Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Современные аспекты этиопатогенеза, клинического течения и терапии острой тромбоцитопенической пурпуры у детей

На правах рукописи.

Петров Виктор Юрьевич

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЭТИОПАТОГЕНЕЗА, КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ТЕРАПИИ ОСТРОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЫ У ДЕТЕЙ.

14.00.29 - гематология и переливание крови 14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук.

Москва. 2005.

Работа выполнена в отделе Геморрагические болезни с центром гемофилии НИИ детской гематологии МЗ и СР РФ (дир. НИИ ДГ -член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, проф. А.Г. Румянцев), а также на кафедре пропедевтики детских болезней РГМУ (зав. кафедрой - доктор медицинских наук, проф. В.А. Филин). Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный работникздравоохранения Л.Н. Якунина

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор, лауреат Государственной премии, лауреат премии Совета Министров

Н.А. Финогенова К.И. Григорьев

В.А. Макаров

Ведущее учреждение .

Научный центр здоровья детей РАМН.

Защита состоит«

5 года

_час на заседании диссертационного совета (Д 208.050.01)

НИИ ДГ (117997, Москва, ГСП-7, Ленинский проспект, д. 117, к. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ ДГ.

Автореферат разослан

года.

в

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор В.М. Чернов

Актуальность проблемы. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) - аутоиммунное заболевание крови, характеризующееся снижением уровня тромбоцитов < 150х105/л вследствие образования антител к собственным тромбоцитам больного и преждевременным их разрушением макрофагально-моноцитарной системой и проявляющееся кожным геморрагическим синдромом (петехии, пурпура, экхимозы) и различными кровотечениями из слизистых оболочек.

Острая форма тромбоцитопенической пурпуры у детей является наиболее распространенным вариантом заболевания, с частотой встречаемости, по данным разных авторов, в разных странах от 1,52:100 000 (У.А. Алтыбаев, 1984) до 3-4:10 000 случаев в год среди детей до 15 лет (Т. Kuehne, 2003).

Несмотря на то, что ИТП впервые была описана еще в ХУШ веке, многие вопросы остаются спорными и недостаточно изученными.

В последнее десятилетие отмечается отчетливая тенденция к росту хронически текущего заболевания, тогда как ранее, острая форма ИТП считалась прогностически наиболее благоприятной и зачастую требовала только симптоматической терапии (А.В. Мазурин, 1971, Н.П. Шабалов, 1977). Среди провоцирующих факторов, в основном, рассматриваются различные вирусные инфекции, в том числе и детские. Ряд зарубежных авторов указывают на влияние вакцинных препаратов в развитии тромбоцитопенической пурпуры у детей (LS. Агуа, 1993, Е. Auгteг, 1996, А.Р. Jonville-Beгa, 1996); в отечественной литературе таких публикаций нет.

В последнее время нами отмечено увеличение частоты возникновения вакциноиндуцированной ИТП у детей, как осложнения профилактических прививок. Кроме того, нами наблюдались случаи развития ИТП у детей после введения туберкулина (пробы Манту).

На сегодняшний день отсутствуют единые подходы к лечению острой ИТП, не выработаны четкие критерии по выбору метода и схем терапии.

Поэтому мы решили изучить современное состояние проблемы острой формы ИТП у детей, влияние этиопатогенетических факторов, в том числе и вакцин, на развитие заболевания; причины развития подобных осложнений, изучить особенности иммунной системы детей с ИТП и отличия в течении вакциноиндуцированной ИТП от ИТП, вызванной другими факторами; выработать алгоритмы подхода к терапии и прогнозу заболевания в зависимости от этиопатогенетического фактора, вызвавшего его, определить возможные причины хронизации ИТП у детей.

Цель исследования изучить особенности этиопатогенеза, клинического течения и терапии острой тромбоцитопенической пурпуры у детей на современном этапе; выработать программу реабилитации детей, перенесших ИТП.

Задачами исследования являлись:

1. Установить значимые этиопатогенетические факторы развития острой ИТП у детей на современном этапе.

2. Установить частоту и причины развития вакциноиндуцированной ИТП у детей.

3. Изучить особенности иммунной системы у детей с ИТП.

4. Изучить особенности клинической картины ИТП у детей на современном этапе, установить причины и частоту хронизации заболевания.

5. Разработать алгоритмы обследования, лечения, диспансерного наблюдения детей с острой формой ИТП.

6. Разработать программу реабилитации детей «групп риска» по развитию ИТП. Определить тактику вакцинопрофилактики у детей, перенесших ИТП.

Научная новизна исследования.

Впервые на большой группе детей изучена частота встречаемости острой ИТП у детей, в т.ч. вакциноиндуцированной. Показаны особенности иммунного статуса у пациентов с вакцино- и вирусиндуцированной ИТП, отражающие влияние этиологических факторов и глубину аутоиммунизации.

Впервые продемонстрирована роль туберкулина (проба Манту) как этиопатогенетического фактора развития ИТП у детей.

Доказана роль оппортунистстических инфекций в хронизации ИТП у детей.

Разработаны алгоритмы терапии острой ИТП у детей с учетом этиопатогенетических факторов, являющиеся эффективными на современном этапе.

Разработаны и предложены в практику программа ведения детей «групп риска» по развитию ИТП, а также тактика вакцинопрофилактики у больных, перенесших ИТП.

Практическая ценность работы.

Установленные различия в течении ИТП в зависимости от этиопатогенетических факторов свидетельствуют о

целесообразности дифференцированного подхода к терапии ИТП. Даны алгоритмы диагностики и лечения ИТП, которые позволяют значительно снизить процент хронизации, а представленные принципы реабилитации - улучшить качество жизни и уменьшить вероятность кризов ИТП. Выработана тактика вакцинации детей, перенесших ИТП, что позволяет не только сократить риск рецидива заболевания у них, но и обеспечить профилактику ряда инфекций в этой группе детей.

Внедрение в практику. Результаты настоящего исследования и основные положения диссертации внедрены в практику диагностики и лечения детей с ИТП гематологического отделения Измайловской

ДГКБ г. Москвы и консультативно-диагностического гематологического центра г. Москвы.

Апробация работы. Диссертация апробирована 6 октября 2004 года на совместной научно-практической конференции НИИ детской гематологии МЗ РФ, кафедры пропедевтики детских болезней РГМУ и Измайловской ДГКБ (Москва). По материалам диссертации опубликовано 34 печатные работы, из них 17 в центральной и зарубежной печати.

Основные положения диссертации доложены на VII Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Современные тенденции развития педиатрии и подготовки врачей-педиатров» (Москва, 2000 г.), XIX Международном Конгрессе «Тромбоз и гемостаз» (Бирмингем, Великобритания, 2003 г.), 44-й Научной конференции Британского Союза гематологов (Кардифф, Великобритания, 2004 г.).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 287 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав описания собственных исследований и наблюдения больных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Текст иллюстрирован 19 таблицами, 55 рисунками и 2 схемами.

Библиография включает 90 источников отечественной и ПО зарубежной литературы.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ. Объем работы и методы исследования. Характеристика клинических

групп.

Ежегодно в отделение гематологии Измайловской детской городской клинической больницы г. Москвы (гл. врач А.П. Жарков) первично госпитализируются в среднем 165 детей с ИТП, из них

около половины - 83 (50,3%) составляют пациенты с первично выявленной острой формой заболевания. В 38% случаев причиной ИТП являются острые респираторные инфекции (ОРВИ, грипп), в 22% - детские инфекции, в 20,9% - наблюдается ИТП, ассоциированная с введением вакцин ив 19,1% случаев причину возникновения ИТП установить не удается.

Критериями включения в исследование являлись: возраст детей от 1 года до 15 лет, первично диагностированная острая форма ИТП, с длительностью течения не более 1 месяца от начала заболевания, наличие четкого предшествующего ИТП этиологического фактора, истинный характер ИТП, уровень тромбоцитов в периферической крови

Критериями исключения из исследования являлись: возраст детей младше 1 года и старше 15 лет, длительность течения ИТП до момента постановки диагноза более 1 месяца и хроническая форма ИТП, симптоматический характер тромбоцитопении при других заболеваниях крови и соединительной ткани, уровень тромбоцитов в периферической крови

Под нашим наблюдением за период с 1989 по 2003 годы на базе гематологического отделения Измайловской ДГКБ находилось 388 детей в возрасте от 1 года до 15 лет с различными вариантами острой формы ИТП. Все эти больные, в зависимости от выявленного этиопатогенетического фактора развития заболевания, были распределены на четыре группы наблюдения (рис. 1).

