Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Церебропротекторное действие композиций фенибута и фенотропила и их солей в условиях экспериментальной ишемии головного мозга
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Багметов, Мирослав Николаевич :: 2006 :: Волгоград
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Ишемия мозга как медико-социальная проблема.
1.2. Патогенетические аспекты (Повреждающие факторы ишемии мозга и их воздействие на функциональное состояние ЦНС).
1.3. Возможные пути медикаментозной коррекции ишемии головного мозга.
1.4.ГАМК-ергическая система и тормозная нейропередача в условиях ише-мического повреждения структур ЦНС.
1.5. Применение ГАМК-ергических средств в качестве церебропротекто
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
2.1 Методические приемы моделирования ишемического повреждения головного мозга, использованные в работе.
2.2 Методические приемы, использованные для изучения влияния соединений на психоневрологические нарушения, вызываемые ишемией головного мозга.
ГЛАВА 3 ИЗУЧЕНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ И УСТОЙЧИВОСТИ ЖИВОТНЫХ К ДЕЙСТВИЮ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ
ФАКТОРОВ.
3.1. Теоретические предпосылки и методология стратификации животных по степени чувствительности к ишемическому повреждению головного мозга.
3.2. Результаты стратификации животных по чувствительности-устойчивости к ишемическому повреждению на основе определения типа эмоционально-стрессовой реакции.
3.3. Изучение зависимости степени возрастания неврологического дефицита в условиях нарастающих гравитационных перегрузок от типа эмоционального реагирования животных.
3.4. Изучение влияния типа эмоциональной активности на выживаемость и локальный мозговой кровоток животных в условиях окклюзии общих сонных артерий.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Багметов, Мирослав Николаевич, автореферат
Актуальность проблемы.
Разработка эффективных путей профилактики и лечения нарушений мозгового кровообращения относится к числу приоритетных проблем современной медицины. Это обусловлено возрастающей в последние годы тенденцией к повышению частоты хронических цереброваскулярных расстройств, а также высокой медико-социальной и экономической значимостью данного вида патологии, сопровождающейся высоким уровнем смертности и инвалидизации населения, высокой стоимостью терапии и реабилитационных мероприятий. (Мирзоян Р.С., 1995; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Евзельман М.А., 2003; Одинак М.М., Вознюк И.А., Янышевский С.Н., 2005). Разработка эффективных путей профилактики и лечения нарушений мозгового кровообращения относится к числу приоритетных проблем современной медицины (Гаевый М.Д., 2000; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Одинак М.М., Вознюк И.А., Янышевский С.Н., 2002; Островская Р.У., 2003; Мирзоян Р.С., 2005). Многочисленные данные экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность разработки фармакотерапии ишемических повреждений мозга путем воздействия на систему гам-ма-аминомасляной кислоты (ГАМК). (Мирзоян С.А., 1964; Акопян В.П., 1977; Акопян В.П., 1983; Гаевый М.Д., 1985; Мирзоян С.А., 1985; Мирзоян Р.С., 1995; Кулинский В.И., Михельсон Г.В., 1997; Акопян В.П., 2003; Мирзоян Р.С., 2003). Применение ГАМК и ее агонистов при ишемии мозга обусловлено их способностью: 1) снижать тонус мозговых сосудов и улучшать тем самым кровоснабжение головного мозга (Мирзоян С.А., 1964; Акопян В.П., 1977; Акопян В.П., 1983; Гаевый М.Д., 1985; Мирзоян С.А., 1985; Кулинский В.И., Михельсон Г.В., 1997; Мирзоян Р.С., 1995; Акопян В.П., 2003; Мирзоян Р.С., 2003); 2) ингибировать синаптическое высвобождение глута-мата и входа ионов Са2+ в нейроциты, то есть подавлением глутаматно-кальциевого каскада (Кулинский В.И., Михельсон Г.В., 1997; Луньшина Е.В., 2003; Островская Р.У., 2003; Мирзоян Р.С., 2005); 3) подавлять перекисное окисление липидов (Тюренков И.Н., Перфилова В.Н.; Гречко О.Ю., 2000); 4) способствовать нормализации качественного и количественного состава фосфолипидов, тем самым, оказывая выраженное протективное действие на мембранные структуры нервной ткани. (Мирзоян Р.С., Луньшина Е.В., 2003); 5) стимулировать скорость утилизации глюкозы, а также выступать в роли альтернативного субстрата в цикле трикарбоновых кислот в условиях неадекватной гемодинамики. (Pascual J.M. et al., 2001; Shwartz-Bloom R.D., 2001). Приведенные данные свидетельствуют о возможности препаратов с ГАМК -миметическим действием влиять практически на все звенья патогенеза ишемии головного мозга. (Мирзоян Р.С., 1995; Кулинский В.И., Михельсон Г.В., 1998; Раевский К.С., Романова Г.А., и соавт., 1996; Назаренко И.В., и соавт., 1998; Погорелый В.Е., Гаевый М.Д., 1999; Акопян В.П., 2003; Луньшина Е.В., 2003; Островская Р.У., 2003; Мирзоян Р.С., 2005; Силкина И.В., Гань-шина Т.С., Середенин С.Б., Мирзоян Р.С., 2005). Фенибут, фенотропил и некоторые другие ГАМК-ергические средства способны сохранять высокие показатели кардио- и гемодинамики в условиях ишемии сердечной мышцы и мозга (Андреев А.Н., Мелзобс М.Я., Донников Б.И., 1983; Тюренков И.Н., 1987; Тюренков И.Н., Перфилова В.Н., 2000). Одним из направлений разработки новых высокоактивных противоишемических веществ является создание комбинаций уже известных веществ с противоишемическим действием с естественными активными метаболитами. Учитывая высокую эффективность уже внедренных в клиническую практику нейропротекторов - фенибута и фенотропила значительный интерес представляла их комбинация с янтарной, лимонной, глутаминовой, салициловой, яблочной, никотиновой кислотами с целью усиления эффекта основного препарата. Предполагается, что добавление естественных метаболически активных агентов, может улучшить биодоступность, потенциировать эффект за счет синергизма действия, снизить токсичность и уменьшить спектр возможных побочных эффектов. С этой целью на кафедре органической химии Российского государственного педагогического университета им A.M. Герцена был синтезирован ряд новых химических соединений.* Данные соединения обладают выраженным кардиопро-текторным (Тюренков И.Н., 1987; Гречко О.Ю., 2000), антигипоксическим и нейропротекторным действием (Гречко О.Ю.; Воронков А.В., 2003), способны улучшать реологические свойства крови, оказывать антиоксидантное действие (проявляющееся в подавлении процессов ПОЛ) (Тюренков И.Н., Пер-филова В.Н., 2000), улучшать процессы окислительного фосфорилирования, и показатели гемодинамики, повышать функциональную устойчивость мозгового кровообращения (Ковалев Г.В., 1985; Тюренков И.Н., 1985; Тюренков И.Н., 1987; Гречко О.Ю., 2000; Тюренков И.Н., Перфилова В.Н., 2003). Все перечисленное послужило основанием для проведения комплексного изучения различных аспектов церебропротективного действия ряда производных, на различных моделях ишемии головного мозга у лабораторных животных.
- Приносим искреннюю благодарность зав. кафедрой органической химии Российского государственного педагогического университета им. Н.И. Герцена (Санкт-Петербург), З.д.н., д.х.н. профессору В.М. Берестовицкой и старшему научному сотруднику, к.х.н.
О.С. Васильевой за любезно предоставленные исследуемые вещества для нашей работы.
Цель и задачи исследования:
Целью исследования являлось экспериментальное обоснование возможности применения новых производных фенибута и фенотропила для лечения ишемии головного мозга.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Проведение предварительной типизации животных по типу эмоционально-стрессовой реакции с целью деления по степени устойчивости/ чувствительности к ишемии головного мозга.
2. Изучение влияния курсового профилактического и лечебного введения новых производных фенибута и фенотропила на степень неврологического дефицита, а также психоневрологический статус у животных с различным типом эмоционального реагирования на модели ишемии головного мозга, вызванной воздействием гравитационных перегрузок.
3. Изучение влияния курсового профилактического введения исследуемых соединений на выживаемость животных с различным типом эмоционального реагирования на моделях неполной переднемозговой и гравитационной ишемии.
4. Оценка влияния однократного внутривенного введения исследуемых соединений на параметры локального мозгового кровотока у животных с различным типом эмоционального реагирования в норме, а также в условиях преходящей тотальной ишемии головного мозга.
