Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Сахарный диабет в пожилом и старческом возрасте: медико-социальные, патофизиологические и клинические аспекты

На правах рукописи

ОДИН Виталий Иванович

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ: МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ, ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

14.00.03 - эндокринология 14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в Военно-медицинской академии имени СЛ1. Кирова

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Андрей Аркадьевич Новик

доктор медицинских наук, профессор Сергей Борисович Шустов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Наталья Владимировна Ворохобнна

доктор медицинских наук, профессор Светлана Михайловна Котова

доктор медицинских наук, профессор Владимир Филиппович Митрейкин

Ведущая организация :

Российская медицинская академия последипломного образования

Защита состоится «/7*^ рчц^И-фЛ 2005г. в

диссертационного совета Д 215.005.06 при Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).

' часов на заседании

С диссертацией можно знакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Автореферат разослан 2005г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

С.Н. ЦКленин

Список сокращений

АДсист - артериальное давление систолическое АП - аигиопатии АТ - аутоантитела

АТ к ОК - аутоантитела к островковым клеткам

АТ к ТГ - аутоантитела к тиреоглобулину

АуТ - аутоиммунные тиропатии

АФИ - аффективный индекс

ПБ - гипертоническая болезнь

ГлН- гликемия натощак

ГлПП - гликемия постпрандиальная

ГЦ - гомоцистеин

ДГА-С - дегидроэпиандростерон-сульфат

ДКАД - диабетическая кардиальная автономная дисфункция

ДПН - диабетическая периферическая нейропатия

ДР- диабетическая ретинопатия

ЖКТ- желудочно-кишечный тракт

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИТ - инсулинотерапия

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИРЗ - инсулинрезистентность

кА- коэффициент атерогенности

КГИ - когнитивный индекс

КЖ - качество жизни

КИ - коморбидный индекс

ЛП(а)- липопротеин (а)

ЛПВП- липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МакроАП - макроангиопатии

МикроАП - микроангиопатии

МАНК - макроангиопатия нижних конечностей

МАУ - микроальбуминурия

МК - мочевая кислота

ОИМ- острый инфаркт миокарда

ОХС - общий холестерин

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

СД2- сахарный диабет тип 2

СК - сиаловые кислоты

СРБ - С-реактивный белок

СТГ - соматотропный гормон

ТТЛ - триглицериды

ХНМК - хроническая недостаточность мозгового кровообращения ЧСС - частота сердечных сокращений

НЬА|С - гликированный гемоглобин

ЯОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Конец XX века обозначил феномен демографического старения населения с увеличением абсолютного числа лиц пожилого и старческого возраста (Rowe J.W., 1997; Kalache A., Gatti А., 2003), при этом темпы старения в России в 2 раза опережают общемировые (Пушкова Э.С., 1999; Анисимов В.Н., 2003). На этом фоне обращает на себя внимание рост числа больных диабетом геронтов, как за счет увеличения числа лиц старшей возрастной группы, так и за счет значительного роста заболеваемости сахарным диабетом, преимущественно тип 2 (СД2). Так в мире число больных диабетом в 2010 году составит 218,3 миллиона, из них больных СД2 212,9 миллиона человек, т.е. подавляющее большинство (de Courten M. et al., 1997). В то же время, средний возраст больных СД2 находится в гериатрических значениях (Williams R. et al., 2002), а частота СД2 у европейцев пожилого и старческого возраста достигает 20% (Teuscher A.U. et al., 2001; DECODE Study Group, 2003).

В настоящее время СД2, как хроническое прогрессирующее заболевание с тенденцией к эпидемическому распространению, классифицируется, как социально-значимая болезнь (Vinicar F., 1994). Отмечается выраженное негативное влияние СД2 на качество жизни (КЖ) (Rubin R.R, Pcyrot M., 1999). Наличие СД2 резко увеличивает риск инвалидизации пациента (Шестакова М.В. и др., 2003; Grimaldi A., Heurtier А., 1999; Nazimek-Siewniak В. et al., 2002). Больные диабетом геронты становятся физически немощными в 2 раза чаще, чем не-диабетики, и имеют повышенный риск деменции, падений и переломов бедра (Gregg EW.et al., 2000,2002; Volprato S.et al.,2002). Диабетические осложнения резко увеличивают смертность у больных СД2, которая среди больных диабетом в 4 раза выше, чем в общей популяции (Morgan C.L. et al., 2000; Roper N.A. et al., 2002). Существенно, что на эти показатели, влияют и медико-социальные факторы, в том числе материальная депривация (Weng С. et al.,2000;Bhopal R. et al., 2002).

При том, что СД2 тесно связан с процессами старения (Perry Н.М., 1999), явно недостаточно изучен характер СД2, как заболевания входящего в комплекс болезней старения, в основе которых лежат единые патофизиологические механизмы, в том числе нарушения энергетического, адаптационного и репродуктивного гомеостатов (Дильман В.М., 1987). Неясна роль, как соматопаузы (Бобров Ю.Ф., 1992; Lamberts S.W.J, et al., 1997), так и адренопаузы в этих пертурбациях (Hinson J.P, Raven P.W., 1999).

Собственно метаболический континуум старения, в основе которого, по современным представлениям, лежит инсулинрезистентность (ИРЗ), отражается в представлении о метаболическом синдроме (Reaven G., 1988; Kaplan N., 1989; Алмазов В А. и соавт.,1999). В то же время в литературе практически отсутствуют работы, посвященные анализу связи старения, СД2 и составных параметров метаболического синдрома, как общепризнанных, так и перспективных, таких как МАУ, укорочение интервала QT, содержание проатбро склеротических компонентов крови (ГЦ, МК, ЛП(а)) и

-S« ..."

'f. *•" * * '

острофазовых показателей крови (СК и СРБ, ИЛ-6), которые вкупе, и по отдельности, тесно ассоциируются с повышенной кардиоваскулярной заболеваемостью и смертностью (Lindberg G. et al., 1991;1992; Kuusisto J. et al., 1995; Borch-Johnsen K. et al., 1999; Dobson A., 1999; Alderman M.H. et al.,1999; Koenig W. et al., 1999; Jager A. et al., 2001; Hoogeveen E.K. et al., 1998; Spoelstra de-Man A.M.E. et al., 2001; Foss C.H. et al., 2001; Ariyo A.A. et al., 2003; Linnemann В., Janka HU., 2003), а также с предикцией СД2 (Barzilay J.I. et al., 2001; Duncan B.B. et al., 2003; Spranger J. et al., 2003). Хотя не все авторы находят взаимосвязь этих факторов (Foyle WJ. et al., 1995; Buysschaert M. et al., 2000).

Недостаточное внимание уделяется изучению роли наследственного характера СД2, особенно у пожилых. Имеются одиночные сообщения, демонстрирующие принципиальную важность такого подхода (Dahlquist G. et al., 1989; Fagerudd J.A. et al., 1999).

Требует изучения факт увеличения частоты наличия AT к аутоантигенам эндокриноцитов в процессе старения при отсутствии клинической картины поражения данных органов, что ряд авторов считает отражением процесса иммуностарения (Ruige JB. et al., 1997; Yliharsila H. et al., 1999; Barinas-Mitchell E. et al., 2004). С другой стороны увеличение возраста действительно ассоциируется с ростом числа эндокринных аутоиммунных заболеваний (Mariotti S. et al., 1995; Hollowell J.G. et al., 2002.

В целом в литературе крайне недостаточно освещены вопросы комплексного изучения проблемы диабета у больных пожилого и старческого возраста, учитывающие взаимосвязи медико-социальных, в том числе параметров КЖ, клинических и патофизиологических факторов, присущих как диабету, так и процессу старения.

Цель работы. Изучение роли возраст- и диабет-ассоциированных патофизиологических факторов, некоторых социальных характеристик и их влияния на клиническое течение и показатели качества жизни больных сахарным диабетом гериатрического профиля. Задачи исследования.

1. Изучение медико-социальных особенностей и показателей качества жизни в зависимости от возраста и вида курации больных диабетом геронтов.

2. Определение роли факторов социально-экономической депривации в изменении биомедицинских параметров диабета амбулаторных больных гериатрического профиля.

3. Изучение влияния биомедицинских и клинических характеристик на параметры качества жизни амбулаторных больных диабетом геронтов.

4. Исследование патофизиологических и клинико-геронтологических особенностей диабетических макро- и микроангиопатий у больных диабетом геронтов.

5. Изучение влияния наследственного характера диабета на патофизиологические и клинико-геронтологические особенности течения заболевания у геронтов.

6. Определение клинических и гормонально-метаболических особенностей больных диабетом различных возрастных групп стадии позднего онтогенеза.

7. Изучение клинико-патофизиологических особенностей больных диабетом, различающихся по онтогенетической фазе дебюта заболевания.

Научная новизна. Впервые изучены медико-социальные особенности больных диабетом геронтов, различных по возрастной принадлежности и виду курации. Выявлена тесная ассоциация медико-социальной тяжести диабета с возрастом у геронтов по показателям частоты случаев инвалидности, необходимости патронажного наблюдения и ухудшения ЮК. Показаны характерные особенности патронажных больных, как имеющих тяжелые макроангиопатии вследствие дислипидемии, и амбулаторных больных, отягощенных коморбидным статусом на фоне неудовлетворительного гликемического контроля.

Впервые изучена взаимосвязь социально-экономических и медико-биологических параметров у больных диабетом геронтов. Выявлено существенное негативное влияние экономической депривации на показатели, характеризующие общее соматическое здоровье, и параметры биологического возраста. Показано, что доходы ниже прожиточного минимума ассоциируются с ускоренным старением и наиболее отягощенным коморбидным статусом. Установлено, что социальная изоляция сочетается у больных диабетом геронтов как с экономической депривацией, так и с неблагоприятными клиническими характеристиками, такими как значительное увеличение частоты диабетических макроангиопатий, коморбидного индекса и когнитивных нарушений.

Впервые исследован уровень КЖ у больных диабетом геронтов и установлено его значительное снижение по шкалам физического, ролевого физического и ролевого физического функционирования, жизнеспособности, психологического здоровья и общего здоровья опросника БР-Зб в сравнении с возрастным контролем. Показано сочетанное депрессорное действие на параметры КЖ диабетиков-геронтов как возраста, так и стажа диабета. Установлено, что перевод по клиническим показаниям с лечения таблетированными средствами диабетиков-геронтов на инсулинотерапию после ухудшения КЖ в 1-й год лечения приводит к превосходящему первоначальный уровню КЖ в последующий период.

Впервые изучены различные виды ангиопатий у больных диабетом геронтов в их связи с возрастными характеристиками, маркерами старения и критериями биомедицинской компенсации диабета. Установлено, что ведущим патогенетическим механизмом в прогнозе тяжести ангиопатий является сочетание параметров инсулинрезистентости с депрессорным уровнем в крови ДГА-С, а также выраженность онтогенетических эстроген-ассоциированных параметров. Показано, что диабетические осложнения у больных диабетом геронтов по механизмам развития не совпадают с коморбидным статусом и имеют разнонаправленные характеристики.

Впервые изучены особенности СД2 !еронтов в зависимости от наследственного характера болезни Выявлено, что фамильный вил СД2 характеризуется более ранним дебютом, клинически более тяжелым течением болезни, более высоким коморбидным индексом и тесной ассоциацией этих параметров с возрастом менархе Установлены особенности энергетического гомеостата у данной категории больных, включающие инсулинрезистентность, ассоциированную с уровнем метаболической компенсации диабета (НЬАи), и активную роль гормона роста, уровень которого негативно коррелирует с >ровнем липидов и маркеров субклинического хронического воспаления.

Впервые изучены патофизиологические особенности спорадического СД2 геронтов, среди которых инсулинрезистентность, позитивно связанная с маркерами субклинического хронического воспаления (СК и кортизол), дислипидемией. содержанием в крови С-пептида и тестостерона, и негативно с ДГА-С («синдром дефицита ДГА-С»).

Впервые показаны патофизиологические особенности различных возрастных групп больных диабетом геронтов, у которых изучены клинические особенности, в том числе диабетические макро- и микрососудистые осложнения, а также спектр сопутствующих заболеваний.

Впервые проанализированы особенности СД2 в зависимости от онтогенетической фазы дебюта болезни. Выявлены специфические характеристики групп больных женщин с различным возрастом дебюта диабета, что позволило классифицировать полученные данные как признак, определяющий существование четко очерченных онтогенетических форм диабета. Обнаружен феномен онтогенетической очередности нозологической патологии и патофизиологических механизмов у больных диабетом геронтов.

Практическая значимость. Выявленные особенности патофизиологических механизмов сахарного диабета в пожилом и старческом возрасте, сочетанного с атеросклерозом, уточнение взаимосвязи эндокринных и иммунологических нарушений при данной патологии, а также исследование влияния медико-социальных факторов на течение заболевания и качество жизни у данной категории больных позволяют определить оптимальные объемы лечебно-диагностических мероприятий и медико-социальной помощи для улучшения качества жизни и течения заболевания у больных диабетом геронтов в зависимости от принадлежности к определенной возрастной и социально-экономической группе, вида курации и наследственного характера диабета.

Обнаруженная тесная связь социально-экономических и биомедицинских параметров диабета у геронтов дает основания для целенаправленной консолидации усилии органов здравоохранения и социальных служб по снижению степени тяжести клинических проявлении диабета и улучшению КЖ больных.

Выявленные взаимосвязи механизмов старения и патогенетических звеньев диабета позволяют разработать комплексный подход к лечению диабета на поздннх стадиях онтогенеза.

11аличие специфических особенностей онтогенетических форм диабета позволяет целенаправленно классифицировать вариант болезни с последующим планированием соответств\ юших лечебно-диагностических мероприятий: для менструальной формы - по профилактике микроангиопатий. диагностике аутоиммунных и онкологических заболеваний и нормализации гликемии, для ранне-постменопаузальной формы - по профилактике макроангиопатий, общетерапевтической коррекции и компенсации стрессовой реакции, для поздне-постменопаузальной формы - по коррекции инсулинрезистентности и гиперлипидемии, для ранне-инволютивной формы - по онконастороженности и атерометаболической коррекции, для поздне-инволютивной формы - по общетонизируюшему геропротективному лечению.

На основании полученных данных сформулированы практические рекомендации для оптимального ведения больных диабетом геронтов, содержащие алгоритм обследования и планирования лечебно-диагностических мероприятий.

Основные положения, выносимые на защит)1.

1. С увеличением возраста у больных диабетом геронтов наблюдается достоверное нарастание частоты случаев инвалидности и необходимости патронажного наблюдения, а также выраженного снижения качества жизни. При этом у амбулаторных больных соматическая тяжесть определяется величиной коморбидного индекса, а у патронажных больных - наличием тяжелых макроангиопатий.

