Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Сравнительная оценка эффективности спазмолитиков при синдроме раздраженного кишечника

МАКАРЧУК Павел Александрович

Сравнительная оценка эффективности спазмолитиков при синдроме раздраженного

кишечника

14 00 05 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

□03175561

003175561

Работа выполнена в ФГУ «Государственный Научный Центр Колопроктологии

Росмедтехнологий» (директор - академик РАМН, профессор Воробьев Геннадий Иванович)

Научный руководитель

- Доцент, кандидат медицинских наук, Михайлова Татьяна Леонидовна

Официальные оппоненты

- Доктор медицинских наук, профессор Парфенов Асфольд Иванович

- Доктор медицинских наук, профессор Лоранская Ирина Дмитриевна

Ведущая организация

- Кафедра гастроэнтерологии ФУВ ГУ «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « 30 » ноября 2007 г в « 13 » часов на заседании диссертационного совета

Д 805 002 01 при ЦНИИ Гастроэнтерологии по адресу Москва, шоссе Энтузиастов, д 86 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИИ Гастроэнтерологии Автореферат разослан « Э ■ » _октября_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Комиссаренко И А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Синдром раздраженного кишечника (СРК) является наиболее распространенной патологией среди функциональных заболеваний кишечника Высокая частота заболевания и поражение им лиц наиболее трудоспособного возраста определяют существенную клиническую и социальную значимость данного синдрома Заболевание наносит как прямой экономический ущерб, определяемый затратами на обследование и лечение таких пациентов так и непрямой, связанный с компенсацией временной нетрудоспособности больных

Поводом для обращения за врачебной помощью у больных СРК в 80% случаев является болевой синдром Абдоминальная боль является обязательным компонентом клинической картины СРК Диагностика СРК остается серьезной проблемой в гастроэнтерологии Так как этиология СРК по-прежнему неизвестна, этот диагноз выставляется на основании совокупности клинических симптомов В настоящее время это Римские критерии И

Продолжаются упорные поиски специфических биологических маркеров СРК С 70-х годов XX века СРК рассматривается как первичное нарушение моторики толстой кишки (дискинезия толстой кишки), а клинические симптомы (запор, диарея, метеоризм, абдоминальная боль) как следствие дискинезии В течение последующих 20 лет в результате интенсивных патофизиологических исследований было показано, что дискинезия толстой кишки не является специфическим патофизиогическим маркером СРК, а может встречаться при широком спектре органических заболеваний и даже у практически здоровых людей [83 82,59,57] В 90е годы XX века у больных СРК был обнаружен патофизиологический феномен висцеральной гиперчувствительности (ВГЧ)

Висцеральная гиперчувствительность - это повышенная чувствительность к периферическим стимулам (механическим, термическим, химическим и др ), проявляющаяся возникновением болевых ощущений, моторных и секреторных нарушений в ответ на допороговые стимулы

Одним из проявлений висцеральной гиперчувствительности является висцеральная гипералгезия (ВГА)

ВГЧ в настоящее время рассматривается в качестве первичного патофизиологического механизма, который обуславливает возникновение и интенсивность абдоминальной боли и моторных нарушений кишечника при СРК

Выраженность висцеральной гиперчувствителыюсти хорошо коррелировала с симптомами СРК, а баллонно-дилатационный тест оказался легко воспроизводимым, высокоспецифичным и чувствительным методом исследования

В настоящее время СРК представляют как биопсихосоциальное функциональное

расстройство кишечника, в основе которого лежит взаимодействие двух основных механизмов психосоциального воздействия и сенсомоторной дисфункции, т е нарушения висцеральной чувствительности и двигательной активности

С современных позиций эффективный препарат для лечения СРК должен уменьшать ВГА Если препарат не влияет на ВГА, следует ожидать отсутствия клинического эффекта или кратковременный положительный ответ при его использовании

Адекватность лечения СРК сохраняет свою актуальность Отсутствует четкая стратегия терапии СРК На это указывают значительный разброс в предпочтениях выбора базисных препаратов, назначение лекарственных средств, эффективность которых в отношении коррекции проявлений СРК сомнительна

Наиболее распространенными средствами купирования болевого синдрома у больных СРК являются спазмолитики В настоящее время в арсенале врачей представлены спазмолитики различных фармакологических групп До настоящего времени не существует стандартизированного препарата выбора, доказавшего свою эффективность в протоколах исследований и по отдаленным результатам наблюдения Следует отметить так же, что СРК является гетерогенной нозологической единицей и включает в себя несколько форм с преобладанием диареи, с преобладанием запора и с преобладанием боли и метеоризма В подавляющем большинстве исследований по эффективности препаратов оценивалось их влияние на симптомы вне зависимости от клинической формы СРК, и в литературе нет полной информации об эффективности спазмолитиков при лечении разных форм СРК Таким образом отсутствуют научные критерии выбора спазмолитика при лечении разных форм СРК Необходимость длительной терапии, эффективность которой в ходе лечения снижается, зачастую требует смены препарата Это диктует необходимость поиска новых патогенетически обоснованных методов лечения, которые бы воздействовали одновременно на ведущие звенья патогенеза (ВГЧ), повышали эффективность терапии и способствовали уменьшению количества одновременно назначаемых медикаментозных препаратов

Цель исследования Совершенствование лечебной тактики при СРК на основе сравнительной оценки клинической эффективности и влияния на висцеральную чувствительность спазмолитиков различных фармакологических групп

В соответствии с поставленной целью нами были определены следующие задачи

1 Провести сравнительное исследование клинической эффективности холинолитиков блокаторов кальциевых и натриевых каналов при различных клинических вариантах СРК

2 Оценить состояние висцеральной чувствительности у больных с различными формами СРК

3 Изучить динамику показателей висцеральной чувствительности на фоне лечения холинолитиками, блокаторами кальциевых и натриевых каналов при различных клинических вариантах СРК

4 Изучить качество жизни у больных различными клиническими вариантами СРК на фоне лечения холинолитиками, блокаторами кальциевых и натриевых каналов