Рис 1. Распределение детей с острой формой ИШ по группам, в зависимости от этиопатогенетического фактора.

В 1-ю группу включено 96 детей с вакциноиндуцированной ИТП, во 2-ю - 23 ребенка с ИТП, индуцированной введением туберкулина (после пробы Манту), 3-ю группу составили 165 детей с ИТП, возникшей на фоне или после респираторных инфекций, 4-ю группу наблюдений составили 104 ребенка с ИТП, вызванной детскими инфекциями.

Методы исследования.

Кроме традиционных методов обследования (подробный анамнез, клиническое исследование, лабораторные исследования периферической крови, биохимии крови, анализ мочи, ультразвуковое исследование) проводился ряд специальных лабораторных и инструментальных методов обследования: исследование миелограммы, иммунного статуса больного (клеточный, гуморальный, специфический иммунитет), определение уровня анти-ДНК и антинуклеарного фактора, исследовалась кровь на наличие оппортунистических инфекций. Для подтверждения

диагноза, выбора тактики лечения и оценки эффективности терапии проводилось исследование антитромбоцитарных AT.

Для оценки полученных результатов мы использовали методы вариационной статистики. Устанавливали средний арифметический показатель и его среднюю ошибку (М + м), среднее квадратичное отклонение (+8), коэффициент корреляции ( г). Степень достоверности различий средних величин в сопоставляемых группах определялась путем использования критерия Стьюдента. Все расчеты произведены с помощью компьютерной программы Sigma Plot 4.0, (Jandel. Corp., США).

Результаты исследования и их обсуждение.

Среди больных 1-й группы (96 детей) развитие ИТП было отмечено у 25 детей (26%) после вакцинации против краснухи, у 17 (18%) -после АКДС (АДС) и противополиомиелитной вакцин, у 16 (17%) -после вакцинации против гриппа, у 12 (13%) - на фоне противокоревой вакцины, у 10 (10%) - после вакцинации против вирусного гепатита В, у 9 (9%) детей - на фоне туровых вакцинаций против полиомиелита, у 5 (5%) - после вакцинации против эпидемического паротита и у 2 детей (2%) после ревакцинации БЦЖ-вакциной (рис. 2).

БЦЖ 2%

п/паротита

п/полиомиел 9% п/гепати 10%

л/краснухи 26%

п/гриппа 17%

Рис. 2. Структура вакцинных препаратов, как провоцирующего фактора развития ИТП у детей.

Среди больных 3-й группы (165 детей) нами было выделено две подгруппы - дети с ИТП, возникшей на фоне или после перенесенных ОРВИ (89 больных) и дети с ИТП, индуцированной вирусами гриппа (76 больных)

Среди 104 больных 4-й группы (ИТП, ассоциированная с перенесенными детскими инфекциями) был 71 ребенок (68,3%) с ИТП после краснухи, 20 детей (19,2%) - после ветряной оспы, 11 пациентов (10,6%) - после скарлатины и 2 ребенка (1,9%) с ИТП, возникшей после коклюша (рис. 3).

и

Рис. 3. Структура детских инфекций, как провоцирующего фактора развития ИТП у детей.

При анализе возраста больных ИТП было выявлено, что у 33% детей ИТП возникала в возрасте от 1 года до 3 лет, практически с одинаковой частотой заболевание было отмечено у детей 4-6 и 12-15 лет (в 26% и 27,9% случаев соответственно). Значительно реже (у 13,1% детей) ИТП болели дети 7-11 лет (табл.). Таблица. Распределение детей с острой формой ИТП по возрасту.

Это было связано, во-первых, с режимом прививочного календаря и массивной вакцинацией детей этого возраста, а во-вторых, с ростом заболеваемости детей инфекционными заболеваниями, обусловленными особенностями иммунного ответа организма

обусловленными особенностями иммунного ответа организма ребенка в эти возрастные периоды, так называемыми «критическими периодами иммунной системы» (Ю.Е. Вельтищев, 2000).

При распределении по полу мальчиков и девочек было практически поровну 197 и 191 соответственно.

Сроки возникновения ИТП в целом по группам не зависели от провоцирующего фактора (рис. 4).

20

Рис. 4. Сроки возникновения острой ИТП у детей после воздействия этиологического фактора.

При вакциноиндуцированной ИТП заболевание начиналось в среднем на день, что укладывалось в значимые по развитию

поствакцинальных осложнений сроки. ИТП, провоцирующим моментом которой явилось введение туберкулина, возникало также как и при вакциноиндуцированной ИТП, на второй неделе от введения препарата (в среднем на день). У детей с ИТП,

возникшей после ОРВИ и гриппа, первые признаки заболевания были отмечены в среднем на 10 + 5,4 и 14 + 9,6 дни от начала респираторной инфекции. Более вариабельными сроки развития ИТП были в группе детей, провоцирующим моментом заболевания которых, послужили детские инфекции. Так, ранее всего ИТП развивалась у детей после перенесенной краснухи (в среднем на 7 + 4,3 день), что, по нашему мнению, было связано с наиболее агрессивным воздействием вируса краснухи, и способностью этого вируса встраиваться в мембрану тромбоцитов. Несколько позже, на день, ИТП возникала после перенесенной ветряной оспы. Более длительный период от воздействия провоцирующего фактора до появления первых признаков ИТП был отмечен после скарлатины - в среднем на 18 + 12,8 день. Мы считаем, что это связано с бактериальной этиологией возбудителя скарлатины и меньшим, по сравнению с вирусами, воздействием на иммунную систему и сами тромбоциты.

Нами был проанализирован анамнез жизни больных ИТП. По нашим данным, у 2/3 (270 детей) он был отягощен (рис. 5).

количество двт*й

Рис. 5. Характер сопутствующей патологии у детей с острой формой ИТП.

Как видно на рис. 5, во всех группах больных на первом месте были различные аллергические заболевания. В анамнезе у 191 ребенка (70,7%) из 270 имелись указания на наличие аллергического дерматита, пищевой и лекарственной аллергии, бронхиальной астмы. Каждый седьмой ребенок (54 ребенка - 20%) относился к группе ЧБД, у 17 детей (6,3%) имелись различные заболевания органов ЖКТ, у 10 пациентов (3,7%) отмечалась повышенная кровоточивость до заболевания ИТП и у 8 больных (3%) имелись в анамнезе указания на заболевания органов мочевой системы (пиелонефрит).

Таким образом, среди возможных факторов риска по развитию ИТП у детей выявляется различная сопутствующая патология и, в первую очередь, аллергическая настроенность организма и склонность к частым простудным заболеваниям, что является показателем неблагополучия иммунной системы ребенка. Это особенно важно учитывать при проведении вакцинации таких детей, так как у этой категории детского населения наиболее вероятно возникновение постпрививочных осложнений, одним из которых является ИТП.

Мы проанализировали у больных 1-й (вакциноиндуцированная ИТП) и 2-й (ИТП, ассоциированная с введением туберкулина) групп возможные нарушения в ходе вакцинации, которые могли способствовать возникновению ИТП, как постпрививочного осложнения (рис. 6).

■здоровы

□ на фоне катаральных явлений

□в раннем периоде реконвалесценции

1 ОРВИ

□ на фоне проявлений аллергического дерматита

■на фоне геморрагий на коже

В реакции на прививки в анамнезе

И на фоне стрептодермии

К на фоне высокого лейкоцитоза крови

Рис. 6. Характеристика состояния здоровья детей с острой ИТП на момент вакцинации.

Нами было выявлено, что у 66 (68,8%) из 96 детей 1-й группы отмечались нарушения правил вакцинации. Так, у 22 детей (33,3%) вакцинация была проведена на фоне катаральных явлений (кашель, насморк, обострение хронического тонзиллита) при нормальной температуре тела. Более четверти детей (17 - 25,8%) были иммунизированы в раннем периоде реконвалесценции респираторной инфекции (на первой неделе выздоровления). У 13 детей (19,7%) вакцинация проводилась на фоне проявлений атопического дерматита, различной степени выраженности. Четыре ребенка (6,1%) были вакцинированы уже на фоне геморрагической сыпи на коже, отмеченной педиатром, но неоцененной. Такое же число пациентов имели ранее указания на реакции на предыдущие

прививки. Вакцинация еще четверым детям проводилась в школе, и они не были осмотрены медперсоналом. Один ребенок был привит на фоне стрептодермии и у 1 ребенка на момент вакцинации в анализе крови был отмечен высокий лейкоцитоз, в два раза превышающей возрастную норму, невыясненной этиологии.

