Автореферат и диссертация по медицине (14.00.07) на тему:Токсиколого-гигиеническая регламентация применения ветеринарных препаратов на основе β-циперметрина

РГБ ОД

г - опт ьэз

На правах рукописи

МАЛЬЦЕВА МАРИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

ТОКСИКОЛОГО-ГИГИЕНИЧЕСКАЯ РЕГЛАМЕНТАЦИЯ ПРИМЕНЕНИЯ ВЕТЕРИНАРНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ Р-ЦИПЕРМЕТРИНА

14.00.07 - Гигиена

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 1999 г.

Работа выполнена в Московском ордена Трудового К'расного Знамени научно-исследовательском институте гигиены имени Ф.Ф.Эрнсмана

Научные руководители:

член-корреспондент РАМН, профессор Ракнтский В.Н.

доктор медицинских наук, профессор Трухина Г.М.

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук Аксенова Л.П.

кандидат медицинских наук Гавриленко О.Л.

Ведущая организация:

Московский медицинский стоматологический институт.

Зашита состоится 17 сентября 1999 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д. 084.05.01 при Московском ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте гигиены имени Ф.Ф.Эрнсмана по адресу: 141000, Московская область, г. Мытищи, ул. Семашко, д.2.

%

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского НИН гигиены имени Ф.Ф.Эрнсмана.

Автореферат разослан «16» августа 1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Шушкова Т.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Ведущее место в системе борьбы с эктопаразитами сельскохозяйственных животных занимает использование инсекто-акарииидных средств (Дремова В.П.. Волков Ю.П., 1987: Кекух Н.П.. 1992: Кирилловских В.А., Тимофеев Б.А., 1998 г.). Применение высоких доз (кг/га) фосфорорганическнх и карбаматных соединений, обладающих высокой токсичностью для млекопитающих, стабильностью в объектах окружающей среды и биодеградаиией на токсичные компоненты, заставило исследователей осуществлять поиск более эффективных и безопасных форм инсектицидов, в результате чего были разработаны и получили широкое применение синтетические пиретронды. отличающиеся низкими дозами, высокой избирательностью защитного действия и скоростью распада во внешней среде на нетоксичные компоненты (Измеров Н.Ф.. 1989; Богданова ЕЛ!., Путшшева Л.С. и др., 1990). Одними из наиболее широко применяемых в сельском хозяйстве стабильных пнретрондов являются циперметрин и его изомеры - а-, ß- и z-циперметрин, токсичность которых различается в зависимости от содержания в их структуре цис- и транс-изомеров. Эти вещества в качестве активных ингредиентов входят в состав многих отечественных и зарубежных препаратов (Кинмикс 5% к.э., Фастак 10% к.э., Аррнво 25% к.э., Фьюрн 10% в.э., Биорекс 2.5% к.э., Креолин-Х 2.5% к.э. и др.), используемых в качестве инсекгтоакарииидов в животноводстве и растениеводстве. Повышение инсектицидной активности и снижение норм расхода препаратов производится за счет добавок-синергистов - так. отечественный ветеринарный препарат Креолин-Х 25% к.э.. наряду с ß-циперметрином. имеет в своем составе креолин бесфенольнын. что позволяет увеличить инсектицидную активность и срок терапевтического действия за счет его способности долго удерживаться на шерстном (кожном) покрове животных (Рахматуллин Э.К.. 1997). Несмотря на то, что циперметрин широко изучен как зарубежными, так и отечественными авторами, объем имеющихся материалов по токсиколого-гигненической характеристике препаративных форм на его основе явно

недостаточен как в плане оценки их потенциальной (отсутствие токсикопараметров, гигиенических регламентов, характера

комбинированного действия компонентов), так и реальной (опенка риска для работающих и населения) опасности.

Согласно требованиям действующих на территории РФ нормативных и правовых документов, а также учитывая специфические особенности пестицидов, такие как высокая биологическая активность, преднамеренность внесения в окружающую среду и способность циркуляции в ней (А.И.Потапов. В.Н.Ракитский, 1998 г.), необходимо всестороннее токсиколого-гигиеническое изучение не только действующих веществ препаратов, но и самих формуляций для предотвращения их возможного неблагоприятного влияния на состояние окружающей среды и здоровье населения.

Исходя из вышеизложенного, ЦЕЛЬЮ исследований явилась оценка степени токсичности и опасности изомеров циперметрина, отечественных ветеринарных препаратов на основе Р-циперметрина для здоровья работающих и населения и разработка профилактических мероприятий по предупреждению их вредного воздействия на организм человека.

Для достижения поставленной цели решались следующие ЗАДАЧИ:

- Определить токсикопараметры различных изомеров циперметрина, препаратов Биорекс 2.5% к.э. и Креолин-Х 2.5% к.э. при однократном воздействии;

Изучить местно-раздражающее, кожно-резорбтивное и сенсибилизирующее действие Биорекса 2.5% к.э. и Креолина-Х 2.5% к.э.:

- Выявить характер комбинированного действия основных компонентов препарата Креолин-Х 2.5% к.э. - р-циперметрина и креолина бесфенольного:

- Изучить кумулятивные свойства Биорекса 2.5% к.э. и Креолина-Х 2.5% к.э. и характер их биологического действия на организм теплокровных:

- Обосновать МДУ Р-циперметрина в мясе и мясопродуктах, а также срок ожидания:

- Оценить риск для работающих при применении препарата Креолин-Х 2.5% к.э. и разработать инструкцию по мерам безопасности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА результатов проведенных исследований заключается в том. что впервые:

путем корреляцнонно-регресснонного анализа установлены прогностические модели определения параметров острой токсичности различных изомеров цнперметрнна на основе их физико-химических свойств (плотности, растворимости в воде, температуры плавления);

- установлены токснкопараметры при однократном воздействии и различных путях поступления в организм Биорексл 2.5% к.э. и Креолнна-\ 2.5% к.э.. характер и степень местно-раздражаюшего. сенсибилизирующего и кумулятивного действия:

- характер комбинированного действия [5-циперметрннл и креолнна бесфенольного определен как аддитивный эффект с тенденцией к потенцированию:

- патогенетической особенностью биологического действия Бнорекса 2.5% к.э. и Креолина-Х 2.5% к.э. на организм теплокровных является влиянне на центральную нервную систему и печень, с преимущественным поражением печени при комбинированном действии Р-циперметрнна и бесфенольного креолина;

- на основании динамики остаточных колнчестз Р-инперметрина в продуктах животноводства при применении препаратов Креолнн-Х 2.5% к.э. и Биорекс 2.5% к.э. методом купания на овцах, а также результатов изучения их токсикодинамики в организме теплокровных обоснованы МДУ (5-цнперметрина в мясопродуктах н сроки ожидания:

- отсутствие реального риска для работающих при применении препарата Креолнн-Х 2.5% к.э. позволило охарактеризовать условия труда как соответствующие гигиеническим требованиям при строгом соблюдении рекомендованных регламентов и мер безопасности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ состоит в том. что результаты проведенных исследований легли в основу ряда утвержденных норматнвно-метолнческих документов для осуществления

предупредительного и текущего санитарного надзора при применении пестицидов и ветеринарных препаратов:

- Методические указания по оценке степени опасности пестицидов (гигиеническая классификация), ЛГг 01-19/126-17 от 15.08.96 г.

