Автореферат и диссертация по медицине (14.00.07) на тему:Токсиколого-гигиеническая оценка новых гербицидов из класса сульфонилмочевин и их риск для работающих

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ

ФЕДЕРАЦИИ

МОСКОВСКИЙ НА УЧНО-ИССЛЕДОВА ТЕЛЬ СКИЙ ИНСТИТУТ ГИГИЕНЫ ИМ. Ф. Ф. ЭРИСМАНА

МАЦЕЕВИЧ АННА БРОНИСЛАВОВНА

ТОКСИКОЛОГО-ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА НОВЫХ ГЕРБИЦИДОВ ИЗ КЛАССА СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИН И ИХ РИСКА ДЛЯ РАБОТАЮЩИХ

14.00.07-"ГИГИЕНА"

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Руководители:

член-корр. РАМН, профессор

В.Н.Ракитский

к.м.н. М.В.Малышева

Москва - 1999

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.................................................................................................................4

ГЛАВА 1

АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР

1.1. Токсические свойства сульфонилмочевинных препаратов........................12

1.2. Побочные и отдаленные последствия поступления сульфонилмочевин в организм...................................................................................................................20

1.3. Метаболизм сульфонилмочевин......................................................................28

1.4. Поведение сульфонилмочевин в объектах окружающей среды.................30

1.5. Резюме.................................................................................................................35

ГЛАВА 2

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ......................................................37

ГЛАВА 3

ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА НОВЫХ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИННЫХ ПРЕПАРАТОВ

3.1. Изучение острой токсичности новых комбинированных препаратов..........................................................................................53

3.2. Изучение кумулятивных свойств сульфонилмочевинных гербицидов..........................................................................................62

3.3. Изучение токсичности сульфонилмочевин в хроническом эксперименте......................................................................................72

ГЛАВА 4

ОЦЕНКА РИСКА ДЛЯ РАБОТАЮЩИХ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ НОВЫХ

СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИННЫХ ПРЕПАРАТОВ....................................110

ГЛАВА 5

ЗАКЛЮЧЕНИЕ........................................................................................127

ВЫВОДЫ.................................................................................................................139

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.................................................................................141

ВВЕДЕНИЕ

Во всем мире переход к интенсивным технологиям выращивания растений ведет к увеличению использования агрохимикатов в сельском хозяйстве. Среди них особое место занимают пестициды, которые широко применяются в качестве химических средств защиты растений в борьбе с вредителями, сорняками и возбудителями болезней в целях повышения урожайности сельскохозяйственных культур.

В настоящее время в качестве инсектицидов, гербицидов, фунгицидов и регуляторов роста растений предлагаются к внедрению около 900 активных соединений, входящих в состав более 60000 препаратов (98). Однако ассортимент пестицидов развивается не столько за счет синтезирования новых соединений, а, главным образом, за счет внедрения различных комбинаций уже существующих действующих веществ пестицидов, что позволяет повысить эффективность и снизить нормы потребления препаратов.

Наряду с достижением большого экономического эффекта (доходы от применения пестицидов превышают расходы в среднем в 4 раза) (171) применение пестицидов не безразлично для здоровья животных и человека. Поступая в организм с воздухом, водой и пищей, они способны изменять ход биологических процессов в организме и приводить в отдельных случаях к нарушению функций организма человека (172).

Учитывая специфические особенности применения пестицидов (высокая биологическая активность, преднамеренность внесения в окружающую среду, способность циркуляции в ней и как следствие возможность контакта с пестицидами широких масс населения) требования к их токсиколого-гигиенической оценке из года в год возрастают. Это касается как оценки их потенциальной, так и реальной опасности. В частности, в качестве нового приема оценки потенциальной опасности предложено изучение характера кумулятивного действия пестицидов в интервале несмертельных уровней воздействия (Ракитский В.Н., 1985). Данный подход особенно актуален для гербицидов, которые, как правило, при однократном воздействии являются малотоксичными веществами, а при многократном воздействии вызывают эффект на несравнимо более низких уровнях, т.е. имеют очень широкую зону биологического действия (Ракитский В.Н., 1984).