2. Экономическая депривация больных диабетом геронтов ассоциируется с ускоренным старением в виде снижения уровня в крови «ювенильного» гормона ДГА-С. Коморбидный индекс достигает наибольшей величны в группе с наименьшими доходами, находящимися ниже прожиточного минимума. Социальная изоляция определяется у больных диабетом геронтов с наименьшими доходами и ассоциирована с наиболее высоким коморбидным индексом, наиболее высокой частотой макроангиопатий. особенно ИБС, и сниженным уровнем в крови гормона ДГА-С. И напротив, социальная адаптация сочетается с высоким доходом и благоприятными прогностическими клиническими признаками.

3. Больные диабетом геронты в сравнении со сверстниками без диабета демонстрируют достоверное снижение качества жизни по 6 шкалам опросника 5Р-36, причем увеличение возраста у диабетиков-геронтов сочетается со снижением параметров качества жизни по шкапам ролевого физического, физического и ролевого эмоционального функционирования, жизнеспособности и боли, а стажа диабета - с ухудшением качества жизни по шкале боли.

4. Тяжесть макроангиопатий ассоциируется с ранним дебютом диабета, длительным стажем болезни, поздним менархе, дисбалансом аутоантител к аутоантигенам эндокриноцитов. инсулинрезистентностью по коэффициенту С-пептид/инсулин и сниженным уровнем в крови ДГА-С. И напротив, отсутствие ангиопатий сочетается с более высоким уровнем в

крови ДГА-С, низким уровнем тестостерона и инсулинрезнстентностью по коэффициент} инсулин/гликемия натощак, а также одновременным наличием аутоантител к аутоантигенам эндокриноцитов в низких титрах. 5 Фамильный СД2 > геронтов является представителем кластера семейных болезней, передающихся по наследству преимущественно по материнской линии, в отличие от спорадического СД2, который относится к «главным неинфекционным» болезням человека закономерно формирующимся в ходе нормального онтогенеза.

6. Возрастные группы больных диабетом геронтов имеют характерные патофизиологические и клинические особенности: в среднем возрасте -имеется активная роль иммунной системы (аутоантитела, острофазовые показатели) и большое число онкозаболеваний, ревматических болезней и тиропатий, в т.ч. аутоиммунных; в пожилом возрасте - отмечаются активные процессы атеросклероза и инсулинрезистентности (дислипидемия, гиперинсулинемия) и высокий коморбидный индекс; в старческом возрасте - превалирует активная роль метаболических провокаторов (мочевая кислота, гомоцистеин) и наибольшее число тяжелых макроАП; в возрасте долгожителей - преобладает картина стабильного атеросклероза. Наиболее значимым переломным возрастом для большинства выявленных пертурбаций является возраст 75 лет.

7. Стратифицированные по онтогенетической фазе дебюта диабета группы больных женщин имеют специфические клииико-латофизиологические особенности, в т.ч. группа с дебютом в менструальную фазу онтогенеза -активный диабетический синдром, группа с дебютом в ранне-постменопаузальную фазу онтогенеза - тяжелую клиническую отягощенность, группа с дебютом в поздне-постменопаузальную фазу онтогенеза - наибольшую инсулинрезистентность с активной ролью геропротекторного гормона ДГА-С на фоне наибольшего из групп долгожительства, группа с дебютом в ранне-инволютивную фазу онтогенеза - наибольший уровень в крови метаболических провокаторов атеросклероза, таких как гомоцистеин и мочевая кислота, группа с дебютом в поздне-инволютивную фазу онтогенеза - наибольшую инсулинчувствительность и клинически легкий диабет, что позволяет классифицировать данные стратификационные группы как онтогенетические формы СД2.

Апробация работы и публикации. Результаты исследований и основные положения диссертации были представлены на: III Всероссийском съезде эндокринологов «Актуальные вопросы эндокринологии» (Москва, 1996), Международном симпозиуме «Ожирение: от патогенеза к лечению» (Шклярска Поремба, 1996), 2-й Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы эндокринологии» (Пермь, 1999). 4-м симпозиуме Торонто-Стокгольм «Перспективы исследования диабета» (Стокгольм, 1999), 1-м Всероссийском съезде геронтологов и гериатров» (Самара, 1999). Международной конференции «Исследования и помощь при диабете в Европе» (Стамбул. 1999), 2-м Мировом конгрессе «Профилактика

диабеи п его осложнений» (Рим, 1999). научно-практической конференции «Проблемы медико-социальной помощи больным пожилого возраста в Санкт-Петербурге» (С.-Петербург, 1999), на\ччо-практической конференции «Актуальные вопросы сахарного диабета в подготовке и практической деятельности сестринского персонала» (С.-Петербург, 1999), Всероссийской конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР В.Г.Баранова «Актуальные вопросы эндокринологии» (С -Петербург, 2000), 3-й Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы эндокринологии» (Пермь, 2000), 2-м Европейском конгрессе по биогеронтологии «От молекулы к человеку» (С.-Петербург, 2000), 17-м конгрессе Международной диабетической федерации «Исследования диабета и клиническая практика» (Мехико, 2000). IV Всероссийском конгрессе эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (С.Петербург, 2001), VI Международной конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2002), Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология- достижения и перспективы», посвященная 80-летию со дня рождения проф. Д.Я.Шурыгина (С -Петербург, 2003), VII Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (С -Петербург, 2003), 18-м конгрессе Международной диабетической федерации «Исследования диабета и клиническая практика» (Париж, 2003), VIII Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (С -Петербург, 2004).

Апробация диссертации состоялась на межкафедральном совещании с участием 1-й кафедры (терапии усовершенствования врачей), кафедры военно-морской и госпитальной терапии и кафедры факультетской терапии Военно-медицинской академии им.С.М. Кирова (Санкт-Петербург, 2005)

По теме диссертации опубликовано 36 печатных работ, в том числе 8 журнальных статей, 6 тезисов докладов в иностранной печати, 2 учебно-методических пособия и 2 монографии

Структура и и объем диссертации. Диссертаиия изложена на 435 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы Работа иллюстрирована 70 таблицами. Библиография содержит 653 источника.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материал. В работе представлены результаты исследований проведенных автором в период с 1996 по 2004 год. Представленные данные основаны на результатах обследования больных старшей возрастной группы с клиническим диагнозом «СД2», в т.ч. амбулаторные и патронажные пациенты в возрасте от 40 до 100 лет без тяжелой соматической патологии (хроническая почечная недостаточность, недостаточность кровообращения ИБ-Н1, дыхательная недостаточность, печеночная недостаточность), не

почучаюшие лечение липидоснижаюшими препаратами и гормонами, за исключением тироксина в малых лозах (2,2%), и не имеющие прочей клинически выраженной эндокринной патологии, за исключением тиреоидной легкой степени Были исключены больные в состоянии клинической декомпенсации или кетоацидоза. Всего в рамках данного диссертационного исследования было обследовано 360 человек старшей возрастной группы, из них 312 больных сахарным диабетом, в том числе 26! амбулаторных и 51 патронажных пациентов.

Из обследованных больных диабетом 85% были женщины (средний возраст 69,8±0,74 лет, ИМТ 29,5±0.43 кг/м') и 15% мужчины (средний возраст 71,7±1,23 лет, ИМТ 27,2±0,64 кг/м"). Распределение по возрастным фуппам было следующее- группа среднего возраста 13,5%, группа пожилых 65,7%, группа старых 16,7% и группа долгожителей 4,2%. Все больные наблюдались с клиническим диагнозом «сахарный диабет тип 2» и получали лечение монотерапией диетой - 33%, диетой и пероральными средствами -63%, в том числе, 53% производными сульфанилмочевины и 10% бигуанидами, и диетой и инсулинотерапией - 10%. Среднее количество сахароснижающих таблеток было - 1,6±0,12 таб./сут Средняя суточная доза инсулина была - 51,7±15,7ед/сут В состоянии метаболической компенсации находилось - 30,3 % больных (ср.значение НЬА|С- 5,02%), субкомпенсации и декомпенсации - 69.7% больных (ср.значение НЬА,С -7,78%).

Поздние осложнения диабета наблюдались преимущественно в виде ДПН (92%), ДКАД (38%) и виге МАУ (44%),а также ДР (5%), МАНК (12%), ХНМК (41%), ИБС (79%) Исходы макроангиопатий составили: ОНМК(16%), ОИМ (9%) и нетравматическая ампутация нижних конечностей (2%). КИ у больных диабетом составил в среднем 5,2±0,14, при следующей структуре сопутствующих заболеваний: ревматические болезни (10% случаев), онкологические заболевания (24% случаев), тиропатии (29% случаев), болезни опорно-двигательного аппарата (68% случаев), болезни ЖКТ (61% случаев), болезни почек (31% случаев), сердечно-сосудистые заболевания (80% случаев). Все сопутствующие заболевания были вне фазы обострения, а онкологические находились в фазе ремиссии после проведенного радикального лечения.

Выраженность социально-экономических депривирующих факторов в когорте больных диабетом составила- наличие группы инвалидности - 83% случаев, доходы ниже прожиточного минимума - 27% случаев, одинокопроживаюшие - 77%, в том числе 3% одинокопроживаюших и не поддерживающих коммуникативные контакты ни с родственниками, ни с друзьями.

Основную контрольную группу составили 48 амбулаторных пациентов старшей возрастной группы без тяжелой общесоматической и эндокринной патологии (см.выше), не принимающие липидоснижаюшие и гормональные препараты, за исключением тироксина в малых дозах. Из них 94% были женщины (средний возраст б8.2±0,70 лет. ИМТ 28.2±0,99 кг/м2) и 6% мужчины (средний возраст 71.3±3,71 лет. ИМТ 25.6±0.8! кг/м*).

В качестве контроля для части исследования, посвященной изучению качества жизни с использованием опросника 5Р-36 в зависимости от некоторых характеристик диабета, была сделана выборка сходных по возрасту и половому признаку 72-х практически здоровых горожан из банка данных Межнационального центра изучения качества жизни.

Клинико-инструментальныс методы обследования больных. Для достижения поставленных целей использовался метод клинического наблюдения при общеврачебном осмотре, а также инструментальные исследования по стандартным методикам (см ниже). Оценка ожирения проводилась с помошыо рутинных методов и вычислялась как индекс массы тела (ИМТ) с помощью формулы Кетле: ИМТ = вес [кг]/рост [м2]. Для оценки влияния возраста на изучаемые параметры применялось собственное -подразделение больных женщин на клинические формы СД2 в зависимости от онтогенетической фазы дебюта диабета: 1) менструальная (Ме) форма СД2 (дебют в репродуктивную фазу онтогенеза), 2) ранне-постменопаузальная (РГТМ) форма СД2 (дебют в период до 5 лет от менопаузы), 3) поздне-постменопаузальная (ППМ) форма СД2 (дебют в период от 5 до 10 лет от менопаузы), 4) ранне-инволютивная (РИ) форма СД2 (дебют в период от 10 до 20 лет от менопаузы), 5) поздне-инволютивная (ПИ) форма СД2 (дебют в срок более 20 лет после менопаузы).

С целью оценки выраженности социальной депривации анализировалось состояние коммуникативных связей. В 1-ую группу вошли амбулаторные пациенты проживающие одиноко без общения с родственниками и друзьями (ОБК), во 2-ую группу - одиноко проживающие, но поддерживающие коммуникативные связи с родственниками (ОКР), в 3-ю группу - одиноко проживающие, но поддерживающие коммуникативные связи с друзьями (ОКД), в 4-ую группу - одиноко проживающие, но поддерживающие коммуникативные связи и с родственниками, и с друзьями (ОКДР), в 5 группу - живущие в семье (ЖС). Для анализа степени выраженности экономической депривации оценивался размер постоянных финансовых доходов относительно размера прожиточного минимума. В 1-й группе доходы составляли, менее прожиточного минимума на момент исследования, во 2-й группе доходы находились в пределах 2-х прожиточных минимумов, в 3-й группе доходы превышали два прожиточных минимума. Для минимизации действия прочих факторов исследовались параметры у относительно гомогенной выборки - амбулаторных больных диабетом геронтов, практически не имеющих нарушений самообслуживания.

Фамильный СД2 верифицировался при наличии родственников 1-й и 2-й линий родства больных сахарным диабетом. Отсутствие таковых расценивалось, как свидетельство наличия спорадического СД2.

Оценка коморбндного индекса производилась подсчетом общего числа сопутствующих заболеваний у конкретного пациента.

Осложнения диабета, подразделялись на МакроАП (т.е отсутствие тяжелых АП в анамнезе и без признаков ДР, ДПН н ДКАД). МикроАП (т.е. имеющие признаки ДПН, или ДР. или ДКАД, или диабетической

нефропатии, или их сочетание, при отсутствии анамнезе тяжелых МакроАП или клинически диагностированных МакроАП) и тяжелые МакроАП (т.е документированное наличие в анамнезе ОИМ или ОНМК, или нетравматическую ампутацию н/к, или их сочетание). Отсутствие АП верифицировалось при отсутствии признаков МакроАП, МикроАП и тяжелых МакроАП (допускалась легкая ДПН по критерию- 2/8<ВЧ <6/8.

Оценка состояния магистрального кровотока методом ультразвуковой допплерографии сосудов нижних конечностей проводилось на аппарате Smartdop-30 (Hayashi Denki CoXtd. Япония) в линейном и ABJ-режимах. Использовался датчик с частотой ультразвукового сигнала 10 МГц

Для количественного определения вибрационной чувствительности использовался аппарат "Biothesiometer" (Biomedical Instruments, США), а также градуированный камертон Rydel-Syfel с частотной характеристикой 128 кГц калиброванный на 8 условных единиц.

Для оценки протективной тактильной чувствительности использовался 5,07/10 грамм монофиламент Semmes-Weinstein.

Осмотр стопы проводился с использованием профильного протокола с расчетом интегрального показателя риска развития диабетических язв стопы (Gavin М.1993). По сумме баллов проводилась оценка степени риска.

ДКАД верифицировали по анализу интервала QT и ЧСС в покое. С целью корректировки показателя интервала QT зависящего от частоты сердечных сокращений использовалась формула Bazzet: QTc = QT/ VRR.

Осмотр окулиста проводился с использованием щелевой лампы и офтальмоскопа Welch Allen, имеющего коаксильную оптику. Для описания картины глазного дна и передней камеры глаза применяли профильный протокол. Оценка фундоскопии проводилась по шкале ETDRS (Klein B.E.K, et al.,1984).

