Синтез, свойства и биологическая активность бициклических 1,3-дикетонов и их производных

Пантюхин, Алексей Александрович

Диссертации по медицине → Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:Синтез, свойства и биологическая активность бициклических 1,3-дикетонов и их производных

АВТОРЕФЕРАТ

Пантюхин, Алексей Александрович Пермь 2015 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 14.04.02

Автореферат диссертации по медицине на тему Синтез, свойства и биологическая активность бициклических 1,3-дикетонов и их производных

На правах рукописи

ПАНТЮХИН АЛЕКСЕИ АЛЕКСАНДРОВИЧ

СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ БИЦИКЛИЧЕСКИХ 1,3-ДИКЕТОНОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

12 С13 2 С15

005559053

Пермь-2015

005559053

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель

Михайловский Александр доктор фармацевтических наук, доцент, ГБОУ

Георгиевич ВПО «Пермская государственная фармацевти-

ческая академия» Минздрава России

Официальные оппоненты:

Шевердов Владимир Петрович доктор фармацевтических наук, профессор,

ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова», профессор кафедры органической и фармацевтической химии

Юниикова Лидия Петровна доктор химических наук, профессор, ФГБОУ

ВПО «Пермская государственная сельскохозяйственная академия имени академика Д.Н. Прянишникова», заведующая кафедрой общей химии

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская химико-фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 17 марта 2015 г. в 12.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2, тел. (342) 233-55-01.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Пермская го с-ударственная фармацевтическая академия» Минздрава России по адресу: 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46.

Текст диссертации размещен на сайте ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России http://www.pfa.ni 20 ноября 2014 г.

Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте Министе^ образования и науки Российской Федерации Ь{гр://щуу\у.топ.цоу.ш 2015 г.

Автореферат, отзыв научного руководителя и объявление о защите диссерт а-ции размещены на сайте ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России^ http://www.pfa.ru « /с&^С^^и^2015 г.

Автореферат разослан <>ЗХ 2015 г. '

Ученый секретарь

диссертационного совета а(-} ^ Н.В. Слепова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. 1,3-Дикарбонильные соединения, в частности 1,3-дикетоны, хорошо известны в качестве реагентов в химии гетероциклов. При целенаправленном поиске биологически активных соединений особый интерес представляют структуры, родственные алкалоидам и уже известным лекарственным веществам. Большинство алкалоидов и их синтетических аналогов имеют в своей структуре два и более цикла. Соответственно в качестве исходных реагентов целесообразно использовать циклические дикетоны. Часто важную роль в структуре играет наличие ароматического цикла. Во-первых, ароматический цикл обычно несет в себе определенную биологическую роль. Во-вторых, меняя заместители в ароматическом цикле, можно объяснить связь действия со строением. Присутствие ароматического цикла часто делает молекулу более устойчивой при храпении, что очень немаловажно для потенциального лекарственного препарата.

Для получения исходных циклических дикетонов нами выбрана классическая методика ацилирования енаминов. Начало применения этой реакции было положено 60 лет назад. Однако целенаправленные исследования для биологического скрининга в данной области практически неизвестны.

Существенным также является тот факт, что исходные вещества (циклогекса-нон, триэтиламин, ароматические кислоты и др.) являются продуктами крупнотоннажного производства химической промышленности, их стоимость в современных условиях рынка минимальна.

Цель работы. Целью данной работы является целенаправленный синтез новых веществ - бициклических 1,3-дикетонов и гетероциклов на их основе, которые могут служить в качестве новых реагентов в органическом синтезе и потенциальных лекарственных средств. На основе синтетической базы будет проведен широкий фармакологический скрининг и установление связи фармакологического действия со строением.

Задачи исследования. Задачами исследования являются: разработка методов синтеза, исследование реакционной способности (реакции ацилирования енаминов, гетсроциклизация под действием нуклеофилов и др.), установление структуры и исследование спектральных свойств, фармакологический скрининг, обобщение и анализ полученных результатов.

Научная новизна.

1. На основе реакции ацилирования циклических енаминов предложен метод синтеза 3-арил- и 3-арилметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазолов. Обнаружено, что полученные соединения дают устойчивые гидрохлориды, что делает их перспективными для биологического скрининга.

2. Разработан метод синтеза 3-арил-4,5,6,7-тетрагидро-2,1-бензизоксазолов, заключающийся во взаимодействии бициклических 1,3-дикетонов с гидроксиламином. Полученные соединения проявили анальгетическую активность.