В целях охраны здоровья работающих и населения, а также качества окружающей среды постоянно ведется поиск и отбор наиболее эффективных и одновременно максимально безвредных препаратов на основе предварительно проведенных токсиколого-гигиенических исследований по оценке степени их опасности и характера биологического действия на организм каждого вновь синтезированного пестицида, с целью разработки регламентов его безопасного применения (150).

Одним из крупных достижений в разработке новых химических средств защиты растений является создание пестицидов на основе сульфонилмочевинных препаратов,которые обладают высокой

гербицидной активностью, эффективны при низких нормах расхода (г/га) и одновременно являются малоопасными веществами для теплокровных как по токсичности, так и по выраженности отдаленных эффектов. Это в значительной степени позволяет снизить химический пресс на окружающую среду. Применение их в комбинациях с хорошо изученными с токсиколого-гигиенических позиций гербицидами базаграном (бентазон) и дикамбой (банвел) за счет синергического действия на растения позволяет существенно расширить спектр их гербицидного действия с одновременным существенным снижением (в несколько раз) норм расхода обоих компонентов.

К числу перспективных препаратов, предлагаемых для борьбы с однолетними и некоторыми многолетними двудольными сорняками при выращивании зерновых культур относятся новые отечественные комбинированные препараты Ковбой 40% в.г.р. (хлорсульфурон + дикамба), Кросс 16,4% в.г.р. (хлорсульфурон + хлорсульфоксим), Фарисей 1В (хлорсульфурон + бентазон), Земляк С (хлорсульфурон + бентазон + хлорсульфоксим), Прочный А (бентазон + хлорсульфоксим). В составе указанных препаратов в качестве основных действующих веществ используются соединения отечественного синтеза хлорсульфурон и хлорсульфоксим, которые являются производными класса арилсульфонилгетерилмочевин.

Изложенное позволяет рассматривать указанные комбинированные препараты в качестве наиболее перспективных гербицидов как с токсиколого-гигиенических, так и с сельскохозяйственных позиций.

В то же время для препаратов Фарисей 1В, Земляк С и Прочный А в настоящее время отсутствует токсиколого-гигиеническая информация, по Ковбою 40% в.г.р. и Кроссу 16,4% в.г.р. не изучено ингаляционное, местно-раздражающее и сенсибилизирующее действия, не оценены условия труда работающих. Отсутствуют сведения о характере кумулятивного действия и особенностях токсикодинамики в интервале несмертельных доз хлорсульфурона и хлорсульфоксима. Кроме того, отсутствуют сведения о реальной опасности данных комбинированных гербицидов для работающих. Решение этих вопросов определило актуальность и необходимость выполнения настоящей работы.

Целью настоящей работы является токсиколого-гигиеническая оценка опасности новых комбинированных гербицидов производных сульфонилмочевин Фарисея 1В, Земляка С, Прочного А, Ковбоя 40% в.г.р. и Кросса 16,4% в.г.р. и разработка на ее основе и профилактических мероприятий, предотвращающих вредное влияние на здоровье людей при их применении.

Достижение поставленной цели осуществлялось путем решения следующих задач:

В рамках оценки потенциальной опасности

- установить токсикопараметры сульфонилмочевинных гербицидов при однократном воздействии;

- изучить кумулятивные свойства новых гербицидов;

исследовать дозо-время-эффективные токсикодииамические зависимости биологического действия действующих веществ новых гербицидов.

В рамках оценки реальной опасности для работающих

- провести гигиеническую оценку условий труда при применении гербицидных препаратов Ковбоя 40% в.г.р., Кросса 16,4% в.г.р., Фарисея 1В, Земляка С и Прочного А;

- разработать комплекс профилактических мероприятий при применении сульфонилмочевинных препаратов.

Научная новизна полученных результатов состоит в том, что впервые:

- установлены основные параметры токсичности при различных путях поступления в организм новых сульфонилмочевинных гербицидов, оценены их кумулятивные свойства, характер местно-раздражающего и сенсибилизирующего действия, а также видовая чувствительность;

определены дозо-временные зависимости токсикодинамики основных действующих веществ гербицидов хлорсульфурона и хлорсульфоксима в зоне первичной декомпенсации, что послужило научной основой обоснования и прогноза пороговых и недействующих доз в условиях подострых опытов;

- изучены условия труда при применении новых гербицидов и проведена оценка степени риска изучаемых препаратов на организм работающих в реальных условиях их применения;

научно обоснованы ориентировочно допустимые уровни загрязнения кожных покровов работающих действующими веществами новых комбинированных гербицидов;

- разработаны нормативно-инструктивно-методические документы, необходимые для осуществления предупредительного и текущего санитарного надзора при применении этой перспективной группы пестицидов.