Необходимо отметить, что только 8 из 96 детей с вакциноиндуцированной ИТП до профилактической иммунизации был исследован анализ периферической крови. Мы считаем необходимым, перед планируемой вакцинацией в обязательном порядке исследовать клинический анализ крови. Данный вид обследования должен быть включен в «Правила вакцинации». Мы считаем, что перечисленные выше нарушения «Общих правил вакцинации» у этих детей явились провоцирующим фактором развития такого поствакцинального осложнения как ИТП.

Мы также проанализировали возможные ошибки у 2-й группы больных (ИТП, ассоциированная с введением туберкулина). У четверти детей (6 из 23) проба Манту проводилась на фоне катаральных явлений и в раннем периоде реконвалесценции ОРВИ. Хотя, как считается, данные изменения организма не являются противопоказанием к постановке пробы Манту, по-нашему мнению, это также могло послужить провоцирующим фактором в развитии ИТП.

Выраженность клинической картины ИТП у 388 детей, включенных в наше исследование, была различна в зависимости от этиопатогенетического фактора, вызвавшего заболевание. Однако на первом месте среди жалоб у всех детей было появление на коже обильной геморрагической сыпи (петехии, пурпура, экхимозы, у части детей посттравматические гематомы). Помимо этого, у 150 (38,7%) из 388 пациентов отмечались жалобы на различные

кровотечения, т.е. отмечался вариант «влажной пурпуры». Характер кровотечений при «влажной пурпуре» представлен на рис. 7.

Рис. 7. Характер кровотечений при острой ИТП у детей.

На представленном рис. 7 видно, что у детей с острой ИТП чаще всего отмечались носовые кровотечения, реже десневые. Почечные кровотечения, по нашим данным, встречаются значительно чаще, чем отмечалось в литературе ранее (у 12% больных). Реже были отмечены маточные и кишечные кровотечения.

2%- 6%

■ носовое □десневое □ почечное В маточное В кишечное

Всочетанные

Частота выявленных кровотечений у больных отличалась не только по группам, но и была различна даже внутри групп (рис. 8).

Рис. 8. Варианты клинического течения острой ИТП у детей.

Так, из 96 детей 1-й группы (вакциноиндуцированная ИТП) «влажная пурпура» имела место у 68 пациентов (70,8%). Таким образом, вакциноиндуцированная ИТП характеризовалась более манифестной картиной, и практически в два раза чаще, по сравнению со средним показателем, был отмечен вариант «влажной пурпуры». Кроме того, внутри 1-й группы нами были выявлены различия в

клиническом течении ИТП. Так, чаще всего (в 90% случаев) различные кровотечения (носовые, десневые, почечные и пр.) отмечались у детей с ИТП, возникшей после вакцинации против вирусного гепатита В. Несколько реже (у 75% пациентов) «влажная пурпура» была отмечена у больных ИТП, индуцированной вакцинацией против гриппа. Практически с одинаковой частотой (у 54-58%) данный вариант заболевания встречался у детей с ИТП, ассоциированной с введением вакцины против краснухи, кори, АКДС (АДС) и полиомиелита (р<0,05). И только при ИТП, вызванной вакцинацией против эпидемического паротита ни у одного ребенка не отмечался вариант «влажной пурпуры».

Во 2-й группе больных (ИТП, индуцированная введением туберкулина) кровотечения из слизистых оболочек были отмечены только у 5 из 23 больных (21,7%), что ниже среднего показателя по группам и значительно ниже (в 3,5 раза), чем у детей 1-й группы (р<0,05).

В 3-й группе больных (ИТП, вызванная респираторными инфекциями) «влажная пурпура» встречалась у 41 из 165 детей (24,8%). Причем, в подгруппе больных ИТП, возникшей на фоне ОРВИ этот вариант заболевания был зафиксирован у 29 из 89 детей (32,6%), а у больных ИТП, индуцированной вирусом гриппа в два раза реже - у 15,7% детей.

У пациентов 4-й группы (ИТП, индуцированная детскими инфекциями) «влажная пурпура» была отмечена у 46 из 104 детей (44,2%), что было выше среднего показателя в целом по группам (38,7%), но значительно ниже показателей 1-й группы (р<0,05).

При анализе частоты встречаемости «влажной пурпуры» у детей внутри 4-й группы нами установлено, что чаще всего этот вариант заболевания был отмечен у больных ИТП, вызванной скарлатиной (у 64% больных). Практически с одинаковой частотой кровотечения из

слизистых оболочек наблюдались у больных ИТП, вызванной ветряной оспой и краснухой - в 45 и 39,4% соответственно.

Таким образом, наиболее агрессивными по развитию ИТП у детей в настоящее время являются так называемые «вакцинные штаммы» управляемых инфекций, а также возбудители детских инфекций.

У части детей (77 больных - 19,8%) с ИТП, индуцированной краснухой и вакцинацией против этой инфекции, отмечалось увеличение периферических лимфоузлов до 1-11 степени, связанное с тропностью вируса к лимфоидной ткани. Гепатолиенальный синдром при поступлении отсутствовал у всех детей.

При клинико-лабораторном и инструментальном обследовании больных нами были выявлены следующие изменения.

У 37,5% детей с «влажной пурпурой» была выявлена анемия I степени, носившая постгеморрагический характер (НВ 105+ 4,22 г/л, эритроциты (рис. 9).

Рис. 9. Частота развития постгеморрагической анемии у детей с острой ИТП.

При анализе процента анемизации детей с ИТП по группам нами было установлено, что больше всего детей с анемией было в 1-й

группе (вакциноиндуцированная ИТП), в среднем у 52%. Причем, в этой группе больных, у детей с ИТП, возникшей после вакцинации против гепатита В, анемия была отмечена у 90% пациентов, после вакцинации против кори - у 75%, после вакцинации против-полиомиелита - у 66,7% больных.

Реже всего анемия встречалась у детей 2-й группы (ИТП, возникшая после пробы Манту) - у 21,7% больных.

В 3-й группе больных (ИТП после респираторных инфекций) анемия отмечена только у детей с ИТП, возникшей после ОРВИ (у 33,3%). Тогда как у больных ИТП, ассоциированной с перенесенным гриппом, ни у одного ребенка, даже с вариантом «влажной пурпуры», анемии зафиксировано не было.

В 4-й группе (ИТП, индуцированная детскими инфекциями) анемия отмечалась практически с одинаковой частотой после перенесенной краснухи ветряной оспы и скарлатины (в среднем у 40,4% детей).

Таким образом, чаще всего анемизация у больных отмечена при ИТП, индуцированной вакцинными препаратами, что коррелировало с выраженностью клинической картины - самый высокий процент кровотечений был у этой группы больных.

У всех 388 детей при исследовании периферической крови выявлялась тромбоцитопения, причем у 90,4% уровень тромбоцитов был менее

У 16,8% больных отмечался лимфоцитоз (48,8+7,72 %), вызванный предшествующей ИТП вирусной инфекцией.

При исследовании биохимических показателей крови у 8,2% с постгеморрагической анемией было выявлено снижение уровня сывороточного железа (8,46+1,07 мкмоль/л). Других изменений в биохимическом анализе крови не отмечалось.

Всем детям с ИТП проводилось исследование костного мозга. Изменения в миелограммах у этих пациентов носили идентичный

характер независимо от причины, вызвавшей ИТП. Так, отмечались изменения лейкопоэза в виде снижения индекса гранулоцитов, дисгранулопоэз нейтрофилов и увеличение количества моноцитов, а также у части детей (14%), повышение процентного содержания лимфоцитов, что являлось реакцией костного мозга на вирусную инфекцию. У больных с развившейся постгеморрагической анемией отмечалось раздражение красного ростка кроветворения. Мегакариоцитарный росток был раздражен, представлен в основном молодыми формами, со слабой отшнуровкой тромбоцитов, при нормальном процентном содержании мегакариоцитов (0,4±0,06), что соответствовало течению ИТП.