3. На примере 2-(2,4-диметилбензоил)-циклогексанона обнаружено превращение под действием о-фенилендиамина при кипячении в уксусной кислоте: образование производного 1,4-дибензазепина с последующим ацилированием остатком 2,4-диметилбензойной кислоты.

4. Реакцией бициклических 1,3-дикетонов с ацетатом формамидина и карбонатом гуашдина получены соответствующие 4-арил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолы.

5. Кипячением 2-ароилциклогексанонов с гидрохлоридом этилглицината в среде диметилформамида синтезированы этиловые эфиры 3-ария-4,5,6,7-тетрагидро-2-индолкарбоновой кислоты.

Практическая значимость. Разработаны способы синтеза гетероциклических соединений - производных 1,3-дикетонов: 3-арил-4,5,6,7-тетрагидроиндазолов, 3-арил-2,4;5,6-тетрагидроциклопепта[с|пиразолов, 3-(и-«1олил)-4,5,6,7,8,9Д0,11,12,13-декагидро-2#-циклодо-дека[с]пиразола, 3-арил-4,5,6,7-тетрагидро-2,1-бензизоксазолов, 3-арил-5,6-дигидро-цикло-пента[с] изоксазолов, 3-(4-бромфенил)-4,5,6,7.8,9,10,11, 12,13-декагидроциклододека[с] изоксазола, 2-амино-4-арил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолов, З-арил-5,6,7,8- тетрагидрохиназолипов, этиловых эфиров 3-арил-4,5,6,7-тетрагидро-2- индолкарбоновых кислот. Синтезировано 59 новых соединений. Среди полученных соединений проведен скрининг 46 соединений на анальге-тическую, гипогликемическую и противомикробную активности. Для дальнейшего углубленного изучения предложен 3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид, обладающий противомикробными свойствами.

В результате биологических испытаний запатентованы:

а. 3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид, обладающий противомикробными свойствами

б. 3-(2-бромфенил) и 3-бензил-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориды обладающие противомикробным действием

в. 3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид в качестве анальгетического и противомикробного средства.

Связь задач исследования с планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России (№ государственной регистрации 01.9.50 00 7426).

Личное участие автора. Пантюхин А. А. непосредственно участвовал в синтезе органических соединений, обработке и обосновании экспериментальных данных, апробации результатов исследований, подготовке и написания научных публикаций по выполненной работе.

Соответствие диссертации паспорту научной спепиальностн. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 — фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на научных конференциях в Пермской государственной фармацевтической академии в 2009-2014 годах; на Всероссийской конференции по органической химии г. Москва, ИОХ им. Н.Д. Зелинского, 2009 год; Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» г. Железноводск, 2011 год; Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» г. Москва, 2014 год; Межвузовской ежегодной заочной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы современной медицины», г. Екатеринбург, 2014 год.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 работ: из них 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК, 3 патента, 7 тезисов докладов конференций различного уровня.

Объём н структура диссертации. Содержание работы изложено на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы. Список литературы включает 143 работы отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 31 таблицу, 39 схем, 11 рисунков.

Глава 1 представляет собой литературный обзор по синтезу, химическим свойствам и биологической активности 1,3-дикетонов и их производных. Во 2 главе приводится обсуждение результатов химических исследований. В 3 главе приведены результаты изучения фармакологической активности полученных соединений. В 4 главе изложена экспериментальная часть исследования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Циклические 1,3-дикетоны: свойства, получение, применение в синтезе биологически активных гетероциклов

В главе систематизированы литературные данные по методам синтеза и реакционной способности 1,3-дикетонов. Рассмотрены возможности этих соединений в синтезе гетероциклов.

Обсуждены также вопросы биологической активности циклических 1,3-дикетонов и гетероциклических соединений, которые получают, используя 1,3- дике-тоны в качестве синтонов.

Глава 2. Синтез бицнклических 1,3-дикетонов и их производных

В данной главе представлены методы получения различных бицнклических 1,3-дикетонов. Они представляют собой кристаллические или маслянистые вещества от желтого до коричневого цвета. Исследованы превращения этих соединений с бинук-леофильными реагентами. Обсуждается строение и свойства полученных веществ.

2.1. Синтез и свойства бицпклических 1,3-дикетонов

Ацилированием циклических енаминов получали бициклические 1,3-дикетоны.