5. Проведение углубленного изучения церебропротекторного эффекта, выявленного наиболее активного соединения на различных моделях гипоксии, а также фокальной ишемии головного мозга. Выявление наиболее эффективной дозы соединения. Оценка влияния наиболее активного соединения на морфологическое состояние структур головного мозга животных, подвергшихся воздействию гравитационной ишемии.
Научная новизна работы
Впервые проведено исследование церебропротекторного действия новых композиций фенибута и фенотропила и их солей на различных моделях ишемии головного мозга у животных с разным типом эмоционального реагирования.
На основе морфо-функционального подхода выявлены вещества с выраженным церебропротекторным действием на различных моделях экспериментальной ишемии головного мозга: гравитационной ишемии, неполной пе-реднемозговой, преходящей глобальной и фокальной ишемии мозга. Выделено высокоактивное соединение РГПУ-147 (соль фенибута с лимонной кислотой), превосходящее по церебропротекторной активности препараты сравнения: пирацетам, фенибут и фенотропил.
Впервые изучено влияние соединения РГПУ-147 на мозговое кровообращение, установлено, что данное вещество уменьшает степень падения мозгового кровотока в условиях окклюзии общих сонных артерий с геморрагической гипотонией и сглаживает постокклюзионные феномены - стадию гиперперфузии и последующую стадию гипоперфузии.
Полученные данные о высоком церебропротекторном действии соединения РГПУ-147 при ишемии мозга свидетельствуют о целесообразности разработки лекарственного препарата на его основе для лечения ишемиче-ского инсульта.
Научно-практическая ценность работы и реализация результатов исследования
Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы кафедры фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета и утверждена на заседании Ученого Совета ВолГМУ (Протокол №6 от 16.02.2005).
Представленные в работе данные о церебропротекторном действии новых производных фенибута и фенотропила обосновывают перспективность поиска эффективных церебропротекторных средств среди соединений этого ряда.
Полученные в диссертационном исследовании данные используются химиками-синтетиками Российского государственного педагогического университета им. Н.И. Герцена (Санкт - Петербург), при целенаправленном поиске и синтезе новых химических соединений, обладающих нейропротектор-ным действием.
Часть полученных данных используется в учебном процессе со слушателями факультета усовершенствования врачей и фармспециалистов на кафедре фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ и студентами лечебного, педиатрического, стоматологического, фармацевтического, медико-биологического факультетов на кафедре фармакологии ВолГМУ, а также в научно-исследовательской работе кафедры фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ и лаборатории психофармакологии НИИ фармакологии ВолГМУ.
Положения, выносимые на защиту
1. Курсовое введение новых композиций фенибута и фенотропила и их солей оказывает церебропротекторное действие на моделях интравазальной окклюзии средней мозговой артерии, гравитационной ишемии, неполной пе-реднемозговой ишемии, преходящей глобальной ишемии головного мозга, что проявляется в уменьшении процента гибели животных, снижении степени неврологического дефицита, сохранении мнестической и когнитивных функций, морфологического состояния структур головного мозга. Наибольшим церебропротекторным действием обладает цитрат фенибута.
2. Однократное внутривенное введение новых производных фенибута и фенотропила на модели преходящей глобальной ишемии головного мозга препятствует снижению уровня мозгового кровотока в период ишемии, а также сглаживают выраженность феноменов гипо- и гиперперфузии в по-стишемическом периоде.
3. Животные с различным типом эмоционального реагирования обладают различной чувствительностью к ишемии головного мозга и имеют различные параметры исходного локального мозгового кровотока. Наблюдается различная эффективность действия препаратов фенибут, фенотропил и цит-ратсодержащего аналога фенибута у животных с различным типом эмоционального реагирования в условиях ишемии головного мозга.
Апробация работы Материалы исследования были доложены на 62-ой открытой итоговой конференции студентов и молодых ученых / ВолГМУ 19-23 апреля 2004 г. - Волгоград, 2004.; X Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области, направление «Экспериментальные аспекты медицины», ноябрь 2005 г. - Волгоград, 2005; Международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье», 9-12 ноября 2005 г. - Пермь, 2005; на 4-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» 13-16 марта 2006г., д./о Подмосковье. - Москва, 2006; I международной (X всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции, март, 2006 г. - Москва, 2006.
Публикации: По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ. Структура и объем диссертации
Заключение диссертационного исследования на тему "Церебропротекторное действие композиций фенибута и фенотропила и их солей в условиях экспериментальной ишемии головного мозга"
ВЫВОДЫ:
1. Новые композиции фенибута и фенотропила и их соли РГПУ-147, РГПУ-138, РГПУ-149, РГПУ-154 в большей степени и соединений РГПУ-150, РГПУ-151, РГПУ-152, РГПУ-156, РГПУ-155, и, РГПУ-158 в меньшей степени оказывают при профилактическом и лечебном введении церебропротек-торное действие у животных, на различных моделях ишемии головного мозга, что проявляется в увеличении выживаемости, снижении степени неврологического дефицита, сохранении мнестической и когнитивных функций, уменьшении патоморфологических изменений в структурах головного мозга.
2. Применение однократного внутривенного введения фенибута, фенотропила их новых производных РГПУ-147, РГПУ-138, РГПУ-149, РГПУ-154 в большей степени и соединений РГПУ-150, РГПУ-151, РГПУ-152, РГПУ-156, РГПУ-155, и, РГПУ-158 в меньшей степени, на модели преходящей глобальной ишемии головного мозга у животных, препятствует снижению уровня мозгового кровотока в период ишемии, а также сглаживанию выраженности феноменов гипер- и гипоперфузии в постишемическом периоде.
3. По выраженности церебропротекторного действия соединение РГПУ-147 достоверно превосходит все другие соли и композиции с фенибутом и фено-тропилом, а также препараты контроля: пирацетам, фенибут и фенотропил.
4. Высокоактивные в поведенческих тестах животные являются менее чувствительными к ишемии головного мозга различного генеза, чем низкоактивные, что определяет необходимость предварительного типирования животных по степени чувствительности к ишемическому повреждению при фармакологическом поиске веществ с цереброваскулярной активностью. В качестве теста-предиктора может выступать тест «эмоциональный резонанс».
5. Церебропротекторный эффект соединения РГПУ-147, пирацетама, фенибута и фенотропила в условиях экспериментальной ишемии головного мозга в большей степени выражен у низко - и среднеактивных животных, в меньшей - у высокоактивных.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Полученные данные о наличии церебропротекторного действия новых производных фенибута и фенотропила в условиях моделирования экспериментальной ишемии головного мозга позволяет считать перспективным фармакологический поиск в данном ряду веществ, обладающих противоишеми-ческой активностью.
2. Рекомендовать соединение РГПУ-147 к последующему углубленному изучению с целью возможного внедрения в клиническую практику в качестве нейропротекторного препарата.
3. Рекомендовать проведение предварительного типирования по типу эмоционального реагирования в качестве обязательного метода отбора животных при фармакологическом поиске веществ, обладающих противоишемиче-ским действием.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Багметов, Мирослав Николаевич
1. Адрианов А.С. Участие медиаторов в церебральных механизмах поведения / О.С. Адрианов // Вестник Российской академии медицинских наук. М.Медицина.- 1992, №7. - С.3-7.
2. Акопян В.П. Нейроактивные аминокислоты и мозговое кровообращение: Автореф. дис. на соиск. уч. ст. докт. мед наук. Казань, 1977. — 43с.
3. Акопян В.П. О механизмах действия ГАМК, пирацетама и мусцимола на мозговое кровообращение / В.П. Акопян. // Фармакология производных ГАМК. Тарту, 1983. - С.4.
4. Акопян В.П. Участие системы ГАМК в адаптационной перестройке мозгового кровообращения в условиях гипокинезии / В.П. Акопян // ЭКФ, 2003. Т.66, №3. - С.4-8
5. Александрии В.В. Изменение локального мозгового кровотока при глобальной преходящей ишемии мозга у крыс /В.В. Александрии, Е.В. Луньшина, Р.С. Мирзоян // Методология флоуметрии. 2001. - Вып. 6. - С.143-149.
6. Ашмарин И.П. Вазопрессин и механизмы памяти / И.П. Ашмарин, С.А. Титов // Проблемы нейрохимии. 1991. - вып. 30. - С. 3-27.