- Положение о порядке токсиколого-гигиенической экспертизы и гигиенических исследований, проводимых с целью регистрации ветеринарных препаратов на территории Российской Федерации, .V« ДК 288115 от 31.12.98 г.;

- Правила по хранению, применению н транспортированию пестицидов и агрохимикатов. - М„ 1999г.;

- Приложение "Гигиенические нормативы ветеринарных препаратов в объектах окружающей среды" к перечню ГП 1.1.546-96 (находится на утверждении в Минздраве России).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межотдельческой конференции Московского НИИ гигиены им. Ф.Ф.Эрисмана 30 ноября 1998 г, а также на следующих конференциях:

1. "Гигиенические аспекты среды обитания и здоровье населения", посвященной 75-летию госсанэпндслужбы (Пермь, 1997 г.).

2. "Гигиенические аспекты среды обитания и здоровье населения", посвященной 75-летию госсанэпндслужбы (Воронеж, 1997 г.).

3. "Региональные проблемы охраны окружающей среды и здоровья населения" (Ростов-на-Дону, 1997 г.)

4 "Гигиенические аспекты охраны окружающей среды и здоровья населения" (Москва, 1999 г.).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Работа состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, объектов и методов исследований. 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, списка использованной литературы, включающего 155 источников отечественных и 75 зарубежных авторов. Обьем диссертации 134 страницы машинописного текста. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 14 рисунками.

Личный вклад в работу' заключается в организации и непосредственном выполнении экспериментальных исследовании по всем разделам диссертационной работы, проведении анализа и обобщении результатов работы, сборе, систематизации и анализе литературных и экспериментальных данных. Изучение токсичности препарата Креолин-Х 2.5% к.э. проводилось совместно с к.м.н. М.В.Малышевой, к.б.н. И.Д.Гадалнной. хм.и. Н.И.Николаевой. Изучение условии труда проводилось при помошн п консультации д.м.н. Шушковой Т.С. Морфологические и гистологические исследования в подостром эксперименте выполнены совместно с к.м.н. Л.Г.Ивановой.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Инсектициды Креолин-Х 2.5% к.э. и Бнорекс 2.5% к.э. при различных путях поступления в организм относятся к умеренно н малотоксичным веществам (3-4 класс опасности согласно гигиенической классификации пестицидов) со слабо выраженным кожно-резорбтивным. сенсибилизирующим и кумулятивным действием. Характер биологического действия на организм - политропный, выражающийся в нарушении функционального состояния нервной системы и печени при воздействии (3-циперметрнна и в преимущественном поражении печени при комбинированном действии Р-циперметринп и бесфенолыюго креолина.

2. Характер комбинированного действия 3-циперметрнна и креолина бесфенольного определен как аддитивный эффект с тенденцией к потенцированию, ведущий компонент — креолин бесфенольный.

3. Прогностические модели определения острой пероральной токсичности изомеров циперметрина на основе их физико-химических ■ свойств (плотности, растворимости в воде и температуры плавления).

4. Оценка реального риска для работающих при применении на овцах препарата Креолин-Х 2.5% к.э. методом купания, проведенная путем определения соотношений фактических уровней загрязнения воздуха рабочей зоны и кожных покровов работающих с соответствующими величинами

гигиенических нормативов позволила охарактеризовать условия труда при применении препарата как соответствующие гигиеническим требованиям.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

В работе использовались а-, |3-, Z-циперметрнн, а также отечественные ветеринарные препараты на основе Р-циперметрина - Креолин-Х 2.5% к.э. и Биорекс 2.5% к.э.

Экспериментальные исследования выполнены на 367 белых крысах, 50 белых мышах, 4S морских свинках, 4 кроликах. В натурных условиях отобрано и проанализировано 25 проб воздуха и смывов с кожных покровов работающих.

Токснкометрические параметры при однократном воздействии изомеров ципеметрнна и препаратов Креолин-Х 2.5% к.э. и Биорекс 2.5% к.э. определяли методом пробит-анализа (В.Б.Прозоровский, 1962 г.)

Раздражающее действие препаратов на кожу изучалось путем нанесения их на предварительно выстриженную кожу бока белых крыс, помешенных в фиксаторы для предотвращения слизывания вещества г кожи. Время экспозиции составляло 4 часа, наблюдение вели "ерез 1. 24. 48 и 72 часа после . ее окончания. Для оиснки раздражающего действия Креолина-Х 2.5% к.э. и Биорекса 2.5% кл. на слизистые оболочки глаз проведен эксперимент на белых кроликах, которым вносили в левый глаз по 1 капле препарата (правый глаз - контроль). Животных наблюдали через 0.5, 1, 3, 5 часов, 1 сутки, 3 суток после воздействия (А.А.Каспаров, 1986 г.).

Изучение кожно-резорбтивного действия Креолина-Х 2.5% к.э. проводилось на крысах путем погружения хвостов на 2/3 в раствор препарата. Для оценки кожно-резорбтивного эффекта животных еженедельно взвешивали, определяли суммационно-пороговый показатель (СПП) и. статическую работоспособность (максимальную попытку и сумму 3-х попыток). В конце эксперимента оценивали гематологические (количество гемоглобина, лейкоцитов, лейкоцитарная формула и др.) и биохимические показатели (активность АЛТ и ACT, ЦХО, мочевина, показатели липидного обмена). СПП определяли на импульсном стимуляторе ИСЭ-01. содержание

гемоглобина и эритроцитов - на эрнтрогемометре. лейкоцитов - в камере Горяева. биохимические показатели - согласно общепринятым унифицированным методам (Меньшиков В.В.. 1973) на биохимическом анализаторе "TECO DIAGNOSTICS" (США).

Изучение сенсибилизирующего действия препаратов Креолин-Х 2.5% кэ. и Биорекс 2.5% к.э. осуществлялось на морских свинках по схеме комплексной сенсибилизации (А.Г.Илнчко и др.. 1980) при однократном введении в кожу уха 500 мкг вещества, а спустя 10 дней проводили тестирование путем нанесения на кожу бока свинок нативного препарата. Наличие сенсибилизирующего эффекта у исследуемых препаратов оценивали на основании результатов кожных тестов, аллерготестнрования, определения числа лейкоцитов. количества больших гранулярных лимфоцитов, абсолютного и относительного числа Т- и В- лимфоцитов, а также состояния тучных клеток на препаратах подкожной соединительной ткани (Алексеева О.Г.. Дуева Л.А.. 1978).