В результате ацилирования соответствующих енаминов и последующего гидролиза были получены 1,3-дикетоны 1-12 (схемы 1 - 3).

1 4-вгс„н(

Схема 1.

К'

1)И-С(0)С1

N■1101 Н

Выход 36 - 65 %

9-11

9 4-ВгС6Н4

10 4-СН3С6Н4

11 4-К0,СЛЬ

Схема 2.

2.2. Синтез и свойства производных пиразола

1,3-Дикетоны в реакциях с бинуклеофильными реагентами дают гетероциклы, среди которых имеются биологически активные соединения, в частности, производные пиразола, обладающие различными видами биологической активности.

Производные пиразола получены взаимодействием соответствующих дикето-нов и гидразингидрата (13 - 34) (схемы 4 - 6).

Выход 63 - 77 %

1)КН2МНгН20

2)НС1

НС1

13-24

с„н5

4-Вг С6Н4 4-СН3С6Н4

16 4-К02С6Н4

17 3,4-(ОСНз)2СйН3

18 2,4-(СНз)2С6Н5

19 2-(ОСНз)С6Н4

20 2-фурил

21 2-ВгС6Н4

22 бензил

23 СНтнафтил-1

24 2,4-(С1)2С6Н,

Схема 4.

1)МН2Ш2-Н20 К 2)НС1

Выход 57 - 78 %

НС1

25-33

с6н5

4-ВгС6Н4 4-СН3С6Н4 4-К02С6Н4 бензил

СН2-нафтил-1 2-С1 С6Н4 2-СН3С6Н4 2,4-(С1)2С6Н3

Схема 5.

СЛ'дСН, - 4

.С5Н4СН3 - 4

• НС1

Выход 57%, Т„,= 190-192 °С

Схема б.

2.3. Снптез н свойства производных изоксазола

В рамках исследования превращений бициклических 1,3-дикетонов с би-нуклеофильными реагентами изучали возможность образования изоксазолов. В результате реакции дикетонов с основанием гидроксиламина при кипячении в изопро-паполе были получены 3-арил-4,5,6,7-тетрагидро-2,1-бензизоксазолы 35 - 40 (схема

7), 3-11-5,6-дигидро-циклопента[с]изоксазолы 41 - 45 (схема 8) и 3-(4-бромфенил) 4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-декагидроциклододека[с]-изоксазол 46 (схема 9).

ЫН-ЮН

Выход 58

■ 73 %

35 4-ВгС6Н4

36 4-СН3С6Н4 4-М02С6Н4 3,4-(ОСН3)2С6Н3 2,4-(СЙ3)2С6Н3 3,4,5-(ОСН3)3С6Н2

Выход 51 -72% А

ЫН2ОН

С6Н5

4-СН3С6Н4 4-М02С6Н4 СН2-нафтил-1 2,4-(С1)2С6Н3

Схема 8.

Схема 9.

Региоселективность присоединения гвдроксиламина доказана на примере со единения 36 методом РСА (рис. 1).

Рис. I. Структура соединения 36. Данные РСА.

2.4. Синтез и свойства 2-амино-4-К-5,6,7,8-тетрагидрохнназолов

Исследования показали, что 1,3-дикетоны при кипячении в толуоле с карбонатом гуанидипа образуют производные 2-амшго-4-Л-5,6,7,8-тетрагидрохиназолов, их последующая обработка хлороводородом дает устойчивые гидрохлориды 47 - 52 (схема 10).

4-ВгС6Н4 4-СН3С6Н4 4-МО;С6Н4 3,4-(СНЗ)2С6И, СГЬ-нафтил-1 3,4,5-(ОС11з)3С6Н2

Схема 10.

2.5. Сиптез и свойства (1,3-дигпдроспиро[бензо[>/|нмидазол-2,Г-

цнклогексаи]-2'-ил)метаноиов

Взаимодействие 2-ароилциклогексанонов с о-фенилендиамином, при кипячении в ледяной уксусной кислоте, привело к получению 2-спиро-{2-ароилциклогексил)-1,2-дигидробензимидазолов 53, 54 и 1-(2,4-диметилбензоил)-5-(2,4-ксилил)-1Н-бензо[6]1,4-диазепину 55 (схема И).