7. Вельская Г.Н. Опыт применения фенотропила при лечении больных в остром периоде инфаркта головного мозга. / Г.Н. Вельская, Е.А. Деревянных, Л.Д. Макарова, Л.Г. Крылова, Д.В. Попов //Атмосфера. Нервные болезни. -2005. -№.1. С.25-28.
8. Бугаева Л.И. Доклинический прогноз безопасности пирацетама и пи-камилона на основе показателей острой токсичности / Л.И. Бугаева, А.А. Спасов, В.Е. Веровский, И.Н. Иежица // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. - Т.66, №4. - С.43-46.
9. Вартанян Г.А Эмоции и поведение / Г.А.Вартанян, Е.С.Петров. Ленинград: "Наука", 1989. - 144с.
10. Верещагин Н.В. Компьютерная томография мозга / Н.В Верещагин., Л.К.Брагина, С.Б. Вавилов, Г.Я. Левина. М.: Медицина, 1984. - 251 с.
11. Верещагин Н.В. Регистры инсульта в России: результаты и методологические аспекты проблемы / Н.В. Верещагин, Ю.Я. Варакин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, приложение «Инсульт». -2001.-вып. 1.-С.34-40.
12. Верещагин Н.В. Современное состояние и перспективы развития ан-гионеврологии / Н.В. Верещагин, Ю.К. Миловидов, Т.С. Гулевская -М.: ВНИИМИ, 1988. 76 с.
13. Виленский Б.С. Осложнения инсульта: профилактика и лечение / Б.С. Виленский. Санкт-Петербург: Фолиант, 2000. — 128с.
14. Виноградов В.М. Фармакологическая защита мозга от гипоксии / В.М. Виноградов, Б.И. Криворучко // Психофармакология и биол. нарколо-гия.-2001.-№1.- С.27-37.
15. Виноградова О.С. Нейронаука конца второго тысячелетия: смена парадигм / О.С. Виноградова // Журнал высш. нервн. деятельности 2000. -Т.50. - С.743-774.
16. Воронина Т. А. Феназепам / Т.А. Воронина, Ю.И. Вихляев, JT.H. Неро-бокова и др. / под ред. А. В. Богатского Киев: «Наукова Думка», 1982.-288с.
17. Воронина Т.А., Островская Р.У. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. -М.: ИИА «Ремедиум», 2000. С. 153-161.
18. Воронков А.В. Нейропротекторные свойства фенибута и его аналогов при алкогольном повреждении мозга: дис. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук: 14.00.25./ Воронков Андрей Владиславович. Волгоград, 2003. — 137 с.
19. Гаевый М.Д Фармакология мозгового кровообращения / М.Д. Гаевый-М.: Медицина, 1980.-192с.
20. Гаевый М.Д. Ишемия головного мозга, вызванная гравитационной перегрузкой / М.Д. Гаевый, JI.M. Аджиенко, JI.M. Макарова, А.А. Абдул-салам // Эксперим. и клинич. фармакология. 2000. - Т.63, №3. - С.63-64.
21. Ганнушкина И.В. Гипертоническая энцефалопатия / И.В. Ганнушкина, Н.В Лебедева. М., 1987. 224 с.
22. Гельман В.Я. Получение обобщенных критериев для оценки поведения крыс в условиях «открытого поля» / В.Я. Гельман, С.И. Кременевская // Физиологический журнал СССР. 1990. - Т.76, №4. - С.553-556.
23. Гехт А.Б. Принципы реабилитации и фармакотерапии больных инсультом в восстановительном периоде / А.Б. Гехт, Е.И. Гусев, А.Н. Боголе-пова, В.В. Алферова // Материалы VIII Всероссийского съезда неврологов. Казань, 2001. — С.220.
24. Головко А.И. Субъединицы ГАМК-А-рецепторов и реакции на нейро-фармакологические вещества / А.И. Головко // Эксперим. и клинич. фармакология. 1999. -Т.62, №4. - С.67-71.
25. Гречко О.Ю. Кардиоваскулярные свойства новых производных фенибута и карфедона: дис, на соиск. уч.ст. канд. мед. наук: 14.00.25. / Гречко Олеся Юрьевна. Волгоград, 2000. - 150с.
26. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова — М.: Медицина, 2001. 327с.
27. Гусев Е.И. Метаболическая терапия в остром периоде ишемического инсульта / Е.И Гусев. Г.С Вурд, А.Б. Гехт и др. // Журн. невропатол. и психиатрии. -1997. -Т. 10.-С.24-28.
28. Гусев Е.И. Пластичность нервной системы в норме и патологи. / Е.И. Гусев, П.Р. Камчатов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2001. - №10. - С. 58—66.
29. Евзельман М.А. Ишемический инсульт / М.А. Евзельман. Орел,2003.- 294с.
30. Каркищенко В.Н. Фармакология, геиополиморфизм и клонирование генов NAT у человека и животных-моделей / В.Н. Каркищенко, В.В. Мартынов // Биомедицина. 2006. - №4. - С.85-87.
31. Клинические рекомендации для практикующих врачей, основанные на доказательной медицине / Гл. ред. И.Н. Денисов, Ю.Л. Шевченко, В.И. Кулаков; Пер с англ. М., 2003. - 1242с.
32. Колодийчук Е.В. Фармакоэпидемиологическая оценка использования антиангинальных средств у мужчин и женщин больных ИБС / Е.В. Ко-лодийчук, М.В. Дерева, И.В. Терентьева // Биомедицина. 2006. - №4. - С.35-37.
33. Коплик Е.В. Перегородка мозга в механизмах индивидуальной устойчивости крыс к эмоциональному стрессу / Е.В. Коплик // Бюл. экспе-рим. биологии и медицины. 1997. - Т. 124, №11. - С.501-505.
34. Коплик Е.В., Метод определения критерия устойчивости крыс к эмоциональному стрессу / Е.В. Коплик // Вестник новых медицинских технологий. -2002. -T.IX, №1. С. 16-18.
35. Косолапов В.А. Антиоксиданты: современное состояние, проблемы. Создание на их основе церебропротекторных средств / В.А. Косолапов, А.В. Степанов, А.А. Спасов // Сборник тезисов 2-го Съезда Росс. Науч. Общ. фармакологов. Москва,2003.-С.263.
36. Кременевская С.И. Выделение различных компонентов ориентировочной реакции крыс в условиях открытого поля / С.И. Кременевская, В.Я. Гельман, Э.П. Зацепин, С.М. Королев // Физиологический журнал имени И.М. Сеченова. 1991. ~ Т.77, №2. - С.124-129
37. Куклей M.JI. Перекисное окисление липидов в мозге крыс с различной устойчивостью к эмоциональному стрессу / M.JL Куклей, C.JL Ство-линский, А.А. Болдырев, И.В. Ганнушкина // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1994. - №Ю. - С.384-387.
38. Кулинский В.И. Значение аденозиновых А2А-рецепторов для устойчивости к полной глобальной ишемии головного мозга / В.И. Кулинский, JI.H. Минакина, JI.A. Усов // Эксперим. и клинич. фармакология. -2000. Т.63, №6. - С.9-11.
39. Кулинский В.И. Нейропротекторный эффект ГАМК-ергических веществ при ишемии головного мозга / В.И. Кулинский, Г.В. Михельсон // Эксперим. и клинич. фармакология. 1997. - Т.60, №1. - С.56-58.
40. Кулинский В.И. Рецепторные механизмы нейропротекторного эффекта ГАМК-ергических веществ / В.И. Кулинский, Г.В. Михельсон // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - Т. 125., №2 - С. 162-164.
41. Кулинский В.И. Роль а2-адренорецепторов в устойчивости к полной ишемии головного мозга / В.И. Кулинский, Т.Н. Медведева // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997. - Т. 124,№10. - С.413-416.
42. Кулинский В.И. Нейротрансмиттеры и головной мозг / В.И. Кулинский // Соросовский образовательный журнал. 2001. - Т.7, №6. - С. 11-16.
43. Левина М.Н. Психотропные эффекты сиднокарба и ладастена у ин-бредных мышей с разной реакцией на эмоциональный стресс / М.Н. Левина // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2005. - Т. 139, №3. -С.316-318.
44. Лилли Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия / Р. Лили. М., 1969.- 645 с.
45. Лукьянова Л.Д. Роль биоэнергетических нарушений в патогенезе гипоксии / Л.Д. Лукьянова // Патол. физиология и эксперим. терапия. -2004. вып.2. - С.2-11.
46. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии / Л.Д. Лукьянова // Вестник РАМН.-2000.-№9.-С.З-12.
