 1998; Меркушкина И.В. и др., 2003; Fisrum Е. et al., 1990.).

Известно, что важнейшим инициирующим патогенетическим звеном различных заболеваний, в том числе сопровождающихся эндогенной интоксикацией, выступает расстройство обмена липидов (Савельев B.C. 1999; Трофимов В.А., 1999; Петухов В.А., 2002; Власов А.П. и др., 2004).

Многочисленными исследованиями установлено наличие четкой связи между нарушениями липидного обмена и изменениями в системе гемостаза, проявляющимися снижением противосвертывающего потенциала крови, гиперкоагуляцией и повышением агрегационной активности тромбоцитов (Jlo-бань-Череда Г.А., 1992; Трофимов В.А., 1999; Рубцов О.Ю., 2005)

Состояние липидного метаболизма зависит от множества факторов. Из них особо важное значение отводится двум: радикальным реакциям перекис-ного окисления липидов (ПОЛ) и активности фосфолипаз (Владимиров Ю. А., Арчаков А.И., 1972; Бурлакова Е. Б. и др., 1988; Furucava М. et al., 1994).

Становится очевидным, что с точки зрения возможности управления морфофункциональным состоянием клетки этим компонентам должно отводиться первостепенное значение (Владимиров Ю.А., 1987, 1998).

До настоящего времени остается актуальной проблема поиска фармакологических препаратов, оказывающих стойкое и выраженное действие на ли-пидный обмен тканевых структур головного мозга. Из большого арсенала средств, обладающих возможностью устранять нарушения в липидном компоненте биомембран, особенно привлекают лекарственные препараты с анти-оксидантным действием и влияющих на систему гемостаза.

Цель исследования: изучить влияние лекарственных средств антиок-сидантного (мексидол) и антикоагулянтного (фраксипарин) типа действия на липидный метаболизм тканевых структур головного мозга при эндогенной интоксикации перитонеального генеза.

Задачи исследования:

1. Исследовать при эндогенной интоксикации на модели острого экспериментального перитонита влияние мексидола (LQ мг/кг) на качественный и

количественный состав липидов, интенсивность г

р^дашр*.

кис-

ления липидов и активность фосфолипазы А2 тканевых структур головного мозга.

2. Изучить при эндогенной интоксикации влияние фраксипарина (47,5 МЕ Ха-фактора/кг) на состояние гуморального компонента системы гемостаза, липидный обмена тканевых структур головного мозга.

3. Оценить влияние комбинации мексидола и фраксипарина на липидный метаболизм головного мозга и ключевые процессы в его регуляции (пе-рекисное окисление липидов и фосфолипазную активность).

Научная новизна. Экспериментальными исследованиями фармакоди-намики препарата антиоксидантного типа действия мексидола установлено, что при эндогенной интоксикации он обладает способностью корригировать липидный метаболизм в тканевых структурах головного мозга. Показано, что существенный липидрегулирующий эффект отмечается через 3 суток терапии.

При изучении эффектов антикоагулянта фраксипарина выявлено, что его существенное влияние на липидный обмен головного мозга при эндогенной интоксикации в основном определяется через 5 суток терапии, тогда как на состояние гуморального компонента системы гемостаза - после первого введения.

Показано, что при использовании комбинации мексидола и фраксипарина определяется наибольшая эффективность терапии: существенная динамика по восстановлению качественного и количественного состава липидов определяется в первые сутки терапии.

Выявлено, что восстановление липидного обмена головного мозга на фоне использования указанной комбинации происходит на фоне уменьшения интенсивности процессов перекисного окисления липидов, депрессии фосфо-липазной активности, снижения коагуляционного потенциала крови.

Практическая ценность работы.

Исследованиями установлено, что использование комбинации мексидола и фраксипарина при эндогенной интоксикации приводит к быстрому восстановлению липидного обмена в головном мозгу. Церебропротекторный липидрегулирующий эффект такого рода лечения - один из важнейших компонентов, обусловливающих заметное улучшение течения раннего послеоперационного периода и результатов лечения в целом, что имеет важное практическое значение. Полученные результаты открывают перспективы по совершенствованию терапии синдрома эндогенной интоксикации с акцентом на коррекцию липидных нарушений со стороны центральной нервной системы.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение при эндогенной интоксикации препарата антиоксидантного типа действия мексидола приводит к восстановлению липидного обмена головного мозга. Церебропротекторный липидрегулирующий эффект у препарата определяется через 3 суток терапии.

2. Использование антикоагулянта фраксипарина в терапии эндотоксико-за не приводит к быстрому восстановлению липидного метаболизма в головном мозгу - заметный эффект наблюдается только через 5 суток терапии.

3. При применении комбинации мексидола и фраксипарина определяется наибольшая эффективность в коррекции липидных перестроек в тканевых структурах головного мозга. Механизм действия такого рода терапии включает не только регуляцию процессов перекисного окисления липидов и фосфо-липазной активности, но и гуморального компонента системы гемостаза.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на Огаревских чтениях - научно-практической конференции Мордовского госуниверситета (Саранск, 2001 - 2005), на III Международной конференции "Прогрессивные технологии в медицине" (Пенза, 2001), на II международной конференции «Патофизиология и современная медицина» (М., 2004), на Всероссийском симпозиуме «Эндотоксикоз: природа, диагностика, принципы коррекции» (Волгоград, 2005); на YI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Озон в биологии и медицине" (Н.Новгород, 2005), научной конференции молодых ученых Мордовского госуниверситета (Саранск, 2003 - 2005).

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 152 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы (1-я глава), материалов и методов исследования (2-я глава), результатов собственных исследований (3-я, 4-я, 5-я главы), обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 295 отечественных и иностранных источников. Работа содержит 17 таблиц и 34 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В основу работы положены экспериментальные исследования на 48 взрослых беспородных половозрелых собаках обоего пола массой от 7,9 до 12,5 кг, разделенных для решения поставленных задач на следующие группы.

Первая группа - контрольная (п=12). При остром экспериментальном перитоните исследовали выраженность эндогенной интоксикации, качественный и количественный состав липидов, интенсивность ПОЛ, фосфолипазную активность тканевых структур головного мозга.

Вторая группа - первая опытная (п=12). Исследовали влияние мексидола на вышеуказанные компоненты гомеостаза при остром экспериментальном перитоните.

Третья группа - вторая опытная (п=12). Исследовали действие фраксипарина на вышеуказанные компоненты гомеостаза и на состояние гуморального компонента системы гемостаза при остром экспериментальном перитоните.

Четвертая группа - третья опытная (п=12). Диапазон изменений вышеуказанных компонентов гомеостаза изучали на фоне совместного применения мексидола и фраксипарина.

Моделирование перитонита. Под общим обезболиванием (тиопентал-натрия 0,04 г/кг массы) животным в брюшную полость шприцем вводили 20

J.ik.II №6210

% каловую взвесь из расчета 0,5 мл/кг массы тела животного (Власов А.П., 1991). Через сутки после этой манипуляции животным выполняли срединную лапаротомию, оценивали возникшие патологические изменения в брюшной полости и санировали ее. В контрольные сроки (1, 3, 5 суток) животным производили релапаротомию, осуществляли забор крови. Затем подопытные собаки выводились из опыта летальными дозами тиопентал-натрия, им производилась трепанация черепа, забор ткани головного мозга. Все экспериментальные исследования у животных выполнялись под общим обезболиванием.

В послеоперационном периоде экспериментальным животным проводили инфузионную (внутривенное введение 5 % раствора глюкозы и 0,89 % раствора хлорида натрия из расчета 50 мл/кг массы животного) и антибактериальную (внутримышечные инъекции 2 раза в сутки раствора канамицина из расчета 15 мг/кг массы животного) терапию.

В опытных группах (вторая, третья и четвертая), животным в комплексную терапию включали лекарственные средства, обладающие антиок-сидантным и/или антикоагулянтным эффектом. Во второй группе животным ежедневно внутривенно вводился 5% раствор мексидола из расчета 10 мг/кг; в третьей - однократно подкожно фраксипарин из расчета 47,5 ME Ха-фактора на 1 кг массы; в четвертой - совместное применение мексидола и фраксипарина в указанных дозировках.

Дозы препаратов подобраны на основании многолетних исследований лаборатории кафедры фармакологии и факультетской хирургии медицинского факультета Мордовского госуниверситета в соответствии с рекомендациями к применению этих препаратов.

Методы исследования:

Липиды из биоптатов головного мозга экстрагировали хлороформмета-ноловой смесью (Хиггинс Дж.А., 1990).

Хроматографическое разделение липидов (тонкослойная хроматография). Липиды фракционировали методом тонкослойной хроматографии на силикагелевых пластинах. Полярные фосфолипиды разделяли на пластинах фирмы Merk на стеклянной основе, нейтральные липиды фракционировали на силикагелевых пластинах для обращенно-фазной тонкослойной хроматографии (Хиггинс Дж. А., 1990; Vaskovsky V.E. et al., 1975).

Количественное определение липидов. Молекулярный анализ проводили на денситометре Model GS-670 (BIO-RAD, США) с соответствующим программным обеспечением (Phosphor Analyst/PS Sowtware).

Содержание малонового дизльдегида оценивали в реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой (ТБК). Для определения антиокислительной активности липидов предварительно проводили индукцию липопереокисления раствором сульфата железа в концентрации 5 мкмоль в течение часа.

Активность каталазы определяли фотометрическим методом, основанным на способности перекисей образовывать с молибдатом аммония стойкий окрашенный комплекс. Оптическую плотность измеряли на спектрофотометре при длине 410 нм. Активность каталазы выражали в мг Н202/мин/г белка.

Определение активности фосфолипазы А2. Активность фосфолипазы А2 оценивали в среде, содержащей 10 ммоль трис-НСЬ-буфер (pH 8,0), 150 ммоль тритон Х-100, 10 ммоль СаСЬ и субстрат (1,2 ммоль). В качестве субстрата использовали фосфатидилхолины яичного желтка. Регистрацию каталитической деятельности фермента проводили титрометрическим методом по мере образования свободных жирных кислот. Расчет проводили по калибровочной кривой, построенной по пальмитиновой кислоте и выражали в мкмоль/с/г белка (Трофимов В.А., 1999).

Определение концентрации общего белка по Бредфорд.

Оценка уровня молекул средней массы (Пикуза О.И., Шакирова JT.3.,

1994).

Определение общей и эффективной концентрации альбумина (Грызунов Ю.А., Добрецов Г.Е, 1994).

Гемостатические показатели: Время спонтанного свертывания крови по R.J. Lee и P.D.White (1913), время рекальцификации плазмы крови по Bergerhof и Roka (1954), толерантность плазмы крови к гепарину по Poller в модификации В.П. Балуды (1954), каолиновое время крови по P. G. J. Hattersley (1966), протромбиновое время крови по A.J.Quick (1966), тромбино-вое время крови по R.M. Biggs и R.G.Macfarlane (1962), концентрацию фибриногена по P.A. Рутберг (1961), антитромбин III по A. Hensen, Е.А. Loeliger в модификации K.M. Бишевского (1963), продукты деградации фибриногена и фибрина (ПДФ) в плазме rio Nanniga Guest (1967), фибрин-мономерные комплексы (продукты паракоагуляции) по H. C.Godal et al. в модификации В.Г. Лычева (1975), естественный лизис кровяного сгустка по М.А. Котовщиковой и Б.И. Кузнику (1962), эуглобулиновый метод определения фибринолитиче-ской активности крови по H. Kowarzyk, L. Buluck (1954).

Полученные цифровые данные обрабатывали методом вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента. Вычисления производили на CPU 1600 MHz "Intel Pentium-!V" с помощью пакета программ Microsoft Office ХР. Динамика показателей отражена на графиках, построенных с использованием программы электронных таблиц Microsoft Excel 2000

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальными исследованиями установлено, при остром перитоните развивается выраженный синдром эндогенной интоксикации, доказательством чего служит увеличение уровня молекул средней массы, снижение резерва связывания альбумина и высокий индекс токсичности плазмы у животных даже на фоне традиционной терапии.

Развитие при перитоните синдрома эндогенной интоксикации тесно коррелировало с интенсификацией процессов перекисного окисления липидов на органном уровне (в ткани головного мозга), что проявлялось в значительных изменениях липидного компонента нервной ткани и увеличение в ней содержания вторичных продуктов ПОЛ и повышение активности ферментов (фосфолипазы А2 и каталазы).

Так, сразу после моделирования патологического процесса содержание МДА и Ре2+-МДА в ткани головного мозга достоверно повышается и составляет 117,1 и 118,4 % от исхода соответственно. При этом активность фосфолипазы А2 повышалась на 67,5 % (р<0,001). Причем даже на фоне традиционной терапии значения показателей продолжали расти и незначительно снижались лишь на пятые сутки лечения.

Опыты показали, что в тканевых структурах головного мозга при эндотоксикозе развиваются выраженные расстройства липидного обмена (рис.1).