Образование соединения 55, при кипячении дикетона в ледяной уксусной кислоте с о-фепилендиамином, может быть объяснено термодинамической устойчивостью образующейся структуры. Ацилирование по атому азота способствует большей симметрии молекулы, что, возможно, повышает ее стабильность.

Структура соединения 55 доказана методом РСА (рис. 2).

НИ

1) 2гн>с°3

Н2Ы

2) НС1

Выход 52 - 75 %

47-52

Схема II.

Рис. 2. Структура соединения 55. Данные РСА. 10

2.6. Синтез 3-арил-5,6,7,8-тетраг11ярох1111азолннов

Исследования показали, что 2-ароилциклогексаноны 1 и 3 при кипячении в толуоле с ацетатом формамидина образуют производные хиназола 56, 57 (схема 12).

Выход 40 и 58 %

Схема 12.

2.7. Синтез этиловых эфиров 3-арил-4,5,6,7-тетрагидро-2-индолкарбоновых кислот

Кипячение 2-ароилциклогексанонов 1 и 5 с этилглицинатом в толуоле привело к образованию производных 4,5,6,7-тетрагидроиндола 58, 59 (схема 13).

Схема 13.

Структура полученных соединений доказана методом ЯМР 'Н, ИК и масс-спектрометрии.

Глава 3. Биологическая активность бициклическнх 1,3-дикетонов и гетероцпк-

лов на их основе

Для определения биологической активности полученных соединений были проведены испытания на противомикробную, анальгетическую и гипогликемическую активность. Проведен прогноз биологической активности с помощью OSIRIS Property Explorer и PASS-Online.

Для изучения противомикробной активности синтезированных соединений нами было исследовано наличие противомикробной активности у 47 соединений.

Определение противомикробной активности соединений 1 - 7, 13 - 23, 35 - 40 проводили в научно-исследовательской лаборатории БАВ ЕНИ ГОУ ВПО «Пермский государственный научно-исследовательский университет» под руководством научного сотрудника Александровой Г.А. Антибактериальное действие выявляли методом двукратных серийных разведений (таблицы 1 - 4).

Исследование противомикробной активности соединений 9, 11, 12, 24 - 34, 41, 43, 45 -48, 51, 52 проводили на кафедре микробиологии ПГФА под руководством профессора Одеговой Т.Ф. также методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде (таблица 5)

Таблица 1. Противомикробная активность соединений 1-7

Соединение R МИК в отношении Candida albicans, мкг/мл

1 4-BrQHt 1000

2 4-СН3С6Н4 500

3 4-N02C6H4 >1000

4 3,4-(ОСНЗ)2С6НЗ

5 2,4-(СН3)2С6Н3 >1000

6 2-фурил >1000

7 3,4,5-(ОСН,)ЗС6Н2

контроль: ДМСО рост

Примечание: "_" - отсутствие эффекта.

Таблица 2. Противомикробная активность соединений 13 - 16,18 - 23

Соединение R Противомикробная активность, мкг/мл

Escherichia coli Staphylococcus aureus Candida albicans

МИК МБК МИК МБК МИК МБК

13 С6Н5 31.2 62.5 62.5 125.0

14 4-ВгСбНд 2.0 7.8 7.8

15 4-CHjC6H4 7.8 31.2 3.9 31.2

16 4-N02C6H4 >1000 15.6 1000 500.0

18 2,4-(CHj)2C6H3 15.6 62.5 125.0 >1000

19 2-(ОСНЗ)С6Н4 >1000 15.6 31.2 7.8

20 2-фурил >1000 <500.0 500.0 125.0 250.0

21 2-ВгСбЩ 15.6 15.6 62.5 250

22 бензил 31.2 62.5 125 500

23 СН2-нафтил-1 0.5 2.0 2.0 62.5

фенилсалицилат 750 2000

контроль: ДМСО рост рост рост

Примечание: "_" - отсутствие эффекта.

Таблица 3. Противомикробная активность соединения 17

Со-еди Heime R Противомикробная активность, мкг/мл

Staphylococcus aureus St. epidermidis St. saprophytics Candida albicans

МИК МБК МИК МБК МИК МБК МИК МБК

17 3,4- (0СН3)2С6Н3 3.9 62.5 >15.6 <31.2 500.0 250.0 >1000.0 >100 0 >500 <1000

фенилсалицилат 750 2000 >1000 >100 0 >100 0 >1000 - -

контроль: ДМСО рост рост рост рост

Примечание: "_" - отсутствие эффекта. Таблица 4. Противомикробная активность соединений 35 - 40

Соединение R МИК в отношении Candida albicans, мкг/мл

35 4-ВгС6Н„

36 4-СН3С6Н4 1000

37 4-N02C6H4 1000

38 3,4-(ОСНЗ)2С6НЗ

39 2,4-(СН,ЪС6Н, 1000

40 3,4-(ОСНз)ЗС6Н2

контроль: ДМСО рост

Примечание: "_" - отсутствие эф( )екта.