Определение типа комбинированного действия главных компонентов препарата Креолин-Х 2.5% к.э. - p-цнперметрнна и креолина бесфенольного проводилась на крысах по методу математического моделирования (Б.А.Каинельсон, В.Н.Ракитскнй и др.. 1987). Крысы получали различные комбинации веществ (дозы ЛД50. ЛД27.5. ЛД5) и на основании процента их гибели путем математических расчетов была установлена модель, отражающая характер комбинированного действия (З-инперметрннл н креолина бесфенольного.

Кумулятивное действие Биорекса 2.5% к.э. и Креолинл-Х 2.5% к.), проводилось по метолу Ю.С.Кагана (1964 г.). Учитывались сроки гибели, а также клинические признаки интоксикации. В течение эксперимента для оценки функционального состояния животных были использованы следующие показатели: динамика массы гела. СПП; гематологические (гемоглобин, эритроциты, лейкоформула) и биохимические (активность ферментов — аланпновоп и асплрагиновой ампнотрлнсфераз в сыворотке крови и гомогенатах печени, холинэстеразы. иитохромоксилазы печени и

почек, уровень мочевины и др.) показатели, которые определялись в динамике - через 0.5. 1 и 2 месяца эксперимента. ГТо окончании исследовании проводились патоморфологическпе исследования внутренних органов (сердце, легкие, печень, почки, селезенка) и рассчитывались коэффициенты массы внутренних органов.

Обоснование максимально допуснмых уровней (МДУ) Р-инперметрина в мясе и мясопродуктах осуществлялось при применении Бнорекса 2.5% к.э. и Креолина-Х 2.5% к.э. методом купания на овцах на основании анализа динамики остаточных количеств действующего вещества в органах и тканях обработанных овец (по материалам, полученным специалистами ВГНКИ) и результатов изучения токсичности действующего вещества препаратов, согласно "Методическим указаниям по гигиенической оценке новых пестицидов" (1988 г.).

Натурные гигиенические исследования по изучению условии труда проводились на базе ОАО "Ветеринарные препараты" (г. Гусь-Хрустальный. Владимирская обл.). Процесс купкн протекал в специально отведенном помещении, при наиболее жестких с гигиенических позиций условиях, специально оборудованном ванной емкостью 300 л. Концентрация рабочего раствора составляла 0.005% по д.в. Каждая овца погружалась в ванну на 60 секунд, затем отводилась в соседнее помещение (отстойник), оборудованное принудительной вентиляцией, с целью стеклння купочной эмульсии, и' оставалась на 24-48 часов под наблюдением ветеринарных врачей. Приготовление рабочего раствора и купка осуществлялись двумя рабочими, спецодежда которых состояла из х/б халата, резинового фартука, резиновых перчаток, резиновых сапог л противогаза с патроном марки "А". В процессе приготовления рабочего раствора, купки животных и содержания их в отстойнике отбирались пробы воздуха в рабочей зоне операторов. Контроль за содержанием Р-цнперметрнна на кожных покровах работающих осуществлялся после окончания процесса купкн животных методом смыва с • • открытых и закрытых участков кожи операторов. Содержание. Р-цнперметрнна в воздухе рабочей зоны и в смывах с кожи определялось •

методом газожидкостной хроматографии (Методические указания Л» 4970-89 от 08.06.89 г.) с чувствительностью: в воздухе рабочей зоны - 0.01 мг/м3'(при отборе 10 л воздуха); в смывах с кожи - 0.1 мкг/смыв.

Оценка степени реальной опасности (риска) влияния препарата на работающих проведена в соответствии с Методическими рекомендациями по изучению и гигиенической оценке условий труда при применении пестицидов, № 01-19/140-17 (Потапов А.И., Ракитскни В.Н., и др., М„ 1995 г.).

Реальная опасность ингаляционного воздействия определялась соотношением фактического содержания ß-цнперметрина и ПДК в воздухе рабочей зоны, опасность дермального воздействия - соотношением фактического содержания вещества на кожных покровах работающих (Дф. мг/см2) и ориентировочного допустимого уровня загрязнения кожных покровов (ОДУзкп, мг/см2).

При статистической обработке результатов токсикологических эксперименте использованы программы статистической обработки "STATGRAF" н Microsoft Exel'97 в среде VVindows'98.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Токсикологические исследования.

На первом этапе токсикологических исследований были одновременно определены токсикопараметры всех изомеров циперметрина, в связи с тем. что их величины ЛД50, имеющиеся в литературных источниках, варьируют в широких пределах, а для препаратов Креолин-Х 2.5% к.э. и Бнорекс 2.5% к.э. - отсутствуют.

При однократном пероралыюм воздействии изомеров циперметрина и препаративных форм наблюдали клинические симптомы интоксикации, которые проявлялись в нарушении координации движений, треморе, усилении реакции на внешние раздражители, что характерно для пиретрондов. Полученные величины ЛД50 перорально составили: для а-ннперметр'нна - 235 мг/кг (крысы), для ß-инперметрина - 125 мг/кг (крысы), для z-циперметрина - 87.5 мг/кг (крысы), для Креолнна-Х 2.5% к.э. - 772.5

мг/кт (мыши), 4153.5 мг/кг (крысы), для Биорекса 2.5% к.э. - 1108.3 мг/кг (крысы). Это позволило отнести ос-циперметрнн к 3 классу опасности (умеренно опасный), Р- и г-ииперметрин - ко 2 классу опасности (опасные), а препараты Креолнн-Х 2.5% к.э. и Биорекс 2.5% к.э. - к 3 и 4 классу опасности (умеренно и мало опасные) согласно действующей гигиенической классификации (Потапов А.И., Ракитский В.Н., 1996 г.). С помошью критериев опасности развития острого отравления - Б, 1 /(5 х ЛД50) и 1/(5 X ЛД5) установлено, что в ряду а-, р- и 2-изомеров циперметрина возрастает опасность развития острого отравления.

С целью прогнозирования параметров острой токсичности а-, Р- и г-циперметрина на основе их физико-химических свойств, нами был проведен количественный анализ зависимости между их токсикопараметрами и плотностью (XI), растворимостью в воде (Х2), температурой плавления (ХЗ). При этом установлено, что:

- имеет место прямая корреляционная зависимость между ЛД50 и плотностью (г=0.834), температурой плавления (г=0.834), растворимостью в воде (г=0.981); соответственно между ЛД5 и плотностью (г=0.721), температурой плавления (г=0.99); Б и плотностью (г=0.999), температурой плавления (г=0.78); 1 /(Б х ЛД50) и 1/(8 х ЛД5) и растворимостью (г=0.981 и 0895, соответственно);

- имеет место обратная корреляционная зависимость между 1 /(Б х ЛД50) и 1 /(в х ЛД5) и плотностью (г = -0.68, г = - 0.982), температурой плавления (г= -0.852 и г = -0.997); ЛД5 и растворимостью (г= -0.969).