% О норма и перитонит □ 1-е сутки о 3-е сутки ■ 5-е сутки

1800 1600 1400 1200 1000

' 1

800 600 400 200

гшЬ

СФ

хл

uí \Á" w JÍt

и'1 од-ь-» ряГГИ

ЭХП МАГ ДАГ ТАГ СЖК

□ Исход ■ Перитонит п 1-е сутки п 3-е сутки ■ 5-е сутки

Рис. I. Количественный и качественный состав нейтральных липидов (А) и фосфолипидов (Б) ткани головного мозга при эндогенной интоксикации на фоне традиционной терапии. Примечание здесь и далее: Стрелки - достоверные отличия от исходных показателей при р<0,05. СФ - сумарные фосфолипиды; ХЛ - холестерол; ЭХЛ - эфиры холестсрола; МАГ -моноацилглицеролы; ДАГ- диацилглицеролы; ТАГ - триацилглицеролы; СЖК - свободные жирные кислоты; ЛФ - лизофосфолипиды; ФХ - фосфатидилхолин; СФМ - сфигномиелин, ФС - фосфатидилсерин; ФИ - фосфатидилинозит; ФЭ - фосфатидилэтаноламин.

Уровни моноацилглицеролов, диацилглицеролов и свободных жирных кислот значительно превышают норму после моделирования перитонита и продолжают расти на всех этапах наблюдения, несмотря на традиционную терапию, и на пятые сутки эксперимента превышали норму на 1449, 434 и 64% (р<0,05). Содержание суммарных фосфолипидов, холестерола и его эфиров, триацилглицеролов на пятые сутки остается ниже исхода - 15,6, 26,1 и 45,2, 45,4 % (р<0,05). Также существенно изменяется спектр фосфолипидов ткани головного мозга: повышается количество лизофосфолипидов, сфигномиелина и фосфатидилинозита, а содержание фосфатидилхолина, фосфатидилсерина и фосфатидилэтаноламина наоборот снижается.

Следовательно, при эндогенной интоксикации, развивающемся на фоне острого перитонита, обнаруживаются достоверные изменения количественного и качественного состава липидов, а также увеличение ферментативной активности и ТБК-реагирующих продуктов в ткани головного мозга. Это указывает на активизицию свободно-радикальных процессов (Конюхова С. Г. и др., 1993; Сиггосгеа Б. Й а!., 1999) и наличии в организме большого количества гидроперексей (Бурлакова Е. Б. и др., 1998; Власов А. П. и др., 2003). Таким образом, липидный состав и метаболизм ткани головного мозга подвергаются значительным нарушениям в условиях эндогенной интоксикации.

Проведение в раннем послеоперационном периоде традиционной терапии не обеспечило быстрой нормализации показателей липидного состава и метаболизма головного мозга. Даже в конечный этап послеоперационного наблюдения они все еще достоверно отличались от нормы.

В следующей группе животных (первая опытная группа) исследовалось влияние мексидола на выше указанные компоненты гомеостаза организма. Применение данного препарата приводило к снижению интоксикации. Об этом свидетельствовали меньшие колебания исследуемых показателей эндогенной интоксикации. При сравнительном анализе с результатами контрольной группы установлено, что на третьи сутки после операции мексидол приводил к снижению содержания молекул средней массы, индекса токсичности и повышению уровня резерва связывания альбумина и эффективной концентрации альбумина соответственно на 23,4, 61,3 и 50,0 % и 46,7 ■ % (р<0,05). Причем к 5 суткам лечения показатели приближались к исходному значению, а их разрыв с контрольными результатами еще больше увеличивался.

Применение мексидола способствовало изменению количественного состава липидов головного мозга. Значительный положительный эффект данного препарата наблюдался на третьи сутки эксперимента, когда были отмечены наиболее значимые модификации липидного компонента ткани головного мозга по сравнению с контрольной серией. Достоверно изменяются все показатели количественного состава липидов головного мозга: по сравнению с контролем повышается уровень суммарных фосфолипидов на 23,4 % (р<0,05), триацилглицеролов на 28,2% (р<0,05), холестерола и его эфиров на 17,9 и 23,1 % (р<0,05) соответственно, а содержание моноацилглицеролов, диацилглицеролов и свободных жирных кислот снижается на 47,1, 32,8 и 34,6 % (р<0,05) соответственно. На конечном этапе динамического наблюдения после моде-

лирования перитонита и применения мексидола также отмечается положительная динамика по восстановлению липидного состава ткани мозга.

Кроме изменения количественного состава липидов применение мексидола влияло и на качественный липидный состав головного мозга. Достоверные изменения спектра фосфолипидов были зарегистрированы уже на 1-й сутки, но существенный положительный эффект препарата отмечался на третьи сутки его применения, когда в спектре фосфолипидов ткани головного мозга по сравнению с контролем увеличились уровни фосфатидилхолина и фосфа-тидилэтаноламина на 18,6 и 20,6 % (р<0,05) соответственно, и снизились уровни лизофосфолипидов, сфингомиелина и фосфатидилинозита на 13,0, 12,9 и 36,1 % (р<0,05) соответственно. На пятые сутки после моделирования патологического процесса и применения мексидола отмечалось дальнейшее восстановление фосфолипидного состава (рис.2, 8).

□ норма в контроль о мексидол □ фраксипарин ■ мексидол+фраксипарин 1000 800 600 400 200

-II II--

шгш аггд ш

СФ

хл

□ норма а контроль □ мексидол □ фраксипарин ■ мексидол+фраксипарин

Рис. 2. Количественный и качественный состав нейтральных липидов (А) и фосфолипидов (Б) ткани головного мозга при остром перитоните на третьи сутки эксперимента на фоне применения исследуемых препаратов. Примечание: стрелки - достоверность по отношению к контрольному показателю при р<0,05.

При включении в терапию острого перитонита мексидола были изучены изменения ферментативной активности и ТБК-реагирующих продуктов в ткани исследуемого органа. Существенный положительный эффект наблюдался уже на первые сутки после введения препарата в традиционную терапию. Содержания МДА и Ре2+-МДА были выше исходных, но даже тогда они оставались ниже контрольных на 20,4 и 10,6 % (р<0,05). Уровень активности ФЛ А2 превышал норму на 80,0 % (р<0,05), но был ниже контроля на 19,1 % (р<0,05). Показатель активности каталазы уже на первые сутки наблюдения был ниже контрольного на 12,2 % (р<0,05). На последующих этапах положительные изменения прогрессировали (рис. 3).

Ш ФЛА2 ■ Каталаза

норма перитонит 1 сутки 3 сутки 5 сутки

Рис. 3. Динамика ферментативной активности в ткани головного мозга при эндотоксикозе на фоне применения мексидола. Примечание: исходный уровень показателей принят за 100%. Стрелки - достоверные отличия от исходных показателей при р<0,05. ФЛ А2 - фос-фолипаза А2.

Таким образом, в результате исследований было установлено, что применение мексидола в лечении острого першонита приводит к ускорению восстановления качественного и количественного липидного спектра головного мозга. Наиболее выраженный липидрегулирующий церебропротекторный эффект отмечается на 3 сутки терапии, и продолжает проявляться на конечном этапе динамического наблюдения, хотя существенное положительное влияние на регулирующие механизмы липидного метаболизма выявляется уже на 1 сутки после применения мексидола. Установлено, что липидрегулирующий эффект препарата реализуется путем снижения интенсивности сво-боднорадикальных реакций процессов перекисного окисления липидов, восстановления уровня антиоксидантной защиты и уменьшения активности фос-фолипазы А2.

Во второй опытной группе исследовалось влияние препарата антикоа-гуляционного типа действия фраксипарина на липидный обмен головного мозга, выраженность эндогенной интоксикации и гемостатические показатели крови при остром перитоните.

При включении фраксипарина в традиционную терапию острого перитонита были выявлены следующие изменения липидного метаболизма исследуемого органа. Достоверные изменения уровней триацилглицеролов, фосфатидилхо-лина и фосфатидилинозита отмечались уже на 3-е сутки динамического наблюдения, но значительные положительные изменения липидного компонента ткани головного мозга отмечались лишь после пятой инъекции препарата, когда уровни суммарных фосфолипидов, триацилглицеролов, холестерола и его эфиров превышали подобные контрольные показатели на 10,8, 33,7, 112,0 и 61,6% (р<0,05), содержание моноацилглицеролов, диацилглицеролов и свободных жирных кислот по сравнению с контролем снижалось на 24,5, 27,1 и 11,4 % (р<0,05), а также отмечалась положительная динамика качественного состава липидов: показатели лизофосфолипидов, сфигномиелина и фосфатидилинозита статистически значимо отличались от подобных данных контрольной группы на 17,7, 26,0 и 7,5 % соответственно, причем уровень сфигномиелина превышал данный показатель в контроле, и содержание фосфати-дилхолина достоверно превышало данный показатель в контроле на 9,1% (рис.4).

0 норма ■ контроль □ мексидол □ фраксипарин ■ мексидол+фраксипарин

250 I

П* "¿л*—¿НИ

I |ц| |

ОДА Ре-ВДА ФЛ А2

□ норма ■ контроль □ мексидол □ фраксипарин ж мексидол+фраксипарин

ИЩА Ре-ВДА ФЛ А2

Рис. 4. - Динамика ТБК-реагирующих продуктов ПОЛ и ферментативной активности в ткани головного мозга на третьи (А) и пятые (Б) при эндотоксикозе на фоне применения исследуемых препаратов. Примечание: исходный уровень показателей принят за 100%. Стрелками отмечены данные, изменение которых достоверно по отношению к норме. МДА - малоновый диальдегид; Ре2+-МДА - Ре2+ индуцированный малоновый диальдегид.

Значительные достоверные изменения ТБК-активных продуктов и ферментативной активности в ткани головного мозга отмечались только на 5-е сутки эксперимента, когда содержание ТБК-активных (МДА и Ре2+-МДА) продуктов снижалось относительно контроля на 31,7 и 9,1 % (р<0,05) соответственно, а уровень активности фосфолипазы Ai был достоверно ниже контрольного на 20,6 %.

Включение в комплекс лечебных мероприятий при остром перитоните фраксипарина также способствовало снижению выраженности эндогенной интоксикации (рис 5).

0 исход ■ перитонит □ 1-е сутки □ 3-е сутки ■ 5-е сутки

♦ * *

600 500 400 300 200 100 0

ЭКА РСА ИТ МСМ (254 МСМ (280

нм) нм)

Рис.5. Влияние фраксипарина на эндогенную интоксикацию при перитоните. Примечание: нормальные значения показателей приняты за 100%.

* отмечены данные, изменение которых достоверно по отношению к норме. ЭКА - эффективная концентрация альбумина; РСА -резерв связывания альбумина; ИТ - индекс токсичности; МСМ - молекулы средней массы.

Максимальный эффект препарата был зарегистрирован только на пятые сутки, когда все исследуемые показатели приближались к норме и значительно отличались от контроля. Так, содержание молекул средней массы, уровень индекса токсичности плазмы по сравнению с контролем понижались на 17,5, 23,6 % соответственно, а уровень резерва связывания альбумина и эффективной концентрации альбумина - повышались на и 21,3 и 17,6 % (р<0,05) соответственно.

Таким образом, из выше представленных данных следует, что применение антикоагулянта фраксипарина в терапии эндотоксикоза в начальные этапы периода наблюдения незначительно влияет на характер изменений липид-ного метаболизма в головном мозге, но уже после пятого введения препарата отмечается заметное восстановление состава липидов в органе.

Исследование влияния фраксипарина на состояние системы гемостаза показало, что включение данного препарата в традиционную терапию перитонита привело к существенному изменению состояния гуморального компонента системы гемостаза уже на первые сутки после применения данного пре-

парата, когда достоверно изменялись все его показатели. Значительно увеличивались время свертывания и время рекальцификации, превышая контроль на 69,9 и 110,6 % (р<0,05) соответственно. Каолиновое время, протромбино-вое время и тромбиновое время на данном этапе динамического наблюдения также возрастали и были сопоставимы с нормой, достоверно превышая контроль на 26,7, 48,9 и 48,9 % соответственно, отмечалось повышение толерантности плазмы к гепарину и увеличение содержания фибриногена и антитромбина III, данные показатели стали сопоставимы с нормой. Толерантности плазмы к гепарину и содержание антитромбина III превышали контроль на 11,7 и 16,3 % (р<0,05) соответственно, а уровень фибриногена был достоверно ниже контрольного показателя на 12,6 %. Эуглобулиновый фибринолиз на данном этапе динамического наблюдения был сопоставим с исходом и был ниже контроля на 14,3 % (р<0,05). Спонтанный фибринолиз превосходил контроль на 30,6 % (р<0,05), также отмечалось достоверное снижение ПДФ и вязкости крови относительно контроля на 19,2 и 24,0 % соответственно. На последующих этапах наблюдения продолжала наблюдаться положительная динамика показателей гуморального компонента системы гемостаза (рис.6).