Соеди- Противомикробная активность, мкг/мл

еди- R Escherichia coli Staphylococcus aureus

нение МПК МПК

Производные 2-аронлциклопеитанона

9 4-ВГС6Н4

11 4-N02C6H4 250 125

2-М-.Метилбеизоил)циклододекан-1-он

12 4-СН3С6Н4 250 I 250

3-Г2.4-ДихлопФен11л)-4,5,6,7-тетрагндроиндазол

24 2,4-(С1)2С6Н3 15.6 31

Производные 3 -К-2,4.5.6-тетрагидроцнклопентаМпиразола

25 С6П5

26 4-ВгС6Н4

27 4-СНзС6Н4 250 500

28 4-N0aC6H4 1000

29 бензил 500 500

30 СН2-нафтил-1 250 250

31 2-С1С6Н4

32 2-СН3СбН4

33 2,4-(С1)2С6ПЗ

Соеди- Противомикробная активность, мкг/мл

еди- R Escherichia coli Staphylococcus aureus

нение МПК МПК

3-(л-толил)-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-декап1дроциклододека1с]пиразол

34 4-СН3С6Н4 500 1000

Производные 2 -арил-5,6-дигидро-циклопента[с|изоксазола

41 с6н5

43 i-NOiCstt, 1000 1000

45 2,4-(С1)2С6Нз

3-(4-бпомфенил)-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-декагидроциклододека[с]-изоксазол

46 4-ВгСбК,

Производные 2-амино-4-К-5,6,7,8-тетрагидрохиназола

47 4- ВгС6Н4 500 500

48 4- СН;С6Н4 250 250

51 1-нафтил 250 250

52 3,4,5-(ОСЩзС6Н2

Диоксидин 62,5 3,9

контроль: ДМСО рост рост

Примечание: "_" - отсутствие эффекта.

Таким образом, в результате исследования противомикробной активности наиболее перспективными для поиска антимикробных препаратов оказались производные 3-1М,5,6,7-тетрагидроиндазола, обладающие выраженным антимикробным действием.

Анальгетическую активность и токсичность исследовали в научно-исследовательской лаборатории ЕНИ ПГНИУ под руководством доцента Махмудова P.P. на беспородных белых мышах массой 18 - 22 г методом термического раздражения «горячая пластинка».

Исследуемые препараты вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг. У интактных животных латентный период оборонительного рефлекса не превышал 10 секунд. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке в ответ на термическое раздражение. В качестве стандартного препарата использовали метамизол натрия в дозе 93 мг/кг, что соответствует ED,0 при пероральном введении.

На основании полученных данных (таблицы б и 7) можно сделать вывод о том, что анальгетическая активность характерна как для исходных дикетонов, так и для соответствующих им бензизоксазолов и повышается при наличии в ароматическом ядре двух метальных или метокси-групп.

Таблица 6. Анальгетическая активность 2-ароилциклогексанонов

Соединение R Время оборонительного рефлекса, мин

1 4-ВгСбН4 16.42 ±1.99 (р<0.05)

2 4-СНзСбИ, 16.80 ±1.90 (р<0.01)

3 4-N02C6H4 19.18 ±3.52 (р<0.05)

4 3,4-(ОСНз)2С6НЗ 16.25 ±4.87 (р>0.05)

Соединение R Время оборонительного рефлекса, мин

5 2,4-(СНЗ)2С6Н, 21.74 ±3.23 (р<0.01)

6 2-фурил 15.19 ±1.62 (р>0.05)

7 3,4,5-(ОСНз),С6Н2 19.06 ±3.86 (р<0.05)

контроль: 2% крахмальная слизь 10.75 ± 1.63

метамизол натрия 17.58 ± 1.11 (р<0.01)

Таблица 7. Анальгетическая активность 3-арил-4,5,6,7-тетрагидро-2,1-бснзизоксазолов _