Для исследования качества жизни и медико-социального статуса использовались специальные анкеты, представляющие собой опросники для сбора клинических и медико-социальных данных, а также соответствующие протоколы по оценке качества жизни у больных сахарным диабетом. Опросники и анкеты заполнись непосредственно врачом при прямом контакте с пациентом. Анкета больного диабетом состояла из разделов: паспортные данные, сведения о диабете, медико-социальные характеристики, анамнез перенесенных заболеваний, лекарственный анамнез. Оценка доходов рассчитывалась исходя из прожиточного минимума жизни пенсионера в РФ в анализируемый период. Состояние качества жизни изучали посредством опросника SF-36 (MOS 36-ltem Short-Form Health Survey) с последующей компьютерной обработкой, а также специальной шкалы для гериатрических пациентов - SCAG (Sandoz Clinical Assessment Geriatrics) с оценкой по 7-ми балльной системе.

Гормонально-метаболические н иммунологические исследования. Исходя из задач работы, у всех обследованных проводился забор крови из кубитапьнон вены после 12-часового ночного голодания с 9 до 10 часов утра Исходный образец служил материалом для гормональных, биохимических и

î:

иммунологических исследований показателей крови. Определение липидиого спектра, а также МК проводилось колориметрическим методом на биохимическом автоматическом анализаторе фирмы "Abbot spectrum'' с использованием соответствуших диагностических наборов данной фирмы Уровень гликемии измерялся в капиллярной крови гексокиназным методом. Сиаловые кислоты измерялись в сыворотке крови по методу Гесса в модификации Скорнякова В.И. (1985).

Иммуноферментные методики обследования применялись для определения:

- содержания в крови ИЛ-6, с помощью набора реагентов «РгоСоп IL-6» производства ООО «Протеиновый контур»,

- уровня AT к ТГ в сыворотке крови, с помощью набора реагентов «ТироидИФА-атТГ» (производство ЗАО «Алкор Био», Россия). В сыворотке здоровых людей возраста 21-45 лет данным методом определяется содержание AT к ТГ принадлежащих в основном иммуноглобулинам класса G, и реже иммуноглобулинам класса А и М, в пределах до 65 Ед/мл,

- содержания гомоцистеина в сыворотке крови с использованием набора реагентов «Bio-Rad» (производство «Bio-Rad Laboratories», США),

- концентрации СРБ в сыворотке крови с использованием набора реагентов фирмы «Roche Diagnostics» (Швейцзрия),

- содержания ЛП(а) с помощью тест-набора фирмы «Roche Diagnostics» (Швейцария),

- содержания в крови инсулина с помощью тест-набора фирмы "Diagnostics Systems Lab. Incorporated" (Техас, США). Индекс ИРЗ FIRI (fasting insulin resistant index) рассчитывался по формуле: (lnsu х Glu0)/25, где: Inso - базальная инсулинемия в мкЕд/мл, Glu« - гликемия натощак в ммоль/л. Индекс инсулин-чувствительности Bennett (BFSI -Bennett's fasting insulin sensitivity index) рассчитывался по формуле: l/(logInsu x logGiu0),nae: Inso - базальная инсулинемия в мкЕд/мл, Gluo~ гликемия натощак в ммоль/л. Инсулино-глюкозный индекс рассчитывался по соотношению- Ins„ /Glu0 (или Инс/ГлН), где: Inso - базальная инсулинемия в мкЕд/мл, Gluu - гликемия натощак в ммоль/л,

- концентрации в крови кортизола с помощью тест-набора фирмы "Immunotech" (Чехия),

- уровня в крови С-пептида с помощью тест-системы фирмы 'Т)асо"(Дания). Перекрестная реактивность в образцах крови взятых натощак составляет с инсулином 0%, с проинсулином 1-2%. Для анализа использовался коэффициент: С-пептид (пмоль/л)' инсулин(мкЕд/мл)х7,175 (базальные значения гормонов сыворотки крови).

- уровня в крови ДГА-С с помощью тест-системы фирмы «Bio-Rad Laboratories» (США). Для анализа соотношения НС использовался коэффициент ДГА-С/кортизол. который рассчитывался по формуле:ДГА-С(мкг/мл)х2,6ч1000/кортизол (нмоль'л) Для анализа соотношения надпочечннковых и гонадных стероидов использовался коэффициент- ДГА-

С/теслостсрон, который рассчитывался по формуле: ДГА-С(мкг/мл)х2,6х 1000/тсстостерон(нмоль/л)(базальиые значения гормонов сыворотки крови).

- уровня СТГ в крови с помошью тест-системы фирмы «Хема» (Россия) по технологии Fitzgerald Internal lndustr. (США). Для анализа использовался коэффициент - СТГ/ГлН, который рассчитывался по формуле: СТГ (нг/мл)' гликемия натощак (ммоль/л).

- уровня ДГА в крови с помошью тест-системы совместного производства ГИГТХ и НИИ физиологии им. И.П. Павлова.

- уровня тестостерона в крови с помошью тест-системы «СтероидИФА-тестостерон» ЗАО "Алкор Био"(Россия).

Определение уровня HbAlc проводилось иммунохимическим методом на автоматическом анализаторе "Cobas Mira" с использованием тест-набора фирмы «Roche Diagnostics» (Швейцария). Референтный уровень менее 5,7 %.

Определение альбуминурии проводилось иммунохимическим методом с помощью «Микраль-теста 11» (производство «Boehringer Mannheim»). Перекрестная реактивность с другими человеческими белками, такими как гемоглобин, трансферрин, белок Бен-Джонса, си-антитрипсин, кислый ар гликопротеин, а-амилаза, белок Тамм-Хорсфалла, ретинол-связывающий протеин, IgG и IgA, человеческими лейкоцитами и эритроцитами менее 0,5%.

Определение AT к OK проводилось методом иммунофлюоресценции на криосрезах поджелудочной железы донора без эндокринологического анамнеза, возраста до 45 лет, 1 (0) группы крови, которые обрабатывались сывороткой больного и F1TC- меченой антисывороткой кролика против IgG человека (RaH-FITC) "Dako". Результаты измерялись в ME (UJDF).

Статистический анализ. Полученные в процессе исследования данные обрабатывались с использованием компьютерной программы Statistics for Windows (версия 5.11). Данные представлены в виде М±т или Ме(25-75), если не указано иначе. В соответствии с целями и задачами исследования, а также с учетом специфики анализируемых переменных выполнялись: построение и визуальный анализ графиков и диаграмм разброса данных, определение типов распределений данных, построение гистограмм разброса данных, расчет частотных таблиц, расчет элементарных статистик, построение и визуальный анализ корреляционных полей связи между анализируемыми параметрами, расчет корреляционных матриц на основе линейной корреляции и непараметрических методов, сравнение изучаемых показателей в различных группах и подгруппах в соответствии с целями и задачами исследования, проверка статистических гипотез на основе t-критерня Стьюдента для тех показателей, тип распределения которых соответствовал требованиям нормальности, проверка статистических гипотез на основе непараметрических методов (%2, у/ с поправкой Йетса, критерия Фишера, Манна-Уитни, критерия Вилкоксона, критерия Фридмана), также применялись некоторые виды многофакторного анализа, а именно дискриминантный и пошаговый регрессионный логистический анализ Критерием статистической достоверности получаемых выводов мы считали общепринятую в медицине величину р<0.05

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

Медико-социальные аспекты. Группа патронажных больных была существенно старше, чем группа амбулаторных больных (ср.возраст-78,3 и 67.4 лет соотв., р=0,000) Стаж диабета также был больше у патронажных больных, чем \ амбулаторных (13,5 и 9,0 соотв., р=0,036). ИМТ был избыточен в обеих группах (28.1=0.86 и 29,5±0,42 патронажные и амбулаторные больные соотв., р>0.05). Лечение осуществлялось в обеих группах геронтов преимущественно пероральными средствами (56,9 и 66,0% соотв., р>0,05).

Группа патронажных больных отличалась более выраженными нарушениями липидного обмена, в то время как амбулаторные больные демонстрировали в большей степени нарушения углеводного обмена. Так, в группе патронажных больных в сравнении с амбулаторными были выше уровни в крови липидов низкой плотности, в том числе ТГЛ (2,34±0,33 и 1,67±0,07 ммоль/л соотв., р=0,049), ЛПОНП (1,07±0,15 и 0,76±0,03 ммоль/л соотв., р>0,05), а также ОХС (5,81±0,26 и 5,51±0,09 ммоль/л соотв., р>0,05) и кА (4,36±0,39 и 3,48±0,11 соотв., р=0,002) Хотя показатели ГлН в группе патронажа были выше, чем у амбулаторных больных (8,12±0,38 и 7,22±0,20 ммоль/л соотв., р=0,026), но показатели ГлПП были значительно ниже (6,65±0,45 и 8,62±0,23 ммоль/л соотв., р=0,001) и, что важно, уровень НЬАк был также существенно ниже (6,63±0.38 и 7,07±0,17 % соотв., р=0,047).

При геронтологическом анализе отмечалось увеличение числа лиц, имеющих группы инвалидности по общему заболеванию по мере увеличения возраста, от 53,0% в группе моложе 60 лет до 100,0% в группе долгожителей (р=0,001). При проведении корреляционного анализа определялась позитивная корреляция Спирмена возраста с частотой инвалидности г=+0,326 (р=0,000). Параллельно увеличению числа лиц, имеющих группу инвалидности по общему заболеванию, с возрастом отмечалась прогрессивное увеличение числа лиц находящихся под патронажным наблюдением от 5,9% в группе моложе 60 лет до 100% в группе долгожителей (р=0,007). Этому соответствовала строгая позитивная корреляция Спирмена между величиной возраста и числом лиц, находящихся под патронажным наблюдением г=+0,448 (р=0,000).

Уровень КЖ по шкале БСАС был более выражено нарушен в группе патронажных больных, в сравнении с амбулаторными пациентами, как при оценке по КГИ (9,49±0,86 и 5,29±0,16, р=0,000 соотв ), так и АФИ (г=+0,181, р=0,012), преимущественно за счет имеющейся взаимосвязи с уровнем тревожности (г=+192, р=0,008).

В целом при увеличении возраста наблюдалось выраженное снижение КЖ, особенно явное при сопоставлении интегральных показателей, таких как КГИ (от 4.47±0.23 в группе моложе 60 лет до !2,5±2,41 в группе старше 90 лет, р=0.007) и АФИ (от 4.65±0.59 \ лиц моложе 60 лет до 7.5±1,24 \ больных диабетом геронтов старше 90 лет. р=0.048) Корреляции Спирмена

величины возраста с КГИ и АФИ подтверждали найденную прямую пропорциональную зависимость (г=—0,357 и г=-г0.283, соотв., р=0,002) (рис.1). Таким образом, увеличение возраста > обследованных больных сочеталось с прогрессивным снижением, как когнитивных функций, так и отягощением в психо-эмоциональной сфере Наблюдаемая зависимость ассоциировалась с корреляцией частоты МакроАП и вышеуказанных индексов (г=1-0,215, р=0,002 и г=~0,219, р=0,002 соотв.). т.е. тяжелые МакроАП (перенесенные ОНМК, ОИМ и нетравматическая ампутация н/к) достоверно ухудшали КЖ больных диабетом геронтов.

Рисунок 1

При сравнении показателей КЖ больных диабетом геронтов с таковыми у лиц возрастного контроля, были получены выраженные достоверные отличия от в худшую сторону по 6 из 8 шкал опросника БР-36, в том числе по шкале физического функционирования (ФФ) (49,7±3,61 и 68,4±2,99 соотв., р=0,000), по шкале ролевого ФФ (27,1 ±4,30 и 52,3±4,85 соотв., р=0,000), по шкале ролевого эмоционального функционирования (35,2±4,51 и 64,50±4,50 соотв., р=0,000), по шкале жизнеспособности (43,5±2,12 и 52,60±2,18 соотв., р=0,000), по шкале психологического здоровья (48,1 ±2,14 и 58,03±2,05 соотв., р=0,000) и общего здоровья (32,9±1,87 и 43,12±1,60 соотв., р=0,000), что продемонстрировало выраженное депрессорное влияние диабета на КЖ лиц старшей возрастной группы

Соояадьно-экономнческая депривааня в дегидроэпиаидростерон -сульфат

Рисунок 2

При анализе медико-биологических параметров больных диабетом геронтов стратифицированных по уровню доходов, было обнаружено наличие значительно сниженного содержания в крови маркера биологического возраста - ДГА-С, у наименее обеспеченных больных диабетом (рис.2). При том, что 1-я группа, с доходами ниже прожиточного минимума, была существенно моложе (63,2±1,01 лет), чем 2-я, 3-я и контрольная группы (69,0±0,65, 73,6±1,09 и 68,4±0,69 лет соотв., р=0.005), концентрация ДГА-С в крови этой наиболее экономически депривированной группе была минимальной (0,509±0,062 мкг/мл), как в сравнении с другими группами диабетиков (0,701 ±0,05 мкг/мл, р=0.039 и 0,648±0.04 мкг/мл, р=0.045, 2-я и 3-я группа соотв.), так и с группой контроля (0,760±0,08 мкг/мл, р=0,027). Другой важнейший гормон энергетического гомеостата -инсулин, традиционно ассоциированный с процессом старения, также показывал наличие взаимосвязи с уровнем доходов. Так, если в 1 -й группе, с доходами ниже прожиточного минимума, уровень инсулина крови натощак составил 6,23±0,89, то в 3-й группе уже 12,7±2,83 мкЕд/мл (р=0,037). Соответственно, различия Р1Ш в этих группах составили 1,80±0,29 и 2,77±1,11 (р>0,05), индекса ВРБ! - 2.32±0.313 и 1,65±0.33 (р>0.05), а индекса Инс/ГлН-0,92±0,13 и 2,41±1,2б (р=0.015, в 1 и 3 группах соотв.). При корреляционном анализе Спирмена также определялась слабая позитивная корреляция коэффициента ИРЗ Инс/ГлН с размерами доходов (г=+0.!9!. р=0,045). Таким образом, наибольшие доходы у больных диабетом геронтов

были ассоциированы с максимальными показателями ИРЗ. а наименьшие доходы сопровождались «синдромом дефицита ДГА-С», что свидетельствовало об ускоренном старении экономически депривированной группы пациентов.