В результате, с помошью регрессионного анализа были разработаны следующие прогностические модели:

1. у = ЛД50

у = 2092.397- 1726.322Х, + 1Т»2.021Х2 + 4.457Х3

2. у = ЛД5

у = 226.639- 178.273Х, + 9.860Х2 + 1.048Х3

Исходя из анализа абсолютных величин коэффициентов можно сделать заключение, что при прогнозировании параметров острой токсичности

наиболее значимым параметром является плотность, наименее - температура плавления, а растворимость в воде занимает промежуточное положение. •

С позиций возможности использования различных соотношений компонентов в препаративной форме Креолин-Х 2.5% к.э. для увеличения ее эффективности, а также оценки действия комбинации на организм теплокровных изучен характер комбинированного действия (5-ннперметрина и бесфенольного креолина по схеме, представленной в табл.1.

Таблица I.

План эксперимента по изучению комбинированного действия Р-циперметриня и креолина бесфенольного при однократном пероральном

воздействии

№ оп. Креолин Р-цнперметрнн Нормированные значения доз Процент летальности А

препаратов

XI Х2 XI Х2 У о Ур

1 ЛД5 лд5 -1 -1 0 0.48 -0.48 ;

2 ЛД51) лд5 + 1 -1 50 52.6 -2.6 •

3 лд5 ЛД5о -1 + 1 33.3 30.8 2.5

4 ЛД50 ЛД?„ + 1 . +1 100 101.2 -1.2

5 ЛД 27 5 ЛД 27.5 0 0 50 52.6 -2.6

6 ЛД27.5 ЛД50 0 +1 66.8 68.6 -1.8

7 ЛД27.5 лд5 0 -1 33.3 29.7 3.6

8 лд5„ ЛД27,5 +1 0 83.3 79.6 3.7

9 лд5 ЛД27.5 -1 0 16.7 18.5 -1.8

Интервал варьирования составляет ЛД27.5.

На основании результатов опыта была получена математическая модель

У=51 .88+30.55х1+19.47Х2-2.8Х|2-2.76Х22+4.18Х|Х2

исходя из которой характер действия комбинации можно определить как аддитивный эффект с тенденцией к потенцированию, а ведущим компонентом в данной смеси является креолин бесфенольный.

В результате изучения кожно-раздражаюшего действия препаратов Креолин-Х 2.5% к.э. и Биорекс 2.5% к.э. установлено, что они практически не раздражают кожу и слизистые глаз, а по величине острой дермальной токсичности могут быть отнесены к 3 классу опасности (ЛД50 > 2000 мг/кг)

согласно действующей гигиенической классификации. При изучении кожно-рсзорбтнвного действия Креолнна-Х 2.5% к.э. не отмечалось изменений массы тела, коэффициентов массы внутренних органов, биохимических и гематологических показателен, однако, достоверное снижение СПП й длительности подвисания на стержне, указывающие на возбуждение нервной системы подопытных животных, свидетельствуют о наличии .слабо выраженного кожно-резорбтивного действия.

При изучении сенсибилизирующего действия препарата Креолин-Х 2.5% к.э. был получен отрицательный результат кожных тестов, отсутствие достоверной разницы между опытными и контрольными величинами основных показателен (РСДЛ, РДТК, масса тела, гнстамин, лейкоциты и т.д.). свидетельствующее о фактическом отсутствии аллергенной активности препарата Креолин-Х 2.5% к.э. (табл. 2). Повышение числа Т- и В-лимфоцитов на фоне снижения количества нулевых клеток, на наш взгляд, явилось следствием превращения последних в Т- и В-лимфоцнты и свидетельствует о слабо выраженных изменениях иммунореактнвностн организма при воздействии препарата. Также наблюдались признаки повышения активности тучных клеток в подкожной соединительной ткани морских свинок, выражающиеся в гиперплазии и повышении индекса дегрануляиии. В ряде случаев выявлены явления распада, образования крупных бесструктурных конгломератов и вакуолизация тучных клеток. Обнаруженные изменения, по нашему мнению, характеризуют повышение функциональной активности тучных клеток соединительной ткани и могут рассматриваться в качестве адаптационной реакции организма. Это согласуется с данными литературы (Н.И.Николаева, 1998 г.) о регулирующей функции тучных клеток. Результаты кожных тестов при изучении сенсибилизирующего действия« препарата Биорекс 2.5% к.э. также были отрицательны. В тесте РСАЛ слабо положительная реакция, также наблюдалась тенденция к стимуляции миграции лейкоцитов.

Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии у препаратов сенсибилизирующего эффекта.

Таблица 2.

Результаты изучения сенсибилншрующего действия _Креолина-Х 2.5% к.э.

Показатели Группы животных Г

Контрольная Опытная

Масса животных, г. 358.0±17.2 355.0110.5 0.15

Коэффициенты массы органов:

тимус 0.23410.045 0.262+0.03 0.5

селезенка 1.0710.12 1.3810.16 1.5

надпочечники 0.4610.09 0.49+0.04 0.3

Лейкоциты, тыс/мкл. 4.76+0.65 5.75+0.51 1.2

Ленкоформула, отн.,%

лимфоциты 79.814.94 78.611.03 0.24

нентрофилы 17.814.72 18.814.72 0.15

эозинофилм 0.410.21 0.6+0.21 0.6

моноциты 2.010.4 2.010.3 ! 0

Большие гранулярные лейкоциты 1.8+0.64 1.4+0.43 0.5

Т-лимфоциты,% (отн./абс) 71.410.39 2712.01168.0 78.010.8** 3525.21301.0** ы 2.4

В-лнмфоциты,% (отн./абс) 10.0+0.4 380.0+34.0 12.010.42** 542.0175.0* ! ЗЛ 2.0

0-лимфоциты,% (отн./абс) 18.610.53 706.0150.0 10.010.50** ; 452.3+68.0** , 12 3.0

Гистамин, мг% 17.1412.22 18.9812 49 | 0.5

РДТК, % | 6.0+0.86 6.210.8 0.2

РСЛЛ, % | 5.9011.2 5.8611.05

Примечание: ** - статистически достоверные изменения (р< 0 05) * - тенденция к изменению (р> 0 05)

При изучении кумулятивных свойств и характера биологического действия при ежедневном пероралыюм введении в течение 2-х месяцев Креолина-Х 2.5% в дозах 1/10ЛД50 и 1/50ЛД50 и Биорекса 2.5% к.э. в дозе 1/10ЛД50 гибели подопытных жнвотных, клинических признаков интоксикации, изменений в массе тела и коэффициентах массы внутренних органов в сравнении с контролем не наблюдалось.

Воздействие Биорекса 2.5% к.э. выявило повышение активности АЛТ и содержания общего белка (рис. 1,2) в сыворотке крови только через 1 месяц эксперимента, а через 2 месяца воздействия - достоверное снижение количества эритроцитов.