Научная новизна исследования

1 Впервые изучена взаимосвязь клинического эффекта м-холиноблокаторов, блокаторов натриевых и кальциевых каналов с показателями висцеральной чувствительности у больных с различными клиническими формами СРК

2 Впервые метод исследования висцеральной чувствительности использован в качестве контроля проводимой терапии

3 Впервые проведено сравнительное исследование клинической эффективности спазмолитиков разных фармакологических групп у больных с различными клиническими формами СРК

Практическая значимость результатов исследования

1 Доказана возможность использования баллоно-дилатационного теста для определения эффективности проводимой терапии

2 Определено место м-холиноблокаторов, блокаторов натриевых и кальциевых каналов в терапии различных клинических форм СРК

3 Доказана необоснованность применения спазмолитиков для лечения СРК в качестве монотерапии

Основные положения, выносимые на защиту

] Висцеральная гиперчувствительность выявляется у всех больных синдромом раздраженного кишечника

2 Спазмолитики различных фармакологических групп влияют на показатели висцеральной чувствительности избирательно в зависимости от клинического формы синдрома раздраженного кишечника

3 Метод исследования висцеральной чувствительности может быть использован в качестве контроля эффективности проводимой терапии

4 Спазмолитики в качестве монотерапии при лечении СРК не

оказывают заметного влияния на частоту стула и качество жизни пациентов

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции ФГУ ГНЦ колопроктологии Росмедтехнологий и ЦНИИ Гастроэнтерологии 05 сентября 2007года Материалы диссертации доложены на Левитановских чтениях в ГНЦ колопроктологии (Москва 2005г), всемирном конгрессе гастроэнтерологов - стендовый доклад (Канада 2005г), съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва 2005г), ученом совете в ГНЦ колопроктологии (Москва 2005г), съезде по функциональным методам исследования «Москва 2005г», доклад на Гастронеделе-2006 (Москва 2006г), конкурсе молодых ученых на IX конгрессе «человек и лекарство» (Москва 2007г) Всего по материалам диссертации сделано 8 докладов

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в практику гастроэнтерологического отделения ФГУ ГНЦ колопроктологии, ЦНИИ гастроэнтрологии Департамента здравоохранения г Москвы

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 95 страницах машинописного текста состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций Иллюстрирована 30 таблицами, 8 4 рисунками Указатель литературы содержит 85 источников 34 отечественных и 51 зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования для достижения поставленной цели и задач нами обследовано 180 пациентов с диагнозом СРК, выставленным на основании Римских критериев II. Среди исследуемых пациентов преобладали женщины - 75,6% Средний возраст пациентов составил 46,66± 12,44 лет Большую часть пациентов составили люди в возрасте от 40 до 60 лет Давность заболевания составляла от 1 года до 4 лет, среднее значение в группе 26,6 ± 12,0 месяцев

81,9% пациентов имели сопутствующие заболевания Среди гастроэнтерологических заболеваний чаще всего встречались хронические гастриты и дуодениты (п=45) Наличие в анамнезе у пациентов язвенной болезни желудка или 12-перстной кишки (п=4) было

основанием для обязательной эзофагогастродуоденоскопии, и только

эндоскопическая ремиссия в сочетании с клинической ремиссией позволила включить их в группу СРК

Оперативные вмешательства на органах брюшной полости и малого таза имелись в анамнезе у 39 пациентов (21 6%) апиендэктомия (п=16) гистерэктомия по поводу миомы (п=12), резекция яичников по поводу кист (п=3), холецистэктомия (п=8)

Все пациенты наблюдались с момента первичного обращения в поликлиническое или гастроэнтерологическое отделение ГНЦ колопроктологии На начальном этапе, после опроса жалоб и анамнеза, общего осмотра, все пациенты проходили проктологический осмотр с пальцевым исследованием per rectum и ректороманоскопией Обязательным методом дифференциальной диагностики у больных с СРК являлась колоноскопия Колоноскопия выполнялась в отделении эндоскопии ГНЦ колопроктологии (руководитель - доктор мед наук В В Веселое) Использовались колоноскопы «Olympus», ЭВИС-2002 видео, PENTAX, СФ20

Все пациенты были разделены на 3 группы по 60 человек по исследуемым препаратам Каждая из групп включала в себя 3 подгруппы по 20 человек

• больные СРК с преобладанием запоров

• больные СРК с преобладанием диареи

• больные СРК с преобладанием боли и метеоризма

Первая группа больных в течение 2 недель в качестве спазмолитика применяла препарат из группы м-холиноблокаторов (Бускопан 60мг в сутки)

Вторая группа больных принимала препарат из группы блока торов Na-каналов (Дюспаталин 200мг в сутки)

Третья группа больных использовала препарат из группы блокаторов Са-каналов (Дицетел 300мг в сутки) так же в течение 2 недель

Всем больным до и после терапии было предложено оценить интенсивность болевого синдрома с помощью визуально-аналоговой шкалы абдоминальной боли Шкала представляет собой градуированную линию 200 мм, где 0 соответствует отсутствию боли, 200 - нестерпимая боль Пациент, после предварительного объяснения врача о назначении шкалы, самостоятельно отмечал на шкале тот уровень интенсивности болевого синдрома, который по его ощущениям у него присутствовал в течение нескольких предыдущих дней Для объективизации данных о болевом синдроме нами использовался баллонно-дилатационный тест Это единственная в настоящее время методика, позволяющая определить уровень болевого порога в прямой кишке. Исследование проводилось на системе для анализа и регистрации функциональных параметров желудочно-кишечного тракта человека «PC POLIGRAF» («Medtronic A\S» Дания) Суть методики заключается во введении в прямую кишку латексного баллончика, который

ступенчато заполняется воздухом Давление в баллончике определяется с помощью манометрического блока Минимальное давление, при котором у пациента возникает боль соответствует болевому порогу прямой кишки

Оценка эффективности проводимой терапии так же базировалась на изучении влияния исследуемых препаратов на основные клинические симптомы СРК - частоту стула и метеоризм