Рисунок 3

Социально-экономическая депрявапяя в возраст

Анализ медико-биологических параметров больных диабетом геронтов, стратифицированных по числу коммуникативных связей, показал, что 1-я группа одиноко проживающих и не поддерживающих контакты с родственниками и друзьями (ОБК), характеризовалась и выраженной экономической депривацией (рис.3). Так, в этой группе было наибольший процент имеющих доход ниже прожиточного минимума (80,0%), и наименьший показатель наличия государственных льгот (0,0%). Причем в группе «активных одинокоживущих» (ОКД), имелся наименьший процент лиц, имеющих доходы ниже прожиточного минимума (14,3%, р=0,023 в сравнении с группой ОБК), наименьшее число случаев инвалидности (28,6%) и, в то же время, имелась существенная дополнительная экономическая поддержка от государства в виде льгот (57,1%, р=0.038 в сравнении с группой ОБК). Проведенный корреляционный анализ подтвердил взаимосвязь двух основных социально-экономически депривирующих факторов: низкого уровня доходов и низкого числа коммуникативных связей. Так. корреляция Спирмена частоты распространенности величины доходов

ниже ирожиючного минимума \ амбулаторных больных диабетом геронтов и числа коммуникативных связей носила достоверно негативный характер г=-0,271(р=0,000), и, соответственно, связь размера доходов и числа коммуникативных связей носила достоверно позитивный характер г=+0,275 (р=0,000).

Анализ содержания ассоциированных с возрастом гормонов показал выраженную депрессию уровня в крови ДГА-С у больных 1-й группы (ОБК). Так, несмотря на то, что данная группа была существенно моложе остальных, разница между уровнем ДГА-С в крови \ больных 1-й группы (ОБК) и у больных 5-й группы (ЖС) составила практически порядок значений (0,095±0,005 и 0,720±0,062 мкг/мл соотв., р=0,001). Аналогичная закономерность содержания в крови «ювенильного гормона» отмечалась и в контрольной группе (0,338±0,058 и 0,87±0,!8 мкг/мл, одинокопроживающие и проживающие в семье соотв., р=0,0025) Характерно, что группа «социально-активных» диабетиков (ОКД) при среднем возрасте 67,3±1,52 леп имела наивысшие показатели уровня ДГА-С в крови 0,8±0,10 мкг/мл и минимальное число МакроАП, в т ч 0% случаев ОНМК, 14,3% ХНМК и 57,1% ИБС, а также минимальную частоту ДКАД (14,3%) и минимальный КИ (5,3±0,23). Таким образом, данная группа, как уже упоминалось выше, имела наибольший размер дохода, существенно реже имела группу инвалидности и, вела наиболее социально-активный образ жизни, поддерживая не кровные, а дружеские коммуникативные связи. Предрасполагающим фактором к такому активному социальному образу жизни, кроме высоких доходов, также служил и наименьший КГИ (4,6±0,37), который характеризовал данных пациентов как имеющих наименьшие когнитивные расстройства Напротив, наиболее социально-депривированные больные группы ОБК, характеризовались как наибольшей экономической депривацией, так и наибольшей клинической отягощенностью (наибольшая частота МакроАП, в т.ч. 20,0% случаев ОНМК, 40,0% ХНМК, 80,0% ИБС, 60,0% ДКАД и наибольший КИ-6,0-к0,19), а также наименьшим содержанием в крови ДГА-С.

Клинико-патофизиологические аспекты. В группах больных стратифицированных по виду АП отмечался наибольший возраст у больных МакроАП (76,6±2,9 лет), особенно в сравнении с группой МикроАП (69,3±1,7 лет, р=0,033). Анализ онтогенетических феноменов показал, что в группе больных с тяжелыми МакроАП имелось как более позднее менархе 14,6±0,36 лет (13,5±0,24 лет в группе контроля, р=0,009), так и менее продолжительная длительность менструального периода, особенно в сравнении с группой МакроАП (34,5±0,62 и 37,3±0,79 лет соотв., р=0,041)-Таким образом, отмечалось протективное действие эстроген-ассоциированных онтогенетическич феноменов, таких как относительно ранний возраст менархе и длительность МС периода, на тяжесть течения сосудистых осложнений у больных диабетом геронтов Так, несмотря на большую длительность постменопаузального периода \ больных МакроАП в сравнении с больными тяжелыми МакроАП, у них отсутствовали сосудистые

катастрофы, что объясняется остаточным позитивным сосчдистым эффектом длительного эстроген-насышенного периода онтогенеза Из всех сосудистых катастроф, ОИМ оказался статистически более связан с эстроген-ассоциированными феноменами онтогенеза. Так, в целом в когорте была выявлена достоверная позитивная корреляция межд\ частотой случаев ОИМ и возрастом наступления менархе (г=+0.230; р=0,003). Полученные данные согласуются с известными представлениями об ангиопротекторных эффектах эстрогенов (Mendelsohn М.Е., Karas R.H , 1999; Chambliss K.L., Shaul P.W., 2002).

Таблица 1

Некоторые характеристики больных диабетом пожилого и старческого возраста различных по типу ангиопатий

Группа по тип> АП Коморбидное число С-пептид/ инсулин (у.е ) FJRI (\.е.) ДГА-С (мкг/мл)

МикроАП (п-29) 3.5±0.3"с 14 4J2 6" 1.80Ю60 0.6±0 10

МакроАП <п=25) 4.8±0.39" 16 13±9.09 4 43*1.98"' 0 52±0.098

Тяжелые МакроАП (п=50) 5.1 ±0.30"с 30.02±3 53"' 1 46±0 38' 0 45±0.04а-1>

Отсутствие АП (п=42) 5.5±0.31с' I9.39i2.58" 2.09±0 44 0 63±0 08"

Контроль (п=48) 3,7±0.39"с' 12.84i3.711 1.43±0.32" 0,76±0,16"

■bc(U'<0,05 "L<0,05 "<0.05 *""<0,05

При анализе сопутствующих заболеваний, был обнаружен минимальный КИ у лиц с МикроАП, даже меньший, чем в контрольной группе (табл.1). При этом больные с отсутствием АП имели достоверно наибольшее число сопутствующих заболеваний (5,5±0,31), чем больные группы МикроАП (3,5±0,3, р=0,000) и лица контрольной группы (3,7±0,39, р=0,000) и, недостоверно, чем пациенты с МакроАП (4,8±0,39) и с тяжелыми МакроАП (5,1 ±0,30). Заболеваемость ГБ, как и следовало ожидать, была максимальной у пациентов с МакроАП, в отличие от группы МикроАП (41,4%). Так у лиц с тяжелыми АП она составила 86,0%, у больных МакроАП - 64,0%. Наиболее нарушенными критерии метаболического контроля, как и ожидалось, были у больных тяжелыми МакроАП, как по гликемическим, так и липидным параметрам, что соответствовало современной точке зрения о доминирующей роли метаболических нарушений в развитии диабетических АП (Ефимов A.C., 1989; Балаболкин М.И., 2000).

Коэффициент С-пептид/инсулин, продемонстрировал выраженный максимум в группе тяжелых МакроАП- 30,02±2,53 (против 14,4±2,6 в группе МикроАП, р-0.003). При этом ИРЗ, рассчитанная по F1RJ, в этой группе была минимальной, а максимальный индекс FIR1 определялся в группе больных МакроАП - 4.43±1.98 (против 1.46±0.38 в группе тяжелых АП. р=0.024) Индекс BFS1. против ожидаемого зеркального эффекта, показал наибольшие

значения в группе больных МикроАП - 2.90=0.70 Клинически определялась важная прямая достоверная связь межд\ частотой случаев ОИМ и величиной ИРЗ по к С-пептид/инсулин (г=+0,260; р=0.035). Это согласуется с данными других авторов о тесной связи ИРЗ и частоты ИБС \ пожилых больных СД2 (Kuusisto J. et al., 2001; Laakso M., Kuusisto J., 2003).

При анализе базального содержания некоторых стероидных гормонов, характеризующих адаптационный гомеостат, отмечается выраженное депрессия содержания в крови ДГА-С у больных тяжелыми МакроАП (0,45±0,04 мкг/мл), что было существенно ниже, чем в группе с отсутствием АП (0,63±0,08 мкг/мл, р=0,047) и значительно ниже, чем в группе контроля (0,76±0,16 мкг/мл, р=0,009). При этом такое важное патофизиологическое отношение, как ДГА-С/кортизол оказалось наиболее высоким в группе больных МакроАП (13,5±3,35 и 5,14±1,19 в группе тяжелых МакроАП, р=0,012), что дополнительно свидетельствовало о существовании гормональных ангиопротективных механизмах у больных этой группы Непараметрический анализ Спирмена подтвердил данную тенденцию, особенно в отношении ОНМК. Так, частота случаев ОНМК достоверно негативно коррелировала с величиной ДГА-С (г=-0,203; р=0,010).

У больных тяжелыми АП, в отличие от больных других групп, отсутствовали AT к ОК (0,0%). Во всех группах титр AT к ОК был невысоким и не превышал значение 15 ME. Существенно, что титр AT к ОК прямо пропорционально коррелировал при анализе Пирсона с к ДГА-С/кортизол (г=+0,530; р=0,047), что, возможно, и объясняет отсутствие AT к ОК в группе больных тяжелых АП, у которых был наименьший уровень ДГА-С в крови (см. выше). Ранее о благоприятном кардиоваскулярном прогнозе наличия AT к ОК у больных СД2 писали и другие авторы (Gottsater A. et al., 1996; Lohmann Т. et al., 2001). Титр AT к ТГ, напротив, в группе больных тяжелыми МакроАП при отсутствии АуТ был существенно выше -21,2±10,2 ед/мл (7,7±2,1 ед/мл в группе МикроАП р>0,05). Данная тенденция имела патофизиологический смысл, поскольку анализ Пирсона демонстрировал достоверную позитивную корреляцию титра AT к ТГ и величины ИРЗ по коэффициенту Инс/ГлН (г=+0,560, р=0,043). Ранее связь ИРЗ и наличие AT к аутоантигенам щитовидной железы или асимптомного АИТ отмечали и другие авторы (Fowler P.B.S. et al., 1970; Premachandra В., Ibrahim I., 1973; Bastenie PA. et al., 1967; 1977).

Наибольшее число случаев МАУ наблюдалось в группе больных тяжелых МакроАП (52,6%), и из последних наиболее тесно ассоциировалась с МАУ частота случаев ОНМК (г=+0,298, р=0,007). Что характерно, наличие болезни почек у больных диабетом геронтов никак не соотносилось с частотой МАУ (г=+0,028, р>0,05). В целом, как и следовало ожидать, частота МАУ достоверно позитивно коррелировала с такими критериями метаболического контроля диабета, как НЬАц <г=+0.187, р=0,016) и кА (г=+0.174, р=0,032), а также величиной ИМТ (г=~0.164. р=0,028).

Интервал QTc достоверно позитивно коррелировал с цереброваскулярной патологией и факторами ее провоцирующими. Так для

ОНМК к Спирмена составил г=-0.282, р=0.003, для ГБ r=-0.244, р=0.0! 1. для ХНМК г=+0.355. р=0.039 и для АДсист г=-Ч).237, р=0.013 Эти данные согласуются с мнением некоторых авторов, что у больных СД2 в пожилом возрасте увеличение интервала QTc, является строгим предиктором ОНМК, даже более сильным, чем предшествующее наличие ХНМК (Cardoso C.R.L. et al., 2003) По нашим данным также наблюдалась достоверная негативная связь величины интервала QTc и уровня в крови ЛПВП (Спирмена г=-0,303, р=0.003). и показателей ИРЗ (FIRJ r=+0,291, р=0,027 и BFSI г=-0,281. р=0,033). Таким образом, как собственно гиперинсулинемия (г=~0,282, р=0,032), так и индексы ИРЗ, тесно ассоциировались с наличием ДКАД \ обследованных больных диабетом геронтов. Hj острофазовых показателей достоверно коррелировал с величиной интервала QTc только уровень СК (г=+0,379, р=0,010). Ранее повышение уровня СК в крови некоторые авторы связывали со смертностью от ИБС и инсультов (Linberg G. et al., 1991,1998).

Проведенный пошаговый регрессионный логистический анализ показал для наиболее социально и клинически важных диабетических осложнений - тяжелых МакроАП, достоверную связь с содержанием «ювенильного» гормона ДГА-С (р=0,007). Уравнение логистической регрессии имело следующий вид:

у=ехр(-0,5834+(-1,3913)*х)/(1+ехр(-,5834+(-1,3913)*х))

Для построения прогностической модели для тяжелых МакроАП методом дискриминантного анализа нами использовались только переменные, имеющие известное патофизиологическое значение в плане развития поздних диабетических осложнений, а также представляющие потенциальный клинический интерес с современной точки зрения. Для выявления группы наиболее информативных признаков, включаемых в конечную модель, оценена информативность каждого в дисперсионном однофакторном анализе, произведена их экспертная оценка, опробован ряд моделей с различным набором признаков.

Таблица 2

Информативность признаков вошедших в модель

Название признака Значение F-критерия Уровень значимости, р

МК 61,69 0,0014

МАУ 29,33 0,005

С-пептид 11,47 0,027

СРБ 2,02 0,015

ДГА-С 1,95 0,033

Дисперсионный анализ показал, что информативными признаками являются: уровень в крови МК, С-пептида, СРБ, ДГА-С и МАУ (табл.2). Окончательная дискриминантная модель содержала 4 переменных и !

бинарный показатель указанных в таблице 2 Полученная модель достоверна (критерий Р= 21.8, р= 0.0041).

Самым информативным с прогностической точки зрения в полученной дискриминантной модели, таким образом, оказался уровень в крови МК, на втором месте - наличие МАУ. третьем - уровень в крови С-пептида. Данные переменные имеют наибольшие отношения межгрупповой и внутригрупповой дисперсий. При дифференциальной диагностике больных с тяжелыми АП и отсутствием таковых, в пользу первых говорит более высокий уровень в крови МК, наличие МАУ, более высокий уровень С-пептида и более низкий уровень в крови СРБ и ДГА-С.

Для практического применения полученной дискриминантной модели используется расчет значений классификационных функций по результатам обследования пациента:

ЛДФ0= -100,344 + 727,424"'МК + 85,6034*МАУ - 0,05312*С-пептид -4,7125*СРБ + 19,7273*ДГА-С

ЛДФ|=-294,649 +1277,63*МК + 152,839*МАУ - 0,097715*С-пептид -8,3215*СРБ + 21,3234* ДГА-С

где уравнение ЛДФ« - для расчета отсутствия тяжелых АП, а уравнение ЛДФ| -для расчета наличия тяжелых АП. Пациент относится к группе, для которой получено наибольшее значение классификационной ЛДФ. Результаты распознавания обучающей выборки свидетельствуют о достаточной чувствительности полученной дискриминантной модели (табл.3). Диагностическая эффективность полученной модели - 85,3%, что подтверждает возможность прогностической оценки наличия у больного тяжелой АП или при ее отсутствии, ее возникновения.