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

□ 1-е сутки

1 3-е су пси

□ 5-е сутки

6 »3

а и ? е

« 'о а а s

V h ь г с

а h Р

< <

Рис. 6. Гемостатические показатели крови при остром перитоните на фоне применения фраксипарина. Примечание: исходные показатели взяты за 100%. К-данные по контрольной труппе, О - по опытной. Стрелками указаны достоверные изменения показателей. ПДФ - продукты деградации фибриногена и фибрина

Обобщая вышеизложенные данные можно сделать вывод, что на фоне применения фраксипарина отмечалось значительное снижение коагуляцион-ного потенциала крови.

В третьей опытной группе изучалось влияние комбинации мексидола и фраксипарина на липидный ме!аболизм ткани головного мозга на фоне острого перитонита. Исследования выявили, что одновременное применение данных препаратов оказывало благоприятное действие на ткань головного мозга

мозга приводило к значительным изменениям количественного состава липи-дов уже на первые сутки после введения их в традиционную терапию перитонита, когда содержания моноацилглицеролов, диацилглицеролов и свободных жирных кислот были достоверно ниже контрольных на 36,9, 20,0 и 17,3 % соответственно. Содержание суммарных фосфолипидов было сопоставимо с исходом и превышало контроль на 8,7 % (р<0,05). К третьим суткам эксперимента была зафиксирована существенная положительная динамика всех показателей количественного липидного состава головного мозга. Максимальный эффект от проводимого лечения достигался к пятым суткам после моделирования патологического процесса и применения комбинации мексидола и фраксипарина. Содержания моноацилглицеролов, диацилглицеролов и свободных жирных кислот на 3-е и 5-е сутки продолжало оставаться достоверно ниже контрольных цифр на 51,8, 38,5 и 35,1% и 65,6, 62,6 и 31,7 % (р<0,05) соответственно. Уровни суммарных фосфолипидов, триацилглицеролов, хо-лестерола и его эфиров на данных этапах динамического наблюдения были сопоставимы с нормой, превышая контроль на 29,1, 53,9, 21,7 и 29,0 % (р<0,05) и 30,6, 88,6, 31,0 и 88,4 % (р<0,05) соответственно (рис.7).

г 1-е сутки

I 3-е сутки

□ 5-е сутки

СФЛ(к) СФЛ(о) МАГ (к) МАГ (о) ДА Г (к) ДАГ (о) СЖК (к) СЖК(о)

Рис. 7. Содержание липидных фракций в ткани головного мозга при эндотоксикозс на фоне комбинированной терапии мексидолом и фраксипарином. Примечание: исходный уровень показателей принят за 100%. К - данные по контрольной группе, О - по опытной. Стрелками указаны достоверные изменения показателей.

Исследования показали, при введении в комплексную терапию острого перитонита мексидола и фраксипарина существенным изменениям подвергался фосфолипидный спектр ткани головного мозга. Уже после первой инъекции препаратов наблюдался существенный положительный эффект относительно результатов контрольной группы. Относительно контроля снижалось

содержание лизофосфолипидов и фосфатидилинозита на 29,0 и 19,5 % (р<0,05) соответственно. Показатели фосфатидилхолина и фосфатидилсерина превосходили контрольные на 12,8 и 14,4 % (р<0,05). При этом уровень фос-фатидилэтаноламина приближался к норме, и превышал контрольное значение на 12,2 % (р<0,05).

Максимальное действие данной терапии было зафиксировано на 3-е сутки эксперимента. На конечном этапе исследования также наблюдалась положительная динамика выше описанных показателей (рис 8).

□ норма в контроль □ мексидол □ фраксипарин ■ мексидол+фраксипарин

1800 1600 ] 1400 1200 1 1000 ' -

800 '-

600 |------- ----

400 р---- —

200 -- - - -

о ПГГИ ГМГТ-» ги-гя % СФ ХЛ ЭХЛ МАГ ДАГ ТАГ СЖК

□ норма а контроль п мексидол □ фраксипарин ■ мексидол+фраксипарин

150 |-100 50 О

Рис. 8. Количественный и качественный состав нейтральных липидов (А) и фосфолипидов (Б) ткани головного мозга при остром перитоните на пятые сутки эксперимента на фоне применения исследуемых препаратов. Примечание: изменения всех данных достоверны по отношению к контрольному показателю при р<0,05.

Исследование изменения ферментативной активности и ТБК-реагирующих продуктов показало, что наиболее значительный эффект от введения мексидола и фраксипарина наблюдался уже после одной инъекции пре-

паратов. На последующих этапах наблюдения также отмечалось значительное улучшение изучаемых показателей. Уровни ТБК-активных продуктов (МДА и Ре~+-МДА) на всех этапах эксперимента (1-е, 3-е, 5-е сутки) были достоверно ниже контроля на 22,6 и 12,9 % (р<0,05), 39,6 и 27,3 % (р<0,05), 54,1 и 37,8 % (р<0,05) соответственно.

На протяжении всех этапов наблюдения выявлялось повышение активности ФЛ Аг, но данный показатель всегда оставался ниже контроля. На 1-е сутки уровень активности фермента был достоверно ниже контрольного показателя на 19,1%. Затем наблюдалось снижение активности ФЛ А?, и ее уровень оставался достоверно ниже контрольного на 22,1 и 27,0 % на 3-е и 5-е сутки соответственно.

Таким образом, на фоне применения комбинации мексидола и фракси-парина в терапии острого перитонита отмечались существенные изменения липидного метаболизма в ткани головного мозга. Значительный положительный эффект начинал проявляться после первого введения и достигал максимума после третьего введения препарата. Церебропротекторное действие данной комбинации препаратов происходило за счет регуляции процессов пере-кисного окисления липидов и фосфолипазной активности, а также гуморального компонента системы гемостаза.

■ перитонит а 1-е сутки □ 3-е сутки ■ 5-е сутки * * *

400

ЭКА РСА ИТ МСМ (254 МСМ (280

нм) нм)

Рис. 8. Влияние мексидола и фракеипарина на эндогенную интоксикацию при перитоните. Примечание: нормальные значения показателей приняты за 100%. * отмечены данные, изменение которых достоверно по отношению к норме.

Применение мексидола и фракеипарина в лечении острого перитонита способствовало снижению выраженности эндогенной интоксикации. Положительный эффект препаратов определялся через 3 суток терапии. Под их действием увеличивались резерв связывания альбумина и эффективная концентрация альбумина, а также снижалось содержание молекул средней массы и уменьшался индекс токсичности плазмы относительно этих данных контрольной группы (рис. 8).

□ исход

600 500

Таким образом, на основании всего выше изложенного фактического материала можно подвести итог. Исследуемые препараты обладают церебро-протекторными, липидрегулирующими свойствами. Эффективность мексидо-ла в коррекции липидного метаболизма головного мозга достоверно выше эффективности фраксипарина, так как существенные положительные модификации липидного компонента ткани головного мозга, депрессия фосфолипазной активности и снижение выраженности эндогенной интоксикации в целом на фоне применения первого препарата отмечаются на третьи сутки терапии, а на фоне применения второго - только на пятые. При введении в традиционную терапию перитонита комбинации мексидола и фраксипарина определяется наибольшая эффективность в коррекции липидных перестроек в клеточных структурах головного мозга. Положительный результат регистрируется после первого введения препаратов, что связано с регуляцией процессов перекисного окисления липидов и фосфолипазной активности, а также гуморального компонента системы гемостаза.

ВЫВОДЫ

1. Использование при эндогенной интоксикации препарата антиокси-дантиого типа действия мексидола приводит к восстановлению качественного и количественного состава липидов головного мозга. Существенный цереб-ропротекторный липидрегулирующий эффект отмечается через 3 суток терапии.

2. На фоне применения мексидола в тканевых структурах головного мозга содержание суммарных фосфолипидов по сравнению с контролем повышается на 21,8 - 23,4 %, фосфатидилхолина - на 14,7 - 18,6 %, уровень ли-зофосфолипидов снижается па 13,0 - 23,6 %, свободных жирных кислот - на 25,0 - 34,6 %.

3. Применение антикоагулянта фраксипарина в терапии эндотоксикоза в начальные этапы периода наблюдения не влияет на характер изменений липидного метаболизма в головном мозгу. Заметное восстановление состава липидов в органе при его использовании возникает только через 5 суток терапии.

4. При применении комбинации мексидола и фраксипарина определяется наибольшая эффективность в коррекции липидного обмена в тканевых структурах головного мозга. Положительный результат регистрируется после первого введения препаратов.

5. Сочетанное использование антиоксиданта и антикоагулянта по сравнению с контролем приводит к повышению содержания в головном мозгу суммарных фосфолипидов на 8,7 - 29,1 %, фосфатидилхолина - на 12,8 -28,4%. При этом уровень лизофосфолипидов снижается на 14,9 - 42,0 %, свободных жирных кислот - на 17,3 - 35,1 %.

6. Механизм действия комбинированной терапии включает регуляцию процессов псрекисного окисления липидов (содержание молекулярных продуктов липопереокисления снижается на 12,9 - 54,1 %) и фосфолипазной ак-

'[ивности (уменьшение на 15,0 - 27,0 %), а также гуморального компонента системы гемостаза (уменьшение коагуляционного потенциала на 8,4 - 67,2 %, повышение фибринолитичексой активности на 11,3 - 35,8 %).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью коррекции липидных нарушений головного мозга при остром перитоните в комплекс лечебных мероприятий следует включать лекарственные средства, обладающие антиоксидантным и антикоагулянтным эффектом. Из исследованных препаратов предпочтение следует отдать комбинации мексидола и фраксипарина.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Фармакокоррекция локальных ишемических повреждений// Материалы III Международной конференции "Прогрессивные технологии в медицине". Пенза, 2001. С. 23. (Соавт. А.П.Власов, И.В.Меркушкина, А.В.Герасименко).

2. Участие перекисного окисления липидов в структурной и функциональной реакции при остром воспалении// Современные проблемы развития регионального здравоохранения. Сборник научных трудов, посвященных 50-летию Республиканской клинической больницы Министерства здравоохранения Республики Татарстан. Казань: ИЦ «Арт-кафе», 2003. С. 173. (Соавт. А.П. Власов, ЕЛ. Лямина, О.Н. Лазырсва, E.H. Кириченко, Н В. Зубенкова).

3. Экспериментальная оценка расстройств липидного обмена головного мозга при эндогенной интоксикации// Современные аспекты теоретической и клинической медицины: проблемы диагностики, лечения и реабилитации (Сборник научных трудов). Вып. II. Саранск: Ковылк. тип , 2003. С. 54-55. (Соавт. И.В. Меркушкина, Ю.А. Обухова, С М. Бо-яркина, Т.В. Полькина).

4. Липидный дистресс-синдром головного мозга при эндогенной интоксикации// Патофизиология и современная медицина: Ма1ериалы II международной конференции. М.: Изд-во РУДИ, 2004. С. 274-275. (Соавт. И В. Меркушкина, В.А. Трофимов, А П. Власов, С.М Бояркина, С.Ю Букина).

5. Расстройства липидного метаболизма тканевых структур головного мозга при эндотоксикозе и их коррекция// Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте- материалы X науч копф Молодых ученых, аспирантов и студентов мед. фак. Мордов. гос. ун-та. Вып. 2. Экспериментальная медицина. Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 2005. С. 35-37. (Соавт. И.В. Меркушкина, С.М. Бояркина, Т.В. Полькина).

6. Фармакокоррекция расстройств липидного обмена головного мозга при эндогенной интоксикации// Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН и Администрации Волгоградской области 2005. № 1. С. 65-66. (Соавт. И.В. Меркушкина, В.А. Трофимов, А.П. Власов, Т.В. Полькина)

7. Фармакокоррекция расстройств липидного метаболизма головного мозга при эндогенной интоксикации//Некоторые вопросы теоретической и клинической медицины. Межвузовский сборник научных трудов. Вып. III. Саранск, 2005. С.110-112. (Соавт. И.В. Меркушкина, А П. Власов, Т В Полькина).

8. Липидный обмен готовного мозга при антиоксидаптной терапии и окислительной детоксикации // Нижегородской медицинский журнал. Приложение к НМЖ. Озо-нотерапия. 2005. С. 61-62. (Соавт. И В. Меркушкина, Г.В. Полькина, С.М. Бояркина, А II. Власов, Т.В. Тарасова).

БОРОДИНА Татьяна Александровна

ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНЫЙ ЭФФЕКТ ПРЕПАРАТОВ АНТИОКСИДАНТНОГО И АНТИКОАГУЛЯНТНОГОТИПА ДЕЙСТВИЯ ПРИ ЭНДОТОКСИКОЗЕ

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано к печати 05.12.05. Формат 60x84 '/„,. Бумага офс. № 1. Печать офсетная. Усл. псч л. 1,05. Уч -изд. л. 1,00. Заказ № 6210. Тираж 127 экз.