В группе больных СРК с преобладанием запора использовалась бальная оценка тяжести запора (таблица 1)

Таблица 1 Система балльной оценки тяжести запора

Признак Характеристика Баллы

Самостоятельный стул - постоянно 0

- временами 1

- не отмечается 2

Позывы на дефекацию - постоянно 0

- временами 1

- не отмечаются 2

Применение слабительных средств - не использует 0

- временами 1

- постоянно

- снижение эффекта 2 3

Использование очистительных клизм - не использует 0

- временами 1

- постоянно

- снижение эффекта 2 3

Натуживание при дефекации - не отмечается 0

- временами 1

- постоянно

2

Плотный /фрагментированный кал - не отмечается 0

- временами 1

- постоянно

2

Ощущение неполного опорожнения - не отмечается 0

при дефекации - временами 1

- постоянно

2

Боли в животе на высоте запора - не отмечаются 0

- временами 1

- постоянно

2

Давность запоров - нет или до 1 года 0

-1-5 лет

- 5 - 10 лет

- 10-20 лет 2

- свыше 20 лет 3

4

В группе больных СРК с преобладанием диареи оценка эффективности препаратов производилась по двум параметрам - частоте и консистенции стула (таблица 2)

Таблица 2 Бальная оценка тяжести диареи у больных СРК

Признак Характеристика Баллы

Частота стула - Число актов дефекации, нормальное для 0

данного пациента 1

- На 1 - 2 раза чаще, чем обычно (в день)

- На 3 - 4 раза чаше, чем обычно (в день)

- > На 5 раз чаще, чем обычно (в день) 3

Консистенция стула - оформленный 0

- кашицеобразный 1

- жидкий

- водянистый 3

Динамика клинических симптомов больных СРК с преобладанием боли и метеоризма также оценивалась по двум параметрам - выраженности метеоризма и урчания в животе (таблица 3)

Таблица 3 Бальная оценка тяжести метеоризма у больных СРК

Признак Характеристика Баллы

Метеоризм отсутствует 0

незначительный 1

2

умеренный

выраженный 3

Урчание в животе отсутствует 0

незначительное 1

2

умеренное

выраженное 3

Для оценки качества жизни и определения уровня социально-психологической дезадаптации на фоне СРК, проводилось анкетирование по опроснику [ВЯС^ОЬ Вопросник 1В8(ЗОЬ включает в себя 9 разделов, характеризующих влияние кишечных симптомов на различные стороны жизни человека Это эмоциональная сфера, психическое здоровье, сон, тонус, физическая активность, питание, социальная сфера, сексуальные отношения, характеристика основной деятельности Максимальное количество баллов за каждый раздел -100 Чем ниже полученная оценка, тем хуже качество жизни по данному показателю Общая оценка может быть получена путем суммирования или определения средней величины Всего вопросник содержит 30 пунктов Имеется 5 или 6 градаций ответа Вопросник заполняется самим пациентом по данным за последние 4 недели

Статистический анализ количественных данных проводился при нормальном распределении данных методом двустороннего критерия Стьюдента, для случаев «до-после» в одной группе -парным критерием Стьюдента, при несимметричном распределении - методом Манна-Уитни (Т-тест) Для определения статистических различий и зависимостей использовались компьютерные программы обработки и визуализации данных «Рптег оГ В1ск1ап*пс<; 4 03», '^атнса 5 1" и "$1а1£гарЬю5 Р1и* 2 1"

Результаты исследования.

По субъективным ощущениям наиболее выраженный болевой синдром до лечения отмечался у больных СРК с преобладанием боли и метеоризма Согласно визуально-аналоговой шкале абдоминальной боли средний балл интенсивности болевого синдрома у этой группы больных составил 74,95+12,34 Следует отметить, что ни один пациент не оценил свой болевой синдром более чем в половину визуально-аналоговой шкалы - из 200 возможных баллов самым высоким показателем явились 99 и 88 баллов в группе больных СРК с преобладанием боли и

метеоризма Пациенты в двух других группах оценивали болевой синдром почти в половину ниже, чем пациенты первой группы Так в группе больных СРК с преобладанием поноса средний балл интенсивности болевого синдрома составил 42,2, в группе с преобладанием запора он был еще ниже и составил 23 18 балла После проведения курса терапии м-холиноблокатором болевой синдром уменьшился во всех группах больных Наиболее выраженный эффект наблюдался в группе больных СРК с преобладанием поноса Средний балл интенсивности болевого синдрома после лечения в группе с преобладанием поноса снизился до 1,65, у 70% пациентов полностью купировался болевой синдром В группе больных с преобладанием боли и метеоризма по субъективным данным пациентов интенсивность боли в среднем уменьшилась до 16,9 балла, а в группе больных СРК с преобладанием запора до 10 1 баллов, болевой синдром полностью купировался у 10% в группе больных с преобладанием боли и метеоризма В группе больных с преобладанием запора болевой синдром ни у одного больного полностью не купировался

Вторая группа больных, получавших блокатор Na-каналов, также использовала визуально-аналоговую шкалу абдоминальной боли для оценки интенсивности болевого синдрома Наиболее выраженный болевой синдром отмечался у больных СРК с преобладанием боли и метеоризма, в среднем болевой синдром оценивался пациентами на 60,8 баллов В группе больных СРК с преобладанием диареи средний балл интенсивности болевого синдрома составил 36,65 баллов, в группе с преобладанием запора - 23 4 балла

После проведения курса терапии блокатором Na-каналов болевой синдром уменьшился во всех группах больных Наиболее выраженный эффект наблюдался в группе больных СРК с преобладанием запора Средний балл интенсивности болевого синдрома после лечения в группе с преобладанием запора снизился до 1 8 у 65% пациентов полностью купировался болевой синдром В группе больных с преобладанием боли и метеоризма по субъективным данным пациентов интенсивность боли в среднем уменьшилась до 15,75 баллов а в группе больных СРК с преобладанием диареи до 9 9 баллов, болевой синдром полностью купировался у 20% в группе больных с преобладанием диареи В группе больных с преобладанием боли и метеоризма болевой синдром ни у одного больного полностью не купировался