Через 2 недели введения подопытным животным Креолина-Х 2.5% к.э. в дозе 1/10ЛД50 отмечалось снижение активности АЛТ в сыворотке крови, находящееся в пределах колебаний контроля за период эксперимента. При введении 1/10 и 1/50 ЛД50 препарата через 1 и 2 месяца опыта наблюдалось достоверное дозозависимое повышение активности АЛТ в сыворотке крови, активности ACT - только к концу опыта в дозе 1/10ЛД50 (рис. 3,4) и однократное снижение СПП в дозе 1/50ЛД50. Выявленные изменения свидетельствуют о преимущественном нарушении функции печени, обусловенном воздействием препарата.

Ари морфологическом исследовании печени жнвотных, подвергавшихся действию дозы 1/10 ЛД50 Креолина-Х 2.5% к.э. отмечены дистрофические изменения отдельных гепатоцитов, расположенных в • центре печеночных долек (набухание клеток, нечеткость очертаний, пикнотичиость ядер), а также увеличение содержания липидных включений в них. Гепатоииты периферических отделов печени имели увеличенные в размерах ядра. На основании полученных-морфофункииональных изменений в гепатоцитах и достоверного увеличения активности АЛТ в сыворотке крови можно предположить, что

щ

при воздействии препарата происходит нарушение проницаемости мембран гепатоцитов, вследствие чего ферменты поступают в кровь.

При дозе Креолина 2.5% к.э. 1/50 ЛД50 морфофункииональных сдвигов во внутренних органах подопытных животных в сравнении с контролем не обнаружено.

160 140

Ч ш

с 120 и

£ 100 С < 80 л

ё 60 X

а

2 40 £

** 20 0

1 месяц 2 месяца

р<0.05

Рис.1. Динамика изменения активности АЛТ в сыворотке крови крыс при воздействии Биорекса 2.5% к.э.

□ контроль В1/10ЛД50

р< 0.05

Рис.2. Динамика изменения содержания общего белка в

. сыворотке крови крыс при действии Биорекса 2.5% к.э

р < 0.05

Рис.3. Динамика изменения активности АЛТ в сыворотке крови крыс при воздействии Креолина-Х 2.5% к.э.

1,8

р < 0.05

Рис.4. Динамика измен ения активности ACT в сыворотке крови крыс при воздействии Креолина-Х 2.5% к.э.

Исходя in вышеизложенного. можно говорить об отсхтствии кумулятивного действия у обоих препаратов по критерию "гибель" (Кк-ум > 5). а выявленные дозозпвисимые изменения в печени свидетельствуют о , наличии функциональной кумуляции у препарата Креолин-Х 2.5% к.э.

Препараты Креолнн-Х 2.5"» к.э. и Биорекс 2.5% к.э.. действующим веществом которых является [З-циперметрин. обладают, как и все пнретроиды, политропным характером биологического действия, выражающимся в нарушении функционального состояния нервной системы и печени, что согласуется с данными литературы (Паш,шипа Т.Н.. Ходоско О.В.. 1985: Сасиновнч Л.М.. Паньшина Т.Н.. 1986: Дремова В.П. и др.. 198": Н.Ф.Нзмеров. 1989: Cypermetrin. WHO. 1989 и др.) и результатами наших исследований. При этом нами установлено, что при комбинированном воздействии (3-циперметрнна и бесфенольного креолина, входящих в состав Креолина-Х 2.5% к.э.. патогенетической особенностью интоксикации является преимущественное нарушение функционального состояния печени.

Гигиенические исследования.

Для определения опасности вредного влияния ветеринарных препаратов на здоровье населения, с учетом токсикологической оценки действующего вещества, была проанализирована динамика остаточных количеств в мясопродуктах, полученных от обработанных Креолнном-Х 2.5% к.э. н Биорексом 2.5% к.э. овец. Установлено, что остаточные количества (3-цнперметрнна через 10 дней после применения препарата Креолин-Х 2.5% к.). обнаруживаются только в жире на уровне 0.015 мг/кг. в остальных органах (мышиы. почки, печень, легкие) - не определяются (чувствительность метода определения 0.005 мг/кг). а через 15 дней - не обнаруживаются ни в одном из исследуемых продуктов. При купке овей в рабочем растворе Бнорекса 2.5"о к.э. остаточные количества действующего вещества обнаруживаются во всех пробах через 5 дней после обработки (мышиы - 0.053 мг/кг. почки - 0.0" мг/кг. легкие - 0.034 мг/кг. печень - 0.0"! мг кт. жир - 0.066 мг/кг). а через 15 дней их содержанке было ниже уровня чувствительности метода. В результате

обоснованы максимально допустимые уровни (Л1ДУ) Р-циперметрнна в мясе и мясопродуктах:

МДУ мясо, печень, почки - 0.05 мг'кг: МДУ жир - 0.01 мг/кг.

Эти критерии легли в основу контроля за содержанием его остатков в продуктах животноводства и обеспечения их безопасного употребления человеком. Суммарно полученные величины гигиенических нормативов составляют 3% от ДСД. что не противоречит принципу комплексного гигиенического нормирования, ьчключаюшегося в том.' что поступление (3-циперметрнна с водой, атмосферным воздухом и пищевыми продуктами не должно превышать допустимой суточной дозы (ДСД) для человека, составляющей 0.003 мг/кг. С учетом анализа динамики остаточных количеств р-циперметрина в мясопродуктах, а также разработанных величин гигиенических нормативов был обоснован срок ожидания для убоя животных на мясо, составивший 15 дней.

Таким образом, при соблюдении рекомендованных регламентов применения препаратов содержание остаточных количеств действующего вещества через 15 дней не определяется. Этим обусловлено отсутствие опасности для населения употребления обработанных указанными препаратами пищевых продуктов.

Для предотвращения неблагоприятного влияния ветеринарных препаратов на здоровье работающих, их применение в сельском хозяйстве требует подробного изучения с позиций гигиены труда. В связи с этим, нами была оценена степень риска Креолина-Х 2.5% к.э. для работающих при применении его на овцах методом купания.

В результате проведенных исследований выявлено, что. несмотря на то^ что купка овец проводилась в закрытом помещении (при наиболее жестких с . гигиенических позиций условиях), остаточные количества д.в. в воздухе, рабочей зоны находились ниже уровня чувствительности метода (0.01 мг/м"").

Риск при ингаляционном воздействии вещества, определяемы" соотношением средней концентрации Р-ипперметрнна в воздухе рабочей зоны

I в.р.з. (с учетом '/; предела обнаружения для проб "и/о" - 0.005 мг/м3) и Г1ДК в воздухе рабочей зоны - 0.5 мг/м\ составил 0.01 (при допустимом < 1).

Отбор проб с кожных покровов работающих показал наличие д.в. как на открытых (лоб), так и закрытых (грудь, кисти рук) участках кожи, что свидетельствует о потенциальной опасности дермального пути поступления препарата (табл. 3), что характерно для большинства пестицидов (Потапов А.И.. Ракитскнн В.Н., Ильнникая A.B.. 1996, 1997. 1998 гг.).

На основе полученных результатов, с учетом У2 предела определения вещества на коже для проб "н/о" (Д ср. = 0.0000029±0.0000001 мг/см2), и острой кожной токсичности ß-цнперметрнна (ЛД 50 > 2000 мг/кг) проведен расчет риска для работающих при кожном поступлении.