У 3,9% детей с ИТП, в анамнезе у которых, имелись жалобы на повышенную кровоточивость до начала заболевания, было проведено коагулогическое обследование, результаты которого позволили исключить геморрагическую болезнь у этих детей. Кроме того, данные исследования коагулограммы и агрегатограммы у больных ИТП показали, что изменения, в виде нарушения агрегационных свойств тромбоцитов, носят временный характер и нормализуются по мере увеличения количества тромбоцитов в периферической крови.

При исследовании у 326 больных уровня антитромбоцитарных АТ нами было выявлено их повышение у больных всех групп в среднем до 560 ± 28,0%, при норме до 200% (р<0,002).

Мы отметили, что у той части больных 1-й группы, ИТП у которых возникла после вакцинации против гриппа, было отмечено самое высокое повышение уровня антитромбоцитарных АТ (до 960 ± 64,9%), по сравнению со средним показателем по всем группам (р<0,05). Кроме того, нами отмечено, что у больных 2-й группы (ИТП, индуцированная введением туберкулина) также были выявлены высокие титры антитромбоцитарных АТ (597 ± 15.9%)

(р<0,05). Мы считаем, что в данном случае туберкулин воздействует на иммунную систему и тромбоцитарную клетку, индуцируя аллергический ответ и оказывая иммуномодулирующий эффект. Таким образом, принимая во внимание вышеуказанные механизмы нежелательных реакций, мы считаем, что введение туберкулина может быть причиной развития ИТП у детей.

Проведенное исследование иммунного статуса больных, включавшее и исследование у части пациентов специфического иммунитета, позволило нам установить следующее. Выявлено повышение общего количества лимфоцитов 44,7+6,63 % (при норме 19-37%), С3-компонента комплемента 1,54 ± 0,03 г/л (при норме 0,75-1,4 г/л), индекса СДЗ/СД16 18,2 ± 1,43% (при норме 9-16%), СД4/СД8 1,73 ± 0,07% (при норме 1,1-1,4%), а также увеличение общего ^ М 2,93+ 0,17 г/л (при норме 0,49-2,61 г/л) и ^ в 17,31 + 2,08 г/л (при норме 6,67-11,3 г/л), что было обусловлено воспалительной реакцией, вызванной инфекционными агентами, в том числе и вакцинными штаммами (для всех показателей р<0,05). Кроме того, в иммунном статусе у подавляющего большинства больных детей (92,6%) отмечалось увеличение числа В-лимфоцитов (СД19) 48,5 + 3,17% (при норме 19-31%), обусловленное аутоиммунными механизмами развития ИГЛ (р<0,05).

У большинства детей (73,2%), с отягощенным аллергоанамнезом, наблюдалось повышение уровня общего ^ Е 217,3 + 10,2 г/л (при норме до 90 г/л) (р<0,05), что можно объяснить не только сопутствующей аллергической патологией у детей, но и аллергическим воздействием вакцин и туберкулина (у больных 1-й и 2-й групп). Также мы считаем, что гиперпродукция ^ Е может способствовать усилению аутоиммунных процессов и послужить развитию ИТП, особенно в случае ИТП, индуцированной вакцинными препаратами и туберкулином.

Кроме того, у части больных 3-й группы (ИТП после ОРВИ) и 4-й группы (ИТП после скарлатины) в иммунном статусе было отмечено увеличение фагоцитарного индекса 85,2 ± 4,64% (при норме 30-65%), что было связано с присоединением к ОРВИ бактериальной флоры, а также бактериальной природой возбудителя скарлатины (р<0,05). Стрептококковой природой скарлатины объясняется также повышение у этой части больных 4-й группы повышение титров АСЛ-0 до 529,1 ± 112,3 МЕ/мл (при норме 0-150 МЕ/мл) и антистрептококковой ДНК-азы 165,3 ± 30,47 МЕ/мл (при норме 0-75 МЕ/мл) (р<0,05).

При исследовании специфического иммунитета у 112 больных (в случае ИТП, возникшей после краснухи и вакцинации против нее, после вакцинации против кори, после перенесенной ветряной оспы) было выявлено повышение титров специфических ¡я М и ¡я О, что соответствовало срокам иммунного ответа на внедренный в организм тот или иной из перечисленных вирусов. Так, в случае ИТП, возникшей после краснухи уровень специфического ¡я М был повышен в среднем до 3,65± 1,4 МЕ/мл (при норме до 0,6 МЕ/мл), а ¡Я О - до 315,8±95,2 МЕ/мл (при норме до 5,0 МЕ/мл), аналогичное повышение титров специфических иммуноглобулинов было отмечено нами и при ИТП, индуцированной вакцинацией против краснухи - ¡я М 3,49± 1,2, а ¡я О 124,5±52,0, что являлось статистически достоверным по сравнению с нормой и между этими группами (р<0,05) По изменениям иммунной системы мы установили, что при развитии ИТП степень воздействия «диких» и вакцинных штаммов вирусов практически одинакова.

Нами было отмечено, что у детей с ИТП при наличии у них какого-либо возбудителя, входящего в группу оппортунистических инфекций, отмечалась тенденция к хроническому течению

заболевания Мы сравнили инфекционный пейзаж у детей с острым и хроническим вариантами ИТП (рис. 10).

Рис. 10. Структура оппортунистических инфекций у детей с ИТП при остром (на диаграмме слева) и хроническом (на диаграмме справа) вариантах течения.

Как видно из рис. 10, только у 15% больных (у 24 из 162 детей) с вариантом острой ИТП были выявлены различные персистирующие инфекции. Большей частью это были моноинфекции (ЦМВ - у 6%, Эпштейн-Барр вирус - у 3%, микоплазма - у 2%, простой герпес - у 1%). Сочетание нескольких из перечисленных инфекций было отмечено только у 3% больных этой группы Чаще всего выявлялось повышение титров ^ О к ЦМВ-инфекции в титрах, превышавших норму в 3 раза.

Нами был проанализирован инфекционный статус 137 детей, у которых течение ИТП в последующем приняло хронический характер. Мы установили, что у 54% пациентов (у 75 из 137 детей)

6% 1% 2%

15%

85%

■ ЦМВ

□ простой герпес

□ ЭБ-вирус

□ микоплазма □токсоплазма Исочетанная инфекция

■ без инфекции__

при обследовании было выявлено наличие оппортунистических инфекций (ЦМВ - у 15%, простой герпес - у 3%, Эпштейн-Барр вирус - у 2%, микоплазма и токсоплазма - по 1%). Кроме того, в отличие от первой группы, в 10 раз чаще (у 32% детей) отмечалось сочетание этих инфекций. У этой группы больных фиксировались высокие титры специфических ^ О, превышавших норму от 4 до 20 раз, при умеренно повышенных ^ М к этим возбудителям (в 2-3 раза).

Таким образом, анализируя полученные результаты, мы пришли к выводу, что наличие в организме ребенка, страдающего ИТП, оппортунистических инфекций в высоких титрах, а чаще их сочетания, является одним из неблагоприятных факторов по развитию хронического течения ИТП у детей. Наиболее агрессивными являются возбудители из группы герпетических вирусов (ЦМВ, ЭБ-вирус, вирус простого герпеса), в связи с их иммуносупрессивным действием на иммунную систему организма ребенка.

У 12% пациентов с ИТП при варианте «влажной пурпуры», было отмечено почечное кровотечение. В анализах мочи у них была выявлена выраженная макрогематурия, умеренная протеинурия, транзиторное снижение относительной плотности мочи (гипоизостенурия). В биохимическом анализе крови у этих больных (у 55,6%) было отмечено повышение экскреции солей - как изолированное повышение оксалатов, уратов, так и их сочетание.

У 94,4% пациентов с ИТП и почечным кровотечением проведенное УЗИ почек, позволило установить различные патологические изменения почек: аномалия развития и положения почек - у 47,1% больных, синдром Фрейли - у 11,8% детей и у 41,1% имелись косвенные признаки дисметаболической нефропатии. Таким образом, среди причин почечного кровотечения у детей с ИТП,

кроме тромбоцитопении и кристаллурии, большое значение имеют и аномалии мочевой системы, выявленные при УЗИ.