Таблица 3

Показатели качества полученной дискриминантной модели

Группа Чувствительность, %

Тяжелые АП 92,5

Огстутствие тяжелых АП 73.1

Все случаи 85,3

При анализе особенностей наследственного характера СД2 было обнаружено, что из числа родственников 1-й линии родства диабетом страдали преимущественно матери пробандов (43,3%) в сравнении с отцами (13,4%). Это согласуется с представлениями о «феминном» типе наследования СД2 (Thomson G.et al., 1988; Gale E.A.M., Gillespie K.M., 2001). Наибольшее число родственников больных диабетом приходилось на 1-ую линию родства - 74,6%. на 2-ую линию -25,4%. а лица, имеющие больных диабетом родных 3-й линии родства, все имели более близких родных диабетиков. В группе больных фамильным видом СД2 (ФамСД2) в сравнении с группой спорадического СД2 (СпорСД2) наблюдался достоверно

более ранний возраст дебюта диабета (56,7= 1.40 против 61,8а: 1,0 лет в гру ппе ФамСД2 и СпорСД2 соотв., р=0.004)

В группе больных СпорСД2 определялось большее число взаимосвязей стажа диабета с некоторыми клинико-лабораторными показателями. Так, стаж диабета у этих больных достоверно позитивно коррелировал с частотой случаев тяжелых МакроАП (г=+0.186, р=0.032), достоверно негативно с уровнем ЛПВП (г=-0,194, р=0,045) и к ДГА-С/тестостерон (г=-0.899, р=0,045). Также стаж диабета достоверно определял повышенную частот) случаев ХНМК в группе СпорСД2 (г=+0.336, р=0,013), в отличие от больных ФамСД2.

Число долгожителей достоверно максимальным оказалось в группе больных СпорСД2 (32,8%) в сравнении с группой больных ФамСД2 (17,9%, р=0,026) и группой контроля (14,6%, р=0.026). И, напротив, возраст крупных сосудистых катастроф, как итог диабетических АП, был существенно моложе в группе больных ФамСД2, чем в группе СпорСД2 (возраст ОИМ 65,1±3.26 и 59,5±3,49 лет, р=0,047, возраст ОНМК 66,2±2,24 и 61,0±2,78 р>0,05 и возраст нетравматической ампутации н/к 65,0±4,93 и 56±1,2 лет,р>0,05 группы СпорСД2 и ФамСД2 соотв.).

В подтверждение акумуляционной модели атерогенеза, приведшего к ОНМК, в группе больных СпорСД2 выявлены досюверно позитивные корреляции случаев ОНМК и уровня атерогенных липидов (ОХС г=+0,223, р=0,020, ЛПНП г=+0,269, р=0,005, ЛПОНП г=+0,234, р=0,015, ТГЛ г=+0,232, р=0,016, кА г=+0,445, р=0.000), и, напротив, достоверно позитивные корреляции с уровнем атеропротективных липидов (для ЛПВП г=-0,343, р=0,000). Также определялась достоверно позитивная корреляция числа МАНК в группе СпорСД2 и величины НЬА1(. (г=+0,248, р=0,007). В то же время у больных ФамСД2 определялось достоверно позитивная корреляция возраста менархе как с частотой случаев ХНМК (г=+0,323, р=0,014), так и числом случаев ИБС (г=+0,324, р=0,014).

Частота МАУ у больных ФамСД2 достоверно позитивно коррелировала с базальным уровнем в крови кортизола (г =+0,392, р=0,027) и содержанием СК (г=+0,377, р=0,044), в отличие от больных СпорСД2 у которых верифицировалась достоверно негативная корреляция с коэффициентом СТТТГлН (г —0,756, р=0.030) и позитивная с уровнем НЬА|С (г =+0,337, р=0,000). Корреляция с возрастом определялась только в группе СпорСД2 (г —0,199, р=0,034). При этом в обеих группах наблюдалась строгая негативная корреляция между частотой МАУ и признаком отсутствия АП (г=-0,435 и г=-0,452, соотв., р=0,000 в обоих случаях), что подтверждало важную универсальность данного показателя с точки зрения наличня АП. С возрастом частота МАУ коррелировала только в группе СпорСД2 и, что характерно, негативно (г=-0.199, р=0,034), при том, что связь со стажем диабета отсутствовала в обеих группах (г<0,1, р>0.05).

КИ в группе ФамСД2 был достоверно выше, чем в группе СпорСД2 (р=0.004) и значительно выше, чем в контрольной группе геронтов (р=0.000). Сушественно. что в группе ФамСД2 наблюдалась достоверно прямая

корреляция величины КИ и возраста менархе (г=-»-0.278, р=0.042). отсутствующая \ больных СпорСД2 Суммарное число онкологических заболеваний между анализируемыми группами диабетиков не различалось, но при этом в 6 раз превышало таковое в контрольной группе геронтов. Ранее о связи СД2 и онкологической патологии, как заболеваниях связанных единым онтогенетическим механизмом писал В.М Дильман (1987).

Заболеваемость ГБ у диабетиков была в 2.5 раза достоверно выше, чем в контроле (78,4, 82,1 и 29.2% в группе СпорСД2 и ФамСД2 и в контроле соотв., р=0.000 в сравнении с контролем) Существенно, что в группе СпорСД2 наблюдалась достоверная прямая связь частоты случаев ГБ и уровня НЬАк (г=+0,216, р=0,020). а также достоверно негативная корреляция с возрастом дебюта диабета (г =-0,192, р=0,026).

Как и следовало ожидать, исходя из данных сравнения КИ в анализируемых группах, у больных ФамСД2 в сравнении с группой СпорСД2 была существенно выше заболеваемость патологией ЖКТ(70,2 и 55,9% соотв., р=0,042), болезнями опорно-двигательного аппарата (р>0,05), болезнями почек (р>0,05), ревматическим заболеваниями (14,9 и 7,5% соотв.,р=0,049), и АуТ (7,5 и 2,3% соотв., р=0,041).

Из гормональных параметров обращает на себя внимание наличие достоверных корреляций содержания липидов и уровня базального инсулина крови в группе СпорСД2, а также присутствие достоверных корреляций уровня липидов и базальных значений СТГ и ДГА-С в группе ФамСД2, Так, у больных СпорСД2 уровень инсулина достоверно позитивно коррелировал с величиной кА (г=+0,338, р=0,020) и достоверно негативно с уровнем ЛПВП (г=-0,492, р=0,000), величина НЮ с уровнем ЛПВП (г=-0,556, рЮ.ООО) и с кА (г=+0,403, р=0,005), а значения к ДГА-С/кортизол с уровнем ЛПВП (г=+0,204, р=0,045). В группе же ФамСД2 определялась только одна связь с уровнем инсулина в виде достоверно позитивной корреляции значений ПШ и уровня НЬА1С (г=+0,393, р=0,032). Остальные взаимосвязи у данных больных касались достоверно негативных корреляций уровня СТГ крови и атерогенных липидов, в том числе, ОХС (г=-0,899, р=0,015), ЛПНП (г=-0,841. р=0,036), ЛПОНП (г=-0,986, р=0,000), ТГЛ (г=-0,986, р=0,000), а также позитивных корреляций к ДГА-С/кортичол и ЛПНП (г=+0,426, р=0,020), ТГЛ (г=+0,426, р=0,020).

Базальный уровень С-пептида в крови больных СпорСД2 достоверно позитивно коррелировал с выраженностью ИРЗ, в том числе, по к ПИ (г=+0,366, р=0,016), по к Инс/ГлН (г=+0,370, р=0,014) и, напротив, достоверно негативно с индексом ВР51 (г=-0,35£, р=0,018). Что существенно, индекс ПЮ в группе ФамСД2 достоверно коррелировал только с содержанием НЬАк (г=+0,393, р=0,032). В группе же СпорСД2 величина НИ достоверно позитивно коррелировала с кА, характеризующим содержание ЛПНП (г=+0,403, р=0,005), достоверно негативно с уровнем ЛПВП (г=-0,555, р=0,000), а также с концентрацией в крови СК (г~-0,409, р=0.015).

При том, что корреляции содержания кортизола с возрастом отсутствовали в обеих группах, наблюдалась известная негативная

корреляция уровня ДГА-С и возраста в группе СпорСД2 (г^-0,360, р=0.000), которая отсутствовала в группе ФамСД2 (г<0,1, р>0,05).

Величина КГИ негативно коррелировала с уровнем ДГА-С в крови в обеих группах, но только в группе СпорСД2 достоверно (г=-0,226, р=0,022). У этих же больных уровень ДГА-С достоверно негативно коррелировал с АФИ (г=-0,259, р=0,008), а в группе ФамСД2 такая корреляция отсутствовала (г<0,1, р>0.05). Т.е. только в группе СпорСД2 подтверждались литературные данные о тесной негативной связи уровня в крови ДГА-С и частоты деменции у пожилых (Kalmijn S. et al., 1998).

Содержание СК достоверно позитивно коррелировало с частотой МАУ и ДКАД в группе ФамСД2 (г=+0,377. р=0,044 и г=+0,404, р=0.029 соотв.) и практически отсутствовали данные корреляции в группе СпорСД2 (г<0,1, р>0,05). В группе же СпорСД2, напротив, отмечалась достоверно позитивная корреляция уровня СРБ и титра AT к ТГ (г=+0,558, р=0,000). В этой же группе имелась четкая связь СК и степени выраженности ИРЗ (для FIR1 r=+0,409, р=0,015 и для С-пептида г=+0,419, р=0,021).

Онтогенетические аспекты. При анализе групп больных диабетом стратифицированных по признаку принадлежности к различным возрастным группам (табл.4), было обнаружено, что ИМТ негативно соотносился с величиной возраста, с точкой перелома в 75 лет. Так, если у пожилых наблюдалось ожирение 1 ст., то у старых больных и долгожителей ИМТ приближался к идеальному. При корреляционном анализе также данная закономерность подтвердилась в виде достоверной обратно пропорциональной связи возраста и величины ИМТ в группе пожилых лиц (г=-0,238, р=0,006) и более сильной в группе старых лиц (г=-0,408, р=0,009) Фактор отражающий экспозиционное действие болезни - стаж диабета, имел негативный характер корреляции с ИМТ в группе зрелых лиц (г=-0,651, р=0,003), что совпадает с мнением о прогрессирующем характере СД2 выражающемся, в частности, в прогрессирующем снижении функции инсулярного аппарата (UKPDS Group, 1995), что клинически проявляется потерей массы тела. Существенно, что в группах лиц старше 60 лет такая закономерность отсутствовала (г<0,1, р>0,05).

Только в группе больных среднего возраста наблюдалась известная корреляция ожирения и уровня атерогенных липидов. Так, для величины ИМТ и уровня ЛПОНП на составила г=+0,678 (р=0,015), ИМТ и кА т= +0,741 (р=0,006). И, напротив, в этой же группе величина ИМТ достоверно негативно коррелировала с уровнем ЛПВП (г=-0,776, р=0,003). Примечательно, что в группах геронтов данные взаимосвязи нивелировались и с увеличением возраста принимали обратный характер. Параллельно данным отношениям, фиксировались убывающие с возрастом корреляции параметров ИРЗ и величины ИМТ. Так. корреляция ИМТ и базального уровня С-пептида составили г=+0,555 (р=0.047). г=+0.471 (р=0,000), г=+0,225 (р>0,05), г=+0,051(р>0,05) в группах зрелых, пожилых, старых лиц и долгожителей соответственно Также терялась прямая связь величины АДсист с величиной ИМТ по мере увеличения возраста, а в группе

долгожителей эта связь менятась на обрагн>ю корреляцию (г=-0,247, р=0.035).

Таблица 4

Некоторые характеристики больных диабетом различных возрастных групп.

Возрастная группа (лет) ИМТ Вид СД (кг7м2) (спор / фач ) (%) Bojpacr К'оморбидныи ОХС дебюта индекс (\ е ) 1 (ммоль/л) СД (лет 1

Средний возраст (до 60) (п=18) 1 28.1 ±1.23 ' 35.3 / 64,7lb' I 50.1 х !.7jbk 5.17±0.58 j 5.45*0,33* !

Пожилые (60-74) (п=130) 30.3i0.48*1' 63.2 '36.8'"1 ST^iO^'" 5.48±0.17* i 5.65±0.11ь

Старые (75-89) (п=40) 26,6±0,67* 94,1 /5.9bd 66,95± К''* 1 4.56±0.2Ч 1

Долгожители (более 90) (п=13) 26.7±1,29ь 80,0 /20.0" 7$.6±2.Т"> ' 4.25±0.39* 1 4,54±0.29*'|>с

" "<0.05 '"'"'<0,05 ib с "<0,05 "<0,05 '"•'"■<0.05

В группе старых больных наблюдалась достоверная позитивная корреляция возраста ОИМ и уровня ДГА-С (г=+0,940, р=0,005), причем корреляция содержания в крови ДГА-С и ОХС в данной группе отсутствовала (г<0,1, р>0,05). Таким образом, высокий уровень в крови ДГА-С обладал протективным эффектом по отношению к ОИМ «сдвигая» возникновение последнего по шкале онтогенеза в более поздние сроки. Ранее о значении сниженного содержания ДГА-С в крови, как фактора ассоциированного с риском ИБС и ОИМ, а также собственно атеросклерозом, писали другие авторы (Mitchell L.E. et al., 1994; Slowinska-Srzednicka J. et al., 1995; Savastano S. et al., 2003).

В целом частота случаев ОНМК и ОИМ была максимальной в группе старых лиц (25,0 и 20,0% соотв.), что отражало феномен «накопления» анамнестических случаев сосудистых нарушений по мере увеличения возраста индивида Так частота случаев ХНМК в стратифицированных группах составила в группе среднего возраста 29,4%, в группе пожилых 38,9%, в группе старых 47,1%, а в группе долгожителей 70,0% (р=0,007 и р=0,006 межд> группой долгожителей и группой зрелого и пожилого возраста соотв.). Частота случаев ИБС также увеличивалась с увеличением возраста, но не линейно, а с точкой перелома в возрасте 60 лет. Так, если в группе среднего возраста частота случаев ИБС составила 58.8%, то во всех группах собственно геронтов более 80.0% Частота ИБС в группе пожилых тесно ассоциировалась с уровнем в крови атерогенных липидов (г=+0,242,

р=0,010 и г=+0.221. р=0.019 для ЛПОМП и ТГЛ соотв ). базальным уровнем инсулинемин (г=+0,248, р=0,049) и С-пептидемии (r=->-0.213, р=0,036). а в группе старых лиц с величиной МАУ (г=-0,508, р=0,005), последнее обстоятельство, по-видимому, объясняется «накоплением» случаев хронических форм ИБС не связанных с наличием МАУ. которая является предиктором кардиоваскулярной смертности у больных СД2 (Spoelstra de-Man А.М.Е. et al., 2001). Частота нетравматических ампутаций н/к была максимальной в группе среднего возраста (5,9%), что соответствуют представлению о высокой смертности больных диабетом в течение года после ампутации от МакроАГ) другой локализации (Lee JS et al., 1993; Chaturvedi N. et al., 2001)

Для КИ наблюдалась точка перелома также в возрасте 75 лет, так если у диабетиков моложе 75 лет значения КИ составило более 5 (5,17 и 5,48 в группе зрелых и пожилых соотв.), то для диабетиков старше 75 лет КИ составил около 4 (4,56 и 4,25 в группе старых и долгожителей соотв.). Данная тенденция, предполагала феномен «выбывания» полиморбидных больных из диабетической когорты, преимущественно за счет ревматических болезней, заболеваний ЖКТ и тиропатий Обращало на себя внимание наличие строгой позитивной связи базальной инсулинемии с числом онкозаболеваний у больных СД2 среднего возраста (г=+0,732, р=0,039).