Третья группа больных принимала в качестве монотерапии блокатор кальциевых каналов Наиболее выраженный болевой синдром отмечался у больных СРК с преобладанием боли и метеоризма, в среднем болевой синдром оценивался пациентами на 62,5 балла В группе больных СРК с преобладанием диареи средний балл интенсивности болевого синдрома составил 32,7 балла, в группе с преобладанием запора - 28,35 баллов После использования в качестве монотерапи блокатора Са-каналов болевой синдром уменьшился во всех группах больных Наиболее выраженный эффект наблюдался в группе больных СРК с преобладанием боли и

метеоризма Средний балл интенсивности болевого синдрома после лечения в группе с преобладанием боли и метеоризма снизился до 8,45, у 40% пациентов полностью купировался болевой синдром В группе больных с преобладанием диареи по субъективным данным пациентов интенсивность боли в среднем уменьшилась до 7,45 баллов, а в группе больных СРК с преобладанием запора до 17,45 баллов, болевой синдром полностью купировался у 25% в группе больных с преобладанием диареи и у 5% больных в группе с преобладанием запора

Помимо болевого синдрома, проводилась оценка влияния препаратов на частоту стула, консистенцию кала, выраженность метеоризма

Группу больных СРК с преобладанием запора составили 60 человек Тяжесть запора до и после терапии оценивалась по бальной шкале Учитывая, что минимальный балл, характеризующий запор, составлял по шкале 4 а максимальный балл по шкале равнялся 22, отмечено, что все пациенты группы получили оценки тяжести запора в средней зоне шкалы, в диапазоне от 8 до 13 баллов включительно Средний балл составил 10,6± 2,5 балла После проведенного лечения в целом по группе тяжесть запоров уменьшилась незначительно и составила в баллах 9 9±2 2 Во всех группах больных, принимавших различные препараты не отмечено выраженного влияния на запор Наибольший эффект наблюдался в группе больных СРК с преобладанием запоров, принимавших блокатор Ыа-каналов В этой группе больных тяжесть запора после лечения уменьшилась и составила в баллах 8 8±2,0, однако статистически снижение тяжести запора не было достоверным (р>0,05)

Следующая группа больных составляла 60 пациентов с СРК с преобладанием диареи В данной группе больных оценивались два симптома - частота и консистенция стула Максимально возможный балл был равен 6, минимальный 2 Менее двух баллов свидетельствовало об отсутствии диареи Средний балл в целом по группе составил 4,2± 0,8 балла После проведенного лечения в среднем бальная оценка диареи у больных составила 3,6±1 1 балла, что не являюсь статистически достоверным (р>0,05) Следует отметить, что в группе больных, принимавших м-холииноблокатор, произошло более выраженное уменьшение клинических симптомов в основном за счет уменьшения частоты стула - у 50% пациентов частота уменьшилась до 2-3 раз в сутки, то есть на 1 балл Таким образом, средний балл после терапии составил в этой группе 2,9± 1,1 баллов В группах больных принимавших блокатор Ыа-каналов и блокатор Са-каналов уменьшение клинических симптомов было незначительным и средние баллы после терапии составили 3 8± 1,2 и 3,9± 1,1 соответственно

В группе больных СРК с преобладанием боли и метеоризма оценивалась выраженность метеоризма и урчания в животе Также как в группе больных СРК с преобладанием диареи максимальный балл был равен 6, минимальный 1 Большинство больных (75%) отмечало умеренно выраженный метеоризм, 20% пациентов оценивали метеоризм как незначительно

выраженный и 5% как выраженный Ни один пациент не расценил чувство урчания в животе как выраженное 75% пациентов оценили чувство урчания в животе как умеренно выраженное и 25% как незначительно выраженное Средний балл составил 3,9± 0,2 После лечения средний балл в целом по группе уменьшился незначительно и составил 3 6+ 0,2 балла Наиболее заметно уменьшился метеоризм и чувство урчания в животе в группе больных, принимавших блокатор Са-каналов В этой группе средний балл после лечения составил 2 8± 0 2, однако статистической достоверности не было выявлено (р>0,05)

В нашем исследовании у всех больных СРК до лечения была выявлена висцеральная гиперчувствительность Средняя величина болевого порога в целом по группе больных СРК составила 29 65 мм рт ст При варианте СРК с преобладанием диареи наблюдалось более выраженное снижение болевого порога 23,14 ммртст по сравнению с вариантом СРК с преобладанием запора - 33,53 мм рт ст и вариантом с преобладанием боли метеоризма 30,4 мм рт ст Р< 0 05

До и после терапии всем больным определялся порог болевой чувствительности с помощью баллонно-дилатационного теста Полученные результаты представлены в таблице 4

Таблица 4 Показатели висцеральной чувствительности больных СРК до и после лечения

м-холиноблокатором

Клинические варианты СРК Болевой порог (мм рт ст) N>40 мм рт ст

Среднее до лечения Среднее после лечения Р

СРК с преобладанием боли и метеоризма (п=20) 32,49±1,34 38,56±2,56 <0 05

СРК с преобладанием запора (п=20) 35 53±2,34 37,71 ±1,65 <0,05

СРК с преобладанием диареи (п=20) 22,14±3,82 39,5+1,06 <0,05

Всего (п=60) 31 66±4 45 38,1+1,56 <0 05

После проведения курса терапии м-холиноблокатором отмечалось повышение порога болевой чувствительности в целом по всей группе, однако имелись и некоторые особенности Так в группе больных СРК с преобладанием запоров повышение порога болевой чувствительности было незначительным - среднее значение составило 37,71 мм рт ст Более того, у 8 (40%) пациентов порог чувствительности не изменился и ни у одного больного он не

достиг нормальных величин (>40мм рт ст) Обратная картина наблюдалась в группе больных СРК с преобладанием диареи Уровень болевого порога значительно вырос у всех больных (39 5 мм рт ст) и у 13 (65%) достиг нормальных величин В группе больных СРК с преобладанием боли и метеоризма уровень болевого порога в среднем повысился до 38,56мм рт ст и у 3 (15%) больных он достиг нормальных величин

Вторая группа больных СРК в качестве монотерапии принимала блокатор Иа-каналов и составила так же 60 человек - по 20 пациентов с каждым клиническим вариантом синдрома раздраженного кишечника Показатели висцеральной гиперчувствительности до лечения в среднем были сопоставимы с таковыми в первой группе (таблица 5)

Таблица 5 Показатели висцеральной чувствительности больных СРК до и после лечения блокатором №-каналов

Клинические варианты СРК Болевой порог (мм рт.ст) N>40 мм рт.ст.