Соединение R Время оборонительного рефлекса, мин

35 4-BrC6H, 18.70 ±2.80 (р<0.05)

36 4-СН3С6Н4 19.90 ±3.20 (р<0.05)

37 4-N02C6H4 17.82 ±2.40 (р<0.05)

38 3,4-(ОСНз)2С6НЗ 20.56 ±2.03 (р<0.001)

39 2,4-(СН3)гС6Н3 19.26^-3.50 (р<0.05)

40 3,4,5-(ОСН,)ЗС6Н2 16.80 ± 1.90 (р<-0.05)

контроль: 2% крахмальная слизь 10.75 ± 1.63

метамизол натрия 17.58 ±1.11 (р<0.01)

Острая токсичность соединений 17, 21 - 23 при пероралыюм введении оказалась более 1000,0 мг/кг, что позволяет отнести их к малотоксичным веществам по классификации Сидорова К.К.

Полученные результаты показывают перспективность поиска анальгетических средств в ряду 2-ароилциклогексанонов и соответствующих им З-арил-4, 5,6,7-тетрагидро-2,1-беизизоксазолов.

Скрининговые исследования гипогликемической активности соединений выполнены на кафедре фармакологии ПГФА под руководством профессора Котегова В.П. на самцах белых нелинейных крыс массой 200-220г. В каждой группе эксперимента было по 6 животных.

Изучаемые вещества с учетом малого количества их субстанции инъецировали внутрибрюшшшо на 1% крахмальной слизи в скрининговой дозе 25 мг/кг. В контрольной серии опыта животным вводили эквиобъемпые количества крахмальной слизи.

Содержание глюкозы в крови крыс определяли глюкозооксидазпым методом на биохимическом анализаторе StatFax 4500 до, а также спустя 3 и 5 час после введения соединений. В качестве эталона сравнения использовали пероральный противодиабети-ческий препарат гликлазид («Диабетон», Servier, лекарственная форма - таблетка), вводимый через рот в аналогичной дозе.

Наиболее выраженным гипогликемическим действием обладали соединения, имеющие заместитель только во 2 положении (таблица 8).

Таблица 8. Гипогликемическая активность 3-арил-4,5,6,7-тетрагидроиндазолов.

Соеди- Л Уровень гликемии, ммоль/л Изменение гликемии, %

нение исход- ч/з 3 часа ч/з 5 часов 3 часа 5 часов

ный

14 4- ВгСбН, 4,42 4,27 4,10 -3,39 7,24

±0,13 ±0,15 ±0,11 ±1,08 ±3,49

15 4- СН3С6Н4 4,20 4,22 3,85 +0,48 -8,33

±0,16 ±0,21 ±0,24 ±5,93 ±4,16

16 4-Ж)2СбН4 4,68 4,67 4,43 -0,21 -5,34

±0.23 ±0,21 ±0,19 ±5,48 ±4,05

18 2,4- 4,17 3,62 3,98 -13,19 -4,56

(СНз)2С6Н3 ±0,18 ±0,21 ±0.27 ±3,05*° ±7,04

19 2- 4,38 2,95 3,78 -32,65 -13,70

(ОСН3)С6Н4 ±0,11 ±0,13 ±0,16 ±3,81* ±2,56*

21 2- ВгС6Н4 4,28 3,57 2,88 -16,59 -32,71

±0,23 ±0,21 ±0,18 ±4,42* ±6,68*°

Гликлазид 4,23 3,17 3,62 -25,06 -14,42

±0,15 ±0,10 ±0,10 ±1,40* ±2,58*

Контроль 4,00 3,80 3,75 -5,00 -6,25

±0,16 ±0,15 ±0,18 ±2,02 ±1,13

Примечание: *-достоверность отличий по сравнению с контролем при р < 0,05;

0 - достоверность отличий по сравнению с гликлазидом при р < 0,05.

ВЫВОДЫ

4. Реакцией бициклических 1,3-дикетонов с ацетатом формамидина и карбонатом гуанидина получены соответствующие 4-арил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолы.

5. Кипячением 2-ароилциклогексанонов с гидрохлоридом этилглицината в среде диметилформамида синтезированы этиловые эфиры 3-арил-4,5,6,7-тетрагидро-2-индолкарбоновой кислоты.