Уровень компенсации также показал существенно более высокие показатели НЬЛк у лиц моложе 75 лет, чем старше таковых. Наиболее выраженные различия были у лиц среднего возраста и долгожителей (7,19±0,53 и 6,36±0,91% соотв., р=0,040>. Пожилые больные СД2, в отличие от других групп, имели тесные положительные корреляции гликемии с уровнем атерогенных липидов в крови (HbAk и уровень ОХС г=+0,267, р=0,005, HbAk и кА г=+0,207, р=0,030) и с параметрами ИРЗ (НЬАк и FIRI г=+0,361,р=0,005, НЬАк и базальная С-пептидемия г=+0,188, р=0,049), и, напротив, отрицательные корреляции с уровнем СТГ (для HbAk г=-0,436, р=0,045). что свидетельствовало в пользу негативного влияния соматопаузы на степень гликемического контроля данной группы. Старые больные, напротив, отличались наличием отрицательной связи уровня гликемии и ИРЗ, оцениваемую по уровню базальной инсулинемии (для НЬА,С г=-0,669, р=0,024). В целом диабетики моложе 75 лет показали прямо пропорциональную связь гликемии с уровнем СК (для ГлН г=+0,309,р>0,05 и г=+0,357, р=0,010 у зрелых и пожилых больных соотв.), а старше 75 лет, напротив, слабую положительную связь этих показателей. Надпочечниковые стероиды подтвердили свою разнонаправленную репутацию у диабетиков моложе 75 лет. .Так, значения ДГА-С достоверно негативно соотносились с уровнем в крови ОХС только в группе среднего возраста (г=-0,628, р=0,029). Кортизол негативно коррелировал с уровнем ЛПВП во всех группах, с приоритетной связью в группе пожилых (г=-0.266, р=0,042). Ни в одной из возрастных групп не удалось выявить достоверных корреляций уровня липидов крови и атеросклероч-ассоцинрованных биохимических показателей (ГЦ. МК. ЛП(а)) Существенно, что применение инсулина для терапии СД2

приводило к достоверному изменению в липндограмме \ геронтов Так. частота случаев ИТ прямо корелировала с уровнем ТГЛ (г=-0.196, р=0,043 для пожилых и г=+0,331. р=0,045 для старых лиц; и. напротив, достоверно негативно с уровнем ЛПВП (г=-0,192, р=0.043 для пожилых и г=-0,230, р=0,047 для старых). Острофазовый показатель СК. показал прямую связь с уровнем в крови ОХС в группе среднего возраста (r=~0.77I, р=0,049), у пожилых эта связь утрачивалась (г<0,1, р>0,05). а у старых приобретала негативный характер (г=-0,604, р>0,05). Не удалось получить данные о прогрессивном увеличении ИРЗ с продвижением возраста и стажем диабета. У диабетиков моложе 75 лет ИРЗ прямо пропорционально коррелировала с ИМТ (г=+0,690, р=0,048 у лиц среднего возраста и г=+0,249, р=0,047 у пожилых диабетиков), с уровнем НЬАк (г=+0,333, р>0,05 и г=+0,361, р=0,005 у лиц среднего возраста и пожилых соотв.) и кА (г=+0,657, р"*0.05 и г=+0,283, р=0,029 у лиц среднего возраста и пожилых соотв.). У старых лиц отмечалась достоверно позитивная корреляция индекса ИРЗ FIRI и уровня СК в крови (г=+0,815, р=0,025), в других группах эта связь также была позитивной, но слабая и недостоверная. У пожилых отмечались тесные ассоциации кортизолемии со степенью ИРЗ (г=+0,249, р=0,049 для FIRI и кортизола, и г=-0,254, р-0,044 для BFS1 и кортизола). Эти се.язи сохраняли свою силу и направленность в других группах, но были не достоверны (г=+0,548,р>0,05 и г=+0,409, р>0,05 в 1-й и 3-й фуппах соотв., для FIR1 и кортизола). Ранее индукцию ИРЗ под влиянием глюкокортикоидов вне зависимости от возраста отмечали другие авторы (Phillips DIW. et al.,1998; Matthaei S. et al., 2000).

При анализе онтогенетически различных форм СД2 наблюдались реципрокные отношения частоты фамильного СД2 и случаев семейного долгожительства в ранне-фазовых (РПМ и РИ) в сравнении с соответствующими поздне-фазовыми формами (ППМ и ПИ) (табл 5). Наиболее высокий КИ был в РПМ группе (6,04±0,48), а минимальный в ПИ группе (4,50±0,32). При этом также наблюдаюсь превалирующая частота ревматологических заболеваний у геронтов в ранне-фазовых формах (РПМ и РИ), в сравнении с соответствующими поздне-фазовыми формами (ППМ и ПИ). Определялись тесные взаимосвязи величины возраста пациента, и таких геронтологических маркеров, как ДГА-С и Еыраженности ИРЗ по k С-пептид/инсулин, которые доминировали в Me группе В этой группе определялась выраженная негативная связь межд\ возрастом больных и базальным содержанием ДГА-С в крови (г=-0,442, р=0.031). в отличие от других групп. Данная корреляция не была обусловлена влиянием собственно диабетического синдрома, так как хотя стаж болезни также негативно коррелировал с уровнем ДГА-С в крови, но эта связь была слабой и не достоверной (р>0,05). Аналогичным образом лишь в Me группе имелась достоверно прямая корреляция возраста больных и величиной ИРЗ по коэффициенту С-пептид/ннсулин (г=+0,678, р=0 045).

Число как хронических, так и острых МакроАП было минимальным в Me группе, за исключением числа случаев нетравматической ампутации нижних конечностей (10,3%). В этой же группе частота ХНМК достоверно

сочеталась со степенью декомпенсации диабета (для ГлН г=--СЫ11. р=0.027). в климактерических же формах, в частности в ППМ гр\ппе, приоритетное значение принимала степень ИРЗ (для коэффициента С-пептид/инсулин г=+0,732, р=0,039) В инволютивных формах, в частности в РИ грчппе, ведущее значение для частоты ХНМК имел уровень СРБ (г=-0.436, р=0.018), в свою очередь тесно ассоциированный с уровнем батальной инсулинемии (г=+0,467, р=0,011). Для ИБС в Ме группе наибольшее значение имел уровень в крови атерогенных липидов (г=+0.616. р=0,001 и г=+0,437, р=0,033 для ОХС и кА соотв), причем в остальных группах эти связи практически отсутствовали (г <0,1, р>0,05), в климактерических группах, в частности, РПМ приоритетное значение также как и в случае ХНМК, принимала степень ИРЗ (для базальной С-псптидемии г=+0,533, р=0,019).

Таблица 5

Некоторые характеристики больных диабетом женщин пожилого и старческого возраста, различных по онтогенетической фазе дебюта болезни

Онтогенетическая фаза дебюта СД2 Вид СД (фам.) (•/.) Долгожители в семье (%) Ревмат болезни (%) 1ГЛ (мчоль/л) коэффициент С-пептид /инсулин (У.е) ИМ (У е)

Менстр. период (п=29) 41.4" 34 4 24.1" 1.86±0,34 19.21 ±3.07 1.94±0,55

Ранний постменопауз.период (п=25) 48.0 32.0 12.0 1.54з:0.13" 20.27±2.44 1.420±0,35а

Поздний постменопауз.период (п=23) 13.0"-" 39.1" 4.43 2.27±0,23"л 26.24±4,19" 2.31 ±0,64"

Ранний инволютивн период (п=54) 46.3е' 16.7а 9.3 1 68±0.12" 19 48±4,44 2.44±0.39

Поздний инволютивн. период (п=38) 13.201" 26.3 5.3" 1.65±0.1 Г 20.23±4.43'1 2.31 ±0,68

Тб=и.е1<0 05 «<0.05 "<0.05 "и <0.05 '<0.05 "<0.05

Величина КИ была максимальной в РПМ фуппе (6.04±0,48 против 4,50±0,32 в ПИ группе, р=0,028), в которой статистически основную роль в определении величины КИ играл базальный уровень С-пептида в крови (г=+0,508, р=0,027) Наиболее значимым, с точки зрения ассоциации с сопутствующей патологией были связанные с ИРЗ показатели: уровень С-пептида (для всех онкозаболеваний в РПМ грхппе г=+0,478. р=0,038 и для ревматических заболеваний г=+0.487,р=0.021, г=+0.343,р=0.028 в Ме и РИ

группе соспц ) и ИМТ (для ревматических заболеваний в Ме группе г=+0.457, р=0,012). которые, в свою очередь, достоверно позитивно коррелировали друг с другом (для ИМТ и С-пептида в целом в когорте диабетиков г=+0,379, р=0,000). Из изученных «суррогатных» параметров, наиболее тесно с сопутствующей патологией оказался связан уровень С-пептид, так в целом в когорте диабетиков корреляция частоты ревматических заболеваний и уровня С-пептида составила г=+0,257, р=0,002.

Наиболее худо компенсированный диабет определялся в Ме группе (НЬАи-7,85±0,48% против 6,69±0,28%, в РПМ гру ппе, р=0,045), где имелись также наивысшие показатели гликемии. В Ме группе уровень гликемии в основном определялся содержанием атерогенных липидов (для ГлН и ТГЛ г=+0,449, р=0,028). В РПМ группе наблюдался дисметаболический паттерн, связанный с острофазовыми показателями - кортизолемией (для ГлН и ГлПП г=+0,607, р=0,048 и г=+0,720, р=0,013 соотв.) и уровнем СК (для ГлН г=+0,850, р=0,007), а также возрастом (для ГлН г=+0,510, р=0,009). В РИ группе определялась приоритетная негативная корреляция ГлН и длительности МС периода (г=-0,406, р=0,002). В ППМ и ПИ группах доминирующих связей с гликемией обнаружено не было.

При анализе корреляционных связей С-пептида и инсулина обращает на себя внимание эффект онтогенетического смешения в отношении липидов и провоспалительных факторов. Так, на примере ЛПВП видно, что если с уровнем базальной инсулинемии приоритетная связь определялась в РПМ группе (г=-0,899, р=0,001), то с уровнем базальной С-пептидемии наиболее выраженная связь верифицировалась в ППМ группе (г=-0,509, р=0,031). Подобная направленность наблюдалась и в отношении провоспалительных маркеров. Так, с инсулином приоритетная связь наблюдалась в РИ группе (для СРВ г=+0,468, р=0,011), то с С-пептидом наиболее значимая связь определялась в ПИ группе (для СК г=+0,742, р=0,022).

Анализ взаимоотношений НС показал, что уровень кортизола в крови был достоверно выше в РПМ группе - 370,64±21,54 нмоль/л (247,18±24,37 нмоль/л в Ме группе, р=0,003), и имел преимущественное значение в виде связи с параметрами метаболического контроля диабета в РПМ группе (для ГлН г=+0,607, р=0,048, для ГлПП г=+0,720, р'=0,013, для ЛПВП г=-0,820, р=0,007 и для ТГЛ г=+0,983, р=0,000), с МАУ в РИ группе (г=+0,477, р=0,008) и провоспалительными маркерами (для СК г=+0,762, р=0,028 и г=+0,509, р=0,018 в РПМ и РИ группе соотв.) ДГА-С обнаружил преимущественно свою роль в ППМ, где наблюдался наиболее высокий уровень гормона - 0,754±0,063 мкг/мл, (против 0,546±0,072 мкг/мл в ПИ группе, р=0,047). и где имелись его приоритетные связи с возрастом менархе (г=-0,169, р=0,049), с провоспалительными маркерами (для СК г=-0,739, р=0,015), степенью ИРЗ (для ПЯ1 г=-0,б82, р=0,021), а в РИ фуппе с МакроЛП (для ОНМК г=-0,298, р=0.047).

Таким образом, мы изучили медико-соииальные, клинические и патофизиологические особенности у 312 амбулаторных н 51 патронажных больных сахарным диабетом старшей возрастной фуппы Результаты

настоящего исследования свидетельствуют о клинико-патофизиологическом значении мелико-социальних факторов, которые, прежде всего степень социально-экономической депривации, следует учитывать при выборе диспансерной тактики для конкретного пожилого пациента Больные с фамильным СД2 требуют более раннего выявления заболевания и более активной превенции макрососудистых осложнений Маркеры старения, прежде всего уровень ДГА-С в крови, тесно ассоциированы с клиническими особенностями диабета у пожилых. Возрастная стратификация позволила определить существенные клинико-патофизиологические различия пожилых больных диабетом как по критерию возраста на момент обследования, так и по онтогенетической фазе дебюта болезни, что позволяет более дифференцированно подходить к планированию индивидуальных лечебно-диагностических мероприятий в гериатрической диабетологической практике.

ВЫВОДЫ

1. У больных диабетом пожилого и старческого возраста наблюдается синдром взаимного отягощения в виде сочетанного усиления патологического действия диабетических, геронтологических и медико-социальных факторов, что требует системного междисциплинарного подхода к ведению таких больных.

2. С увеличением возраста у больных диабетом геронтов наблюдаются нарастание социально-экономической депривации в виде ухудшения качества жизни по параметрам когнитивного и аффективного индексов, ассоциированного с увеличением числа тяжелых макроангиопатий и коморбидного индекса, а также увеличения числа инвапидизированных лиц и больных, нуждающихся в патронажном наблюдении. Патронажные больные диабетом геронты, в отличие от амбулаторных, которые демонстрируют в большей степени расстройства углеводного обмена, отличаются более выраженными нарушениями липидного обмена, а также сниженным качеством жизни вследствие большей частоты тяжелых макроангиопатий у данной категории больных

3. У больных диабетом геронтов наблюдается негативное влияние экономической депривации на общую заболеваемость в виде обратно пропорциональной зависимости уровня доходов и величины коморбидного индекса. Наименьшие доходы у обследованных геронтов сопровождаются минимальным содержанием в крови «ювенильного» гормона - ДГА-С, что свидетельствует об ускоренном старении данной группы пациентов.