Отпечатано в полном соответствии с качеством предоставленных оригиналов в ГУП РМ «Республиканская типография «Красный Октябрь» 430000, Мордовия, г Саранск, ул Советская, 55а.

i I

6 15?

РНБ Русский фонд

2006-4 28416

Оглавление диссертации Бородина, Татьяна Александровна :: 2006 :: Старая Купавна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3 ВЛИЯНИЕ МЕКСИДОЛА НА ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН ГОЛОВНОГО МОЗГА И ВЫРАЖЕННОСТЬ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ПРИ ОСТРОМ ПЕРИТОНИТЕ.

3.1. Липидный метаболизм головного мозга в динамике эндогенной интоксикации.

3.1.1.Выраженность эндогенной интоксикации на модели перитонита.

3.1.2. Липидный обмен головного мозга при эндогенной интоксикации

3.2. Фармакодинамические эффекты мексидола при эндогенной интоксикации .г.

3.2.1. Влияние мексидола на липидный обмен головного мозга.

3.2.2. Влияниё мексидола на эндогенную интоксикацию.

Глава 4 ВЛИЯНИЕ ФРАКСИПАРИНА НА ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН

ГОЛОВНОГО МОЗГА, ВЫРАЖЕННОСТЬ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ И ГЕМОСТАТИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ ПРИ ОСТРОМ ПЕРИТОНИТЕ.

4.1. Влияние фраксипарина на липидный обмен головного мозга.

4.2. Влияние фраксипарина на выраженность эндогенной интоксикации

4.3. Влияние фраксипарина на гемостатические показатели крови

Глава 5 ВЛИЯНИЕ КОМБИНАЦИИ МЕКСИДОЛА И ФРАКСИПАРИНА НА ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН ГОЛОВНОГО МОЗГА И ВЫРАЖЕН

НОСТЬ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ПРИ ОСТРОМ ПЕРИТОНИ

5.1. Влияние мексидола и фраксипарина на липидный обмен головного мозга.

5.2. Влияние мексидола и фраксипарина на выраженность эндогенной интоксикации.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМНДАЦИИ.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Бородина, Татьяна Александровна, автореферат

Актуальность темы. Известно, что важнейшим инициирующим патогенетическим звеном различных заболеваний, в том числе сопровождающихся эндогенной интоксикацией, выступает расстройство обмена липидов (Савельев B.C. 1999; Трофимов В.А., 1999; Петухов В.А., 2002; Власов А.П. и др., 2004).

Многочисленными исследованиями установлено наличие четкой связи между нарушениями липидного обмена и изменениями в системе гемостаза, проявляющимися снижением противосвертывающего потенциала крови, гиперкоагуляцией и повышением агрегационной активности тромбоцитов (Ло-бань-Череда Г.А., 1992; Трофимов В.А., 1999; Рубцов О.Ю., 2005)

До настоящего времени остается актуальной проблема поиска фармакологических препаратов, оказывающих стойкое и выраженное липидстаби-лизирующее действие тканевых структур головного мозга. Из большого арсенала средств, обладающих возможностью устранять нарушения в липид-ном компоненте биомембран, особенно привлекают лекарственные препараты с антиоксидантным действием и влияющих на систему гемостаза.

Задачи исследования:

1. Исследовать при эндогенной интоксикации на модели острого экспериментального перитонита влияние мексидола (10 мг/кг) на качественный и количественный состав липидов, интенсивность процессов перекисного окисления липидов и активность фосфолипазы А2 тканевых структур головного мозга.

2. Изучить при эндогенной интоксикации влияние фраксипарина (47,5 ME Ха-фактора/кг) на'состояние гуморального компонента системы гемостаза, липидный обмена тканевых структур головного мозга.

При изучении .эффектов антикоагулянта фраксипарина выявлено, что его существенное влияние на липидный обмен головного мозга при эндогенной интоксикации в основном определяется через 5 суток терапии, тогда как на состояние гуморального компонента системы гемостаза - после первого введения.

Выявлено, что восстановление липидного обмена головного мозга на фоне использования указанной комбинации происходит на фоне уменьшения интенсивности процессов перекисного окисления липидов, депрессии фосфолипазной активности, снижения коагуляционного потенциала крови.

Практическая.ценность работы.

Исследованиями установлено, что использование комбинации мекси-дола и фраксипарина при эндогенной интоксикации приводит к быстрому восстановлению липидного обмена в головном мозгу. Церебропротекторный липидрегулирующий эффект такого рода лечения — один из важнейших компонентов, обусловливающих заметное улучшение течения раннего послеоперационного периода и результатов лечения в целом, что имеет важное практическое значение. Полученные результаты открывают перспективы по совершенствованию терапии синдрома эндогенной интоксикации с акцентом на коррекцию липидных нарушений со стороны центральной нервной системы.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение при эндогенной интоксикации препарата антиоксидант-ного типа действия мексидола приводит к восстановлению липидного обмена головного мозга. Церебропротекторный липидрегулирующий эффект у препарата определяется через 3 суток терапии.

2. Использование антикоагулянта фраксипарина в терапии эндотокси-коза не приводит к быстрому восстановлению липидного метаболизма в головном мозгу - заметный эффект наблюдается только через 5 суток терапии.

3. При применении комбинации мексидола и фраксипарина определяется наибольшая эффективность в коррекции липидных перестроек в тканевых структурах головного мозга. Механизм действия такого рода терапии включает не только регуляцию процессов перекисного окисления липидов и фосфолипазной активности, но и гуморального компонента системы гемостаза.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований МГУ им. Н.П. Огарева по проблеме оптимизации фармакокоррекции эндогенной интоксикации и является одним из разделов комплексного научного исследования в области изучения фармакологических эффектов новых лекарственных средств, обладающих антиоксидантной активностью. Тема диссертации включена в план научно-исследовательских работ кафедры факультетской .хирургии Мордовского государственного университета (номер госрегистрации 019900117470).

Заключение диссертационного исследования на тему "Церебропротекторный эффект препаратов антиоксидантного и антикоагулянтного типа действия при эндотоксикозе"

ВЫВОДЫ

1. Использование при эндогенной интоксикации препарата антиоксидантного типа действия мексидола приводит к восстановлению качественного и количественного состава липидов головного мозга. Существенный церебропротекторный липидрегулирующий эффект отмечается через 3 суток терапии.

2. На фоне применения мексидола в тканевых структурах головного мозга содержание суммарных фосфолипидов по сравнению с контролем повышается на 21,8 — 23,4 %, фосфатидилхолина - на 14,7 - 18,6 %, уровень лизофосфолипидов снижается на 13,0 - 23,6 %, свободных жирных кислот -на 25,0 - 34,6 %.

5. Сочетанное использование антиоксиданта и антикоагулянта по сравнению с контролем приводит к повышению' содержания в головном мозгу суммарных фосфолипидов на 8,7 — 29,1 %, "фосфатидилхолина — на 12,8 - 28,4%. При этом уровень лизофосфолипидов-снижается на 14,9 — 42,0 %, свободных жирных кислот — на 17,3 - 35,1 %.

6. Механизм действия комбинированной терапии включает регуляцию т процессов перекисного окисления липидов (содержание молекулярных продуктов липопереокисления снижается на 12,9 — 54,1 %) и фосфолипазной активности (уменьшение на 15,0 - 27,0 %), а также гуморального компонента системы гемостаза, (уменьшение коагуляционного потенциала на 8,4 - 67,2 %, повышение фибринолитичексой активности на 11,3 — 35,8 %) .

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью коррекции расстройств липидного гомеостаза головного мозга при эндогенной интоксикации в комплексную терапию следует включать лекарственные препараты, обладающие антиоксидантной и антикоагулянтной активностью. Целесообразно Дальнейшее клиническое исследование церебропротекторной липидрегулирующей активности препаратов антиоксидантного и антикоагулянтного типа действия.

122

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Бородина, Татьяна Александровна

1. Алексеев, А.А. Лимфогенная детоксикация / А.А. Алексеев, В.М. Буянов, В.П. Радзиховский // Киев: Наук, думка. 1988. 227 с.

2. Алипов, В.В. Коррекция ДВС синдрома в неотложной хирургии рака желудочно-кишечного тракта/ Алипов В.В., Слесаренко С.С., Щуков-скийВ.В. //Вестник хирургии. 1997. №1. С.97-100.

3. Алмазов, В.А. Роль гипероксидации липидов в структурной организации тромбоцитарных мембран/ Алмазов В.А., Гуревич B.C., Шаталина Л.В. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1992. №9. С.265-268.

4. Андреенко, Г.В. Фибринолиз (биохимия, физиология, патология) /Г.В. Андреенко//М.: МГУ, 1979. 351 с.

5. Андрюшко, И.А. Тромбопластинемия инициатор непрерывной гемокоагуляции в организме и синдроме внутрисосудистого свертывания крови / И.А. Андрюшенко // Автореф. дисс. . докт. мед. наук. Казань. 1989. 39 с.

6. Асанов, О.Н. Состояние кровотока слизистой оболочки желудка и тонкой кишки при остром разлитом перитоните /О.Н Асанов, М.Д. Хане-вич, О.Н. Скрябин и др. // Вестник хирургии. 1990. N 8. С. 17-20.

7. Астафьева И.А., Ли Е.Д., Данилова Л.Л., Баринов В.Г., Верткин А.Л., Мартынов А.И. Влияние антилипидемической терапии на гемостаз у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 1996. №5. Том 36. С. 11—17.

8. Балуда, В.П. Характеристика синдрома внутрисосудистого свертывания крови при ожоговой болезни / В.П. Балуда //Патологическая физиология. 1984. N 2.С. 19-23.

9. Бардахчьян, Э.А. Ультраструктурные основы полиорганной недостаточности в патогенезе эндотоксинового шока / Э.А. Бардахчьян, Н.Г.

10. Харланова, Ю.М. Ломов // Пат. физиология и экспериментальная медицина. 1999. №3. С. 22-25.

11. Баркаган, З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган//М.: Медицина, 1988. 528 с.

12. Белова, Л.А. Процессы модификации липопротеинов, физиологическая и патогенетическая роль модифицированных липопротеинов/ Белова Л.А., Оглобина О.Г., Белов А.А., Кухарчук В.В. // Вопр. мед. хим. 2000. Т.46. № 1. С. 8-22.

13. Бобырева, Е.Л. антиоксиданты в комплексной терапии диабетических ангиопатий / Бобырева Е.Л // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. № 1 с. 74-82.

14. Божков, А.И. Липидный обмен и структурно-функциональные особенности мембран эндоплазматического ретикулума регенерирующей печени крыс / Божков А.И., Длубовская В.Л. // Биохимия. 1992. Т. 37. Вып. 1. С. 8-14.

15. Братусь, В.Д. Геморрагический шок: патофизиологические и клинические аспекты / В.Д. Братусь, Д.М. Шерман // Киев. 1989. 308 с.

16. Бурлакова Е.Б. О взаимосвязи антиоксидантов и окисляемости субстратов в липидах природного происхождения / Бурлакова Е.Б., Сторожок

17. H.М, ХраповаМ.Г. //Биофизика. 1988. Т. XXXIII. Вып. 5. С. 781-786.

18. Бурлакова, Е.Б. Модуляция перекисного бкисления липидов биогенными аминами в модельных системах / Бурлакова Е.Б., Архипова Г.В., Губарева А.Е., Рогинский В.А. // Вопросы медицинской химии. 1992. Т.38. №1.С. 17-20.

19. Бурлакова, Е.Б. Роль токоферолов в пероксидном окислении липидов биомембран / Бурлакова Е. Б., Крашаков С. А., Храпова Н. Г. // Биологические мембраны. 1998. - Т.15. - № 2. - С. 137-167.

20. Буянов, В. М. Хирургический перитонит. От единой классификации к единой тактике лечения / Буянов В. М., Родоман Г. В., Лаберко Л. А. // Российский медицинский журнал. 1998. - № 4. - С. 3-10.

21. Бышевский, А.Ш. Тромбопластин. / Бышевский А.Ш. Зубаиров Д.М. и др. // Под. ред. Б.И. Кузник. Новосибирск: Из-во Новосибирского унта, 1993. С.120-125.

22. Валеева, Ф.В. Влияние димефосфона на факторы неспецифической резистентности организма больных сахарным диабетом / Валеева Ф.В. / Автореф. дисс. .канд. мед. наук. Л., 1990. С. 16.

23. Ван Лир, Э. Гипоксия / Э. Ван Лир, Г. Стикней // М.: Медицина, 1967. 121 с.

24. Васильев, И.Т. Механизм развития эндотоксикоза при острых гнойных заболеваниях органов брюшной полости / И.Т. Васильев // Хирургия. 1995. №2. С. 54-58.

25. Васьковский, В.Е. Липиды / Васьковский В.Е. // Соросовский Образовательный Журнал. 1997. - № 3 - С. 32-37.

26. Виленский, Б. С. Инсульт / Виленский Б. С. СПб.:Европа, 1995.-290 с.