Проведенная динамическая нефросцивтиграфия (ДНСГ) выявила: у 57,1% пациентов аномальное расположение почек, у 28,6% -гипоплазию почек, у 7,1% - гидронефротическую трансформацию почки и также у 7,1% - аномалию развития почки (подковообразная почка). У всех пациентов при ДНСГ было выявлено нарушение накопительно-выделительной функции почек от легкой до среднетяжелой степени. Таким образом, проведенное урологическое обследование позволило уточнить причины почечных кровотечений у больных ИТП, которые в основном заключаются в патологических изменениях органов мочевой системы, а не только связаны с тромбоцитопенией.

Анализируя результаты терапии 388 детей с ИТП, включенных в наше исследование, мы установили, что в среднем (по всем группам) процент выздоровления составил 65,2%, а хроническое течение ИТП было отмечено в целом у 34,8% больных, что соответствовало данным литературы (рис. 11).

Рис. 11. Эффективность различных методов терапии острой ИТП у 388 детей.

Однако при изучении эффективности различных методов терапии мы отметили (рис.11), что среди 243 пациентов, получавших кортикостероидную терапию (преднизолон, метипред в дозе 2-3 мг/кг курсом 2-3 недели с постепенной отменой или переводом на прерывистый курс), выздоровление наступило у 78% детей; при терапии 134 детей симптоматическими средствами (дицинон, 5% АКК, трансамин в возрастных дозах перорально и парентерально) - у 39,8%. Среди группы пациентов (11 детей), получавших ВВИТ (Октагам, Интраглобин в курсовой дозе 1-2 г/кг), полная клинико-лабораторная ремиссия была достигнута у 63,6%.

Мы проанализировали методы терапии и их результаты по группам исследования.

Так, в группе детей с вакциноиндуцированной ИТП высокоэффективной является кортикостероидная терапия: в случае возникновения заболевания после вакцинации против гриппа, вирусного гепатита В, полиомиелита, эпидемического паротита и в случае АКДС (АДС)-вакцинации (выздоровление более чем у 70%

детей). Менее эффективна она при ИТП, индуцированной вакцинацией против краснухи (62%) и малоэффективна в случае развития ИТП после вакцинации против кори (40%) (рис. 12).

Рис. 12.. Эффективность терапии при вакциноиндуцированной ИТП у детей.

Во 2-й группе больных (ИТП, ассоциированная с введением туберкулина) кортикостероидная терапия оказалась также наиболее эффективной - процент выздоровления 76,9% (р<0,02). При

симптоматическом варианте лечения полная клинико-лабораторная ремиссия была достигнута только у 30% детей с этим вариантом заболевания

Среди больных 3-й группы как в случае индуцирования ИТП вирусами ОРВИ, так и вирусами гриппа также наиболее эффективной оказалась кортикостероидная терапия - выздоровление было отмечено у 71,7% и 90,3% соответственно Причем при варианте «влажной пурпуры» кортикостероиды были эффективны практически у всех больных Терапия симптоматическими средствами при ИТП, вызванной ОРВИ, привела к выздоровлению только у половины детей(р<0,05), а в группе детей с ИТП, возникшей после гриппа была неэффективной у всех больных (рис 13)

Рис. 13. Эффективность терапии острой ИТП у детей, индуцированной респираторными инфекциями

У больных 4-й группы (ИТП после детских инфекций), так же как и у детей с вакциноиндуцированной ИТП, нами были выявлены различия в эффективности терапии в зависимости от вида возбудителя детской инфекции, предшествующей ИТП. Так, высокоэффективной кортикостероидная терапия оказалась при ИТП, вызванной краснухой и, возникшей после скарлатины - 76,5% (р<0,02) и 83% (р<0,05) соответственно. Тогда как симптоматическое лечение у первых было эффективно менее чем у половины больных, а во втором случае привело к 100% хронизации. У детей с ИТП, возникшей после ветряной оспы, кортикостероиды по сравнению с симптоматическими средствами оказались значительно менее эффективны - 54,5% и 77,7% выздоровления соответственно (рис. 14).

Рис. 14. Эффективность терапии острой ИТП, индуцированной детскими инфекций

Меньший эффект кортикостероидов у этой группы больных мы связываем с тем, что кортикостероиды потенцируют воздействие вирусов герпетической группы на тромбоциты и иммунную систему, усиливая иммуносупрессию.

Анализ эффективности терапии ВВИГ показал, что она не выше кортикостероидной терапии - 63,6% против 78%. Мы считаем, что при острой ИТП ВВИГ является препаратом «скорой помощи», который необходим при угрожающих жизни кровотечениях, например, при внутричерепном кровоизлиянии или при угрозе его возникновения. Кроме того, ВВИГ может быть единственным альтернативным методом лечения ИТП, возникшей после ветряной оспы и после вакцинации против кори, когда кортикостероидная и симптоматическая терапия оказываются недостаточно эффективными.

В случае выявления у детей с ИТП различных оппортунистических инфекций, мы считаем необходимым, подключать к базисной терапии ИТП специфическую противовирусную и антибактериальную терапию, что позволит, по нашему мнению, уменьшить процент хронизации ИТП у детей.

Проведенное нами сравнительное изучение эффективности различных методов терапии ИТП в зависимости от этиопатогенетического фактора, вызвавшего ее, и выраженности клинической картины, позволило нам разработать и предложить алгоритм терапии острой формы ИТП у детей (рис. 15)

Рис. 15. Алгоритмы терапии острой формы ИТП у детей, в зависимости от этиопатогенетического фактора и клинического течения.

На основании длительного катамнестического наблюдения за больными, перенесшими ИТП, нами предложена программа реабилитации детей, перенесших ИТП, в том числе и тактика дальнейшей вакцинации детей с ИТП, критерии определения инвалидности, что отражено нами в практических рекомендациях.

Таким образом, проблема острой ИТП у детей до настоящего времени остается актуальной. Особенно это касается вакциноиндуцированной ИТП. Новой является проблема ИТП, ассоциированной с введением туберкулина (после пробы Манту), впервые затронутая нами. Правильный подход к вакцинации ребенка со строжайшим соблюдением всех правил ее проведения, позволит сократить частоту осложнений и, в частности, ИТП.

ВЫВОДЫ.

1. В структуре приобретенных геморрагических заболеваний у детей ИТП составляет 45,2%. Острая форма ИТП встречается в 50,3% всех случаев ИТП у детей. Наиболее значимыми этиопатогенетическими факторами развития ИТП являются острые респираторные инфекции (в 38% случаев), детские инфекции (22%) и, в последнее время, вакцинные штаммы управляемых инфекций (20,9%). Предрасполагающими факторами развития острой формы ИТП у детей являются неблагоприятный аллергический фон (70,7%) и неблагоприятный иммунный фон и, как следствие, частые респираторно-вирусные заболевания (20%).

2. Развитие вакциноиндуцированной ИТП возможно после всех вакцинных препаратов, входящих в прививочный календарь. Чаще всего ИТП развивается после иммунизации против краснухи (26%) и гриппа (17%), после АКДС (АДС) - вакцинации (18%). Одной из главных причин данного осложнения является

нарушение общих правил вакцинации, а также недооценка сопутствующей патологии прививаемого ребенка. Новой проблемой является ИТП у детей, ассоциированная с введением туберкулина (после постановки пробы Манту). Механизмами ее возникновения (аналогично вакциноиндуцированной ИТП) являются - индукция аллергического ответа и иммуномодулирующий эффект.

3. Для больных ИТП всех групп характерен выраженный кожный геморрагический синдром на фоне выраженной тромбоцитопении

Вариант «влажной пурпуры» наблюдается в целом у 38,7% пациентов и зависит от этиопатогенетического фактора, вызвавшего ИТП. Среди детей с вакциноиндуцированной ИТП, а также возникшей после скарлатины вариант «влажной пурпуры» встречается чаще всего - у 70,8% и 64% больных соответственно. Реже кровотечения отмечены у детей с ИТП, ассоциированной с ОРВИ (24,8%) и введением туберкулина (21,7%).