4. Социальная изолированность у больных диабетом геронтов характеризуется как экономической депривацией в виде наиболее низких доходов, так и клинической отягощенностью в виде наибольшего числа макроангиопатических осложнений, величины коморбидного индекса и наименьшего содержания в крови «ювенильного» гормона ДГА-С. И. напротив, социально-адаптированные геронты характеризуются

наименьшим числом макроангиопатических осложнений, наибольшим размером доходов, наименьшим когнитивным индексом, уровнем в крови «гормона стресса» кортизола и триглицеридов.

5. Больные диабетом геронты имеют достоверное снижение качества жизни в сравнении с лицами возрастного контроля по шкалам физического, ролевого физического и ролевого эмоционального функционирования, жизнеспособности, психологического здоровья и общего здоровья. При этом уровень качества жизни прогрессивно снижается с увеличением возраста Стаж диабета является одним из ведущих факторов ассоциированным с достоверным ухудшением качества жизни по шкале боли. Интенсификация лечения в виде перевода больных с лечения таблетированными сахароснижаюшими средствами на инсулинотерапию сопровождается на первом году снижением показателей качества жизни по шкалам ролевого физического и ролевого эмоционального функционирования и боли, с последующим улучшением показателей по данным шкалам превосходящим изначальный уровень.

6. Отсутствие ангиопатий у больных диабетом пожилого и старческого возраста ассоциировано с относительно высоким содержанием в крови «ювеннльного» гормона - ДГА-С. У данных больных определяется наибольшее коморбидное число и позитивный титр аутоантител к тиреоглобулину при отсутствии аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Наличие микроангиопатий у больных диабетом геронтов сочетается с самым молодым возрастом, низким ИМТ и наибольшим индексом инсулинчувствительности Наличие хронических макроангиопатий связано с самым старым возрастом, самым большим стажем диабета, наибольшим числом случаев аутоиммунных тиропатий и самым высоким уровнем инсулинрезистентности. Тяжелых макроангиопатии сочетаются с наиболее ранним дебютом диабета, выраженной инсулинрезистентностыо, высоким уровнем в крови СТГ и низким уровнем ДГА-С.

7. Спорадический СД2 геронтов имеет характеристики присущие главным неинфекционным болезням, в том числе закономерную негативную корреляцию уровня в крови ДГА-С и величины возраста. Патогенез ангиопатий в этой группе больных определяется акумуляционной моделью атерогеиеза, патофизиологически ассоциированного с маркером старения - ДГА-С и уровнем базальной инсулинемии. В группе больных фамильным видом диабета отмечается более ранний возраст дебюта диабета позитивно коррелирующий с возрастом менархе, более ранний возраст крупных сосудистых катастроф, значительно меньшее число семейных долгожителей, и более высокая заболеваемость общесоматической патологией, также тесно ассоциированная с возрастом менархе.

8. Основной переломной точкой патофизиологических характеристик диабета у геронтов является возраст 75 лет. Группа среднего возраста характеризуется активными физиологическими процессами, в том числе наличием тесной корреляции АТ к ТГ с возрастом, уровнем липидов и возрастом дебюта диабета, массой тела, уровнем в крови ДГА-С и сиаловых

кислот. С другой стороны, у этих лиц определяется прямая строгая связь базальной ннсулинемни и частоты онкозаболеваний. У пожилых больных наиболее тесно ассоциированы степень компенсации диабета и инсулинрезистентность. а уровень атерогенных липидов тесно связан с частотой макроангиопатий. При этом инсу линрезистентность тесно связана с острофазовыми показателями. У старых больных диабетом при относительно невысоком содержании триглицеридов в крови, инсулинотерапия способствует сдвигу спектра липидов в атерогенную сторон)'. У долгожителей в целом наблюдается значительно более низкое содержание атерогенных липидов в крови, что, по-видимому, и способствует их долгожитию, это подтверждается отсутствием у этих лиц случаев крупных сосудистых катастроф на фоне высокого числа хронических макроангиопатий.

9. Стратифицированные по онтогенетической фазе дебюта диабета группы больных женщин пожилого и старческого возраста имеют специфические клинико-патофизиологические особенности: группа с дебютом в менструальную фазу онтогенеза характеризуется активным диабетическим синдромом в сочетании с выраженным аутоиммунным коморбидом; ранне-постменопаузальная группа имеет наибольшую клиническую тяжесть, сочетающую приоритетно более частый фамильный диабет с наибольшим числом макроангиопатий и величиной коморбидного индекса на фоне активации гормонов стресса (кортизол, СТГ); поздне-постменопаузальная группа является клинически средне-тяжелой, дислипидемичной и наиболее исулинрезистентной, «защищенной» наибольшей частотой случаев семейного долгожительства и активацией протективных физиологических механизмов по уровню ДГА-С и аутоантител к островковым клеткам; ранне-инволютивная группа характеризуется относительной клинической легкостью, онтогенетическими влияниями на гликемию и частоту онкопатологии, наибольшим уровнем метаболических провокаторов атеросклероза по уровню мочевой кислоты и гомоцистеина с активацией протективной роли аутоантител к тиреоглобулину; поздне-инволютивная группа имеет наиболее клинически легкий диабет, нормальную массу тела, максимальную инсулинчувствительность и минимальный коэффициент атерогенности.

10. Ранне-фазовые онтогенетические формы СД2 - ранне-постменопаузальная и ранне-инволютивная, в сравнении с поздне-фазовыми онтогенетическими формами СД2 - поздне-постменопаузальной и поздне-инволютивной, имеют специфические характеристики позволяющие расценивать эти формы как проявление ускоренного старения.

11. Выявлен феномен онтогенетической очередности макроангиопатий, в т.ч. коронарной и церебральной локализации, а также онтогенетической очередности патофизиологической роли сочетанных гормонов энергетического И таптупнпчцпг^ ррмрпгт-атгча в х.ч. иНСу'ЛИН-С-пептид и кортизол-ДГА-С.

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ ВНБЛИОТЕКА !

С. Петербург 09 ЗМ кт |

■■мммммммг/ •Л

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая медико-социальные особенности больных диабетом геронтов, целесообразно оценивать индивидуальный социально-экономический статус пациента и с учетом этих критериев строить программу диспансерных мероприятий. Ведение пациентов старше 75 лет, одиноко проживающих и неимущих следует осуществлять в контакте с органами социальной опеки.

2. Принимая во внимание патофизиологические особенности различных возрастных периодов } больных диабетом геронтов, показано обязательное определение возрастной категории (средний возраст, пожилой, старческий, долгожитель) с последующей специфической направленностью лечебно-диагностических мероприятий.

3. Усилия по профилактике развития макроангиопатий, основного фактора, снижающего уровень качества жизни больных диабетом геронтов, должны быть направлены на коррекцию инсулинрезистентности и нормализацию гормональных маркеров старения, прежде всего ДГА-С.

4. Наличие специфических особенностей онтогенетических форм диабета указывает на необходимость классифицирования больных диабетом женщин пожилого и старческого возраста с целью планирования соответствующих лечебно-диагностических мероприятий с определенным акцентом: для менструальной формы - на профилактике микроангиопатий, диагностике аутоиммунных и онкологических заболеваний и достижение идеальной компенсации углеводного обмена, для ранне-постменопаузальной формы - на превенции макроангиопатий, общетерапевтичсской коррекции и компенсации стрессовой реакции, для поздне-постменопаузальной формы -на коррекции инсулинрезистентности и гиперлипидсмии, для ранне-инволютивной формы - на онконастороженности и атерометаболической коррекции, для поздне-инволютивной формы - на общетонизирующем и геропротективном лечении с проведением реабилитационных мероприятий.

ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ ПЕРВИЧНОГО ОСМОТРА БОЛЬНОГО ДИАБЕТОМ ПОЖИЛОГО И СТ ЛРЧГСКОГО ВОЗРАСТА

I этап - доклинический

Цель:

выяснение цели визита и возможности комплаенса, в т ч определение установки на рез\льтативность лечения и получения дополнительных социальны ч льгот, а также определение уровня знаний о диабете и правилах диабетопрактики.

- уточнение медико-социальных и общесоматических характеристик, в т.ч. когнитивных способностей, эмоциональных расстройств, материальной обеспеченности, социальной депривации, выраженность коморбида.

Методы:

- сбор анамнеза, в т.ч семейного, госпитального и диспансерного, с заполнением протокола первичного собеседования, включающего медико-социальные графы,

- определение способности к самообслуживанию по шкале Каца,

- определение ментально-мнестичсских и аффективных характеристик с помощью шкалы БСАС.

II этап - клинический

Цель:

- уточнение клинического состояния больного, в т.ч определение степени тяжести общесоматического состояния по шкале ВОЗ. определение тяжести диаЗета, определение приоритетности клинических проблем, в т.ч. специальных и общетсрапевтических, конкретизация плана лабораторно-инструментального обследования

Методы:

- общеклиническое физикатьное обследование,

- эндокринологическое физикальное и клннико-инструментальное обследование, в т.ч. эндокринных же тс» и органов-мишеней диабета' глаз.

стоп, периферических артерий, биохимические блип-тесты (микраль-тест. комбур-тест, определение гликемии и холестеринемии) с заполнением специальных форм - «проблемных протоколов»

III этап - лабораторно-инстр\ментальный

Цель:

- определение компенсации диабета, определение геронтологических характеристик (соответствие онтогенетической фазе и паспортного возраста биологическому).

Метод:

- общеклинические анализы крови, мочи

- антропометрическое обследование и биохимическое исследование крови согласно биомсдицинским целям контроля диабета (гликемия тошаковая и постпрандиальная, липидограмма, гликированный гемоглобин),

- определение базального содержания гормонов крови, в т.ч возраст- и диабет-ассоциированных гормонов, биохимическое исследование крови и мочи (включая: ДГА-С, СТГ, кортизол, С-пептид, инсулин, ТТГ; АТ к ТГ, АТ к ОК; СРБ, сиаповые кислоты, мочевая кислота, гомоцистсин),

- инструментальное обследование согласно структуре диспансерных модулей (ретинального, ренального, сердечно-сосудистого,

неврологического). <

>

IV этап - принятие клинического решения

I. Формулирование окончательного диагноза с уточнением вида и онтогенетической формы диабета.

2 Выделение и структурирование по степени очередности ведущих клинических и медико-социальных проблем.

3. Составление программы курации больного.

4. Конкретизация рекомендаций для пациента и назначение даты следующего визита.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Одни В.И. Отношение дегидроэпиандростерон- сульфат/кортизол и состояние углеводного обмена ' В.И Один, Е.В.Цырлина, В.Б.Гамаюнова, И.Г. Коваленко, Л.М. Берштейн // Актуальные проблемы эндокринологии: материалы III Всерос. съезда эндокринологов.-М.,1996,- С.81.

2. Один В.И. Надпочечниковые стероиды \ больных раком молочной железы и у женщин с возрастными нарушениями толерантности к глюкозе / В.И. Один, Е.В. Цырлина, В.Б. Гамаюнова, Л.М. Берштейн ' Вопросы онкологии.- 1996.-Т.42,№4.-С.22-26.

3. Один В.И. Надпочечниковые стероиды и состояние иммунного статуса у женщин с возрастными нарушениями толерантности к глюкозе / В.И. Один, Т.Е. Порошина, Е.В. Цырлина, Л.М. Берштейн ' Проблемы эндокринологии.-1996.-Т.42г№4.-С. 14-17.

4. Odin V.I., Berstein L.M. Adrenal androgens and Cortisol in obesity / V.I.Odin, L.M. Berstein // International symposium of Polish Society for pathogenesis and therapy of obesity: abstract book.- Szklarska Poreba, 1996.-P.23-24.

5. Один В.И. Надпочечниковые андрогены и кортизол при ожирении / В.И. Один, В.Б. Гамаюнова, Е.В. Цырлина, И.Г. Коваленко. Л.М. Берштейн // Актуальные вопросы эндокринологии- материалы 2-й Российской научно-практической конференции.-Пермь, 1999.-С. 121.

6. Один В.И. Содержание дегидроэпиандростерона, тестостерона и кортизола в крови больных впервые выявленным сахарным диабетом / В.И. Один, В.Б. Гамаюнова, Л.М. Берштейн // Проблемы эндокринологии,- 1999.-Т.45,№5.-С. 18-21.

7. Odin V.I. Effects of hypoglycemic treatment on androgen levels in newly diagnosed diabetes type 2 patients / Odin V.I., V.B. Gamayunova, L.M. Berstein // The Fourth Toronto-Stockholm symposium on perspectives in diabetes research: abstract book.- Stockholm, 1999.-P.47.

8 Один В.И. Сахарный диабет у лиц пожилого возраста / В.И. Один, Э.С Пушкова, Т.В. Беликова // Материалы I Российского съезда геронтологов и гериатров.- Самара.: Самарский дом печати, 1999.- С.266.

9. Один В.И. Исследование качества жизни больных сахарным диабетом пожилого возраста / В.И. Один, Э.С. Пушкова, 10.Н. Журавлева // Материалы I Российского съезда геронтологов и гериатров.-Самара.:Самарский дом печати, 1999.- С.592.

10. Astamirova H.S Results of the Weimar Initiative in St.Petersburg( 1997-1999)/ H.S.Astamirova, N.V. Zavoronkova, V.I. Odin, N.N. Romanova, I.A. Karpova, A.G.Zalevskaya, M.G. Shipulina, B.M. Taits. T.A. Evtikhieva // Diab. Nutr. Metab.-1999.-Vol.l2,№3.- P.228.

11 .Odin V.I. Effects of biguanide on immune status in women with impaired glucose tolerance / V.I Odin, Т.Е. Poroshina. I.G. Kovaleva, V.B. Gamayunova, L.M. Berstein // 2ral World Congress on prevention of diabetes and its complication: abstract book.-Rome. 1999 - P 44.

12.Поздние осложнения сахарного диабета 2-го типа- клиника, диагностика, врачебная тактика / Ю.С.Астахов, Я В.Благоастонная, В.И.Один и др ; под ред. Е. В. Шляхто, Э.С. Пушковой.- СПб.:СПбГМУ, 1999,- 84с.

13 Один В.И. Сахарный диабету лиц пожилого возраста / В.И. Один. Э.С. Пушкова, Т.В. Беликова // Проблемы медико- социальной помощи больным пожилого возраста в Санкт Петербурге' материалы научно-практической конференции.- СПб.. 1999.- С 48.