Среднее до лечения Среднее после лечения Р

СРК с преобладанием боли и метеоризма (п=20) 30,79±2,85 36,75±3,35 <0,05

СРК с преобладанием запора (п=20) 33,09±2,15 39,46±1,55 <0,05

СРК с преобладанием диареи (п=20) 23,41±5,10 36,92±2,77 <0 05

Всего (п=60) 29,30±5,60 37,22±2,46 <0,05

После курса терапии блокатором №-каналов уровень болевого порога повысился во всех трех группах больных В отличие от группы больных СРК принимавших м-холиноблокатор, в группе принимавших блокатор Ыа-каналов наиболее выраженный эффект отмечен у пациентов с СРК с преобладанием запоров В этой группе больных порог болевой чувствительности в среднем после лечения составил 39,46 мм рт ст Так же именно в этой группе отмечено наибольшее число случаев достижения порога болевой чувствительности до нормальных величин - 10 (50%) В группах больных СРК с преобладанием диареи и боли и метеоризма повышение ботевого порога было не столь значительным и составило в среднем 36,92 и 36 75 мм рт ст соответственно Нормального значения болевого порога в этих группах достигнуто у 3 (15%) и 2 (10%) пациентов Следует отметить, что в группе больных с преобладанием боли и метеоризма у 2 пациентов (10%) уровень болевого порога после лечения не изменился

Третью группу составили 60 пациентов СРК, которые применяли в качестве монотерапии блокатор Са-каналов (таблица 6)

Таблица 6 Показатели висцеральной чувствительности больных СРК до и после лечения блокатором Са-каналов

Клинические варианты СРК Болевой порог (мм рт ст) N>40 мм рт.ст.

Среднее до лечения Среднее после лечения Р

СРК с преобладанием боли и метеоризма (п=20) 29,66±3,33 39,29±2,80 <0,05

СРК с преобладанием запора (п=20) 32,90±2,16 35,70±2,43 <0,05

СРК с преобладанием диареи (п=20) 24,46±3,45 37,36±2,73 <0 05

Всего (п=60) 29 28±3 84 37 68±3 56 <0,05

После курса терапии блокатором Са-каналов уровень болевого порога повысился во всех трех группах больных В отличие от двух предыдущих групп больных СРК, принимавших м-холиноблокатор и блокатор Ыа-каналов, в группе принимавших блокатор Са-каналов наиболее выраженный эффект отмечен у пациентов с СРК с преобладанием боли и метеоризма В этой группе больных порог болевой чувствительности в среднем после лечения составил 39,29 мм рт ст Так же именно в этой группе отмечено наибольшее число случаев достижения порога болевой чувствительности до нормальных величин - 11 (55%) В группах больных СРК с преобладанием диареи и запора повышение болевого порога было не большим и составило в среднем 37,36 и 35,7 мм рт ст соответственно Нормального значения болевой порог в группе больных СРК с преобладание диареи достиг у 4 (20%) пациентов В группе больных с преобладанием запора болевой порог нормальных величин не достиг ни у одного больного и у 6 пациентов (30%) уровень болевого порога после лечения не изменился

Важной характеристикой любого заболевания является степень снижения качества жизни у пациентов страдающих от него Нами было проведено исследование показателей качества жизни опросником 1ВЯ(}ОЬ

У больных СРК отмечались существенные изменения всех параметров качества жизни Балльная оценка пациентов варьировала от 33 до 84, составив в среднем 54,3 балла Особенно ощутимым было влияние заболевания на общий тонус и основную деятельность - больные СРК отмечали постоянное ощущение усталости что, главным образом, и находило у них

выражение в жалобах на «плохое самочувствие» Хотя для СРК характерно отсутствие симптоматики в ночное время, тем не менее мы выявили довольно существенные расстройства сна выражавшиеся в плохом засыпании, частом пробуждении и поверхностном сне Средние баллы по всем разделам опросника представлены в таблицах 7 8,9

Таблица 7 Показатели качества жизни при СРК на фоне лечения м-холиноблокатором

№ Разделы анкеты Оценка в баллах, М ± ш

До лечения После лечения

1 Эмоциональная сфера 61,0 ±2,9 75,6 ± 3 1

2 Психическое здоровье 63,4 ± 0,7 66,1 ±3 6

3 Сон 64,0 ±27 64,3 ± 4,8

4 Тонус 44,9 ± 3,6 46,1 ± 6,4

5 Физическая активность 57,0 ±4,4 57 6 ± 6,6

6 Питание 63 9 ± 2 9 63,3 ±36

7 Социальная сфера 52 0 ± 4,5 52,6 ±5,9

8 Основная деятельность 33,0 ±4,3 46,7 ± 5,3

9 Сексуальные отношения 52,4 ± 5,5 54,3 ± 7,6

£ Суммарная оценка 54,3 ± 2,4 61,3 ±3,3

Таблица 8 Показатели качества жизни при СРК на фоне лечения блокатором №-каналс

№ Разделы анкеты Оценка в баллах, М ± ш

До лечения После лечения

1 Эмоциональная сфера 62 0± 1,7 76 6 ±3,1

2 Психическое здоровье 62 4 ± 2 3 67,1 ±3,6

3 Сон 62,0 ± 2,3 64,3 ± 4,8

4 Тонус 40,9 ± 3,6 44,1 ±6,4

5 Физическая активность 54,0 ± 3,4 59,6 ± 6,6

6 Питание 68,9 ±2 9 68,9 ± 3,6

7 Социальная сфера 50.0 ± 3,5 52,6 ± 5,9

8 Основная деятепьность 35,0 ± 1,3 50,7 ±63

9 Сексуальные отношения 53,4 ±4,5 54,3 ± 7,6

X Суммарная оценка 53,6 ±3,4 65,3 ± 3,3

Таблица 9 Показатели качества жизни при СРК на фоне лечения блокатором Са-каналов