4. Хронизация ИТП отмечается в целом у 34,8% больных и зависит от выбранного метода терапии. Высокоэффективной, по-прежнему, является кортикостероидная терапия - выздоровление наступает у 78% детей. Исключение составляет ИТП, возникшая после ветряной оспы (55,5%) и вакцинации против кори (40%). При симптоматической терапии ИТП хроническое течение в целом отмечено у 60% детей. Хронизации ИТП способствует наличие у больных оппортунистических инфекций, что требует подключения к базисной терапии ИТП специфической противовирусной и антибактериальной терапии.

5. Разработанные алгоритмы терапии острой формы ИТП, в зависимости от этиопатогенетического фактора и выраженности клинической картины заболевания, а также программа реабилитации детей, перенесших ИТП, в том числе тактика

дальнейшей вакцинации, направлены на снижение процента хронизации ИТП.

6. Критериями определения инвалидности у детей с ИТП являются не только показатели числа тромбоцитов, но и частота кризов и обращения за медицинской помощью в стационар, ограничение социальной и физической деятельности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У детей с ИТП при сборе анамнестических сведений необходимо установить возможный этиопатогенетический фактор, вызвавший заболевание.

2. В комплекс диагностики ИТП обязательно должны включаться исследования антитромбоцитарных АТ, иммунного статуса, ревматических проб, а также исследование крови на оппортунистические и персистирующие инфекции.

3. При выборе тактики лечения ИТП необходимо учитывать этиопатогенетический фактор, приведший к ее развитию, а также степень выраженности клинических проявлений заболевания (согласно предложенным алгоритмам терапии).

4. При выявлении у больных в крови возбудителей оппортунистических инфекций для предотвращения хронизации заболевания целесообразно подключать к базисному лечению ИТП этиотропную противовирусную и антибактериальную терапию.

5. Дети, перенесшие ИТП, требуют длительного (не менее 5 лет) диспансерного наблюдения гематолога и участкового педиатра. При сохранении клинико-лабораторной ремиссии в течение 5 лет ребенок может быть снят с диспансерного учета.

6. После выписки из стационара ребенка, перенесшего ИТП и страдающего аллергическими заболеваниями или имеющего

повышение титра общего ^ Е, рекомендуется диета с исключением облигатных аллергенов на 6 мес.

7. Показано освобождение от занятий спортом, связанным с повышенным травматизмом, и физкультурой в течение года после наступления клинико-лабораторной ремиссии.

8. Необходима своевременная санация хронических очагов инфекции, профилактика простудных заболеваний.

9. Детям, перенесшим ИТП, рекомендуется домашний режим -детям дошкольного возраста желательно отказаться от посещения детских дошкольных учреждений, детям школьного возраста посещение занятий в школе рекомендуется спустя месяц после выписки из стационара, а школьникам с сохраняющейся тромбоцитопенией показано домашнее обучение.

10. Контроль клинического анализа крови с подсчетом тромбоцитов в случае полной клинико-лабораторной ремиссии проводится 1 раз в месяц, а после трех нормальных анализов - 1 раз в 3 мес. Детям с неполной клинико-лабораторной ремиссией показан контроль клинического анализа крови 1 раз в 2-3 недели.

11. После выписки из стационара рекомендуется курс терапии дициноном (этамзилатом) перорально в возрастной дозе в течение 1 мес, с последующей фитотерапией кровоостанавливающими травами в течение 6 мес. Подобные курсы терапии целесообразно проводить дважды в год (весна и осень). Кроме того, назначение дицинона показано на фоне инфекционных заболеваний в течение 10-14 дней.

12. Детям, перенесшим ИТП, не рекомендуется проводить профилактические прививки в течение 3 лет, а пробы Манту в течение 1 года. Детям со стойкой тромбоцитопенией вакцинация должна проводиться строго по эпидпоказаниям. Всем детям, в анамнезе у которых отмечается ИТП, перед вакцинацией

необходимо проводить предварительную подготовку. Вакцинация должна проводиться строго с соблюдением всех правил вакцинации с обязательным предварительным исследованием клинического анализа крови; при отсутствии катаральных явлений и обострения хронических заболеваний и не ранее 1 месяца после перенесенных инфекционных заболеваний.

13. Детям с ИТП в период диспансерного наблюдения противопоказано назначение аспириносодержащих, сульфаниламидных, нитрофурановых и противотуберкулезных препаратов. Из антипиретиков наименее безопасно применение парацетамола или аналгина (баралгина).

14. В период реабилитации показано санаторно-курортное лечение в санаториях общего профиля в условиях средней полосы России, инсоляции при этом противопоказаны.

15. При кризе заболевания показана госпитализация в специализированное гематологическое отделение.

16. Необходимо внести коррективы в регламентирующие документы по определению инвалидности у детей с сохраняющимися клиническими проявлениями ИТП и тромбоцитопенией, расширив показания к назначению инвалидности.

Список опубликованных работ по теме диссертации.

1. Плахута Т.Г., Цымбал И.Н., Петров В.Ю. Реабилитация детей, больных хронической тромбоцитопенической пурпурой (ХТП). Сб. «Реабилитация детей с различными соматическими заболеваниями», материалы пленума Всероссийского научного общества детских врачей. Москва-Петразоводск, 1992 г., с. 28.

2. Мазурин А.В., Плахута Т.Г., Гужеедова О.А., Петров В.Ю. Сравнительная характеристика лечения тромбоцитопенической пурпуры (ТП) у детей. Сб. Актуальные вопросы современной

педиатрии. Материалы научно-практической конференции. Москва. 1995 г., с. 36-37.

3. Якунина Л.Н., Петров В.Ю., Сосков Г.И. Применение трансэксаминовой кислоты у детей с нарушениями гемостаза, Сб. Актуальные вопросы современной педиатрии. Материалы научно-практической конференции. Москва. 1995 г., с. 64.

4. Ильенко Л.И., Цымбал И.Н., Петров В.Ю. Применение гомеопатических средств у больных разного возраста с повышенной кровоточивостью. Акушерство и гинекология, 1996 г., №6, с. 28-31.

5. Якунина Л.Н., Петров В.Ю., Сосков Г.И., Наковкин О.Н., Яценко ЕА. Преимущества применения трансэксаминовой кислоты у детей с нарушениями системы гемостаза. Гематология и трансф., 1996 г., т.41, № 3, с. 40-41.

6. Плахута Т.Г., Петров В.Ю., Сосков Г.И., Вдовин В.В., Гужеедова О.А., Яценко ЕА, Шиллер Е.Э. Эффективность гипериммунного глобулина при заболеваниях крови у детей. Материалы V конгресса педиатров России «Здоровый ребенок», Москва, 1999 г., с. 367.

7. Плахута Т.Г., Якунина Л.Н., Петров В.Ю., Сосков Г.И., Яценко Е.А., Гужеедова О.А.. Преимущества применения транексамовой кислоты у детей с нарушениями гемостаза. Гематология и трансф., 1999 г., т. 44, № 6, с.58.

8. Мазурин А.В., Петров В.Ю., Плахута Т.Г., Якунина Л.Н., Сосков Г.И., Ефремов Д.В. Причины гематурии при геморрагических заболеваниях у детей. Сб. Актуальные вопросы педиатрии. Москва, 2000 г., с.39-40.

9. Мазурин А.В., Петров В.Ю., Плахута Т.Г., Якунина Л.Н., Сосков Г.И. Гематурия как проявление геморрагических болезней у детей. Гематология и трансф., 2001г., т. 46 № 1, с. 29-31.

10. Петров В.Ю., Сосков Г.И., Плахута Т.Г., Якунина Л.Н. Роль динамической нефросцинтиграфии в диагностике гематурии у детей с патологией гемостаза. Сборник научных работ по актуальным вопросам педиатрии. Москва, 2001г., с. 35-37.

11. В.Ю. Петров, А.В. Мазурин, Т.Г. Плахута, Л.Н. Якунина, Г.И. Сосков. Динамическая нефросцинтиграфия как современный метод диагностики причин гематурии у детей с патологией гемостаза. Педиатрия. 2002 г., № 2, с. 37-40.

12. Петров В.Ю., Сосков Г.И., Плахута Т.Г., Якунина Л.Н., Шиллер Е.Э. Особенности терапии маточных кровотечений у девочек с геморрагическими заболеваниями. Сб. тезисов IX Национальный Конгресс «Человек и лекарство», Москва. 2002 г., с. 345.