47. Луньшина Е.В. влияние лекарственной композиции, содержащей пи-роглутаминовую кислоту и пирролидон на мозговое кровообращение / Е.В. Луньшина, Т.С. Ганылина, Р.С. Мирзоян // Эксперим. и клинич. фармакология. 2002. -Т.65, №3. - С.3-5.
48. Лурия А.Р. Основы нейропсихологии / А.Р. Лурия. М: Академия, 2004.-384с.
49. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. (МКБ-10). Т.1 (часть 1). -Женева: ВОЗ, 1995.-С.315, 510-511.
50. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники / Г.А. Меркулов Л.: Медицина, 1969.- 424 с.
51. Микроскопическая техника: Руководство / Под ред. Д.С. Саркисова, Ю.Л. Перова.- М.: Медицина, 1996. 544с.
52. Мирзоян Р.С. Нейропротекторные и цереброваскулярные эффекты ГАМК-миметиков / Р.С. Мирзоян // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. - Т.66, №2. - С.53-56.
53. Мирзоян Р.С. Особенности реакции средней мозговой артерии на серо-тонин / Р.С. Мирзоян, Г.А. Семкина, Д.Д. Мациевский // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997. -Т.124, №10. - С.417-420.
54. Мирзоян Р.С. Пути фармакологической регуляции мозгового кровообращения / Р.С. Мирзоян // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. -Т.58, №4. - С.3-7.
55. Мирзоян Р.С. Фармакологический анализ разнонаправленных нейро-медиаторных систем регуляции мозгового кровообращения / Р.С. Мирзоян // Медицинская наука Армении. 2005. - Т.45, № 3.
56. Мирзоян С.А. Влияние гама-аминомасляной кислоты на мозговое кровообращение / С.А. Мирзоян, В.П. Акопян. Ереван, 1985. - 124с.
57. Мирзоян С.А. Влияние гамма-аминомасляной кислоты на кровообращение в мозге / С.А. Мирзоян, В.П. Акопян // Физиологические биохимические, фармакологические эффекты гамма-аминомасляной кислоты в нервной системе. Л., 1964. - С.44.
58. Островская Р.У. Эволюция проблемы нейропротекции / Р.У. Островская // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. - Т.66, №2. - С.32-37.
59. Островский О.В. Фармакологическая коррекция стресса и нейрохимические аспекты механизма действия антистрессорных веществ: дис. на соиск. уч ст. канд. мед. наук: 14.00.25 / Островский Олег Владимирович. Волгоград, 1987. - 256с.
60. Парфенов В.А. Четырнадцатая европейская конференция по инсульту Cerebrovascular diseases 2005, 19 (Suppl 2): 1-172 Abstracts 14-th European Stroke Conference // Неврологический журнал. - 2005. - №6 -С.53-58
61. Парфенов В.А. Вторичная профилактика ишемического инсульта. /
62. B.А. Парфенов //Русский медицинский журнал. 2005. -Т. 13, - № 25.1. C.819-823
63. Перфилова В.Н. Возможные механизмы антиангинального действия производных ГАМК / В.Н. Перфилова, И.Н. Тюренков // Эксперим. и клинич. фармакология. 2005. - №5. - С.68-71.
64. Перцов С.С. ПОЛ в головном мозге и печени крыс при острой стрес-сорной нагрузке и введении мелатонина / С.С. Перцов, Г.В.Пирогова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2004. - Т.138, №7. - С. 19-23.
65. Петров В.И. Особенности поведения крыс с различной генетической устойчивостью к стрессу / В.И. петров, И.А. Григорьев, B.C. Сергеев, Д.В. Зарецкий // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - Т. 125, №4. - С.420-424.
66. Поварова О.В. Фармакологическая коррекция ишемического поражения головного мозга крыс при окклюзии средней мозговой артерии: ав-тореф. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук: 14.00.25 / Поварова Оксана Викторовна. Москва, 2003. - 26с.
67. Погорелый В.Е. Изучение действия эмоксипина, лития оксибутирата и пикамилона на кровообращение ишемизированного мозга / В.Е. Погорелый, М.Д. Гаевый // Эксперим. и клинич. фармакология.- 1999.-№6.-С.26-28.
68. Профилактика и лечение инсульта: Рекомендации Европейской инициативной группы по проблеме инсульта // Инсульт.- 2001.- №4,- С.3-9.
69. Раевский, К.С. Нейрофармакологические и нейрохимические аспекты / К.С. Раевский, В.П. Георгиев // Медиаторные аминокислоты — 1986. М.: «Медицина».- 165с.
70. Розанов В.А. Метаболическая роль ГАМК-шунта в центральной нервной системе при экспериментальных состояниях / В.А. Розанов // Успехи современной биологии. 1989. Т. 107, №3. - С. 375-390.
71. Савченко А.Ю. Лечение последствий органического поражения головного мозга фенотропилом / А.Ю. Савченко, Н.С. Захарова, И.Н. Степанов // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2005. -№ 12.- С. 22-26
72. Селянина Н.В. Опыт проявления фенотропила у больных с начальными проявлениями недостаточности кровоснабжения мозга / Н.В. Селянина, А.А. Шутов // Журнал Атмосфера. Нервные болезни. 2005. - № 4. - С. 30-32
73. Сергеев А.А. Физиологические механизмы действия ускорений / А.А. Сергеев. Ленинград: Наука, 1967. - 392с.
74. Сергеев П.В. Рецепторы физиологически активных веществ: Монография / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский, В.Н. Петров. 2-е изд. - Волгоград: Издательство «Семь ветров», 1999. - 640с.
75. Середенин С.Б. Проблема индивидуальной чувствительности в фармакологии / С.Б. Середенин // Труды 7 Рос. Нац. конгресса «Человек и лекарство».- Москва, 2000.- С.96-124.
76. Силкина И.В. ГАМК-ергический механизм цереброваскулярного и нейропротекторного эффектов афобазола и пикамилона / И.В. Силкина, Т.С. Ганьшина, С.Б. Середенин, Р.С. Мирзоян // Эксперим. и клинич. фармакология. 2005. - Т.68, №1. - С.20-24.
77. Столярова В.В. Исследование кардиопротекторного действия препаратов с антиоксидантной активностью при острой ишемии головного мозга / В.В. Столярова // Эксперим. и клинич. фармакология.-2001.-Т.64, №6.- С.3-6.
78. Суфианова Г.З. Малоинвазивная модель фокальной ишемии головного мозга у крыс / Г.З. Суфианова, JI.A. Усов, А.А. Суфианов, А.Г. Шапкин, Л.Ю. Раевская, С.С. Голубев, С.Э. Мурик // Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. - Т.64, №4. - С.63-67.
79. Топчян А.В. Лазерный доплеровский флоуметр и изучение фармакологических воздействий на микроциркуляцию коры головного мозга крыс / А.В.Топчян, Р.С.Мирзоян, М.Г.Баласанян. // Методология флоуметрии. 1997. - С. 129-136.
80. Топчян А.В. Увеличение дофамином микроциркуляции мозга при его локальном ишемическом поражении / А.В. Топчян, М.Г. Баласанян, Т.С. Ганьшина, Р.С. Мирзоян // Эксперим. и клинич. фармакология. -1999. Т.62, №6. - С.29-31.
81. Тюренков И.Н. Антиаритмические свойства ГАМК и активаторов ГАМК-ергической системы / И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова // Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. - №1. - С.77-80.
82. Тюренков И.Н. Кардио- и церебропротекторное действие новых структурных аналогов ГАМК / И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова, Л.Е. Бородкина, О.Ю. Гречко, В.В. Ковтун // Вестник Волгоградской медицинской академии. Волгоград, 2000. - № 6. - С.52-56.
83. Тюренков И.Н. Применение нагрузки объемом для оценки функциональных резервов сердца / И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова // Эксперим. и клинич. фармакология. 2005. - №4. - С.60-62.
84. Тюренков И.Н. Роль ГАМК-ергической системы мозга в регуляции кровообращения / И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова // Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. - №6. - С.68-72.
85. Тюренков И.Н. Фармакологическое исследование вазоактивных свойств аналогов гамма-аминомасляной кислоты: дис. на соиск. уч. ст. докт. мед. наук: 14.00.25 / Тюренков Иван Николаевич. Волгоград, 1987.-с.
86. Фишер М. Обзор подходов к терапии острого инсульта: прошлое, настоящее и будущее / М.Фишер, В. Шебиц // Инсульт.- 2001.-№1.С.21-33.