№ Разделы анкеты Оценка в баллах, М ± щ

До лечения После лечения

1 Эмоциональная сфера 60,6 ± 1,7 74,6 ±3,1

2 Психическое здоровье 60 9± 2,3 64,1 ±3,6

3 Сон 61,0 ±2,3 63,3 ± 4,8

4 Тонус 40 8 ± 3 6 42,1 ±64

5 Физическая активность 53,0 ±34 58 6 ±6 6

6 Питание 69 8 ± 2 9 69,9 ±36

7 Социальная сфера 51 3 + 3 5 53 6 ±5,9

8 Основная деятельность 34,3 ± 1 3 49 7 ± 6 3

9 Сексуальные отношения 52,4 ±4 5 54,3 ±76

£ Суммарная оценка 50 6 ± 3,4 62 5 ± 3 3

Как видно из таблиц, после проведенной двухнедельной терапии качество жизни больных существенно не изменилось Средний показатель составил 61,3 63 5 62,5 балла в трех группах Повышение качества жизни в основном происходило за счет эмоциональной сферы и основной деятельности, что, по-видимому, объясняется уменьшением болевого синдрома

Обобщая результаты проведенных исследований, мы пришли к выводу, что спазмолитики различных фармакологических групп влияют на клиническую картину СРК избирательно Вероятнее всего механизм формирования висцеральной гиперчувствителыюсти в различных подтипах СРК отличается друг от друга Именно поэтому препараты с разным механизмом действия влияют на определенные формы СРК То есть можно предположить, что в формировании висцеральной гиперчувствительности у больных СРК с преобладанием диареи наибольшую роль играют процессы, связанные с холинергической системой, поэтому препарат из группы м-холиноблокаторов наиболее эффективен в отношении лечения именно такой формы СРК ВГЧ при варианте течения СРК с преобладанием боли и метеоризма, скорее всего, связана с дисфункцией внутри- и внеклеточного кальциевого обмена, поэтому в данном случае наиболее эффективны блокаторы кальциевых каналов А патогенез ВГЧ при СРК с преобладанием запоров более связан с нарушением натриевого обмена на клеточном уровне, поэтому здесь ботее эффективен препарат из группы блокаторов натриевых каналов Однако, учитывая полученные данные о незначительном влиянии спазмолитиков на неболевые проявления СРК, использовать спазмолитики в качестве монотерапии нецелесообразно

ВЫВОДЫ

1 Эффективными препаратами для купирования болевого синдрома при СРК с преобладанием диареи являются холинолитики, которые полностью устраняют боль у 70% больных, при СРК с преобладанием запора - блокаторы натриевых каналов (устраняют боль в 65% случаев) и при СРК с преобладанием боли и метеоризма - блокаторы кальциевых каналов (купируют боль у 40% больных)

2 Холинолитики блокаторы натриевых и кальциевых каналов не оказывают статистически достоверного влияния на частоту стула и метеоризм у больных с различными клиническими вариантами СРК

3 При всех клинических вариантах СРК выявляется нарушение висцеральной чувствительности (порог болевой чувствительности 29 65±4,48 мм рт ст при норме 40 мм рт ст) Выраженное снижение порога болевой чувствительности отмечается при СРК с преобладанием диареи (23,14+5,88 мм ртст), менее выраженные изменения при СРК с преобладанием запора (33 53+3,21 мм рт ст) и СРК с преобладанием боли и метеоризма (30 4+3,84 мм рт ст)

4 Холинолитики блокаторы натриевых и кальциевых каналов уменьшают висцеральную чувствительность у больных с различными клиническими вариантами СРК У больных СРК с преобладанием диареи холинолитики превосходят по своему влиянию на висцеральную чувствительность блокаторы натриевых и кальциевых каналов (нормализация порога болевой чувствительности в 65% случаев) При СРК с преобладанием запора более эффективны блокаторы натриевых каналов (нормализация в 50% случаев) При СРК с преобладанием боли и метеоризма наиболее выраженное влияние оказывают блокаторы кальциевых каналов (нормализация у 55% больных)

5 Холинолитики, блокаторы натриевых и кальциевых каналов не оказывают статистически достоверного влияния на качество жизни у больных с различными вариантами СРК

Практические рекомендации

1 Для купирования болевого синдрома при СРК с преобладанием диареи рекомендуется использование спазмолитиков из группы м-холиноблокаторов (Бускопан)

2 При лечении СРК с преобладанием запоров следует применять спазмолитики из группы блокаторов натриевых каналов (Дюспаталин)

3 Препараты из группы блокаторов кальциевых каналов (Дицетел) наиболее эффективны при лечении СРК с преобладанием боли и метеоризма

4 Спазмолитики нецелесообразно использовать в качестве монотерапии при лечении синдрома раздраженного кишечника

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 П А Макарчук, О В Головенко, Т Л Михайлова Л Ф Подмаренкова «Динамика клинических симптомов и показателей висцеральной чувствительности у больных СРК при лечении Метеоспазмилом» Журнал «Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология», 2005, N1

2 Головенко О В , Михайлова Т Л , Плдмаренкова Л Ф , Макарчук П А «Клиническое значение висцеральной гиперчувствитетьности при синдроме разждраженного кишечника» Журнал «Колопроктология», 2004, N3(9)