13. В.Ю. Петров, Т.Г. Плахута, Л.Н. Якунина, Г.И. Сосков. Гематурия как проявление геморрагических болезней у детей. Материалы II Российской межрегиональной конференции по гемофилии. Москва. - 2002 г. - с. 45-47.

14. В.Ю. Петров, Т.Г. Плахута, Л.Н. Якунина, Г.И. Сосков. Влияние краснухи на развитие и течение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей. Педиатрия. 2003 г., № 4, с. 8-10.

15. В.Ю. Петров, Л.Н. Якунина, Т.Г. Плахута, Г.И. Сосков, О.А. Гужеедова, Э.В. Агеенкова. Острая тромбоцитопеническая пурпура у детей, ассоциированная с введением противокраснушной вакцины. Педиатрия. 2003 г.,№ 6, с. 51-56.

16. В.Ю. Петров, Т.Г. Плахута, Л.Н. Якунина, Г.И. Сосков, Е.К. Донюш, Е.А. Яценко, Л.Е. Ларина. Острая тромбоцитопеническая пурпура, ассоциированная с вирусом краснухи, у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии. 2003 г., т.2, №1, с. 18-21.

17. Петров В.Ю., Плахута Т.Г., Якунина Л.Н., Агеенкова Э.В. Вирус краснухи как фактор риска по развитию идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей. Материалы VIII Конгресса педиатров России. Москва, 2003, том 2, приложение 1, с. 272.

18. V.Y. Petrov, T.G. Plahuta, L.N. Yakunina, G.I. Soskov, V.V. Vdovin. Cases of development of an idiopathic thromocytopenic purpura at children associated with introduction of a tuberculin. The International Socyety on Thrombosis and Haemostasis. XIX Congress. 2003. Bipmingham, UK., p. 187.

19. V.Y. Petrov, T.G. Plahuta, L.N. Yakunina, G.I. Soskov, V.V. Vdovin, E.V. Ageyenkova. Idiopathic trombocytopenic purpura at children, associated with a virus of rubella. The International Socyety on Thrombosis and Haemostasis. XIX Congress. 2003. Bipmingham, UK., p. 192.

20. E.V. Ageyenkova, V.Y. Petrov. Plasma glycocalicin level in diagnosis of the idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) in children. The International Socyety on Thrombosis and Haemostasis. XIX Congress. 2003. Bipmingham, UK., p. 190.

21. Э.В. Агеенкова, Л.Н. Якунина, Т.Г. Плахута, Н.Н. Лаврентьева, В.Ю. Петров. Плазменный гликокалицин как маркер оборота тромбоцитов при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре. Сб. научных работ по актуальным вопросам педиатрии. РГМУ. Москва. 2003. с. 42-44.

22. В.Ю. Петров, Т.Г. Плахута, Л.Н. Якунина, Г.И. Сосков. Краснуха как причина развития идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей. Детские инфекции, 2003, № 1, с. 16-19.

23. В.Ю. Петров, Т.Г. Плахута, Г.И. Сосков, О.А. Гужеедова, ЕА. Яценко, Е.К. Донюш, Э.В. Агеенкова, Л.Е. Ларина. Проба Манту как провоцирующий фактор развития идиопатической

. тромбоцитопенической пурпуры у детей. Сб. научных работ по актуальным вопросам педиатрии. РГМУ. Москва. 2003. с. 34-37.

24. Вдовин В.В., Свирин П.В., Шиллер Е.Э., Петров В.Ю., Якунина Л.Н. Опыт применения рекомбинантного фактора УП-НовоСэвен у детей с патологией гемостаза. Сб.: Клиническое применение рекомбинантного VII активированного фактора свертывания крови. Материалы IV рабочего совещания руководителей федеральных, окружных и региональных центров и отделений детской гематологии и онкологии России. М.:МАКС Пресс, 2003 с. 17-18.

25. Петров В.Ю., Сосков Г.И., Агеенкова Э.В., Лаврентьева Н.Н. Детские инфекции как причина развития идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей. Вопросы современной педиатрии. Материалы IX Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - Москва, 2004 г., т. 3, приложение № 1, - с. 325

26. Петров В.Ю., Сосков Г.И., Агеенкова Э.В., Лаврентьева Н.Н. Вакциноиндуцированная острая тромбоцитопеническая пурпура у детей. Вопросы современной педиатрии. Материалы IX Конгресса педиатров России ((Актуальные проблемы педиатрии» - Москва, 2004 г., т. 3, приложение № 1, - с. 324-325.

27. Агеенкова Э.В., Якунина Л.Н., Лаврентьева Н.Н., Петров В. Ю., Лучинкина Е.Н. Спленэктомия в лечении больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой у детей. Вопросы современной педиатрии. Материалы IX Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - Москва, 2004 г., т. 3, приложение № 1, - с. 9.

28. В.Ю. Петров, Л.Н. Якунина, Т.Г. Плахута, Г.И. Сосков. Сравнительная характеристика острой тромбоцитопенической

пурпуры у детей, ассоциированной с ОРВИ и гриппом. Педиатрия. 2004, № 2, с. 30-36.

29. В.Ю. Петров, Л.Н. Якунина, Т.Г. Плахута. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у детей, ассоциированная с введением туберкулина. Педиатрия, 2004, № 4, с..

30. V. Petrov, V. Vdovin, P. Svirin. Vaccino-associated immune thrombocytopenic purpura in childhood. British society for haematology 44th annual scientific meeting. Cardiff, UK, BJH 2004, vol. 125,abstr. 158, p.-50.

31. Ageyenkova E.V., Lavrentyeva N.N., Petrov V.Y. The role of plasma glycocalicin assay in diagnosis of the idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) in children. 14-th Meeting of the Danubian league against Thrombosis and Hemorrhagic disorders. St Petersburg, 2004, p. 4.

32. B.B. Вдовин, Л.Н. Якунина, П.В. Свирин, Е.Э. Шиллер, И.Н. Лаврентьева, В.Ю. Петров. Гемостатическая терапия препаратом НовоСэвен в детской гематологической практике. Проблемы гематологии и переливания крови, 2004 № 1, с. 18-20.

33. Петров В.Ю., Якунина Л.Н., Плахута Т.Г., Агеенкова Э.В., Лаврентьева Н.Н. Оппортунистические инфекции как фактор риска по развитию хронического течения острой тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) у детей. Материалы 3-го Конгресса педиатров-инфекционистов России. Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет. 2004, абстр. 411, с. 280.

34. Петров В.Ю., Агеенкова Э.В., Лаврентьева Н.Н. Эффективность различных методов терапии острой тромбоцитопенической пурпуры у детей. Материалы X Конгресса педиатров России. 2005, с.

Список использованных сокращений.

АДС - анатоксин дифтерийно-столбнячный

АКДС - анатоксин коклюшно-дифтерийно-столбнячный

АСЛ-0 - антистрептолизин О

АТ - антитела

ВВИТ - внутривенный иммуноглобулин

ДНСГ - динамическая нефросцинтиграфия

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИТП - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

КС - кортикостероиды

ОРВИ - острые респираторно-вирусные инфекции ЦМВ - цитомегаловирусная инфекция ЧБД - часто болеющие дети

Заказ №555. Объем 2 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

1G ОЕЗ

Актуальность проблемы. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) - аутоиммунное заболевание крови, характеризующееся снижением уровня тромбоцитов < 150x10% вследствие образования антител к собственным тромбоцитам больного и преждевременным их разрушением макрофагально-моноцитарной системой и проявляющееся кожным геморрагическим синдромом (петехии, пурпура, экхимозы) и различными кровотечениями из слизистых оболочек.

Острая форма тромбоцитопенической пурпуры у детей является наиболее распространенным вариантом заболевания, с частотой встречаемости, по данным разных авторов, в разных странах от 1,52:100 ООО (У.А. Алтыбаев, 1984) до 3-4:10 000 случаев в год среди детей до 15 лет (Т. Kuehne, 2003).

Несмотря на то, что ИТП впервые была описана еще в XVIII веке, многие вопросы остаются спорными и недостаточно изученными.