6. В результате биологических испытаний запатентованы:

а. 3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид, обладающий противомикробными свойствами

б. 3-(2-бромфенил) и 3-бензил-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориды обладающие противомикробным действием

7. Для углубленного исследования рекомендован 3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид, обладающий антимикробным действием (МИК/МБК для Staphylococcus aureus 0.5 / 2.0 мкг/мл; для Candida albicans 2.0 / 62.5 мкг/мл)

Основные положепия диссертации изложены в следующих работах:

1. 3-(314-димстоксифе1111л)-4,5|6.7-тетрагидроиндазола гидрохлорид, анальгетп-ческое н нротивомикробиое средство: пат. RTJ2485105C1 Российский: МПК C07D231/56 / А.А, Пантюхин, С.Ю. Балапдииа, Г.А. Александрова, P.P. Махмудов, А.Г. Михайловский, Н.Н. Першина, М.И. Вахрин; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет», ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения п социального развития Российском Федерации. — №2012112102; заявл. 28.03.2012; опубл. 20.06.2012. Бюл. № 17.

2. 3-(1-нафтнл метил )-4,5,6,7-тетрагидроиндаэола гпдрохлорид, средство, обладающее протнвомпкробными свойствами: пат. RU2459808C1 Российский: МПК C07D231/56 / А.А. Пантюхин, Н.Н. Першина, А.Г. Михайловский, М.И. Вахрпн, Г.А. Александрова, И.О. Крылова, P.P. Махмудов; заявитель и патентообладатель ФОУ ВПО «Пермский государственный университет», ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». -№2011107489; заявл. 25.02.2011; опубл. 27.08.2012. Бюл.№ 24.

3. 3-(2-бромфенил) н 3-бензнл-4,5,6,7-тетрагидро1Шдазола гидрохлориды, про-тивомикробное средство на их основе: пат. RU2469027C2 Российский: МПК C07D231/56 / А.А. Пантюхин, Н.Н. Першина, А.Г. Михайловский, Е.В. Виха-рева, Г.А. Александрова, И.О. Крылова, P.P. Махмудов; заявитель и патентообладатель ФОУ ВПО «Пермскпй государственный университет», ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». —№2011107488; заявл. 25.02.2011; опубл. 10.12.2012. Бюл. № 34.

4. Михайловский А.Г. 2-Ароилциклогексаноны в синтезе азолов/ А.Г. Михайловский ..., А.А. Пантюхин и др. // Химия гетероциклических соединений. -№6. - 2010г. - С. 905-911.

5. Михайловский А.Г. Реакция 2-(2,4-диметилбснзоил)циклогексанона с о-фенилендиамином/ А.Г. Михайловский, З.Г. Алиев, А.А. Пантюхнн, Н.Н. Першина// ЖОрХ. - Т.47. - Вып. 12. - 2011 г. - С. 1868-1869.

6. Пантюхнн А.А. Синтез и противомикробпая активность З-арил-4,5,6,7-тетрагндронндазолов / А.А. Пантюхин, А.Г. Михайловский, Г.А. Александрова и др. // Хпм.-фарм. журнал. — Т.46. - №8. - 2012г. - С.12-14.

7. Пантюхин А.А. Синтез, анальгетпческая и противомикробпая активность 2-ароилциклогсксанонов и З-арил-4,5,6,7-тетрагндро-2,1-бензнзоксазолов / А.А. Пантюхин, Н.Н. Першина, С.А. Баландина и др. // Хим.-фарм. журнал. - Т.47. - №4.- 2013г. -С.17-19.

8. Михайловский А.Г. 2-Ароилциюогексапоиы в синтезе 4-арил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолов п 3-арил-4,5,6,7-тетрагидро11Ндолов / А.Г. Михайловский, A.A. Пантюхин // ЖОрХ. - Т. 50. - № 9. - 2014. - С. 1389-1390.

9. Михайловский А.Г. Бициклические 1,3-дикетоны - реагенты в синтезе биологически активных соединений./ А.Г. Михайловский ..., A.A. Пантгохин и др. // Всероссийская конференция по органической химии: тез. докл. - М:ИОХ им. Зелинского РАН. - 2009г. - С. 294.

Ю.Михайловский А.Г. Бициклические дикетоны в синтезе потенциальных антидепрессантов / А.Г. Михайловский, A.A. Пантюхин, Н.Г. Базина и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. -Пятигорск: Пятигорская ГФА. -2010г. - Вып. 65. - С. 355-356.