87. Хаунина Р.А. Фенибут новый транквилизатор / Р.А. Хаунина, И.П. Лапин // Хим.-фарм. журнал - 1976. - № 12. - С. 125-127.
88. Хуцишвили М.Ш. Фармакоэпидемиология нестероидных противовоспалительных препаратов при стационарном лечении больных // Биомедицина. 2006. - №4. - С.53-55.
89. Цамулин И.В. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. / И.В.Цамулин, В.А. Парфенов, А.А. Скоромец, Н.Н. Яхно // Болезни нервной системы. Руководство для врачей. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульман (ред.). М., -2003. - с.231-302.
90. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга / Е.В. Шмидт //Журн. невропатологии, психиатрии. -1985. -Т.85, N.9. -С.1281-1288.
91. Яхно Н.Н. Инсульт, как медико-социальная проблема / Н.Н. Яхно, B.C. Виленский // РМЖ. 2005. - Т.13 №12. - С.807-815.
92. Alger В.Е. GABA-mediated biphasic inhibitory responses in hippocampus /В.Е. Alger, R.A. Nicoll //Nature. 1979. -V. 281. - P. 315-317.
93. Alicke В. Rapid down-regulation of GABAA receptors in gerbil hippocampus following cerebral ischemia / B. Alicke, R.D. Schwartz-Bloom // J. Neurochem. 1995. V. 65. - P. 2808-2811.
94. Allen N.J. Sequential Release of GABA by Exocytosis and Reversed Uptake Leads to Neuronal Swelling in Simulated Ischemia of Hippocampal Slices / N.J. Allen, D.J. Rossi, D. Attwell // J. Neurosci. 2004. - V.24. -P.3837 -3849
95. Alonso de Lecinana M. Cerebral ischemia: from animal studies to clinical practice: should the methods be reviewed? / M. Alonso de Lecinana, E. Diez-Tejedor, F. Carceller, J.M. Roda // Cerebrovasc Dis. 2001. - V. 11,No l.-P. 20-30.
96. Ashton H. GABA-Ergic Drugs: Exit Stage Left, Enter Stage Right / Heather Ashton and Allan H. Young // J Psychopharmacol. Jun 2003. — V. 17.-P. 174- 178.
97. Berl S. The metabolic compartmentation concept / S. Berl, D.D. Clarke // Glutamate, Glutamine and GABA in the Central Nervous System /In: Hertz L, Kvame E, Mc Geer G, Schousboe A, eds. New York, NY: Alan R. Liss Inc., 1983. - P. 205-217.
98. Boutilier R.G. Mechanisms of cell survival in hypoxia and hypothermia / R.G. Boutilier // The Journal of Experimental Biology. 2001. - V. 204.-P. 3171-3181.
99. Bowery N.G. Tf-Aminobutyric AcidB Receptors: First of the Functional Metabotropic Heterodimers / N.G. Bowery, S.J. Enna // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - V. 292, No 1. - P. 2-7.
100. Browner M. Biochemical identification of pharmacologically and functionally distinct GABA receptors in rat brain / M. Browner, J.W. Fer-kany, S.J. Enna//Journal ofNeuroscience. 1981. - V.l. - P. 514-518.
101. Bullock M.R. Current status of neuroprotection trials for traumatic brain injury: lessons from animal models and clinical studies / M.R. Bullock, B.G. Lyeth, J.P. Muizelaar // Neurosurgery. 1999. - V. 45. - P. 207-217.
102. Chamberlin N.L. GABAergic inhibition and the induction of spontaneous epileptiform activity by low chloride and high potassium in the hip-pocmapal slice / N.L. Chamberlin, R. Dingledine // Brain Res. 1988. - V. 445.-P. 12-18.
103. Chan P.A. Reductions of y-aminobutyric acid and glutamate uptake and (Na++K+)-ATPase activity in brain slices and synaptosomes by arachi-donic acid / P.A. Chan, R. Kerlan, R.A. Rishman // J. Neurochem. 1983. -V. 40.-P. 309-316.
104. Chen G. GABA receptors precede glutamate receptors in hypothalamic development; differential regulation by astrocytes / G. Chen, P.Q. Trombley, A.N. Van Den Pol // J Neurophysiol. 1995. - V. 74, No 4. - P. 1473-1484
105. Choi D. Stroke / D. Choi // Neurobiol Dis. 2000. - V. 7. - P. 552558.
106. Choi D.W. Methods for antagonizing glutamate neurotoxicity / D.W. Choi // Cerebrovasc Brain Metab Rev. 1990. - V. 2. - P. 105-147.
107. Corbett D. The problem of assessing effective neuroprotection in experimental cerebral ischemia / D. Corbett, S. Nurse // Prog Neurobiol. -1998.-V. 54.-P. 531-548.
108. Costa C. Coactivation of GABAA and GABAB Receptor Results in Neuroprotection During In Vitro Ischemia / C. Costa, G. Leone, E. Saulle, F. Pisani, G. Bernardi, P. Calabresi // Stroke. 2004. - V. 35. - P. 596-600.
109. Croisile В Long-term and high-dose piracetam treatment of Alzheimer's disease / В Croisile, M Trillet, J Fondarai, В Laurent, F Mauguiere, M Billardon // Neurology. 1993. - V.43. - P. 301-305.
110. Davalos A. The role of gama aminobutyric acid (GABA) in acute ischemic stroke / A. Davalos, R. Leira, J. Serena, M. Castellanos, A. Aneiros, J. Castillo // Stroke. 2000. - V. 32. - P. 370-b.
111. Davis M. Neuroprotection in acute ischaemic stroke. II: Clinical potential / M. Davis, D. Barer // Vascular Medicine. 1999. - V. 4. - P. 149163.
112. De Deyn P.P. Treatment of acute ischemic stroke with piracetam. Members of the Piracetam in Acute Stroke Study (PASS) Group / P.P. De Deyn, J.D. Reuck, W. Deberdt, R. Vlietinck, J.M. Orgogozo // Stroke. -1997. V. 28. - P. 2347-2352.
113. Debette S. The central nervous system structure and function—third edition / S. Debette, P. Brodal. Published by Oxford University Press, Oxford, 2003. - 495pp.
114. DeGraba T.J. Why do neuroprotective drugs work in animals but not humans? / T.J. DeGraba, L.C. Pettigrew // Neurol Clin. 2000. - V. 18. - P. 475^193.
115. Dyker A.G. Duration of Neuroprotective Treatment for Ischemic Stroke / A.G. Dyker, K.R. Lees // Stroke. 1998. - V. 29. - P. 535-542.
116. Enderby P Effect of piracetam on recoveiy and rehabilitation after stroke: a double-blind, placebo-controlled study. / P Enderby, J Broeckx, W Hospers, F Schildermans, W Deberdt // Clin Neuropharmacol. 1994. - V. 17.-P. 320-331
117. Erdo S.L. GAB A accelerates excitotoxic cell death in cortical cultures: protection by blockers of GABA-gated chloride channels / S.L. Erdo, A. Michler, J.R. Wolff// Brain Res. 1991. - V. 542. - P. 254-258.
118. Evans A. Randomized Controlled Study of Stroke Unit Care Versus Stroke Team Care in Different Stroke Subtypes / A. Evans, F. Harraf, N. Donaldson, L. Kalra // Stroke. 2002. - V. 33, N2. - P. 449 - 455
119. Faden A.I. Neuroprotection and traumatic brain injuiy / A.I. Faden // Arch Neurol.-2001.-V. 58.-P. 1553-1555.
120. Fisher C.M. Occlusion of the internal carotid arteiy / C.M. Fisher // Arch Neurol Psychiatiy. 1951. -V. 69. - P. 346-377.
121. Fisher M. An Overview of Acute Stroke Therapy: Past, Present, and Future / M. Fisher, W. Schaebitz // Archives of Internal Medicine. 2000. — V. 160 No 21. - P. 3196-3206.
122. Fisher M. Characterizing the target of acute stroke therapy / M. Fisher // Stroke. 1997. - V. 28. - P. 866-872.
123. Fisher M. Neuroprotection of acute ischemic stroke: where are we? / M. Fisher // Neuroscientist. 1999. - V. 6. - P. 392-401.
124. Francis A. Increased binding of 3H.GABA to striatal membranes following ischemia / A. Francis, W. Pulsinelli // J. Neurochem. 1983. - V. 5. -P. 1497-1499.