Таблица 3.

Содержание ß-циперметрина на кожных покровах работающих после проведения купки овец препаратом Креолнн-Х 2.5% к.э.

Участок Площадь | Содержание ß-циперметрнна.

участка, смг мкг/смыв мг/см2

1 Оператор .Ys 1

! Лоб 100 0.96 | 0.0000096 1

! Правая щека 100 н/о \ н/о

Грудь 200 0.33 ; о.ооооо17

Правая кисть 360 1.23 0.0000034

Оператор .Ys 2

Лоб 100 н/о н/о

Левая щека 100 н/о 1 н/о

Пр.предплечье ; 200 н/о н/о

Правая кисть j 360 2.1 0.0000058

Левая кисть , 360 1.62 0.0000045

Примечание: н/о - не определяется.

Определена фактическая кожная экспозиция Дф (мг/см2), которая составила для оператора .V» 1 - 0.000285 мг/см2. а для оператора Л» 2 - 0.000173 мг/см". установлен ориентировочный допустимый уровень загрязнения кожных покровов ОДУ.ки - 0.00022 мг/см2 (при коэффициенте запаса 20).

Реальная опасность дермального воздействия, определяемая соотношением Дф и ОДУ1КП: для оператора -Ys 1 равна 1.29, для оператора JV» 2 - 0.79 (при допустимом < 1). Повышенный риск дермального воздействия у оператора № 1 объясняется интенсивным загрязнением кожи лба (0.0000096 мг/см2). связанным с нарушением техники безопасности (прикосновение ко лбу рукой в перчатке), что подтверждается отсутствием д.в. на коже щеки того же оператора и на коже лба и щеки оператора № 2.

Опасность суммарного (ингаляционного и дермального) воздействия Р-цнперметрнна определялась по формуле суммационной токсичности при соблюдении техники безопасности (оператор № 2) и составила 0.8.

Отсутствие Р-циперметрнна в воздухе рабочей зоны, незначительное содержание его на коже работающих при соблюдении техники безопасности (ниже ОДУзкп), с учетом коэффициента безопасности суммарного воздействия д.в. на уровне 0.8 (при допустимом < 1), позволяет оценить условия труда при данной технологии и рекомендованных регламентах применения препарата Креолнн-Х 2.5% к.э. как соответствующие гигиеническим требованиям. В результате исследований разработана инструкция по безопасному применению препарата.

Таким образом, в результате проведенных исследований установлены ' корреляционно-регресионные зависимости токсикопараметров при однократном воздействии различных изомеров шшерметрина от их физико-химических свойств, выявлена умеренная опасность препаратов Креолнн-Х 2.5% к.э. и Биорекс 2.5% к.э. и политропнып характер биологического действия их на организм теплокровных, выражающийся в нарушении состояния нервной системы и печени. При комбинированном воздействии р-циперметрнна и бесфенолыюго креолина (препарат Креолин-Х 2.5% к.э.)

преимущественное поражение наблюдалось со стороны функции печени. Тип комбинированного действия Р-циперметрнна и креолина бесфенольного определен как аддитивный эффект с тенденцией к потенцированию. Установлено, что риск для работающих с препаратом Креолин-Х 2.5% к.э. соответствует гигиеническим требованиям, разработана соответствующая инструкция по безопасному его применению и при соблюдении рекомендованных регламентов применения отсутствует опасность для населения потребления мяса и мясопродуктов.

На ^новании проведенных исследований был разработан комплексный подход (схема I) к оценке ветеринарных препаратов с токснколого-гигиенических позиций, который нашел свое отражение в "Положении о порядке токсиколого-гигиеническон экспертизы и гигиенических исследований, проводимых с целью регистрации ветеринарных препаратов в РФ" (№ ДК 288-115 от 31.12.98 г.).

Схема 1

Комплексный подход к токсиколого-гигненической оценке ветеринарных препаратов.

Применение данной схемы с целью снижения возможного неблагоприятного воздействия ветеринарного препарата на состояние здоровья работающих и населения позволяет наиболее полно оценить как потенциальный, так и реальный риск его применения для работающих и населения, использовать научно разработанные гигиенические нормативы и

регламенты, выбрать наиболее оптимальные условия труда и индивидуальные средства зашиты, а также проинформировать пользователей о наиболее выраженных токсических свойствах препарата и способах зашиты от них.

ВЫВОДЫ.

1. Установлено повышение токсичности изомеров в ряду а-циперметрин (3 класс опасности), (3-циперметрин и г-циперметрин (2 класс опасности), а также достоверные корреляционно-регресионные зависимости между-токснкопараметрами (ЛД50 и ЛД5) и физико-химическими свойствами (плотность, растворимость в воде, температура плавления) изомеров ииперметрина, явившиеся научной основой разработки прогностических моделей.

2. Препараты Креолин-Х 2.5% к.э. и Биорекс 2.5% к.э., согласно действующей гигиенической классификации № 01-19/126-17 от 15.08.96 г. при однократном пероральном воздействии относятся к 3 классу опасности (умеренно опасный) и 4 классу опасности (мало опасный), соответственно, а при однократном дермальном - к 3 классу опасности (умеренно опасные).

3. Препараты Креолин-Х 2.5% к.э. и Биорекс 2.5% к.э. не обладают местно-раздражаюшим действием на кожу и слизистые оболочки глаз, а также сенсибилизирующим эффектом. Кожно-резорбтивный эффект у Креолина-Х 2.5% к.э. выражен слабо.

4. Препараты Креолин-Х 2.5% к.э. и Биорекс 2.5% к.э. не обладают кумулятивным действием по критерию "гибель" (Ккум > 5). Препарат Креолин-Х 2.5% к.э. обладает функциональной кумуляцией, обусловленной комбинированным действием его компонентов. Характер биологического действия препаратов на организм политропный, выражающийся в нарушении функционального состояния нервной системы и печени при воздействии (3-циперметрина и в преимущественном поражении печени пру комбинированном действии (3-цнперметрина и бесфенольного креолина.

5. Комбинированное действие (5-инперметрина и бесфенольного креолина при однократном пероральиом воздействии носит характер аддитивного с тенденцией к потенцированию, ведущий компонент - креолнн бесфенол ьнын.

6. Научно обоснованы максимально допустимые уровни (3-инперметрнна в мясопродуктах (МДУ мясо, печень, почки - 0.05 мг/кг; МДУ жир - 0.01 мг/кг) и срок убоя животных на мясо (15 дней), обеспечивающие безопасность потребления этих пищевых продуктов для населения.

7. Условия труда операторов, использующих Креолин-Х 2.5% к.э. для купки овец соответствуют гигиеническим требованиям при строгом соблюдении рекомендованных регламентов применения и правил техники безопасности.