27. Виноградов, В.М. Гипоксия как фармакологическая проблема / В.М. Виноградов, О.Ю. Урюпов // Фармакол и токскол. 1985. Т.48. N 4. С.9-20.

28. Владимиров Ю.А. Нарушение барьерных свойств внутренней и наружной мембран митохондрий, некроз и апаптоз // Биол. мемб. 2002. Т. 19. № 5. С. 356-377.

29. Владимиров, Ю.А. Биологическая мембрана и патология клетки / Владимиров Ю.А. // Природа, 1987. № 2. С. 36-48.

30. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. // М.: Наука. 1972. 252 с.

31. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Владимиров Ю.А. //Вестник РАМН. 1998. № 7. С. 43-51.

32. Власов А.П. Модель экспериментального перитонита // Морд, унт, 1991. 7 с. Деп. в ВИНИТИ. 05.04.91. №1479-В 91.

33. Власов, А. П. Модификация обмена липидов при панкреатите под влиянием мексидола / Власов А. П., Трофимов В. А., Тарасова Т. В. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - Т.66. - № 1. - С. 40-45.

34. Власов, А. П. О влиянии антиоксидантов на выраженность эн-дотоксикоза при экспериментальном перитоните / Власов А. П., Тарасова Т.

35. B., Судакова Г. 10. и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2000.- Т. 63.-№6.-С. 58-61.

36. Власов, А.П. Системный липидный дистресс-синдром при панкреатите/ А.П. Власов, В.А. Трофимов, Т.В. Тарасова// Саранск: Тип. «Крас. Окт.», 2004.316 с.

37. Воложин, А.И. и др. Осложненное течение острого воспали-тельтного процесса: Ранняя диагностика и принципы лечения / А.И. Воложин // Стоматология. 1995. Т. 74. N 1. С. 34-37.

38. Габриэлян, Н.И. Прогностическое значение некоторых лабораторных показателей у больных с острой почечной недостаточностью / Габриэлян Н.И., Коновалов П.А., Дмитриев А.А. // Анест. и реаниматол. 1983. N 1.1. C. 48-50.

39. Гавриленко, Г. А. Клинико-экспериментальное обоснование применения антиоксидантов в лечении механической желтухи / Гавриленко Г.А., Анненкова A.M., Рычковский Г.Ф.// Хирургия. 1991. N 11. С.35-43.

40. Ганстон, Ф.Д. Химия и биохимия липидов / Ганстон Ф.Д. /Общая органическая химия. Т.П. Липиды, углеводы, макромолекулы, синтез /Под ред. Е. Хаслама. М.: Химия. 1986. С. 12-126.

41. Глумов, В .Я. Перитонеальный эндотоксикоз, морфология и морфогенез поражений биосистем экспериментальных животных / В.Я. Глумов, Н.А. Кирьянов, Е.Л. Баженов, Г.С. Иванова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1994. № 12. С. 636-639.

42. Горбунов, С.М. Результаты экспериментальных исследований ксимедона. / Горбунов С.М., Измайлов С Т.II Ксимедон. Научный сборник материалов экспериментальных и клинических испытаний. Казань. 1986. С. 26-30.

43. Гостищев, В. К. Перитонит / Гостищев В. К., Сажин В. П., Ав-доненко А. Л. М: Медицина, 1992. - 224 с.

44. Гринштейн, Ю.И. Роль свободнорадикального окисления в системной мембранодеструкции у больных с уремической интоксикацией / Гринштейн Ю.И./. Тез. междунар. симпозиума "Эндогенные интоксикации". 1994.С.24-25. '

45. Гусев, .Е.И. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной ишемии мозга / Гусев Е.И. с соавт // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.- 1999.-Т. 99. № 2. С. 65 -70.

46. Демин Д.Б. Состояние перекисного окисления липидов при пан-креонекрозе и методы антирадикальной коррекции: Дисс. .канд. мед. наук. Оренбург, 2000. 179 с.

47. Демчук, М.Л. ПОЛ и общая антиоксидантная активность мозга при черепно-мозговой травме / М.Л. Демчук // Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1992. 16 с.

48. Дживадов, С.А. Количественный анализ фосфолипидов миокарда при экспериментальном сахарном диабете: влияние тотальной ишемии / Дживадов С.А., Эйюбова А.А., Мамедова JI.K., Гельфлат Е.Б. // Вопросы медицинской химии. 1994. №2. С. 12—19.

49. Дорогов, Н. В. Влияние эмоксипина и цитохрома С на некоторые гемодинамические и метаболические показатели при ишемическом повреждении головного мозга. Автореф. дис. . канд. мед. наук / Дорогов Н. В. Саранск, 2004. - 20 с.

50. Дорохин, К. М. Патофизиологические аспекты синдрома эндогенной интоксикации / Дорохин К. М., Спас В. В. // Анестезиология и реаниматология. 1994. - № 1. - С. 56-60.

51. Дорохин, К.М. Некоторые особенности функционирования ферментной антиоксидантной защиты плазмы крови человека / Дорохин К.М. Дубинина Е.Е. // Биохимия. 1993. Т. 58. Вып. 3. С. 268-273.

52. Дубинина, Е.Е. Некоторые особенности функционирования ферментной антиоксидантной защиты плазмы крови человека / Дубинина Е.Е. //Биохимия. 1993. Т. 58. Вып. 3. С. 268-273.

53. Дудченко, А.Н. Метаболические критерии гипоксических состояний в изолированных гепатоцитах / А.Н. Дудченко // Мат. 2-ой всесоюзной конференции "Фармакологическая коррекция гипоксических состояний". Гродно, 1991. 4.1. С. 13-14.

54. Дячук, И.А. Интенсивность перекисного окисления липидов в стенке токной кишки при перитоните и ее коррекция / Дячук И.А., Бенедикт В.В. // Хирургия. 1994. N 3. С.22-24

55. Евстигнеева, Р.П. Витамин Е как универсальный антиоксидант и стабилизатор биологических мембран / Евстигнеева Р.П., Волков И.М., Чу-диноваВ.В. // Биологические мембраны. 1998. Т. 15. № 2. С.119-136.

56. Елшанская, М.В. Влияние арахидоновой кислоты на NMDA-каналы свежеизолированных нейронов гиппокампа крысы / Елшанская М.В., Соболевский А.И., Ходоров Б.И. // Биол. мемб. 2002. Т.19. №1. С.93-108.

57. Ельский, В.Н. Влияние липосом на ПОЛ в сердце и печени при синдроме длительного раздавливания / В.Н. Ельский, А.В. Стефанов, Т.Е. Мареева // Украинский биохимический журнал. 1993. Т. 65. N 5. С. 109-112.

58. Ерюхин, И.А. Воспаление как общебйологияческая ркакция / Ерюхин И.А., Белый В.Я., Вагнер В.К. Л.: Наука. 1989. 261 с.

59. Ефуни, С.Н. Гипоксические состояния и их классификация / С.Н. Ефуни, В.А. Шпектор // Анестезиология и реаниматология. 1991. № 1. С. 312

60. Жданов, Г.Г. Проблема гипоксии у реанимационных больных в свете свободнорадикальной теории / Жданов Г.Г., Нодель М.П. // Анестезиология и реаниматология. 1995. № 1. С. 53-61.-.

61. Зайчик, А:Ш. Основы общей патологии / А.Ш. Зайчик, А.П. Чу-рилов// «ЭЛБИ-СПб» Санкт-Петербург. 1999.

62. Зарубина, И.В. Антиоксидантная защита головного мозга при острой гипоксии бемитилом / Зарубина И.В., Миронова О.П. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. Том 133. № 2. С. 165- 167.

63. Звяговская, И.Н. Состояние микроциркуляторного гемостаза человека и процессы перекисного окисления липидов / И.Н. Звяговская //Всеtсоюзная конференция "Физиология и патология ге&юстаза" (20-23 ноября 1991.Полтава): Тез. докл. Полтава. 1991. С.77-78

64. Зернов, И.Н. Влияние левомизола и димефосфона на состояние Т- системы иммуннитета и клиническое течение нефропатии у детей / Зернов И.Н. / Автореф. дисс. .канд. мед. наук. М., 1985. С. 15.

65. Зиганшина, JI.E. Механизм действия димефосфона / Зиганшина JI.E., Студенцова И.А., Зиганшин А.У., Валеева И.Х. •// Экспериментальная и клиническая фармакология. 1992. № 2. С. 43-47.

66. Зозуля, Ю. А. Свободно-радикальное окисление и антиокси-дантная защита при,патологии головного мозга / Зозуля Ю. А. М., 2000. -136 с.

67. Золотокрылина, Е.С. Динамика нарушений гемокоагуляции и фибринолиза у больных с распространенным перитонитом / Е.С. Злотокры-лина,В.В. Мороз, И.Е. Гридчик, Э.Д. Хаджанов // Анестезиол. и реаниматол. 2001. №6. С.34-39.

68. Зыбина, Н.Н. Показатели обмена липидов и состояние системы "перекисное окисление липидов антиоксиданты" при легочной патологии / Н.Н. Зыбина// Автореф. дис. .канд. биол. наук. Д., 1983. 20 с.

69. Ибрагимов, О.Б. Экспериментальное обоснование применения ксимедона в качестве антиатеросклеротического лекарственного средства / Ибрагимов О.Б. Казань, 1994. 16 с.

70. Ивашкина, Н.Ю. Все ли мы знаем о лечебных возможностях антиоксидантов? / Ивашкина Н.Ю., Шупелькова Ю.О., Ивашкин В.Т.// Русский медицинский журнал. 2000. Т. 8. № 4. С. 182-184.

71. Ивков, В.Г. Динамическая структура липидного бислоя / Ивков

72. B.Г., Берестовский Г.Н. М.: Наука. 1981. 305 с.

73. Исмайлов, И.С. Коррекция нарушений гомеостаза в послеоперационном периоде у' больных с распространенным гнойным перитонитом / И.С. Измайлов // Хирургия. 1997. N 5. С. 52-55.

74. Кагава, Я. Биомембраны / Кагава Я./ Пер. с япон. М., 1985.1. C.188.

75. Кагава, Я. Биомембраны / Я. Кагава // Пер. с япон. М., 1985.1. С.188.

76. Казимировская, В.Б. Действие алканоламмониевых солей арок-сиуксусных кислот на процесс агрегации тромбоцитов. / Казимировская В.Б., Семенова Н.В., Москвитина JI.T. и др. // Экспер. и клин. фарм. 1995. Т.58. №3. С.37-40.

77. Казначеева, Е.В. Фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат модулирует активность каналов рецептор индуцированного кальциевого входа в клетках А4з1 / Казначеева Е.В., Зубов А.Н., Николаев А.В. и др. // Биол. мемб. 2002. Т. 19. № 1. С.23-31.

78. Кармен, Н.Б. Окислительная модификация мембран эритроцитов в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы и ее коррекция клонидином / Кармен Н.Б.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. Т.136. № 10. С. 410-414.

79. Керимов, Б.Ф. Интенсивность пентозофосфатного пути метаболизма углеводов в различных отделах мозга нормальных и голодавших животных / Керимов Б.Ф.// Вопросы медицинской химии. 2002. Том 48. № 5. С. 490-496.

80. Киселева, Р. Е. Биохимические аспекты эндотоксикоза / Киселева Р. Е., Альба Н. В., Кузьмичева Л. В. Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 2002. — 103 с.

81. Кишкун, А.А. Состояние коллоидно-онкотического давления у больных с разлитым гйойным перитонитом / А.А. Кишкун, Л.С. Суслов, А.Е. Шестопалов, Р.Б. Мишурина и др. // Военно медицинский журнал. 1991. N 2. С. 37-39.

82. Клебанов, Г.И. Антиоксидантная активность сыворотки крови / Клебанов Г.И., Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В., Любицкий О.Б., Владимиров Ю.А. // Вестник РАМН. 1999. № 2. С. 15-22.

83. Климов, А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. / Климов А.Н., Никульчева Н.Г./ Под ред. А.Н. Климова. С.-Пб.: Питер Ком, 1999.512 с.

84. Коган, А. X. Фагоцитзависимые кислородные свободноради-кальные механизмы'-аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней / Коган А. X. // Вестник РАМН. 1999. - № 2. - С. 3-10.

85. Колпикова, О. С. Влияние некоторых препаратов, используемых в лечении цереброваскулярных расстройств, на процессы свободноради-кального окисления в модельных системах / Колпикова О. С., Фархутдинов

86. P. P., Магжанов P. В. // Журнал неврологии и психиатрии. 2002. - № 8. - С. 22-25.

87. Конюхова, С. Г. Влияние плазмафереза на активность процессов перекисного окисления липидов при перитоните / Конюхова С. Г., Дуби-кайтис А. Ю., Шабуневич JI. В. и др. // Анестезиология и реаниматология. -1993.-№3. С. 62-65.

88. Косенко, Е.А. Транспорт кальция через митохондриальную мембрану мозга крысы при гипераммонемии / Косенко Е.А., Бенедиктова Н.И., Каминский Ю.Г., Монтолиу К., Фелипо В.// Биологические мембраны. 2003. Том 20. №> 2. С. 150-160.