Практическая значимость работы состоит в том, что в результате проведенных комплексных токсиколого-гигиенических исследований разработаны нормативно-инструктивно-методические документы, необходимые для проведения предупредительного и текущего санитарного надзора при применении пестицидов, включая перспективную группу комбинированных гербицидов из класса сульфонилмочевин:

1. "Методические рекомендации по изучению и гигиенической оценке условий труда при применении пестицидов" (утверждено Госкомсанэпиднадзор России № 01/19-114-95 г.);

2. Санитарные правила по применению, транспортированию и хранению пестицидов (находятся на утверждении);

3. Технические условия Ковбой 40% в.г.р. ТУ 6-00-046-91277-11-97 (согласовано Департаментом Госсанэпиднадзора МЗ РФ 4.02.97. и Госхимкомиссией РФ 5.02.97.);

4. Технические условия Кросс 16,4% в.г.р. ТУ 6-00-046-91277-12-97 (согласовано Департаментом Госсанэпиднадзора МЗ РФ 4.02.97. и Госхимкомиссией РФ 5.02.97.);

5. Научно обоснованы величины ориентировочно допустимых уровней загрязнения кожных покровов работающих хлорсульфоксимом, хлорсульфуроном, бентазоном и дикамбой.

Положения выносимые на защиту:

1. Новые отечественные сульфонилмочевинные комбинированные гербициды и их основные действующие вещества при различных путях поступления в организм теплокровных являются мало и умеренно опасными веществами (3-4 класс опасности согласно гигиенической классификации пестицидов), обладающими слабо выраженным кожно-резорбтивным, местно-раздражающим, кумулятивным и сенсибилизирующим действиями. Характер биологического действия на организм характеризуется политропностью, что выражается в нарушении функционального состояния печени, нервной системы, системы крови, а также изменением основного интегрального показателя - массы тела.

2. Оценка риска для работающих при применении сульфонилмочевинных гербицидов, проведенная путем определения соотношений максимальных фактических уровней загрязнения воздуха рабочей зоны и кожных покровов операторов с соответсвующими величинами гигиенических нормативов в воздухе рабочей зоны и на кожных покровах, позволила оценить условия труда при использовании препаратов Ковбой 40% в.г.р., Кросс 16,4% в.г.р. и Фарисей 1В как отвечающих гигиеническим требованиям, а Земляк С и Прочный А, соответственно, как не отвечающих таковым и требующих пересмотра регламентов испытаний.

3. Оценка степени потенциальной и реальной опасности для работающих высокоизбирательных сульфонилмочевинных гербицидов и их действующих веществ явилась научной основой разработки нормативно-инструктивно-методических документов для проведения предупредительного и текущего санитарного надзора при их использовании.

ГЛАВА I АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР 1.1. Токсические свойства сульфонилмочевинных препаратов

Гербициды класса арилсульфонилгетерилмочевин (сульфоиил-мочевииы) синтезированы в конце 70-х годов фирмой Du Pont (США) (100). С момента открытия первого соединения (хлорсульфурона), проявляющего гербицидную активность, разработано и предложено более 500 пестицидов, относящихся к этому классу (37). Все они характеризуются низкими нормами расхода, высокой активностью и различаются по уровню остаточного действия в почве (112).

В общей структуре гербицидов - производных сульфонилмочевин можно условно выделить три части: арильную, сульфонилмочевинную и гетероцикл (рис 1). . j

!

Рис. 1. Структура сульфонилмочевинных пестицидов.

При изучении большого количества радикалов установлено, что наиболее активными в качестве гербицидов являются соединения, содержащие бензольное кольцо с заместителями в ортоположении, незамещенный сульфонилуреидный мостик и пиримидиновый или триазиновый гетероцикл с активными группировками в 4-м и 6-м

положениях. Наиболее эффективные заместители: в бензольном кольце -хлор, в гетероцикле - метильные и метоксигруппы (100).