В последнее десятилетие отмечается отчетливая тенденция к росту хронически текущего заболевания, тогда как ранее, острая форма ИТП считалась прогностически наиболее благоприятной и зачастую требовала только симптоматической терапии (A.B. Мазурин, 1971, Н.П. Шабалов, 1977). Среди провоцирующих факторов, в основном, рассматриваются различные вирусные инфекции, в том числе и детские. Ряд зарубежных авторов указывают на влияние вакцинных препаратов в развитии тромбоцитопенической пурпуры у детей (LS. Агуа, 1993, Е. Aurter, 1996, А.Р. Jonville-Bera, 1996); в отечественной литературе таких публикаций нет.

В последнее время нами отмечено увеличение частоты возникновения вакциноиндуцированной ИТП у детей, как осложнения профилактических прививок. Кроме того, нами наблюдались случаи развития ИТП у детей после введения туберкулина (пробы Манту).

На сегодняшний день отсутствуют единые подходы к лечению острой ИТП, не выработаны четкие критерии по выбору метода и схем терапии.

Поэтому мы решили изучить современное состояние проблемы острой формы ИТП у детей, влияние этиопатогенетических факторов, в том числе и вакцин, на развитие заболевания; причины развития подобных осложнений, изучить особенности иммунной системы детей с ИТП и отличия в течении вакциноиндуцированной ИТП от ИТП, вызванной другими факторами; выработать алгоритмы подхода к терапии и прогнозу заболевания в зависимости от этиопатогенетического фактора, вызвавшего его, определить возможные причины хронизации ИТП у детей.

Цель исследования изучить особенности этиопатогенеза, клинического течения и терапии острой тромбоцитопенической пурпуры у детей на современном этапе; выработать программу реабилитации детей, перенесших ИТП. Задачами исследования являлись:

1. Установить значимые этиопатогенетические факторы развития острой ИТП у детей на современном этапе.

2. Установить частоту и причины развития вакциноиндуцированной ИТП у детей.

3. Изучить особенности иммунной системы у детей с ИТП.

4. Изучить особенности клинической картины ИТП у детей на современном этапе, установить причины и частоту хронизации заболевания.

5. Разработать алгоритмы обследования, лечения, диспансерного наблюдения детей с острой формой ИТП.

6. Разработать программу реабилитации детей «групп риска» по развитию ИТП. Определить тактику вакцинопрофилактики у детей, перенесших ИТП.

Научная новизна исследования.

Впервые на большой группе детей изучена частота встречаемости острой ИТП у детей, в т.ч. вакциноиндуцированной. Показаны особенности иммунного статуса у пациентов с вакцино- и вирусиндуцированной ИТП, отражающие влияние этиологических факторов и глубину аутоиммунизации.

Впервые продемонстрирована роль туберкулина (проба Манту) как этиопатогенетического фактора развития ИТП у детей.

Доказана роль оппортунистстических инфекций в хронизации ИТП у детей.

Разработаны алгоритмы терапии острой ИТП у детей с учетом этиопатогенетических факторов, являющиеся эффективными на современном этапе.

Разработаны и предложены в практику программа ведения детей «групп риска» по развитию ИТП, а также тактика вакцинопрофилактики у больных, перенесших ИТП.

Практическая ценность работы.

Установленные различия в течении ИТП в зависимости от этиопатогенетических факторов свидетельствуют о целесообразности дифференцированного подхода к терапии ИТП. Даны алгоритмы диагностики и лечения ИТП, которые позволяют значительно снизить процент хронизации, а представленные принципы реабилитации - улучшить качество жизни и уменьшить вероятность кризов ИТП. Выработана тактика вакцинации детей, перенесших ИТП, что позволяет не только сократить риск рецидива заболевания у них, но и обеспечить профилактику ряда инфекций в этой группе детей.

ВЫВОДЫ.

1. Острая форма ИТП по данным стационара встречается в 50,3% всех случаев ИТП у детей. Наиболее значимыми этиопатогенетическими факторами развития ИТП являются острые респираторные инфекции (в 38% случаев), детские инфекции (22%) и, в последнее время, вакцинные штаммы управляемых инфекций (20,9%). Предрасполагающими факторами развития острой формы ИТП у детей являются неблагоприятный аллергический фон (70,7%) и неблагоприятный иммунный фон и, как следствие, частые респираторно-вирусные заболевания (20%).

2. Развитие вакциноиндуцированной ИТП возможно после всех вакцинных препаратов, входящих в прививочный календарь. Чаще всего ИТП развивается после иммунизации против краснухи (26%) и гриппа (17%), после АКДС (АДС) - вакцинации (18%). Одной из главных причин данного осложнения является нарушение общих правил вакцинации, а также недооценка сопутствующей патологии прививаемого ребенка.

3. Новой проблемой является ИТП у детей, ассоциированная с введением туберкулина (после постановки пробы Манту). Механизмами ее возникновения (аналогично вакциноиндуцированной ИТП) являются - индукция аллергического ответа и иммуномодулирующий эффект.

4. Для больных ИТП всех групп характерен выраженный кожный геморрагический синдром на фоне выраженной тромбоцитопении (<20x109/л.). Вариант «влажной пурпуры» наблюдается в целом у 38,7% пациентов и зависит от этиопатогенетического фактора, вызвавшего ИТП. Среди детей с вакциноиндуцированной ИТП, а также возникшей после скарлатины вариант «влажной пурпуры» встречается чаще всего - у 70,8% и 64% больных соответственно. Реже кровотечения отмечены у детей с ИТП, ассоциированной с ОРВИ (24,8%) и введением туберкулина (21,7%).

5. Хронизация ИТП отмечается в целом у 34,8% больных. Высокоэффективной, по-прежнему, является кортикостероидная терапия — выздоровление наступает у 78% детей. Исключение составляет ИТП, возникшая после ветряной оспы (55,5%) и вакцинации против кори (40%). В отличие от спонтанной ремиссии достоверно чаще выход в ремиссию наблюдается у детей на фоне кортикостероидной терапии при вакциноиндуцированной ИТП и ИТП, возникшей после гриппа. Хронизации ИТП способствует наличие у больных оппортунистических инфекций, что требует подключения к базисной терапии ИТП специфической противовирусной и антибактериальной терапии.

6. Разработанные алгоритмы терапии острой формы ИТП, в зависимости от этиопатогенетического фактора и выраженности клинической картины заболевания, а также программа реабилитации детей, перенесших ИТП, в том числе тактика дальнейшей вакцинации после перенесенной ИТП являются наиболее эффективными на современном этапе.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У детей с ИТП при сборе анамнестических сведений необходимо установить возможный этиопатогенетический фактор, вызвавший заболевание.

2. В комплекс диагностики ИТП обязательно должны включаться исследования антитромбоцитарных АТ, иммунного статуса, ревматических проб, а также исследование крови на оппортунистические и персистирующие инфекции.

3. При выборе тактики лечения ИТП необходимо учитывать этиопатогенетический фактор, приведший к ее развитию, а также степень выраженности клинических проявлений заболевания (согласно предложенным алгоритмам терапии).

4. При выявлении у больных в крови возбудителей оппортунистических инфекций для предотвращения хронизации заболевания целесообразно подключать к базисному лечению ИТП этиотропную противовирусную и антибактериальную терапию.

5. Дети, перенесшие ИТП, требуют длительного (не менее 5 лет) диспансерного наблюдения гематолога и участкового педиатра. При кризе заболевания показана госпитализация в специализированное гематологическое отделение. При сохранении клинико-лабораторной ремиссии в течение 5 лет ребенок может быть снят с диспансерного учета.

6. Показано освобождение от занятий спортом, связанным с повышенным травматизмом, и физкультурой в течение года после наступления клинико-лабораторной ремиссии.

7. Необходима своевременная санация хронических очагов инфекции, профилактика простудных заболеваний.

8. Детям, перенесшим ИТП, не рекомендуется проводить профилактические прививки в течение 3 лет, а пробы Манту в течение 1 года. Детям со стойкой тромбоцитопенией вакцинация должна проводиться строго по эпидпоказаниям. Всем детям, в анамнезе у которых отмечается ИТП, перед вакцинацией необходимо проводить предварительную подготовку. Вакцинация должна проводиться строго с соблюдением всех правил вакцинации с обязательным предварительным исследованием клинического анализа крови; при отсутствии катаральных явлений и обострения хронических заболеваний и не ранее 1 месяца после перенесенных инфекционных заболеваний.

9. В период реабилитации показано санаторно-курортное лечение в санаториях общего профиля в условиях средней полосы России, инсоляции при этом противопоказаны.