89. Котлов, И.С. Влияние гипохлорита натрия на некоторые показатели системы гемостаза у больных острым перитонитом / И.С. Котлов, Г.С. Столяров // Актуальные вопросы комбустиологии, реаниматологии и экстремальной медицины.-Саранск, 1996. С. 200-201.

90. Крепе, Е. М. Липиды клеточных мембран / Крепе Е. М. Л.: Наука, - 1981.-341 с.

91. Кудряшова Б.А. Лечение оральными антикоагулянтами: Рекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов имени А.А. Шмидта. М.: РКИ Соверо пресс, 2002. 36 с.

92. Кузин М.И. Синдром системного ответа-на воспаление // Хирургия. 2000. №2. С.54-59.

93. Кузин, М.И. Актуальные вопросы классификации и лечения распространенного перитонита / М.И. Кузин // Хирургия. 1996. №5. С.9-15.

94. Кузник, Б.И. Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз, тромбоз / Б.И. Кузник, В.П. Скипетров // М.: Медгиз. 1974. 306 с.

95. Кулагина, Т. П. Влияние судорожной активности на липиды гомогената, нейрональных и глиальных ядер коры' головного мозга крыс / Кулагина Т. П., Шевченко Н. А., Архипов В. И. // Биохимия. 2004. - Т.69. -№ 10.-С. 1404-1409.

96. Куликов, В.И. Ацильный и плазмогенный аналоги фактора активации тромбоцитов- новые липидные клеточные биорегуляторы / Куликов

97. B.И., Музя Г.И. // Биохимия. 1992. Т.57. С.803-816.

98. Кунц, Э. "Эссенциальные" фосфолипиды в гепатологии (экспериментальный и клинический опыт) / Кунц Э., Гундерманн К.Й., Шнайдер Э. // Тер. арх. 1984. Т. 66. N 2. С.66-72. ^

99. Курыгин, А.А. Профилактика и лечение энтеральной недостаточности при разлитом перитоните / Курыгин А.А., Ханевич М.Д., Перегудов

100. C.И.// Острый перитонит. Вопросы диагностики, лечения и профилактики. Информационный бюллетень N 3 Министерства обороны СССР. М., 1991. С. 20-21.

101. Лабзина Л.Я., Санаева Э.П., Атянина Т,Ф Метаболизм белков, углеводов и липидов в норме и при патологии / Под ред. Л.Я. Лабзиной. Саранск: Ковылкинская тип. Мин. печати и инф. РФ, 2000. 174 с.

102. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР / Под. ред. М.А. Клюева. М.: Медицина, 1990. 512 с.

103. Ленинджер, А.Л. Биохимия, молекулярные основы структуры и функций клеточных мембран / Ленинджер А.Л. / Пер. с англ. М.: Мир, 1976. 586 с.

104. Лобаков, А.И. Малопоточная мембранная оксигенация крови в лечении больных перитонитом / Лобаков А.И., Ватазин А.В., Васин Ю.В., ДроздоваГ.А. //Хирургия. 1998. № 1. С. 30-31.

105. Лобань-Череда, Г.А. Роль перекисного окисления липидов в регуляции агрегатного состояния крови / Г.А. Лобань-Череда // Автореф. дис. . докт. мед. наук. Харьков, 1992. 32 с.

106. Лужников, Е.А. Пути повышения эффективности экстренной детоксикации организма при острых экзо- и эндотоксикозах / Е.А. Лужников, Ю.С. Гольдфарб, С.Г. Мусселиус // Анестезиология и реаниматология. 1993. № 3. С. 56-64.

107. Лузина Е.В. Патогенетическая роль нарушений обмена липидов и их пероксидации при заболеваниях желчевыводящих путей у жителей Забайкалья: Дисс. .канд. мед. наук. Чита, 2000. 115 с.

108. Лурье, Б.Л. Влияние плазмофереза на содержание пептидов среднемолекулярной массы при тяжелых гнойно-септических осложнениях / Лурье Б.Л., Лобаков А.И., Калиман И.М.// Лабораторное дело. 1986. N 2. С. 95-98.

109. Лычкова А.Э., Смирнов В.М. К вопросу о влиянии фосфолипид-ного состава тканей на реализацию синергизма между отделами вегетативной нервной системы //Бюл. эксп. биол. и медицины. 2002. Т. 133 №4. С.364-366.

110. Макарова, Н.П. Синдром эндогенной интоксикации при сепсисе / Н.П. Макарова, И.Н. Коничева // Анестезиология и реаниматология. 1995. № 6.С. 4-8.

111. Маслякова Г.Н. Сущность и значение ДВС синдрома при остром перитоните // Хирургия. 2002. №1. С.21-23.

112. Матвеев, Д.В. Нарушения метаболизма при перитоните: гемодинамика или клетка? / Д.В. Матвеев, Н.Г. Сергеева, Б.Р. Гельфанд // Советская медицина. 1991. N 8! С. 3-8.

113. Матвеев, С. Б. Критерии оценки эндогенной интоксикации при ожоговой травме / Матвеев С. Б., Спиридонова Т. Г. // Клиническая лабораторная диагностика: 2003. - № 10. - С. 3-5.

114. Мачабели М.С. Общая электрокоагуология. М., 1995. 203 с.

115. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1987. Т.2. 576 с.

116. Маянский, А.Н. патогенетические аспекты нейтрофилзависимых реакций. / Маянский А.Н.// Патологическая физиология. 1989. № 6. С. 66-72.

117. Меерсон, Ф.З. Стресс-лимитирующие системы организма и их роль в предупреждении ишемических повреждений сердца / Меерсон Ф.З. // Бюллетень ВКНЦ АМН СССР. 1985. № 1. С. 34-43

118. Меркушкина, И. В. Влияние гепарина, димефосфона и аплегина на гемостаз при ишемии. Автореф. дис. . канд. мед. наук / Меркушкина И. В.- Саранск, 1999.-25 с.

119. Мишнев, О.Д. Сравнительно мофофункциональное исследование ацинусов печени при перитоните различного генеза / Мишнев О.Д., Щеголев А.И., Салахов И.М. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998. Т. 126. N 10. С. 464-466.

120. Момыналиев, К.Т. Взаимодействие гипохлорид-аниона с ли-пидным компонентом липопротеинов крови человека / Момыналиев К.Т., Панасенко О.М., Говорун В.М., Сергиенко В.И. / Тез. междунар. симпозиума "Эндогенные интоксикации". 1994. С.190-191.

121. Моругова, Т.В. Влияние лекарственных средств на свободнора-дикальное окисление / Моругова Т.В., Лазарева Д.Н. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. Т. 63. С. 71-73.

122. Мочабели, М.С. Общая электрокоагуология /М.С. Мочабели // М., 1995. 203 с.

123. Мусил, Я. Основы биохимии патологических процессов / Му-сил Я. М.: Медицйна. 1985. 314 с.

124. Нечаев, В.П. Свободно-радикальные процессы, гипоксия и применение антиоксидантов в реаниматологии / В.П. Нечаев, Г.Г. Жданов, М.Л. Нодель // Анестезиология и реаниматология. 1989. N 4. С.63- 68.

125. Новочадов В.В. Патология липидного обмена при эндотоксикозе: Дисс. .докт. мед. наук. Волгоград, 2001. 255 с.

126. Оболенский, С.В. диагностика стадий эндогенной интоксикации и дифференцированное применение методов эфферентной терапии / С.В. Оболенский, М.Я. Малахова, А.П. Ершов // Вестник хирургии. 1991. № 3. С. 95-100.

127. Осипов, В.И. Пролонгированный гидроперитонеум в комплексной профилактике послеоперационного спайкообразования / Осипов В.И. //Клиническая хирургия. 1995. N 4 6. С. 70-72.

128. Пак, С.Г. Состояние процессов свободно-радикального окисления и антиоксидантной системы у больных с тяжёлым течением вирусного гепатита В / С.Г. Пак, Е.В. Никитин // Клиническая медицина. 1991. № 9. С. 54-57.

129. Парфёнов, А.Л. Эндогенная интоксикация и ее лечения с применением гипохлорита натрия у нейрореанимационных больных / А.Л. Парфенов, В.Г. Амчеславский, М.Л. Демчук, И.А. Арефьева и др. // Анестезиология и реаниматология. 1997. № 3. С. 62-65.

130. Петров А.Г. Лиотропное состояние материи: молекулярная физика и физика живой материи // Болгария, София: Гордон и Брич, 1999. 550с.

131. Петров, В.Н. Интубация тонкой кишки при лечении больных с перитонитом и кишечной непроходимостью / Петров В.Н., Кузнецов И.В., Домникова А.А. // Хирургия. 1999. N 5. С. 41-44.

132. Петухов, Е.Б. Перекисное окисление липидов и нарушение свойств эритроцитов у больных с механической желтухой / Петухов Е.Б., Филимонов М.И., Александрова Н.П., Корнеев А.А. // Хирургия. 1990. N 1. С.27-30.

133. Поварова, О. В. Антиоксиданты как нейропротекторы при ише-мическом инсульте / Поварова О. В., Каленикова Е. И., Городецкая Е. И. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - Т.66. - № 3. - С. 69-73.

134. ПогореЛьцев, В.И. Метаболизируется ли ксимедон в организме? / Погорельцев В.И., Ефремов Ю.А., Шарафутдинова Д.Р. // "Человек и лекарство" 3-ий Росс. науч. конгр. Тез. докл. М. 1996. С. 188.

135. Покровский, А.А. Липиды: Структура, биосинтез. Превращения и функции / Покровский А.А. М., 1977. С. 118.

136. Попов, А.Н. Эндотоксемия при экспериментальной анемии/ А.Н. Попов, М.М. Миннебаев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1997. № 1.С. 101-102.

137. Примаченко, Н.Б. Характеристика диссеминированного внутри-сосудистого свертывания крови при лептоспирозе / Н.Б. Примаченко, З.Д. Кошнова, Г.М. Беляк //Советская медицина. 1986. N 8. С. 23-26.

138. Раби, К. Локализованная и рассеянная внутрисосудистая коагуляция / К. Раби // Пер. с франц. М. 1974. 216с.

139. Рагимов А.А. ДВС синдром в хирургии/ Рагимов А.А., Алексеева Л.А./ М.: ВУНМЦ, 1999. 190 с.

140. Рункова, В.В. Влияние витамина Е, димефосфона и ксимедона на коагуляционный гемостаз при экспериментальном перитоните / Рункова В.В. автореф. дис. . канд. мед. наук. Саранск, 1999. 16 с.

141. Рябов, Г.А. Окислительная модификация белков плазмы крови у больных в критических состояниях / Г.А. Рябов, Ю.М. Азизов, С.И. Дорохов, В.В. Кулабухов и др. // Анестезиология и реаниматология. 2000. №2. с. 72-75.

142. Рязанцева, Н.В. Изменение липидной фазы эритроцитов при параноидной шизофрении / Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., Кублинская М.М. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. Т. 133. № 1.С. 98-101.

143. Саенко В.Ф. Применение нового антикоагулянта "фраксипарин" в профилактике и лечении тромбоэмболии / Саенко В.Ф., Викторов А.П., Го-лопыхо Л.И. // Клппчна х1рурпя. 1995. № 3. С.39-41.

144. Саразов, М.П. Значение перекисного окисления липидов и анти-оксидантных систем в развитии панкреатитов: Дисс. .канд. мед. наук. СПб., 1998.116 с.

145. Селье, Г. Стресс без дистресса / Селье Г. М.: Прогресс. 1979.123 с.

146. Семенова, Н.А. Влияние перекисного окисления на структуру липопротеинов сыворотки крови человека по данным магнитно-резонанснойспектроскопии/ Семенова Н.А., Погорецкая И.Л., Азизова О.А. // Бюл. эксп. биол. и медицины. 2002. Т. 134. №9. С.283-286.

147. Семченко, В. В. Роль ПОЛ в повреждении нейронов мозга при ишемии и в постишемическом периоде / Семченко В. В., Полуэктов Л. В., Конвой В. Д. // Бюллетень экспериментальной биологии. 1983. - № 7. - С. 12-14.

148. Смирнов, А.В. Антигипоксанты в неотложной медицине / А.В. Смирнов, Б.И. Криворучко // Анестезиол. и реаниматол. 1998. №2. С.50-55.

149. Стволинский, С.Л. Противоишемическая активность карнозина / Стволинский С.Л., Доброта Д. // Биохимия 2000. Т. 65. Вып. 7. С. 9981005.

150. Степанов, А. Е. Физиологически активные липиды / Степанов А. Е., Краснопольскйй Ю. М., Швец В. И. М.: Наука, 1991. - 136 с.

151. Ташев, X. Р. Эндогенная интоксикация у больных с острым распространенным перитонитом и проблемы ее коррекции / Ташев X. Р., Аваков В. Е., Сафарбв X. О. // Хирургия. 2002. - № 3. - С. 38-41.