. 8. Разработаны нормативно-методические документы, необходимые для проведения текущего и предупредительного санитарного надзора при применении ветеринарных препаратов в сельском хозяйстве России.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Санитарно-микробиологическнй мониторинг объектов окружающей среды// Сб.науч.тр., посвящ. 75-летию госсанэпндслужбы "Гигиенические аспекты среды обитания и здоровье населения". - Пермь, 1997. - С. 206-207. (в соавт.)

2. Санитарно-микробнологические принципы эколого-гнгненнческои эксертизы объектов окружающей среды// Сб.науч.тр.. посвяш. 75-летию госсанэпндслужбы "Гигиенические аспекты среды обитания и здоровье населения". - Воронеж, 1997. - С. 255-256. (в соавт.)

3. Гигиенический мониторинг окружающей среды и состояние здоровья сельского населения // Региональные проблемы охраны окружающей среды и здоровья населения: Сб.науч.тр. - Ростов-на-Дону. 1997. - С.47--18 (в соавт.)

4. Современный подход к токсиколого-гнгиенической оценке ветеринарных препаратов. // Гигиенические аспекты охраны окружающей среды и здоровья населения: Сб.науч.тр. / Под ред. академика РАМН. проф. А.И.Потапова. - Москва, 1999. - С. 179-181. (в соавт.).

В практике современного сельского хозяйства с целью защиты растений и животных от вредителей и болезней применяется широкий ассортимент пестицидов. Основными особенностями пестицидов, определяющими их потенциальную опасность для человека и окружающей среды являются преднамеренность их внесения в окружающую среду и непредотвратимость циркуляции в ней, а также высокая биологическая активность, направленная на уничтожение живых вредных объектов (11,12,19,25,107).

Согласно действующим в Российской Федерации правовым основам (141), при разработке новых пестицидов важным является изучение вопросов охраны здоровья населения и состояния окружающей среды, разработка безопасных условий труда и совершенствование методов контроля за содержанием остаточных количеств пестицидов в продуктах питания, которые полностью исключают или снижают до минимума опасность их негативного воздействия на состояние окружающей среды и здоровье населения.

Современные требования к оценке безопасного применения пестицидов включают в себя полную токсикологическую характеристику как действующего вещества (веществ), так и препаративной формы по всем показателям (острая, подострая, хроническая токсичность, отдаленные эффекты) с учетом лимитирующего показателя вредного действия, на основании чего определяется класс опасности пестицида (76); гигиеническую регламентацию в объектах окружающей среды и биосредах

26,103,104,106); гигиеническое изучение условий труда с контролем содержания пестицидов в воздухе рабочей зоны, на кожных покровах и одежде работающих и оценку риска, основанную на расчете допустимой суммарной (ингаляционной, дермальной, оральной) экспозиционной дозы при использовании токсикологических параметров (75,107,119).

На основании комплекса вышеперечисленных данных решается вопрос о допустимости использования пестицидов в сельском хозяйстве.

Ведущее место в системе борьбы с эктопаразитами сельскохозяйственных животных занимает использование инсекто-акарицидных средств (4,14,31,52,99). Применение высоких доз (кг/га) фосфорорганических и карбаматных соединений, обладающих высокой токсичностью для млекопитающих, стабильностью в объектах окружающей среды и биодеградацией на токсичные компоненты, заставило исследователей осуществлять поиск более эффективных и безопасных форм инсектицидов.

В последнее десятилетие широкое применение получили синтетические пиретроиды - продукты модификации молекул природных пиретринов, отличающиеся от указанных инсектицидов более низкими дозами и высокой избирательностью защитного действия, а также быстрой биодеградацией во внешней среде на нетоксичные компоненты (4,52,70,86,99).

Дальнейшее совершенствование химического строения синтетических пиретроидов позволило создать соединения, обладающие высокой инсектицидной активностью, длительным остаточным действием и фотостабильностью, такие как циперметрин, дельтаметрин, фенвалерат, тетраметрин и т.д. (30,52, 70).

Актуальность применения пиретроидов в сельском хозяйстве и обусловила разработку и производство в АООТ "Ветеринарные препараты" препарата Биорекс 2.5% к.э. на основе (3-циперметрина, обладающего широким спектром действия и используемого в сельском хозяйстве России в качестве купочного средства для овец.

В 1990 году в лаборатории стандартизации и контроля противопаразитарных препаратов ВГНКИ был разработан купочный препарат Креолин-Х 2.5% к.э., содержащий помимо (З-циперметрина активную добавку - креолин бесфенольный. При разработке данного препарата преследовались следующие цели: снижение концентрации и норм расхода, что крайне выгодно не только с токсикологических, но и с экономических позиций; усиление эффективности препарата за счет синергизма, поскольку креолин, как известно, сам обладает акарицидной активностью; увеличение срока действия за счет способности креолина долго удерживаться на шерстном (кожном) покрове животных (70,72,82,120,155).

Данные препараты в процессе лабораторных и производственных испытаний показали высокую эффективность.

При этом, как и любые используемые в сельском хозяйстве препараты, они нуждались в тщательной токсикологической и гигиенической оценке для предотвращения неблагоприятного влияния на здоровье населения и состояние окружающей среды, что и обусловило актуальность настоящего исследования.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ:

Оценить степень токсичности и опасности изомеров циперметрина, новых отечественных ветеринарных препаратов на основе [3-циперметрина - Креолин-Х 2.5% к.э. и Биорекс 2.5% к.э. для здоровья работающих и населения и разработать профилактические мероприятия по предупреждению их вредного воздействия на организм человека.

ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Определить токсикопараметры различных изомеров циперметрина, препаратов Биорекс 2.5% к.э. и Креолин-Х 2.5% к.э. при однократном воздействии;

2. Изучить местно-раздражающее, кожно-резорбтивное и сенсибилизирующее действие Биорекса 2.5% к.э. и Креолина-Х 2.5% к.э.;

3. Выявить характер комбинированного действия основных компонентов препарата Креолин-Х 2.5% к.э. - (3-циперметрина и креолина бесфенольного;

4. Изучить кумулятивные свойства Биорекса 2.5% к.э. и Креолина-Х 2.5% к.э. и характер их биологического действия на организм теплокровных;

5. Обосновать МДУ (3-циперметрина в мясе и мясопродуктах, а также срок ожидания;

6. Оценить риск для работающих при применении препарата Креолин-Х 2.5% к.э. и разработать инструкцию по мерам безопасности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ ЗАКЛЮЧАЕТСЯ В ТОМ, ЧТО

ВПЕРВЫЕ:

- путем корреляционно-регрессионного анализа установлены прогностические модели определения параметров острой токсичности различных изомеров циперметрина на основе их физико-химических свойств (плотности, растворимости в воде, температуры плавления);

- установлены токсикопараметры при однократном воздействии и различных путях поступления в организм Биорекса 2.5% к.э. и Креолина-Х 2.5% к.э., характер и степень местно-раздражающего, сенсибилизирующего и кумулятивного действия;

- характер комбинированного действия (3-циперметрина и креолина бесфенольного определен как аддитивный эффект с тенденцией к потенцированию;