125. Ginsberg M.D. Neuroprotection in Brain Ischemia: An Update (Part I) /M.D. Ginsberg //Neuroscientist. 1995.- V. I.-P. 95-103.
126. Globus M.Y.-Y. Comparative effect of transient global ischemia on extracellular levels of glutamate, glycine, and y-aminobutyric acid in vulnerable and nonvulnerable brain regions in the rat / M.Y.-Y. Globus, R. Busto,
127. E. Martinez, I. Valdes, W.D. Dietrich, M.D. Ginsberg // J. Neurochem. -1991.-V. 57.-P. 470-477.
128. Goldstein L.B. Pharmacology of recovery after stroke / L.B. Goldstein // Stroke. 1990. -V. 21. - P. 139-142.
129. Gonzales C. Relative sparing of GABAergic intemeurons in the striatum of gerbils with ischemia-induced lesions / C. Gonzales, R.C.-S. Lin, M.
130. F. Chesselet // Neurosci. Lett. 1992. - V. 135. - P. 53-58.
131. Gorelick P.B. Neuroprotection in acute ischaemic stroke: a tale of for whom the bell tolls? / P.B. Gorelick // Lancet. 2000. - V. 355. - P. 19251926.
132. Green A.R. GABA potentiation: a logical pharmacological approach for the treatment of acute ischemic stroke / A.R. Green, A.H. Farnsworth, D.M. Jackson // Neuropharmacology. 2000. - V. 39, No 9. - P. 1483-1494.
133. Green A.R. The immediate consequences of middle cerebral artery occlusion on GABA synthesis in mouse cortex and cerebellum / A.R. Green, AJ. Cross, M.F. Snape, R.J. De Souza // Neurosci. Lett. 1992. - V. 138. -P. 141-144.
134. Grotta J. Neuroprotection is unlikely to be effective in humans using current trial designs / J. Grotta // Stroke. 2001. - V. 33. - P. 306-307.
135. Grotta J.C. Acute stroke therapy at the millennium: consummating the marriage between the laboratory and bedside: the Feinberg lecture / J.C. Grotta // Stroke. 1999. - V. 30. - P. 1722-1728.
136. Gwag B.J. Blockade of glutamate receptors unmasks neuronal apop-tosis after oxygen-glucose deprivation in vitro / B.J. Gwag, D. Lobner, J.Y. Koh, M.B. Wie, D.W. Choi //Neuroscience. 1995. -V. 68. - P. 615-619.
137. Gyenes M. Phosphorylation factors control neurotransmitter and neuromodulator actions at the y-aminobutyric acid type A receptor / M. Gyenes, Q. Wang, T.T. Gibbs, D.H. Farb // Mol. Pharmacol. 1994. - V. 46. - P. 542-549.
138. Gyenes M. 'Run-down' of y-aminobutyric acidA receptor function during whole-cell recording: a possible role for phosphorylation / M. Gyenes, M. Farrant, D.H. Farb // Mol. Pharmacol. 1988. - V. 34. - P. 719-723.
139. Hakim A.M. Ischemic penumbra: the therapeutic window / A.M. Hakim // Neurology. 1998. - V. 51. - P. S44-S46.
140. Hakim A.M. The cerebral ischemic penumbra / A.M. Hakim // Can J Neurol Sci. 1987. -V. 14. - P. 557-559.
141. Hansson E. Glial neuronal signaling in the central nervous system / E. Hansson, L. Ronnback // The FASEB Journal. 2003. - V. 17. - P. 341348.
142. Harata N. Run-down of the GABAA response under experimental ischemia in acutely dissociated CA1 pyramidal neurones of the rat / N. Harata,
143. J. Wu, H. Ishibashi, K. Ono, N. Akaike 11 J. Physiol. 1997. V. 500. - P. 673-688.
144. Hasbani M.J. Dendritic spines lost during glutamate receptor activation reemerge at original sites of synaptic contact / M.J. Hasbani, M.L. Schlief, D.A. Fisher, M.P. Goldberg // J Neurosci. 2001. - V. 21. - P. 2393-2403.
145. Herrschaft H. Die Wirksamkeit von Piracetam bei der akuten zere-bralen Ischamie des Menschen: Klinisch kontrollierte Doppelblindstudie Piracetam/10% Dextran 40 versus 10%) Dextran 40/Placebo / H. Herrschaft // Med Klin.-1988.-V. 83.-P. 667-677
146. Hill E. Glutamate, GABA and Precursor Amino Acids in Adult Mouse Neocortex: Cellular Diversity Revealed by Quantitative Immunocytochemis-try / E. Hill, M. Kalloniatis, S.-S. Tan // Cereb Cortex. 2000. - V. 10. - P. 1132-1142.
147. Hori N. Functional and morphological changes induced by transient in vivo ischemia / N. Hori, D.O. Carpenter // Exp. Neurol. 1994. - V. 129. -P. 279-289.
148. Hudspith M. J. Glutamate: a role in normal brain function, anaesthesia, analgesia and CNS injury / M. J. Hudspith // Br. J. Anaesth. 1997. -V.78- 731 -747.
149. Hunter A.J. Animal models of acute ischemic stroke: can they predict clinically successful neuroprotective drugs? / A.J. Hunter, A.R. Green, D.T. Cross // Trends Pharmacol Sci. 1995. -V. 16. - P. 123-128.
150. Hunter A.J. To what extent have functional studies of ischaemia in animals been useful in the assessment of potential neuroprotective agents? / A.J. Hunter, K.B. Mackay, D.C. Rogers // Trends Pharmacol Sci. 1998. -V. 19.-P. 59-66.
151. Inglefield J.R. Effect of transient cerebral ischemia on y-aminobutyric acidA receptor al-subunit-immunoreactive interneurons in the gerbil CAI hippocampus / J.R. Inglefield, C.A. Wilson, R.D. Schwartz-Bloom // Hippocampus. 1997. - V. 7.-P. 511-523.
152. Inglefield J.R. Post-ischemic inhibition of GABA reuptake by tiaga-bine slows neuronal death in the gerbil hippocampus / J.R. Inglefield, J.M. Perry, R.D. Schwartz // Hippocampus. 1995. - V. 5. - P. 460-^68.
153. Inoue M. Intracellular calcium ions decrease the affinity of the GABA receptor / M. Inoue, Y. Oomura, T. Yakushiji, N. Akaike // Nature. 1986. — V. 324.-P. 156-158.
154. Johansen F.F. Enhancement of GABA neurotransmission after cerebral ischemia in the rat reduces loss of hippocampal CA1 pyramidal cells / F.F. Johansen, N.H. Diemer // Acta Neurol. Scand. 1991. - V. 84. - P. 1-6.
155. Kaila K. Ionic basis of GABAA receptor channel function in the nervous system / K. Kaila // Prog. Neurobiol. 1994. - V. 42. - P. 489-537.
156. Katchman A.N. Mechanism of early anoxia-induced suppression of the GABAA-mediated inhibitory postsynaptic current / A.N. Katchman, S. Vicini, N. Hershkowitz // J. Neurophysiol. 1994. -V. 71. - P. 1128-1138.
157. Keros S. Subtype-Specific GABA Transporter Antagonists Synergis-tically Modulate Phasic and Tonic GABAA Conductances in Rat Neocortex / S. Keros, J.J. Hablitz // J Neurophysiol. 2005. - V. 94, No 3. - P. 20732085.
158. Kessler J. Piracetam Improves Activated Blood Flow and Facilitates Rehabilitation of Poststroke Aphasic Patients / J. Kessler, A. Thiel, H. Karbe, W.D. Heiss // Stroke. -2000. V. 31, No 9. - P. 2112-2116.
159. Kidwell C.S. Trends in acute ischemic stroke trials through the 20th century / C.S. Kidwell, D.S. Liebeskind, S. Starkman, J.L. Saver // Stroke. -2001.-V. 32.-P. 1349-1359
160. Kristian T. Calcium in ischemic cell death / T. Kristian, B.K. Siesjo // Stroke. 1998. - V. 29. - P. 705-718
161. Kuschinsky W. Apoptosis and cerebral ischemia / W. Kuschinsky, F. Gillardon // Cerebrovasc Dis. 2000. - V. 10. - P. 165-169.
162. Lambert N. The mechanism of biphasic GAB A responses / N. Lambert, L. Grover // Science. 1995. - V. 269. - P. 928-929.
163. Lee J.-M. Brain tissue responses to ischemia / J.-M. Lee, M.C. Grabb, G.J. Zipfel, D.W. Choi // J Clin Invest. 2000. - V. 106, No 6. - P. 723731.