152. Ташев, Х.Р. Детоксикационная терапия при остром разлитом перитоните /Х.Р. Ташев, И.Н. Благов // Хирургия. 1999. №3. С.37-39.

153. Теплова,. В.В. Генерация супероксид аниона и индукция неспецифической проницаемости в митохондриях под действием дегидролипоевой кислоты / Теплова В.В., Круглов А.Г., Маркунайте С., Сарис Н.-Э.Л. // Биол. мемб. 2002. Т.19. №4. С.279-302.• \

154. Тимушера, Ю.Т. Роль структуры мембран в активации митохонд-риальных фосфолипаз / Тимушева Ю.Т., Маренинова О.А., Вагина О.Н. и др. //Биол. мемб. 1998. Т.15. №1. С.36-42.

155. Тиунов, JI.A. Механизмы естественной детоксикации и антиок-сидантной защиты / Тиунов JI.A. // Вестник РАМН. 1995. № 3 С. 9-13.

156. Трофимов В.А. Роль нарушений липидного обмена в патогенезе острого перитонита в эксперименте/ В.А. Трофимов// // Автореф. дис. .докт. мед. наук. М., 1999. 32 с.

157. Уманский, М. А. Синдром эндогенной интоксикации / М.А. Уманский, Л.Б. Пинчук, В.Г. Пинчук // Киев.: Наукова думка. 1979. 204 с.

158. Уткин, М. М. Интоксикация и детоксикационная терапия / Уткин М. М. // Российский медицинский журнал. 1996. - № 6. - С. 30-33.

159. Уточкин, В.М. Нарушения микроциркуляции при аппендиците, перитоните и их коррекция / В.М. Уточкин // Автореф. дис. .канд. мед. наук. Казань, 1977. 19 с.

160. Федин, А.И. Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии / Федин А.И. // Атмосфера. 2002. № 1. С. 15-18.

161. Федорова, Т. Н. Перекисное окисление липидов при ишемии мозга и возможности его фармакологической коррекции. Автореф. дис. . канд. биол. наук / Федорова Т. Н. М., 1991. - 27 с.

162. Федоровский, И.М. Детоксикация плазмы крови гипохлоритом натрия. Критерии реинфузии / И.М. Федоровский, В.К. Гостищев, А.А. Полиров // Анестезиол. и реаниматол. 1998. №6. С.43-45.

163. Федоровский, Н. М. Динамика ПОЛ у больных с эндотоксико-зом при детоксикации гипохлоритом натрия / Федоровский Н. М., Сергиенко И. И., Шилов В. Н. и др. // Анестезиология и реаниматология. 1997. - № 4. -С. 38-40.

164. Федосеев, А. В. Новый метод детоксикации лимфы у больных с холестатическим эндотоксикозом / Федосеев А. В., Гуща А. Л., Тарасенко С.В. //Вестник хирургии. 1999. - Т. 158. - № 6. - С. 76-78.

165. Фермилен, Щ. Гемостаз / Фермилен Ш., Ферстате М. / Пер. с франц. М.: Медицина. 1984. 192 с.

166. Фермилен, Ш. Гемостаз. / Ш. Фермилен, М. Ферстате // Пер. с франц. М.: Медицина. 1984. 192 с.

167. Харламов, В.В. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание у больных с тяжелыми формами перитонита / В.В. Харламов // Автореф.дисс. . канд. мед. наук. Рига, 1981. 22 с.

168. Хасанов, М.И. Применение ксимедона у больных с иммунопатологией / Хасанов М.И., Скороходкина О.В., Рогозина Г.Н. // «Человек и лекарство». Росс, научн. конгр. Тез. докл. М., 1996. С. 230.

169. Царапкин И.М., Плешаков В.П., Бессмельцев С.С. Реологические свойства периферической крови при остром разлитом перитоните и их изменения при инфузионной терапии с применением модежеля // Вестник хирургии. 1999. Т. 158. №6. С. 72-74.

170. Чазов Е.И., Лакин К.М. Антикогулянты и фибринолитические средства. М.: Медицина, 1977. 311 с.

171. Чаленко, В.В. Эндогенная интоксикация в хирургии / Чаленко В.

172. B., Кутушев Ф. X. //Вестникхирургии. 1990. - № 2. - С. 3-8.

173. Чаленко, В.В. О патогенезе эндогенной интоксикации / В.В. Чаленко, Ф.Х. Кутушев // Вестник хирургии. 1990. № 4. С. 3-8.

174. Шанина, А. Н. Эндотоксикоз и методы его патологической коррекции / Шанина А. Н. // Сборник научных трудов. Саратов: Медвуз, 1996.1. C. 53-56.

175. Шаронов, Б.П. Биохимия / Б.П. Шаронов, Н.Ю. Говорова, С.Н. Лызлова // 1998. №5. С.816-824.

176. Шезбухов, Ю.В. Фактор активации тромбоцитов роль в регуляции функциональной активности системы мононуклеарных фагоцитов / Шезбухов Ю.В., Мысякин Е.Б. // Вопр. мед. химии. 1996. Т.42. № 4. С.278-283.

177. Шелестюк, П.И. Острый перитонит. Нарушения гомеостаза и его коррекция / П.И. Шелестюк // Саранск: Саратовский университет, Саранский филиал, -1988. 176 с.

178. Шихов, А.Ю. Нарушения и пути коррекции гемодинамики у больных с разлитым'перитонитом / А.Ю. Шихов // Автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 1984. 23 с. '

179. Шихов, А.Ю. Нарушения и пути коррекции гемодинамики у больных с разлитым перитонитом / А.Ю. Шихов // Автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 1984. 23 с.

180. Шустанова, Т.А. Регуляция дельта-сон индуцирующим пептидом свободнорадикальных процессов в тканях крыс при холодовом стрессе / Шустанова Т.А., Бондаренко Т.И., Милютина Н.П., Михалева И.И. // Биохимия 2001. Т. 66. Вып. 6. С. 780 -789.

181. Щербакова, JI.H. Спектр липопротеидов в плазме крови у больных, перенесших тяжелую механическую травму / Щербакова Л.Н., Кравченко-Бережная Н.Р., Бессекеев А.А., Молчанова Л.В. // Анестезиология и реаниматология. 2002. № 6. С. 19-22.

182. Яворская, В. А. Исследование уровня молекул средней массы и процессов перекисного окисления липидов в крови больных с разными формами инсульта / Яворская В. А., Белоус А. М., Мохаммед А. Н. // Журнал неврологии и психиатрии. 2000. - № 1. - С. 48-51.

183. Angelici, A. Deiscenze anastomotiche in chirurgia colo-rettale e NPT. Studio clinico / A. Angelici, A. Piermattel, M. Pulcini, F. Fidanza // Minerva chir.1989. Vol.44. N7. P. 1095-1098.

184. Angelici, A. Deiscenze anastomotiche in chirurgia colo-rettale e NPT. Studio clinico / A. Angelici, A. Piermattel, M. Pulcini, F. Fidanza // Minerva chir.1989. Vol.44. N7. P.1095-1098.

185. Asano, M. Postoperative prognosis as related to blood ketone body ratios in hepatektomised patients / M. Asano, K. Ozawa, T. Tobe // Eur. Surg. Res. 1983. Vol. 15. N6. P. 302-311

186. Asencio-Arana, F. Histological effects of He-ne laser on the healing of experimental colon anastomoses in the rat / F. Asencio-Arana, V. Torres-Gil, F.M. Soriano, R. Perez-Sarrio // J. Clin. Laser Med. Surg. 1990. N 8. P. 27-33.

187. Barridge, M.J. Inositol trisphosphate, a novel second messenger in cellular signal transduction/ Barridge M.J., Iruince R.F. // Nature. 1984. Vol.312. P.315-321.

188. Barthlen, W. Prognosefaktoren bei der diffusen Peritonitis / W. Barthlen, H. Bartels, R. Busch, J.R. Siewert // Langenbecks Arch.Chir. 1992. Vol. 377(2). P. 89-93.

189. Barton, C. First proot that vit. E is may or lipid soluble chain-breaking antioxidant in humon blood plasma / C. Barton //Lancet. 1982. Vol 2. P. 327-327.

190. Bauer, K. A. Factor IXa is activated in vivo by the tissue factor mechanism / K.A. Bauer, B,L. Kass, ten H. Cate, J.J. Hawiger // Blood. 1990. Vol. 76. N4. P. 731-736.

191. Bauerschmitt, H. Gerat zur Ultravioletbestrahlung des Blutes / Bauerschmitt H., Frick G., Gansicke F. W. // Medizintechnick, 1967. Bd. 16. N 2.5. 44-46.

192. Billing, A. Peritonitisbehandlung mit der Etappenlavage (EL): Prog-nosekriterien und Behandlungsverlauf / Billing A. // Langenbecks. Arch. Chir. 1992. Vol. 377. N 5. P. 305-313.

193. Bolen, E.J. Effect of phospholipid unsarittacion on protein kinase С activation / Bolen E.J;, Sando J.J. //Biochemistry. 1992. V.31. N25. P.5945-5951.

194. Bonventre, J.V. Roles of phospholipases A2 in brain cell and tissue / Bonventre J.V. // Lipid Mediat. and Cell Sign. 1997. - V. 16. - № 3. - P. 199208.

195. Borollo, S. Superoxide dependent lipid peroxidation and vitamin E content of microsomes from hepatomas with different growth rabes / Borollo S., Minotti A., Palombini A. // Arch. Biochem. and Biophys. 1985. Vol. 238. N 2. P. 588-595.

196. Bretscher M.S., Munro S. Colesterol and the Gold apparatus // Science. 1993. Vol.261. P.1280-1281.

197. Brown, K. Superoxide radical and superoxide dismutase: threat and defense. / Brown K., Fridovich J. // Acta Physiol. Scand. 1980. Vol. 492. P. 9-18.

198. Bulkley, G.B. The role of oxygen free radicals in human disease process / Bulkley G.B. // Surgery. 1983. Vol. 94. N 3. P. 407-411.

199. Burton, G.W. Biological antioxidants / Burton G.W., Foster D.O., Perly B. // Phil. Trans. Roy. Soc. London. 1994. - № 1152. - P. 567-576.

200. Camejo G., Hurt-Camejo E., Olsson U., Bondjers G. Proteoglycans and lipoproteins // Curr. Opin. Lipidol. 1993. Vol. 4. P. 385-391.

201. Caruanu J.A. Surg Res / J.A. Caruanu, D.S. Camara, G.L. Scynelber-ger, J. Nolan// 1984. N 3. P. 197-201.

202. Cealdi, C.M. Comparison of continuous single layer polypropylene anastomosis with double layer and stapled anastomoses in ekective colon resections / Cealdi C.M., Rypins E.B., Monahan M., Chag В., Sarfeh I.J. // Am-Surd. 1993. Mar; 59(3): 168-71.

203. Cederbaum, A.J. Inhibition of rat liver microsomal lipid peroxidation by boldine / Cederbaum A.J., Kukielka E., Speisky H. // Biochem. Pharmacol. 1992. Vol. 44. N 9. P. 1765-1772.

204. Cerra, F.B. The hepatic failure of sepsis: Cellular versus Substrate / Cerra F.B., Siegal J.H., Border J.R. // Surgery. 1979. Vol.86. N 3. P.409-422.

205. Christopher J., Dunn M. Sorckin, Eugene M. Sorckin // Drug. 1996. Vol.52(2). P.276-305.

206. Cohen, R.D. Lactic acidosis: diagnosis and treatment / R.D. Cohen, R.A. Isles // Slin. Edocr. 1980. Vol.9 №3. p.513-527.

207. Cotran, R. S. Cytokine-endothelial interaction in information, immunity and vascular injury / R.S. Cotran, J.S. Rober // Journal of the American Society of Nephrology. 1990. №1. P. 235-235.

208. Cuzzocrea, S. Protective effect of N- acetylcysteine on multiple organ failure induced by zumosan in the rat / Cuzzocrea S., Costantino G., Mazzon E. // Crit. Care Med. 1999. - Vol. 27. - № 8. - P. 1524-1532.

209. Deventer, S.J. Intestinal endotoxemia. Clinical significance / S.J. De-venter, J.W. Cate, G.N. Tytgat // Gastroenterology. 1998. Vol. 94. N3. P. 825-831.

210. Dhar, A. yrosine kinases in platelet signaling / A. Dhar, S. Shukla // Brit. J. Haematol. 1993. Vol. 84. N 1. P. 1-7.

211. Di Filippo, A. L'etano espirato come marcer non invasivo della MODS sperimentale / Di Filippo A., Scardi S., Consalvo M. et. al. // Min. Anest. -1994.-Pol.60.-P. 295-303.

212. Eastmon,. S.J. Influence of phospholipid assymetry on fusion between large unilamellar vesicles. / S.J. Eastmon, M.J. Hope, K.F. Wong, P.R. Cilli // Biochem. 1992. Vol. 31. N 17. P. 4262-4268.