Актуальность проблемы

Синдром раздраженного кишечника (СРК) является наиболее распространенной патологией среди функциональных заболеваний кишечника. Частота СРК в общей популяции населения колеблется от 8% до 30%. [12,78,41,38,45] При этом следует учитывать, что 2\3 лиц, испытывающих симптомы СРК, к врачам не обращается.[27] Кроме того, обращаемость к врачам так же зависит от социального положения и культурного уровня населения. Так в странах Европы распространенность СРК достигает 30%, в то время как в странах Восточно-Азиатского региона (Иран, Таиланд) составляет 3-4%. Пик заболеваемости приходится на молодой трудоспособный возраст-30-40 лет. [47,60,72]

Высокая частота заболевания и поражение им лиц наиболее трудоспособного возраста определяют существенную клиническую и социальную значимость данного синдрома. [25]

Поводом для обращения за врачебной помощью у больных СРК в 80% случаев является болевой синдром. Абдоминальная боль является обязательным компонентом клинической картины СРК. Она имеет широкий спектр интенсивности от легкого дискомфорта, терпимой ноющей боли до интенсивной постоянной схваткообразной боли и даже нестерпимой острой боли, имитирующей клиническую картину синдрома кишечной псевдообструкции (синдрома Огилви). [30] Поток больных СРК распределяется следующим образом: подавляющее большинство, 55% пациентов, впервые обращаются к участковым терапевтам, составляя 12% от всего количества больных. 25% пациентов впервые приходят к гастроэнтерологу, составляя 28% контингента больных, наблюдающихся у гастроэнтеролога. 50% рабочего времени врача-гастроэнтеролога уходит на лечение больных с СРК. Примерно 15% больных изначально обращаются к психиатру по поводу той или иной психопатологии, сопровождающей течение СРК. 5% больных попадают к врачам других специальностей - чаще всего к гинекологам, хирургам, эндокринологам. [32]

Заболевание наносит как прямой экономический ущерб, определяемый затратами на обследование и лечение таких пациентов, так и непрямой, связанный с компенсацией временной нетрудоспособности больных. [7]

Так, по оценке Американской Ассоциации Гастроэнтерологов, затраты на диагностику и лечение СРК, включая экономический ущерб от 13 (в среднем) нерабочих дней по состоянию здоровья, в 1998г составили 1,6 млрд. долларов США. При этом по данным других литературных источников эти цифры варьируют от 8 до 20 млрд. долларов США.[37,73] В России по данным исследования Черногоровой М.В. пребывание больных СРК на больничном листе составило 5 дней у гастроэнтеролога, и 17 дней в терапевтическом кабинете. При этом госпитализация больных терапевтами проводится достоверно чаще (71%), без наличия соответствующих показаний, что является экономически нецелесообразным. [32]

Диагностика СРК остается серьезной проблемой в гастроэнтерологии. Так как этиология СРК по-прежнему неизвестна, этот диагноз выставляется на основании совокупности клинических симптомов. В настоящее время это Римские критерии II. [4,80,77,54] Продолжаются упорные поиски специфических биологических маркеров СРК. С 70-х годов XX века СРК рассматривается как первичное нарушение моторики толстой кишки (дискинезия толстой кишки), а клинические симптомы (запор, диарея, метеоризм, абдоминальная боль) как следствие дискинезии. В течение последующих 20 лет в результате интенсивных патофизиологических исследований было показано, что дискинезия толстой кишки не является специфическим патофизиогическим маркером СРК, а может встречаться при широком спектре органических заболеваний, и даже у практически здоровых людей. [83,82,59,57] В 90е годы XX века у больных СРК был обнаружен патофизиологический феномен висцеральной гиперчувствительности (ВГЧ).

Висцеральная гиперчувствительность - это повышенная чувствительность к периферическим стимулам (механическим, термическим, химическим и др.), проявляющаяся возникновением болевых ощущений, моторных и секреторных нарушений в ответ на допороговые стимулы.

Одним из проявлений висцеральной гиперчувствительности является висцеральная гипералгезия (ВГА).

ВГЧ в настоящее время рассматривается, в качестве первичного патофизиологического механизма, который обуславливает возникновение и интенсивность абдоминальной боли и моторных нарушений кишечника при СРК. [4,84,85]

Патогенные факторы, которые приводят к формированию у больного ВГЧ, рассматриваются как возможные этиологические факторы СРК. Это -стрессы, кишечные инфекции, физические перегрузки, патологические наследственные особенности. Эти патогенные факторы вызывают ВГЧ за счет влияния на синтез и освобождение различных биологически активных веществ, обладающих свойствами нейромедиаторов, которые, в свою очередь, оказывают влияние на моторику и секрецию кишечника.

Выраженность висцеральной гиперчувствительности хорошо коррелировала с симптомами СРК, а баллонно-дилатационный тест оказался легко воспроизводимым, высокоспецифичным и чувствительным методом исследования. [4,57,41 ]

В настоящее время СРК представляют как биопсихосоциальное функциональное расстройство кишечника, в основе которого лежит взаимодействие двух основных механизмов: психосоциального воздействия и сенсомоторной дисфункции, т.е. нарушения висцеральной чувствительности и двигательной активности. [12]

После выявления у больных СРК висцеральной гипералгезии не стихают споры о ее клиническом значении. Некоторые специалисты считают ее абсолютным патофизиологическим маркером СРК. [39] По их мнению, отсутствие у больного висцеральной гипералгезии исключает диагноз СРК. Однако другие авторы утверждают, что у многих больных с типичной клинической картиной СРК висцеральная гипералгезия отсутствует. [44]

Несмотря на отсутствие единого мнения о диагностической значимости ВГА у больных СРК, нельзя недооценивать роль определения ВГА в качестве контроля эффективности проводимой терапии. С современных позиций эффективный препарат для лечения СРК должен уменьшать ВГА. Если препарат не влияет на ВГА, следует ожидать отсутствия клинического эффекта или кратковременный положительный ответ при его использовании.