164. Lees K.R. Advances in neuroprotection trials / K.R. Lees // Eur Neurol.-2001.-V. 45.-P. 6-10.
165. Lees K.R. Neuroprotection / K.R. Lees // Br. Med. Bull. 2000. - V. 56.-P. 401-412.
166. Lees K.R. Neuroprotection is unlikely to be effective in humans using current trial designs: an opposing view / K.R. Lees // Stroke. 2001. - V. 33.-P. 308-309.
167. Leinekugel X. GABA is the principal fast-acting excitatory transmitter in the neonatal brain / X. Leinekugel, I. Khalilov, H. McLean, O. Caillard, J.L. Gaiarsa, Y. Ben-Ari, R. Khazipov // Adv. Neurol. 1999. - V. 79. - P. 189-201
168. Li H. Rapid decline of GABAA receptor subunit mRNA expression in hippocampus following transient cerebral ischemia in the gerbil / H. Li, R.E. Siegel, R.D. Schwartz // Hippocampus. 1993. - V.3. - P. 527-537
169. Li Y. Cell proliferation and differentiation from ependymal, subependymal and choroid plexus cells in response to stroke in rats / Y. Li, J. Chen, M. Chopp // J Neurol Sci. 2002. - V. 193. - P. 137-146.
170. Liang S.-L. Dynamic Regulation of Synaptic GABA Release by the Glutamate-Glutamine Cycle in Hippocampal Area CA1 / S.-L. Liang, G.C. Carlson, D.A. Coulter // J. Neurosci. 2006. -V. 26. - P. 8537-8548
171. Lipton P. Ischemic cell death in brain neurons / P. Lipton // Physiol. Rev.-1999.-V. 79.-P. 1431-1568
172. Lipton S.A. Excitatory Amino Acids as a Final Common Pathway for Neurologic Disorders / S.A. Lipton, P.A. Rosenberg // N. Engl. J. Med. -1994.-V. 330.-P. 613-622.
173. Llano I. Calcium entry increases the sensitivity of cerebellar Purkinje cells to applied GABA and decreases inhibitory synaptic currents / I. Llano, N. Leresche, A. Marty // Neuron. 1991. - V. 6. - P. 565-574
174. Luhmann H.J. Ischaemia-induced long-term hyperexcitability in rat neocortex / H.J. Luhmann, L.A. Mudrick-Donnon, T. Mittmann, U. Heine-mann // Eur. J. Neurosci. 1995. - V.7. - P. 180-191
175. Lukasiuk K. GABAA-mediated toxicity of hippocampal neurons in vitro / K. Lukasiuk, A. Pitkanen // J. Neurochem. 2000. - V. 74. - P. 2445-2454
176. Lyden P.D. Combination therapy protects ischemic brain in rats. A glutamate antagonist plus a gamma-aminobutyric acid agonist. / P.D. Lyden L. Lonzo // Stroke. 1994. -V.25 -P.l89-196.
177. Lyden P.D. Protective effect of synaptic inhibition during cerebral ischemia in rats and rabbits / P.D. Lyden, B. Hedges // Stroke. 1992. - V. 23.-P. 1463-1469.
178. Lyden P.D. Synergistic combinatorial stroke therapy: a quantal bioas-say of a GABA agonist and a glutamate antagonist / P.D. Lyden, C. Jackson-Friedman, C. Shin, S. Hassid // Exp Neurol. 2000. - V. 163. - P. 477-489.
179. Lyden PD. GABA and neuroprotection / A.R. Green, A.J. Cross, eds. //Neuroprotective Agents and Cerebral Ischemia. London., 1997. - p. 233258.
180. Lynch М.А. Long-Term Potentiation and Memory / M.A. Lynch // Physiol. Rev.-2004.-V. 84.-P. 87-136.
181. Madden K. Failure of Ischemic Neuroprotection by Potentiators of Gamma-aminobutyric Acid / K. Madden, W. Clark, N. Lessov // Clinical Medicine & Research. V. 1, No 2. - P. 119-124.
182. Madden K.P. Effect of y-aminobutyric acid modulation on neuronal ischemia in rabbits. / K.P. Madden // Stroke. 1994. - V. 25. - P. 22712275
183. Martina M. The effect of intracellular Ca2+ on GABA-activated currents in cerebellar granule cells in culture / M. Martina, G. Kilic, E. Cherubini // J. Membr. Biol. 1994. V.142. - P. 209-216
184. Martinez-Vila E. Current status and perspectives of neuroprotection in ischemic stroke treatment / E. Martinez-Vila, P.I. Sieira // Cerebrovasc Dis. -2001.-V. 11,N 1.-P. 60-70
185. Mathews G.C. Neuronal Glutamate Uptake Contributes to GAB A Synthesis and Inhibitory Synaptic Strength / G.C. Mathews, J.S. Diamond // J. Neurosci. 2003. - V. 23, No 6. - P. 2040-2048.
186. Matsumoto N. GABA-Mediated Inhibition of Glutamate Release During Ischemia in Substantia Gelatinosa of the Adult Rat / N. Matsumoto, E. Kumamoto, H. Furue, M. Yoshimura // J Neurophysiol. 2003. - V. 89. - P. 257-264.
187. Matsumoto RR. GABA receptors: are cellular differences reflected in function? / RR. Matsumoto // Brain Res Rev. 1989. - V. 14. - P. 203-225.
188. Mechoulam R. Stout Guards of the Central Nervous System / R. Mechoulam, A.H. Lichtman // Science. 2003. - V.302, No. 5642. - P. 6567.
189. Michelson H.B. Excitatory synaptic responses mediated by GABAA receptors in the hippocampus. / H.B. Michelson, R.K.S. Wong // Science. — 1991.-V.253.-P. 1420-1423
190. Mileson B.E. Alterations in the GABA-gated chloride channel following transient forebrain ischemia in the gerbil. / B.E. Mileson, M.L. Ehrmann, R.D. Schwartz // J. Neurochem. 1992. - V. 58 - P. 600-607
191. Muir J.K. GABAA receptor activation attenuates excitotoxicity but excacerbates oxygen-glucose deprivation-induced neuronal injury in vitro / J.K. Muir, D. Lobner, H. Monyer, D.W. Choi // J.Cereb. Blood Flow Metab. 1996.-V.16-P. 1211-1218
192. Nicholls D.G. Mitochondria and Neuronal Survival / D.G. Nicholls, S.L. Budd // Physiological Reviews. 2000. - V. 80, No. 1. - P. 315-360.
193. Nitsch C. Preservation of GABAergic perikarya and boutons after transient ischemia in the gerbil hippocampal CA1 field / C. Nitsch, G. Gop-ing, I. Klatzo // Brain Res. 1989. - V. 495. - P. 243-252.
194. Nudo R.J. Reorganization of movement representations in primary motor cortex following focal ischemic infarcts in adult squirrel monkeys / R.J. Nudo, G.W. Milliken // J Neurophysiol. 1996. - V. 75. - P. 21442149.
195. Obata K. Excitatory and trophic action of GABA and related substances in newborn mice and organotypic cerebellar culture / K. Obata // Dev. Neurosci. 1997. - V. 19. - P. 117-119.
196. Obrenovitch T.P. High Extracellular Glutamate and Neuronal Death in Neurological Disorders: Cause, Contribution or Consequence? / T.P. Obrenovitch // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1999. - V. 890. -P. 273-286.
197. Palacios J.M. Effects of gamma-aminobutyric acid agonist and antagonist drugs on local cerebral glucose utilization / J.M. Palacios, M.J. Ku-har, S.I. Rapoport, E.D. London // J. Neurosci. 1982. - V. 2. - P. 853-860.
198. Pascual J.M. Glutamate, Glutamine, and GABA as Substrates for the Neuronal and Glial Compartments After Focal Cerebral Ischemia in Rats / J.M. Pascual, F. Carceller, J.M. Roda, S. Cerdan // Stroke. 1998. - V. 29. -P. 1048-1057.
199. Patel A.B. The contribution of GABA to glutamate/glutamine cycling and energy metabolism in the rat cortex in vivo / A.B. Patel, R.A. de Graaf, G.F. Mason, D.L. Rothman, R.G. Shulman, K.L. Behar // PNAS. 2005. -V. 102.-P. 5588-5593.
200. Pettit D.L. Distribution of Functional Glutamate and GABA Receptors on Hippocampal Pyramidal Cells and Interneurons / D.L. Pettit, G.J. Augustine // J Neurophysiol. 2000. - V. 84. - P. 28-38.