По литературным данным соединения класса сульфонилмочевин относятся к умеренно- и малотоксичным соединениям: ЛД50 производных сульфонилмочевин (хлорсульфурон, хлорсульфоксим, амидосульфурон, флазасульфурон, хлоримурон, трибенурон-метил и другие) колеблется в пределах от 2000 до 5500 мг/кг (39,68).

Так для хлорсульфурона ЛД50 при оральном поступлении для крыс, мышей, морских свинок - 6548, 6777,8, 8015 мг/кг, соответственно; нанесении на кожу > 2000 мг/кг; ЛК50 - 9550 мг/кг (крысы), 8760 мг/кг (морские свинки). Не обладает раздражающим действием на кожу и слизистые оболочки; установлено слабо выраженное аллергенное действие. Порог острого действия для крыс при ингаляционном воздействии - 29 мг/м3 (по изменению состава периферической крови).

Для хлорсульфоксима по результатам исследований при однократном внутрижелдудочном ведении препарата установлена среднесмертельная доза для трех видов животных ЛД 50 для крыс - 1358,56 + 126,73 мг/кг, ЛД50 для мышей - 1211,31 + 150,38 мг/кг, ЛД50 для кроликов - 560,98 + 132,18 мг/кг.

Препарат не обладает раздражающим действием на кожу и обладает слабовыраженными раздражающими свойствами для слизистых оболочек.

Установлен порог острого действия при однократном ингаляционном воздействии = 19,9 мг/м3. Клиническая картина интоксикации - угнетение, петехии на ушных раковинах. Регистрировались изменения состава

периферической крови , перекисиого окисления липидов, активности ферментов, содержание мочевины.

В клинической картине острой интоксикации отмечался отказ от пищи, снижение массы тела, жидкий стул со слизью (явления энтероколита), снижение температуры тела. Шерсть животных становилась взъерошенной и внешний вид неопрятным. Выявлены: общая заторможенность животных, гиподинамия, статическая и динамическая атаксия. Животные слабо реагировали на звуковые, тактильные и болевые раздражители. Характерны "семенящая" походка, "горбовидная" спина. Проявления интоксикации у всех опытных животных были сходными и отмечались у мышей в 1-е сутки, у крыс и кроликов - на 2-3 сутки после введения препаратов. На высоте интоксикации (у мышей на 12 сутки, у крыс и кроликов 3-4 сутки после введения вещества) у некоторых животных появлялись сукровичные выделения из носа и глаз. Животные погибали в положении лежа на боку или животе после длительной агонии. Сроки наступления смерти животных зависели от дозы вводимого препарата. Через 4-5 суток у мышей, 5-6 суток у крыс и кроликов симптомы интоксикации исчезали.

Одной из важных проблем в эколого-гигиеническом аспекте при оценке опасности фитотоксикантов является проблема межвидовых, видовых и внутривидовых различий. Согласно классификации предложенной И.В.Саноцким по величине КВЧ (коэффициент видовой чувствительности) на уровне ЛД50 (1975) сульфонилмочевинные препараты можно отнести к соединениям, в которых видовые различия не

выражены (КВЧ < 3), что подтверждается данными таблицы 1. Также согласно литературным данным при расчете коэффициента половой чувствительности (КПЧ), как отношения среднесмертельной дозы для наименее чувствительного пола к таковой для наиболее чувствительного пола того же вида, выявлено, что для сульфонилмочевинных препаратов КПЧ < 2, т.е. половая чувствительность слабо выражена. Исходя из этого оценку токсичности препаратов, производных сульфонилмочевин, можно проводить на животных одного пола.

Таблица 1

Параметры видовой чувствительности соединений класса сульфонилмочевин

Название ЛД50 (крысы), ЛД5о (мыши), КВЧ Класс

препарата мг/кг мг/кг опасности

Бенсульфурон- 5000 10985 2,197 4

метил

Хлорсульфоксим 1358 1211 1,121 3

Хлорсульфурон 5545 2200 2,52 4

Этидимурон 5000 2500 2,0 4

Грамекс 10524 4674 2,25 4

Эллипс 688,24 482,5 1,43 3

Сульфонилмочевины обладают слабовыраженным кумулятивным эффектом по критерию "гибель животных" (ККум > 5), однако, учитывая изменения в динамике ряда �