Н.Михайловский А.Г. Бициклические 1,3-дикетоны в синтезе биологически-активных азолов. / А.Г. Михайловский, A.A. Пантюхин, З.Г. Алиев, М.И. Вахрин // Вторая Международная научная конференция: «Новые направления в химии гетероциклических соединений»: тез. докл. - Ставрополь: Графа - 2011г. - С. 98.

12. Пантюхин A.A. Синтез, свойства и биологическая активность З-арил-4,5,6,7-тетрагидроипдазолов. / A.A. Пантюхин, H.H. Першина // «Современные достижения медицинской и фармацевтической науки»: Первая молодежная интернет-конференция молодых ученых: тез. докл. -Запорожье: ЗГМУ - 2012г.

13.Пантюхин A.A. Синтез биологически активных гетероциклов на основе бицикли-ческих 1,3-дикетонов // Современные тенденции и перспективы развития фармацевтического образования и науки: Вестник ПГФА. - Пермь: ПГФА. - 2013 - № 11.-С. 123-124.

14. Михайловский А.Г. Синтез и гипогликемическая активность З-арил-4,5,6,7-тетрагидроиндазолов. / А.Г. Михайловский .... A.A. Пантюхин и др. // «Актуальные вопросы современной медицины»: сборник научных трудов по итогам межвузовской ежегодной заочной научно-практической конференции с международным участием - Екатеринбург- 2014г. - С. 302-306.

15. Михайловский А.Г. Бициклические дикетоны - строительные блоки в синтезе биологически активных гетероциклов. / А.Г. Михайловский, A.A. Пантюхин, H.H. Першина // Третья Всероссийская научная конференция^ международным участием): «Успехи синтеза и комплексообразования»: тез. докл. — М.:РУДН. - 2014г. - 4.1: Секция «Органическая химия». - С. 364.

Пантюхнп Алексей Александрович (Россия)

Синтез, свойства и биологическая активность бициклических 1,3-дикетонов и их производных

Путём ацилирования циклических енаминов с последующим гидролизом синтезированы бициклические 1,3-дикетоны. В качестве исходных кетонов были выбраны циклогексанон, циклопентанон и циклододеканон. Взаимодействие бициклических 1,3-дикетонов с различными бинуклеофилами даёт гетероциклические соединения: пиразолы, изоксазолы, хиназолы, бензимидазолы и др. Среди полученных соединений были найдены вещества с антимикробным, анальгетическим и гипоглике-мическим действием. Выявлена корреляция между фармакологическим эффектом и строением ароматического фрагмента, а также числом метиленовых групп. Высокий уровень антимикробной активности показали гидрохлориды производных 4,5,6,7-тетрагидроиндазола, наиболее активным среди них оказался гидрохлорид 3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола.

Pantyukhin Aleksey (Russia)

Synthesis, properties and biological activity of bicyclic 1,3-diketones and their derivatives

Via acylation of cyclic enamines with subsequent hydrolysis the bicyclic 1,3-diketones were synthesized. As starting ketones cyclohexanone, cyclopentanone and cy-clododecanone were used and as acylating reagents aroylchlorides and chlorides of phenyla-cetic and 1-naphtylacetic acid were chosen. The interaction of bicyclic 1,3-diketones with various binucleophiles yields heterocyclic compounds: pyrazoles, isoxazoles, quinazoles, benzimidazoles etc. Among prepared compounds the substances with antimicrobial, analgetic and hypoglycemic effects were found. The correlation between pharmacological effect and structure of aromatic fragment and also number of methylene groups was revealed. Hydrochlorides of 4,5,6,7-tetrahydroindazole derivatives showed high level of antimicrobial activity, the most active among them proved out to be 3-(l-naphtylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydroindazole's hydrochloride

Подписано в печать 14.01.2015. Формат 60*84/16. Набор компьютерный. Бумага ВХИ. Тираж 100 экз. Усл. печ. л. 0,75. Заказ № 5/2015

Отпечатано в Печатном салоне «На Дружбе» 614070, г. Пермь, ул. Дружбы, 34 тел. (342) 22-00-138

) -л

Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:Синтез, свойства и биологическая активность бициклических 1,3-дикетонов и их производных

Автореферат диссертации по медицине на тему Синтез, свойства и биологическая активность бициклических 1,3-дикетонов и их производных

Похожие научные работы

Каталог диссертаций