201. Phillis J. W. Characterization of glutamate, aspartate, and GABA release from ischemic rat cerebral cortex. / Phillis J. W., Smith-Barbour M., Perkins L. M., O'Regan M. H. // Brain Res. Bull. 1994. - V. 34. - P. 457466.
202. Phillis J. W. CI-966, a GABA uptake inhibitor, antagonizes ischemia-induced neuronal degeneration in the gerbil / J. W Phillis // Gen. Pharmacol. 1995. - V.26. - P.1061-1064.
203. Pitler T.A Postsynaptic spike firing reduces synaptic GABAA responses in hippocampal pyramidal cells / T.A. Pitler, B.E. Alger // J.Neurosci. 1992. - V. 12. - P. 4122-^*132
204. Preece N.E. Metabolic precursors and compartmentation of cerebral GABA in vigabratin treated rats / N.E. Preece, S. Cerdan // J Neurochem. -1996. -V. 67.-P. 1718-1725.
205. Qii M. Long-term changes of ionotropic glutamate and GABA receptors after unilateral permanent focal cerebral ischemia in the mouse brain / M. Qii, T. Mittmann, H.J. Luhmann, A. Schleicher, K. Zilles // Neurosci-ence. 1998. - V. 85. - P. 29-43.
206. Raiteri M. Functional Pharmacology in Human Brain / M. Raiteri // Pharmacol. Rev.-2006.-V.58.-P. 162-193
207. Rosenhall U Piracetam in patients with chronic vertigo: results of a double-blind, placebo-controlled study / U Rosenhall, W Deberdt, U Frie-berg A, Kerr, W Oosterveld // Clin Drug Invest. 1996. - V. 11. - P. 251260
208. Samochocki M. Modulatory action of arachidonic acid on GABAA/chloride channel receptor function in adult and aged brain cortex membranes / M. Samochocki, J. Strosznajder // Neurochem. Int. 1993. -V. 23.-P. 261-267.
209. Samsa G.P. Have Randomized Controlled Trials of Neuroprotective Drugs Been Underpowered? : An Illustration of Three Statistical Principles / G.P. Samsa, D.B. Matchar // Stroke. 2001. - V. 32, No 3. - P. 669-674.
210. Saransaari P. Release of endogenous glutamate, aspartate, GABA, and taurine from hippocampal slices from adult and developing mice under cell-damaging conditions / P. Saransaari, S.S. Oja // Neurochem. Res. 1998. -V. 23.-P. 563-570.
211. Schlaug G. The ischemic penumbra: operationally defined by diffusion and perfusion MRI / G. Schlaug, A. Benfield, A.E. Baird, B. Siewert, K.O. Lovblad, R.A. Parker, R.R. Edelman, S. Warach // Neurology. 1999. -V. 53.-P. 1528-1537.
212. Schwartz R.D. Inhibition of GABA-gated chloride channel function by arachidonic acid / R.D. Schwartz, X. Yu // Brain Res. 1992. - V. 585. -P. 405^410.
213. Schwartz-Bloom R.D. Gamma-Aminobutyric acid(A) neurotransmission and cerebral ischemia. / R.D. Schwartz-Bloom, R. Sah // J Neurochem. 2001. - V. 77, No 2. - P. 353-71.
214. Schwartz-Bloom R.D. Inhibition of GABA-gated chloride channels in brain by the arachidonic acid metabolite, thromboxane A2 / R.D. Schwartz-Bloom, T.A. Cook, X. Yu // Neuropharmacology. 1996. - V. 35. - P. 1347-1353.
215. Seil F.J. Recovery and repair issues after stroke from the scientific perspective / F.J. Seil // Curr Opin Neurol. 1997. - V. 10. - P. 49-51.
216. Serena J. Neurological Deterioration in Acute Lacunar Infarctions The Role of Excitatory and Inhibitory Neurotransmitters / J. Serena, R. Leira, J. Castillo, J.M. Pumar, M. Castellanos, A. Davalos // Stroke. 2001. - V. 32. -P. 1154-1161.
217. Shuaib A. Gamma-vinyl GAB A prevents hippocampal and substantia nigra reticulata damage in repetitive transient forebrain ischemia / A. Shuaib, S. Ijaz, S. Hasan, J. Kalra // Brain Res. 1992. - V. 590. - P. 13-17.
218. Small D.L. Animal models / D.L. Small, A.M. Buchan // Br Med Bull. -2000. — V. 56.-P. 307-317.
219. Smith W.S. Pathophysiology of Focal Cerebral Ischemia: a Therapeutic Perspective / W.S. Smith // J. Vase. Interv. Radiol. 2004. - V.15. - P. 3-12.
220. Snyder S.H. Novel Neurotransmitters and Their Neuropsychiatric Relevance / S.H. Snyder, C.D. Ferris // Am J Psychiatry. 2000. - V. 157. -P.1738-1751.
221. Staley K.J. Ionic mechanisms of neuronal excitation by inhibitory GABAA receptors / K.J. Staley, B.L. Soldo, W.R. Proctor // Science. 1995. -V. 269.-P. 977-981.
222. Stelzer A. GABAA receptor function in hippocampal cells is maintained by phosphorylation factors / A. Stelzer, A.R. Kay, R.K.S. Wong // Science 1988.-V. 241.-P. 339-341.
223. Sternau L.L. Role of GABA in selective vulnerability in gerbils / L.L. Sternau, W.D. Lust, A.J. Ricci, R. Ratcheson // Stroke. 1989. - V.20. - P. 281-287.
224. Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR). Recommendations for standards regarding preclinical neuroprotective and restorative drug development // Stroke. 1999. - V. 30. - P. 2752-2758.
225. Stroke Therapy Academic Industry Roundtable II. Recommendations for clinical trial evaluation of acute stroke therapies // Stroke. 2001. — V. 32.-P. 1598-1606.
226. Tao R. Regulation of serotonin release by 'GABA and excitatory amino acids / R. Tao, S.B. Auberach // J Psychopharmacol. 2000. - V. 14. -P. 100-113.
227. Toda N. The Pharmacology of Nitric Oxide in the Peripheral Nervous System of Blood Vessels / N. Toda, T. Okamura // Pharmacol. Rev. — 2003. -V. 55.-P. 271-324.
228. Uchino K. Entry Criteria and Baseline Characteristics Predict Outcome in Acute Stroke Trials / K. Uchino, D. Billheimer, S.C. Cramer // Stroke. 2001. - V. 32, No 4. - P. 909-916.
229. Vajda F.J. Neuroprotection and neurodegenerative disease / F.J. Vajda // J Clin Neurosci. 2002. - V. 9, N 1. - P. 4-8.
230. Van Den Pol A.N. Excitatory actions of GABA after neuronal trauma / A.N. Van Den Pol, K. Obrietan, G. Chen // J. Neurosci. 1996. - V. 16. -P.4283-4292.
231. Warlow С. The Willis lecture 2003: Evaluating treatments for stroke patients too slowly: time to get out of second gear / C. Warlow // Stroke. -2004. V. 35. - P. 2211-2219
232. Yu A.C.H. Uptake of glutamate, GAB A and glutamine into a predominantly GABAergic and a predominantly glutamatergic nerve cell population / A.C.H. Yu, L. Hertz // J Neurosci Res. 1982. - V. 7. - P. 23-35.
233. Зав. кафедрой фармакологии и биофармации ФУВ ВолГмуд.м.н., профессор1. И.Н. Тюренков1. Декан факультетаусовершенствования врачей ВолГМУ к.м.н., доцент1. Т.Ф. Девятченко
234. Зав. отделом интернатуры ВолГМУ к.м.н., доцент1. А.Ф. Косицина
235. Зав. лабораторией психотропных средств НИИ фармакологии ВолГМУ к.м.н.1. Д.Г. Ковалев
236. Церебропротекторное действие композиций фенибута и фенотропила и их солей в условиях экспериментальной ишемии головного мозга».
237. Зав. кафедрой фармакологии и биофармации ФУВ ВолГмуд.м.н., профессор1. И.Н. Тюренков1. Декан факультетаусовершенствования врачей ВолГМУ к.м.н., доцент1. Т.Ф. Девятченко
238. Зав. отделом интернатуры ВолГМУ к.м.н., доцент1. А.Ф. Косицина
239. НИИ фармакологии ВолГМУ ' * 'к.м.н. Д.Г. Ковалев