Адекватность лечения СРК сохраняет свою-актуальность. Отсутствует четкая стратегия терапии СРК. На это указывают: значительный разброс в предпочтениях выбора базисных препаратов, назначение лекарственных средств, эффективность которых в отношении коррекции проявлений СРК сомнительна[34]. Наиболее популярными мерами по медикаментозному лечению СРК, которые терапевты рекомендуют своим пациентам, являются спазмолитики (75%), седативные (62,5%), ферментные препараты (60,4%) и пробиотики (54,1%). Независимо от возраста и стажа работы большинство врачей обосновывали свой выбор ссылками на международные рекомендации (66,6%) или журнальные публикации (52%). Спектр лекарственных средств практически не зависел от клинического варианта заболевания. Среди назначений врачей поликлиник лидируют ферменты (76%), далее спазмолитики (64%), прокинетики (60%), пробиотики (60%) [34].

Наиболее распространенными средствами купирования болевого синдрома у больных СРК являются спазмолитики. В настоящее время в арсенале врачей представлены спазмолитики различных фармакологических групп. До настоящего времени не существует стандартизированного препарата выбора, доказавшего свою эффективность в протоколах исследований и по отдаленным результатам наблюдения [23]. Следует отметить так же, что СРК является гетерогенной нозологической единицей и включает в себя несколько форм: с преобладанием диареи, с преобладанием запора и с преобладанием боли и метеоризма. В подавляющем большинстве исследований по эффективности препаратов оценивалось их влияние на симптомы вне зависимости от клинической формы СРК и в литературе нет полной информации об эффективности спазмолитиков при лечении разных форм СРК. Таким образом, отсутствуют научные критерии выбора спазмолитика при лечении разных форм СРК. Необходимость длительной терапии, эффективность которой в ходе лечения снижается, зачастую требует смены препарата. Это диктует необходимость поиска новых патогенетически обоснованных методов лечения, которые бы воздействовали одновременно на ведущие звенья патогенеза (ВГЧ), повышали эффективность терапии и способствовали уменьшению количества одновременно назначаемых медикаментозных препаратов.

Цель работы:

Совершенствование лечебной тактики при СРК на основе сравнительной оценки клинической эффективности и влияния на висцеральную чувствительность спазмолитиков различных фармакологических групп.

Задачи:

1. Провести сравнительное исследование клинической эффективности холинолитиков, блокаторов кальциевых и натриевых каналов при различных клинических вариантах СРК

2. Оценить состояние висцеральной чувствительности у больных с различными формами СРК

3. Изучить динамику показателей висцеральной чувствительности на фоне лечения холинолитиками, блокаторами кальциевых и натриевых каналов при различных клинических вариантах СРК

4. Изучить качество жизни у больных различными клиническими вариантами СРК на фоне лечения холинолитиками, блокаторами кальциевых и натриевых каналов

Научная новизна

1. Впервые изучена взаимосвязь клинического эффекта м-холиноблокаторов, блокаторов натриевых и кальциевых каналов с показателями висцеральной чувствительности у больных с различными клиническими формами СРК.

2. Впервые метод исследования висцеральной чувствительности использован в качестве контроля проводимой терапии.

3. Впервые проведено сравнительное исследование клинической эффективности спазмолитиков разных фармакологических групп у больных с различными клиническими формами СРК

Практическая значимость

1. Доказана возможность использования баллоно-дилатационного теста для определения эффективности проводимой терапии

2. Определено место м-холиноблокаторов, блокаторов натриевых и кальциевых каналов в терапии различных клинических форм СРК

3. Доказана необоснованность применения спазмолитиков для лечения СРК в качестве монотерапии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Висцеральная гиперчувствительность выявляется у всех больных синдромом раздраженного кишечника

2. Спазмолитики различных фармакологических групп влияют на показатели висцеральной чувствительности избирательно в зависимости от клинического формы синдрома раздраженного кишечника

3. Метод исследования висцеральной чувствительности может быть использован в качестве контроля эффективности проводимой терапии

4. Спазмолитики в качестве монотерапии при лечении СРК не оказывают заметного влияния на частоту стула и качество жизни пациентов

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции ФГУ ГНЦ колопроктологии Росмедтехнологий и ЦНИИ Гастроэнтерологии 05 сентября 2007года.

ВЫВОДЫ

1. Эффективными препаратами для купирования болевого синдрома при СРК с преобладанием диареи являются холинолитики, которые полностью устраняют боль у 70% больных, при СРК с преобладанием запора - блокаторы натриевых каналов (устраняют боль в 65% случаев) и при СРК с преобладанием боли и метеоризма - блокаторы кальциевых каналов (купируют боль у 40% больных)

2. Холинолитики, блокаторы натриевых и кальциевых каналов не оказывают статистически достоверного влияния на частоту стула и метеоризм у больных с различными клиническими вариантами СРК.

3. При всех клинических вариантах СРК выявляется нарушение висцеральной чувствительности (порог болевой чувствительности 29,65±4,48 мм рт.ст, при норме 40 мм.рт.ст). Выраженное снижение порога болевой чувствительности отмечается при СРК с преобладанием диареи (23,14±5,88 мм рт.ст.), менее выраженные изменения при СРК с преобладанием запора (33,53±3,21 мм рт ст) и СРК с преобладанием боли и метеоризма (30,4±3,84 мм рт.ст)

4. Холинолитики, блокаторы натриевых и кальциевых каналов уменьшают висцеральную чувствительность у больных с различными клиническими вариантами СРК. У больных СРК с преобладанием диареи холинолитики превосходят по своему влиянию на висцеральную чувствительность блокаторы натриевых и кальциевых каналов (нормализация порога болевой чувствительности в 65% случаев). При СРК с преобладанием запора более эффективны блокаторы натриевых каналов (нормализация в 50% случаев). При СРК с преобладанием боли и метеоризма наиболее выраженное влияние оказывают блокаторы кальциевых каналов (нормализация у 55% больных)

5. Холинолитики, блокаторы натриевых и кальциевых каналов не оказывают статистически достоверного влияния на качество жизни у больных с различными вариантами СРК.