- патогенетической особенностью биологического действия Биорекса 2.5% к.э. и Креолина-Х 2.5% к.э. на организм теплокровных является влияние на центральную нервную систему и печень, с преимущественным поражением печени при комбинированном действии (3-циперметрина и бесфенольного креолина; на основании динамики остаточных количеств (3-циперметрина в продуктах животноводства при применении препаратов Креолин-Х 2.5% к.э. и Биорекс 2.5% к.э. методом купания на овцах, а также результатов изучения их токсикодинамики в организме теплокровных обоснованы МДУ (3-циперметрина в мясопродуктах и сроки ожидания;

- отсутствие реального риска для работающих при применении препарата Креолин-Х 2.5% к.э. позволило охарактеризовать условия труда как соответствующие гигиеническим требованиям при строгом соблюдении рекомендованных регламентов и мер безопасности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ:

В результате проведенных исследований разработаны нормативно-методические документы для осуществления предупредительного и текущего санитарного надзора при применении пестицидов и ветеринарных препаратов:

- Методические указания по оценке степени опасности пестицидов (гигиеническая классификация), № 01-19/126-17 от 15.08.96 г.

- Положение о порядке токсиколого-гигиенической экспертизы и гигиенических исследований, проводимых с целью регистрации ветеринарных препаратов на территории Российской Федерации, № ДК 288-115 от 31.12.98 г.;

- Правила по хранению, применению и транспортированию пестицидов и агрохимикатов, М., 1999г.;

Приложение "Гигиенические нормативы ветеринарных препаратов в объектах окружающей среды" к перечню ГН 1.1.546-96 (находится на утверждении в Минздраве России).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Инсектициды Креолин-Х 2.5% к.э. и Биорекс 2.5% к.э. при различных путях поступления в организм относятся к умеренно и малотоксичным веществам (3-4 класс опасности согласно гигиенической классификации пестицидов) со слабо выраженным кожно-резорбтивным, сенсибилизирующим и кумулятивным действием. Характер биологического действия на организм -политропный, выражающийся в нарушении функционального состояния нервной системы и печени при воздействии (3-циперметрина и в преимущественном поражении печени при комбинированном действии (3-циперметрина и бесфенольного креолина.

2. Характер комбинированного действия (3-циперметрина и креолина бесфенольного определен как аддитивный эффект с и тенденцией к потенцированию, ведущий компонент - креолин бесфенольный.

3. Прогностические модели определения острой пероральной токсичности изомеров циперметрина на основе их физико-химических свойств (плотности, растворимости в воде и температуры плавления).

4. Оценка реального риска для работающих при применении на овцах препарата Креолин-Х 2.5% к.э. методом купания, проведенная путем определения соотношений фактических уровней загрязнения воздуха рабочей зоны и кожных покровов работающих с соответствующими величинами гигиенических нормативов позволила охарактеризовать условия труда при применении препарата как соответствующие гигиеническим требованиям.

АПРОБАЦИЯ МА ТЕ РИАЛОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межотдельческой конференции Московского НИИ гигиены им. Ф.Ф.Эрисмана 30 ноября 1998 г, а также на следующих конференциях:

1. "Гигиенические аспекты среды обитания и здоровье населения", посвященной 75-летию госсанэпидслужбы (Пермь, 1997 г.).

2. "Гигиенические аспекты среды обитания и здоровье населения", посвященной 75-летию госсанэпидслужбы (Воронеж, 1997 г.).

3. "Региональные проблемы охраны окружающей среды и здоровья населения" (Ростов-на-Дону, 1997 г.)

4. "Гигиенические аспекты охраны окружающей среды и здоровья населения" (Москва, 1999 г.).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Работа состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, объектов и методов исследований, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, списка использованной литературы, списка использованной литературы, включающего 155 источников отечественных и 75 зарубежных авторов. Объем диссертации 142 страницы машинописного текста. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 8 рисунками.

Личный вклад в работу заключается в организации и непосредственном выполнении экспериментов по всем разделам диссертации, проведении анализа и обобщения результатов работы, сборе и анализе литературы. Изучение токсичности препарата Креолин-Х 2.5% к.э. проводилось совместно с к.м.н. М.В.Малышевой, к.б.н. И.Д.Гадалиной, д.м.н. Н.И.Николаевой. Изучение условий труда проводилось при помощи и консультации д.м.н. Шушковой Т.С. Морфологические и гистологические исследования в подостром эксперименте выполнены совместно с к.м.н. Л.Г.Ивановой.

выводы

1. Установлено повышение токсичности изомеров в ряду а-циперметрин (3 класс опасности), Р-циперметрин и 2-циперметрин (2 класс опасности), а также достоверные корреляционно-регресионные зависимости между токсикопараметрами (ЛД50 и ЛД5) и физико-химическими свойствами (плотность, растворимость в воде, температура плавления) изомеров циперметрина, явившиеся научной основой разработки прогностических моделей.

2. Препараты Креолин-Х 2.5% к.э. и Биорекс 2.5% к.э., согласно действующей гигиенической классификации № 01-19/126-17 от 15.08.96 г. при однократном пероральном воздействии относятся к 3 классу опасности (умеренно опасный) и 4 классу опасности (мало опасный), соответственно, а при однократном дермальном - к 3 классу опасности (умеренно опасные).

3. Препараты Креолин-Х 2.5% к.э. и Биорекс 2.5% к.э. не обладают местно-раздражающим действием на кожу и слизистые оболочки глаз, а также сенсибилизирующим эффектом. Кожно-резорбтивный эффект у Креолина-Х 2.5% к.э. выражен слабо.

4. Препараты Креолин-Х 2.5% к.э. и Биорекс 2.5% к.э. не обладают кумулятивным действием по критерию "гибель" (Ккум > 5). Препарат Креолин-Х 2.5% к.э. обладает функциональной кумуляцией, обусловленной комбинированным действием его компонентов. Характер биологического действия препаратов на организм политропный, выражающийся в нарушении функционального состояния нервной системы и печени при воздействии (3-циперметрина и в преимущественном поражении печени при комбинированном действии р-циперметрина и бесфенольного креолина.

5. Комбинированное действие (3-циперметрина и бесфенольного креолина при однократном пероральном воздействии носит характер аддитивного с тенденцией к потенцированию, ведущий компонент - креолин бесфенольный.

6. Научно обоснованы максимально допустимые уровни р-циперметрина в мясопродуктах (МДУ мясо, печень, почки 0.05 мг/кг; МДУ жир - 0.01 мг/кг) и срок убоя животных на мясо (15 дней), обеспечивающие безопасность потребления этих пищевых продуктов для населения.

8. Условия труда операторов, использующих Креолин-Х 2.5% к.э. для купки овец соответствуют гигиеническим требованиям при строгом соблюдении рекомендованных регламентов применения и правил техники безопасности.

9. Разработаны нормативно-методические документы, необходимые для проведения текущего и предупредительного санитарного надзора при применении ветеринарных препаратов в сельском хозяйстве России.