213. Egbring, R. Angeborene Hamostasesforungen mit Thromboeneigung / R. Egbring, R. Seitz // Internist. 1989. Bd. 30. N9. S. 577-578.

214. Eichholtz, T. The bioactive phospholipid, lysophophatidic acid is real-eased from activated platelets / Eichholtz Т., Jalink K., Fahrenfort I. // Biochem. J. 1993. Vol. 291. №3. P. 677-680.

215. Epand, R.M. Lipid vesicles which can bind to protein kinase С and activity the enzyme in the presence of EGTA / Epand R.M., Staffer A.R., Lester D.S. // Eur. J. Biochem. 1992. Vol. 2. P. 327-332.

216. Fary, M.M. Incorporation of inositol into phosphoinositidies and inositol phosphates by rabbit blastocysts / Fary M.M., Kane M.T. // Mol. Reprod. and Dev. 1993. Vol. 34. N 4. P. 391-395.

217. Fisrum, E. Phospholipid degradation and lipid peroxodation in thecerebral cortex during cardia arrest and reperfusion / Fisrum E., Charderhan R. etal. // Free Radic. Biol, and Med. 1990. - № 1. - P. 94.

218. Frei, B. Ascorbate is an outstanding antioxidant in human blood plasma / Frei B. // Proc. natl. Acad. Sci. USA. 1989. Vol. 86. N. 8. P. 6377-6381.

219. Furucava, M. // Role of oxygen-derived free radicals in hemorrhagicpancreatitis induced by stress and cerulean in rats / Furucava M., Kimura Т., Yatmaguchi H. et al. // Pancreas. 1994. - Vol.9. - № 1. - P. 67-72.

220. Gabryelewcz A. Etiology and pathogenesis of acute pancreatitis-current view//Rocz. Akad. Med. Bialymst. 1995. №40 (2). P.218-226.

221. Gellhorn, E. Hypoxia. / E. Gellhorn, E.H. Lambert, E. Van Liere, J.C. Stickney// Chicago. 1994.

222. Goldstein, I.M. Caeruloplasmin. A scavendger of superoxide anion radicals / Goldstein I.M., Kaplan N.B., Edelson H.S., Weissman G. // J. Biol. Chem. 1979. Vol. 254. N 10. P. 1040-1045.

223. Goode, H.F. Decreased antioxidant status and increased lipid pirox-ides in patients with septic shock and secondary organ dysfunction / Goode H.F., Cowlei H.C., Walker B.E. // Crit. Care. Med. 1995. - Vol. 23. - P. 646-651.

224. Green, D. Low molecular weight heparin: a critical analysis of clinical trials / Green D., Hir$h J., Heit J., Prins M., Davidson B. // AW Lensing Pharmacol Rev. 1994. mar. Vol.46 (1). P.89-109.

225. Grodins, F.S. Control Theory and Biological Systems / Grodins F.S. N.Y. Solumbia University Press, 1963. 233 p.

226. Gutteridge, J.M.C. Antioxidant properties of the proteins caeru-loplasmin, albumin and transferrin / Gutteridge J.M.C.// Biochim Biophys Acta. 1986. Vol. 869. N2. P. 119-127.

227. Hakkiluoto, A. Open management with mesh and zipper of patients with intra-abdominal abscesses or diffuse peritonitis / Hakkiluoto A., Hannukainen J. // Eur. J. Surg. 1992. - Vol.158. - № 8. - P. 403-405.

228. Halliwell, B. Antioxidants in human health and disease / Halliwell B. // Ann. Rev. Nutr. 1996. - V.16. - P. 33-50.

229. Heaton E>. Low molecular weight versus unfractionated heparin. A clinical and economical appraisal / Heaton D., Pearce M. // Pharmacoeconomics. 1995. Vol. 8, P.91-99.

230. Hess, M.L. Moleculas oxtgen: Friend and foe. The role of the oxygen free radical in calcium paradox / Hess M.L., Manson N.H. // J. Md. And Ctll. Cardiol. 1984. Vol. 969-985.

231. Ibbotson* G. S. Beneficial effects of prostaglandin E2 in endotoxine shock are unrelated to effects of PAF acether synthesis / G.S. Ibbotson, J.L. Wallace // Prostaglandins. 1995. №37. P. 237-250.

232. Jain, S.K. Hiperglycemia can cause membrane lipid peroxidation and osmotic fragility in human red blood cells / Jain S.K. // Ibid. 1989. Vol. 264. N. 35. P. 21340-21345.

233. Keller, G.W. Multiple sistems organ failure: modulation of gepato-cyte protein synthesis by endotoxin activated Kupffer cells / Keller G.W., West M.A., Cerra F.B., Simmons R.L. //Ann. Surg. 1985. Vol. 201. N. 1. P. 87-95.

234. Kloclcing, H.P. Zum Mechanismus der Trombininduzierten Plasmi-nogenactivatorfreisetzung / H.P. Klocking, A. Hoffman //Folia Haematol. 1989. Bd. 116. N6. S. 895-899.

235. Klonowski H. Mechanisms of free radical induced damage to pancreatic acinar cells / Klonowski H., Schulz H.U., Niederau C. // Digestion. 1993. Vol.54. №5. P.286-289.

236. Kondo; N. Antioxidant enzyme systems in skeietal muscle atrophied by immobilization / Kondo N., Miura M., Itocawa Y. // Pflugers Arch. 1993. Vol. 422. N 4. P. 404-406.

237. Kozlov M.M. Elastic models of amphilic membranes // Biol. memb. 2001. Vol.18. №6. P.466-476.

238. Kuminoto, F. Inhibition of lipid peroxidation improves survial rate of endotoxemic rats / Kondo N., Miura M., Itocawa Y. // Circ. Shock. 1987. Vol. 21. N l.P. 15-22.

239. Lambelet, P. Chemical evidence for interactions between vitamin E and C. / Lambelet P„ Saucy F., Joliger J.// Experientia. 1985. Vol. 41. N 11. P. 1384-1388.

240. Lane, D.A. Anticoagulant activities of heparin oligosaccharides and their neutralization by platelet factor 4 / Lane D.A., Denton J., Flynn A.M., Thun-berg L., Lindahl U. // Biochem. J. 1984. Vol.218, P.725-732.

241. Larsson-Backstrom, C. Sequential changes in lipid metabolism and the acid profile in liver lipids during fasting and sepsis / Larsson-Backstrom C., Arrhenius E., Sagge K. et al. // Circ. Shock. 1990. Vol.30. №4. P.331-347.

242. Lensing, A.W. Treatment of deep venous thrombosis with low-molecular-weight heparins. A meta-analysis. / Lensing A.W., Prins M.H., Davidson B.L., Hirsh J. // Arch. Intern. Med. 1995. Vol. 155, P.601-607.

243. Luo, Z.Y. Protective effect of anisadamine on Cultured bovine pulmonary endothelial cell injury induced by oxygen-free radicals / Luo Z.Y., Tang Y., You I.L. Luo H. // Arch. Surg. 1992. Vol. 122. N 10.

244. Mayer, A.M. Modulation of superoxide anion generation by manoalide, arachidonic acid model of endotoxemia / Mayer A.M., Spitzer J.A. // J. Pharmacol, exp. ther. 1993. Vol.267. №1. P.400-409.

245. McCay, P.B. Vitamin E: interactions with free radicals and ascor-bate / McCay P. B. // Annu. Rev. Nutz. 1985. Vol. 5. P. 323-340.

246. Morisaki, W. Ratty seid precificaty in the ichemition of cell proli-firation and its relationship to lipid peroxidation and prostaglandin biosyn thesis lipid / Morisaki W., Sprecher N, Nile E. 1998. Vol. 17. P. 893-895.

247. Nishizuka, Y. Studies and perspectives of protein kinase С // Sciece. 1986. Vol. 233. P.305-312.

248. Novelli, G.P. Oxygen radicals in experimental shock: effects of spinn-trapping nitrones in ameliorating shock pathophysiology / G. P. Novelli // Crit. Care. Med. 1992. Vol. 20. P.499-507.

249. Okajama, K. Treatment of patients with dessiminated intravascular coagulation by protein С / К. Okajama, H. Imamura, S. Koga, M. Inoue et al. // Amer. J. Haematol. 1990. Vol. 33. N4. P.277-278

250. Paaklconen, M. Piperacillin compared with cefuroxime plus metronidazole in diffuse peritonitis / M. Paakkonen, E.M. Alhava, R. Huttunen, K. Kar-jalainen et al. // Eur.J.Surg. 1991. Sep. 157(9). P. 535-537.

251. Penninckx, F. Planned relaparotomies for advanced, established peritonitis from colonic origin / F. Penninckx, R. Kerremans, L. Filez, P. Ferdinande et al. // Acta.Chir.Belg. 1990. Sep-Oct 90(5). P. 269-274.

252. Pincemail, J. Oxidative stressing clinical situations-fact or fiction? / Pincemail J., Defragne J.O., Limet R. // Eur. J. Anaesthesiol. 1996. №13. P.219-234.

253. Poret, H.A. Analysis-of septic morbidity following gunshot wounds to the colon: the missile is an adjuvant for abscess / H.A. Poret, T.C. Fabian, M.A. Croce, R.P. Bynoe et al. // J.Trauma. 1991 Aug. 31 (-5);' P. 1088-1094.

254. Redl, H. Involvement of oxygen radicals in shock related cell injury / H. Redl, H. Gasser, G. Schlag, I.Marri // Brit. Med. Bull. 1993. V.49. N3. P.556-565.

255. Redl, H. Involvement of oxygen radicals in shock related cell injury / Redl H., Gasser H., Schlag G. // Brit. Med. Bull. 1993. - Vol.49. - № 3. - P. 556565.

256. Sakamoto, A. Relationship between free radical production and lipid peroxidation during ischemia-reperfusion injury in the rat brain / Sakamoto A., Ohuishi Т., Ogawa R. // Brain Res. 1991. - V.554. - P. 186.

257. Sato, Y. Lipid peroxide level in plasma of diabetic patient / Y. Sato, N. Hotta, N. Sakamoto et al. // Biochem. Med. 1979. Vol. 21. P. 104-107.

258. Schiller, H.J. Antioxidant therapy / Schiller H.J., Relly P.M., Bul-cley G.P. // Crit. Care: Med. 1993. Vol. 21. P. 92-102.

259. Simmetj Th. Lipoxygenase products of polyunsaturated fatty acid metabolism in the central nervous system: biosynthesis and putative functions / Simmet Th., Peslcar B:A. // Pharmacol. Res. 1990. - V.22. - P. 667.

260. Sloan, I.G. Impared fibrinolysis in patients with thrombotic or haemostatic defects / I.G. Sloan, B.C. Firkin // Tromb. Res. 1989. Vol. 55. N5. P. 559-568.

261. Spitz, D.R. Oxigen toxicity in control and H202-resistant Chinese hamster fibroblast cell lines / Spitz D.R., Elwell J.H., Sun Y. // Arch. 272. N 2. P. 249-260.

262. Stadtman, E.R. Proetin oxidation and aging / Stadtman E.R. // Science. 1992. Vol. 257. N 5074. P. 1220-1224.

263. Szelenyi, J. Possible role of oxigen free radicals in etyhanolinductol gastric mucosal damage in rats / Szelenyi J., Brune K. // Dig Dis Sci. 1988. Vol. 33 N7. P. 865 - 871.

264. Thewalt, J.L. Phosphatidylcholine: cholesterol phase diagrams / Thewalt J.L., Bloom M. // Biophys. J. 1992. - Vol.63. - № 4. - P. 1176-1191.

265. Valentine, K.A. Low-molecular-weight heparin therapy and mortality / Valentine K.A., Hull R.D., Pineo G.F. // Semin. Thromb. Hemost. 1997. Vol. 23, P.173-178.

266. Vinazzer, H. Therapeutic use of antithrombin III in shock and disseminated intravascular coagulation / H. Vinazzer // Seminars Thrombos. Hemo-stas. 1989. Vol. 15. N 3. P. 347-352.

267. Voss, R. Activation and inhibition of fibrinolysis in septic patients in an internal intensive care unit. / R. Voss, F.R. Matthias, G. Borkowski, D.Reitz // Br. J. Haematol. 1990. Vol. 75. N 1. P. 99-105.

268. Winrow, V. R. Free radicals in inflammation: second messengers and mediators of tissue destruction / Winrow V. R., Winvold P. G., Morris C. Y., Blake D. R. // Brit. Med. Bll. 1993. Vol. 49. N 3. P. 506-522.

269. Yamamoto, K. Gastroenterol. / Yamamoto K., Shinomura Y., Tojo H. Jpn., 1993. - Vol. 28. - № 5. - P. 679-686.

270. Ytrehus, K. Lipid peroxidation and membrane damage of the heart / Ytrehus K., Hegstad A-C. //Acta Physiol. Scand. 1991. Vol.142. Suppl.599. P. 8191.