14.Беликова Т.В. Исследование качества жизни Сольных сахарным диабетом пожилого возраста / Т.В. Беликова, В.И Один, Э.С. Пушкова, Ю.Н. Журавлева // Актуальные вопросы сахарного диабета в подготовке и практической деятельности сестринского персонала: материалы научно-практической конференции.-СПб.J999.-C. 16 .

15.Один В.И. Надпочечниковые стероиды и возрастные нарушения

энергетического гомеостата / В.И. Один, В.Б. Гамаюнова, Т.Е. Порошина, Л.М. Берштейн // Актуальные вопросы эндокринологии: тезисы докладов Российской конференции посвященной 1 ОО-летшо со дня рождения академика АМН СССР В.Г.Баранова -СП6..2000.-С.236.

16.Один В.И. Сахарный диабет в гериатрической практике / В.И. Один, Э.С.Пушкова, Т.В. Беликова,- СПб :[б.и.].200С - 64с.

17.0дин В.И. Опыт ведения пожилых больных с&харным диабетом в условиях специализированного гериатрического центра / В.И. Один, Э.С.Пушкова, Т.В. Беликова // Актуальные прэблемы эндокринологии: тезисы докладов 111 Всерос. научно-практической конфсренции.-Пермь,2000.- С.45.

18.Беликова Т.В. Качество жизни пожилых лиц, больных сахарным диабетом / В.И. Один, Т.В. Беликова, Э.С. Пушкова // Актуальные проблемы эндокринологии: тезисы докладов 3-й Всерос научно-практической конференции.-Пермь,2000 -С.8.

19.0din V.l. Dehydroepiandrosterone sulfate and m&croangiopathy in elderly patients with type 2 diabetes / V.l. Odin, E.S. Pushkova, T.V. Belikova, N.S.Katisheva, V.L. Bondarenko, V.L. Emanuel // Adv.Gerontol.-2000.-Vol.5.-P.71.

20.Vartanian N.L. Islet Cell Antibodies and Diabetic Angiopathies in Elderly Diabetes Type 2 Patients / N.L. Vartanian, V.I Odin, V.V. Zarubajev, A.A.Novik, E.S. Pushkova, A.A. Sominina // Diabetes Res. Clin. Pract.-2000.-Vol.50,Suppl.№ 1 .-S 130.

21.Один В.И. Принципы патогенетической терапии сахарного диабета у пожилых / В.И. Один, Э.С. Пушкова, Т.В Беликова // Medline.Ru.-2001 .-Т.2,ст. 17.-С.66-70.

22.Один В.И. Надпочечниковые стероиды и диабетические макроангиопатии в пожилом возрасте / В.И. Один, Т.В. Беликова, Э.С. Пушкова, Н.С.Катышева, ВЛ. Бондаренко, В.Б. Гамаюнова, Л.М. Берштейн // Актуальные проблемы современной эндокринологии: материалы IV Всерос. конгресса эндокринологов-СПб..2001 -С. 158.

23.Беликова T.B Медико-ссииальные аспекты обучения гериатрических больных сахарным диабетом / Т.В Беликова. В.И Один, Ю.Н Дегелевич. Э.С Пушкова //Актуальные проблемы современной эндокринологии-материалы IV Всерос. конгресса эндокринологов -СПб.,2001 -С.22

24.Новик A.A. Качество жи':ни больных сахарным диабетом тип 2 получающих различные виды терапии ' А А Новик, В.И. Один. Т.И Ионова, Л В. Авинкина, И В Зиновьева, А А Киштович // Актуальные проблемы современной эндокринологии' материалы IV Всерос. конгресса эндокринологов-СПб.,2001 -С. 152

25 Один В.И. Сахарный диабету пожилых- соединения янтарной кислоты в лечении диабетической нейропатии / В.И Один, Т.В. Беликова, Э.С.Пушкова // Успехи геронтологии,-2002 -Т 9 -С.83-87.

26.Беликова Т.В. Эффективность комптексной медицинской и социальной помощи гериатрическим больным с сахарным диабетом /Т.В Беликова. В.И.Один, Э.С. Пушкова//Клиническая геронтология.-2002.-Т.8,№5.-С.19.

27.Беликова Т.В Сахарный диабет и качество жизни у гериатрических больных / Т.В. Беликова, В.И Один ЭС Пушкова//Клиническая геронтология.-2002.-Т.8,№8.-С.57.

28 Один В И. Аутоиммунный сахарный диабет /В.И. Один; под ред. A.A. Новика,- СПб.:ВМедА,2003.-344с.

29.Один В.И. Аутоантитела к островковым клеткам и диабетические аигиопатии у пожилых больных сахарным диабетом / В.И. Один, Н.Л. Вартанян, В.В. Зарубаев, Т.В Беликова, А А Соминина // Клиническая эндокринология- достижения и перспективы: тезисы докладов Всерос. научно-практической конференции посвященной 80-летию со дня рождения проф. Д.Я.Шурыгина.-СПб.,2003.-С.78-79.

30.0din V.l. Insulin therapy in autoimmune diabetes: different aims / V.l. Odin // MedIine.Ru.-2003 -Vol.4,art.l 17.-P. 186-202.

31.Один В.И Концепция инсулинотерапии при аутоиммунном диабете / В.И.Один // Медицинская иммунология.-2003.-Т.5,№3-4.-С.264 - 265.

32 Odin V.l. Effect of succinic acid in management of elderly diabetes Type 2 patients / V.l. Odin, T V. Belikova, A.A. Novik // Diabet.Metabolism -2003 -Vol.29,№ 3.-A2350.

33.Один В.И. Аутоиммунный сахарный диабет: лекция / В.И Один -СПб. :ВМедА,2004.-20с.

34.Один В.И Сахарный диабет у пожилых: геропротективные и

противодиабетические свойства препарата дельта-сон индуцирующего пептида / В.И. Один, Т.В. Беликова, Э,С. Пушкова, H.A. Барр // Успехи геронтологии.-2004.-Т. 15 - С.101-114.

35.Один В.И Аутоантитела к островковым клеткам и маркеры компенсации диабета у пожилых / В.И. Один, Н.Л Вартанян, Т.В. Беликова // Медицинская иммунологи -2004.-Т.6,№3-5 -С.293.

36 Один В.И Полиморбидность и некоторые онтогенетические факторы \ больных диабетом пожилого и старческого возраста 'В.И Один.

Т.В.Беликова, С.Б. Шустов, Э.С. Лушкова. В.Л. Эман\эль -' Medline.Ru.-2005.-1.6,ст.165.-С.564-572.

Подписано в печать ) 2.09 05. Формат 60x84 '/|6.

Объем 2V, пл._Тираж 100 экз. _Заказ №798

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

* 16353

РНБ Русский фон,

2006-4 12523

Актуальность проблемы.

Конец XX века обозначил феномен демографического старения населения с увеличением абсолютного числа лиц пожилого и старческого возраста (Rowe J.W., 1997; Kalache A., Gatti А., 2003). Доля пожилого населения в мире стремительно увеличивается, при этом темпы старения в России в 2 раза опережают общемировые (Пушкова Э.С., 1999; Анисимов В.Н., 2003; Ebrahim S., Kalache А.К. 1996).

Обращает на себя внимание рост числа больных диабетом геронтов, как за счет увеличения числа лиц старшей возрастной группы, так и за счет значительного роста заболеваемости сахарным диабетом (СД). Если в 1997 году в мире насчитывали 122,8 миллиона диабетиков, уже в 2010 году ожидается 218,3 миллиона и больных СД тип 2 (СД2) из них будет 212,9 миллиона человек, т.е. подавляющее большинство (de Courten M. et al., 1997, Winer N., Sowers J.R. 2004). При этом возраст больных СД2 находится в гериатрических значениях (Williams R. et al., 2002), а частота СД2 у геронтов-европейцев достигает 20% (Teuscher A.U. et al., 2001; DECODE Study Group, 2003).

СД2, как хроническое прогрессирующее заболевание с тенденцией, к эпидемическому распространению, в настоящее время классифицируется как социально-значимая болезнь (Vinicar F., 1994). Отмечается выраженное негативное влияние СД2 на качество жизни (КЖ) (Rubin R.R, Peyrot M., 1999). Вследствие индукции развития специфических осложнений, СД2 резко увеличивает риск инвалидизации пациента (Шестакова М.В. и др., 2003; Grimaldi A., Heurtier А., 1999; Nazimek-Siewniak В. et al., 2002). При этом больные диабетом геронты становятся физически немощными в 2 раза чаще, чем не-диабетики, и имеют повышенный риск деменции, падений и переломов бедра (Gregg EW.et al, 2000,2002; Schwartz AV. et al., 2001; Volprato S. et al., 2002). В свою очередь, диабетические осложнения резко увеличивают смертность у больных СД2 (Chaturvedi N. et al., 2001; Morrish N.J. et al., 2001), которая среди больных диабетом в 4 раза выше, чем в общей популяции (Morgan C.L. et al., 2000; Roper N.A. et al., 2002). Но на показатели смертности, в первую очередь от сердечно-сосудистых осложнений, влияют и медико-социальные факторы, в том числе материальная депривация (Robinson N. et al., 1998; Weng С. et al., 2000; Bhopal R. et al., 2002).

При том, что СД2 тесно связан с процессами старения (Perry Н.М., 1999), явно недостаточно изучен кластерный характер СД2, входящего в комплекс болезней старения, в основе которых лежат единые патофизиологические механизмы, в том числе нарушения энергетического, адаптационного и репродуктивного гомеостатов (Дильман В.М., 1987). В том числе, роль возраст-ассоциированного снижения продукции СТГ (соматопаузы) (Corpas E.et al., 1993; Lamberts S.W.J, et al., 1997), изменений соотношения надпочечниковых андрогенов и глюкокортикоидов, преимущественно за счет резкого снижения продукции ДГА-С (адренопаузы) (Orentreich N.et al., 1984; Hinson J.P, Raven P.W., 1999), который в эксперименте обладает антидиабетическими свойствами (Biffmgton C.K. et al.,1988; Paolisso G. et al., 1997; Dillon JS. et al., 2000), а также потенциально важными медико-социальными эффектами, уменьшая в эксперименте проявления большой депрессии (Wolkowitz О.М. et al., 1999), улучшая долговременную память (Roberts Е. et al., 1987) и сохранность познавательной деятельности у пожилых (Kalmijn S. et al.,1998).

Собственно метаболический континуум старения, в основе которого по современным представлениям лежит инсулинрезистентность (ИРЗ), отражается в представлении о метаболическом синдроме (Reaven G.,1988; Kaplan N., 1989; Алмазов В А. и соавт.,1999). В то же время в литературе отсутствуют работы, посвященные анализу связи старения, СД2 и составных параметров метаболического синдрома, как общепризнанных, так и перспективных, таких как МАУ, укорочение интервала QT, содержание проатеросклеротических компонентов крови (гомоцистеин, мочевая кислота, ЛП(а)) и острофазовых показателей (CK и СРБ крови, ИЛ-6), которые вкупе, и по отдельности, тесно ассоциируются с повышенной кардиоваскулярной заболеваемостью и смертностью (Lindberg G. et al., 1991; 1992; Kuusisto J. et al., 1995; Hoogeveen E.K. et al., 1998; Borch-Johnsen K. et al., 1999; Dobson A., 1999; Alderman M.H. et al.,1999; Koenig W. et al., 1999; Jager A. et al., 2001; Spoelstra de-Man A.M.E. et al., 2001; Foss C.H. et al., 2001; Ariyo A.A. et al., 2003; Linnemann В., Janka HU., 2003) и , например, острофазовые показатели, с предикцией СД2 (Barzilay J.I. et al., 2001; Duncan B.B. et al., 2003; Spranger J. et al., 2003). Хотя не все авторы находят взаимосвязь этих факторов (Foyle W.J. et al., 1995; Buysschaert M. et al., 2000).

Недостаточное внимание уделяется изучению роли наследственного характера СД2, особенно у пожилых. Имеются одиночные сообщения, демонстрирующие принципиальную важность такого подхода (Dahlquist G. et al., 1989; Fagerudd J.A. et al., 1999).

Наличие аутоантител (AT) к аутоантигенам эндокриноцитов у пожилых лиц в отсутствие клинической картины поражения данных органов ряд авторов считает отражением процесса иммуностарения (Ruige JB. et al., 1997; Yliharsila H. et al., 1999; Barinas-Mitchell E. et al., 2004). С другой стороны увеличение возраста действительно ассоциируется с ростом числа эндокринных аутоиммунных заболеваний (Mariotti S. et al., 1995; Hollowell J.G. et al., 2002) и уровнем острофазовых показателей (Caswell М. et al., 1993), которые в свою очередь, ассоциируются с наличием островковых AT у пожилых больных СД2 (Pietropaolo М. et al., 2000). Но, есть данные и о благоприятных кардиоваскулярных ассоциациях наличия AT к ОК при СД2 (Gottsater A. et al., 1996; Lohmann Т. et al., 2001).

В целом в литературе крайне недостаточно освещены вопросы комплексного изучения проблемы диабета у больных пожилого и старческого возраста, учитывающие взаимосвязи медико-социальных, в том числе параметров КЖ, клинических и патофизиологических факторов, присущих как диабету, так и процессу старения.

Цель работы изучение роли возраст- и диабет-ассоциированных патофизиологических факторов, некоторых социальных характеристик и их влияния на клиническое течение и показатели качества жизни больных сахарным диабетом гериатрического профиля.

Задачи исследования:

1. Изучение медико-социальных особенностей и показателей качества жизни в зависимости от возраста и вида курации больных диабетом геронтов.

2. Определение роли факторов социально-экономической депривации в изменении биомедицинских параметров диабета амбулаторных больных гериатрического профиля.

3. Изучение влияния биомедицинских и клинических характеристик на параметры качества жизни амбулаторных больных диабетом геронтов.

4. Исследование патофизиологических и клинико-геронтологических особенностей диабетических макро- и микроангиопатий у больных диабетом геронтов.

5. Изучение влияния наследственного характера диабета на патофизиологические и клинико-геронтологические особенности течения заболевания у геронтов.

6. Определение клинических и гормонально-метаболических особенностей больных диабетом различных возрастных групп стадии позднего онтогенеза.

7. Изучение клинико-патофизиологических особенностей больных диабетом, различающихся по онтогенетической фазе дебюта заболевания.

Научная новизна

Впервые изучены медико-социальные особенности больных диабетом геронтов, различных по возрастной принадлежности и виду курации. Выявлена тесная ассоциация медико-социальной тяжести диабета с возрастом у геронтов по показателям частоты случаев инвалидности, необходимости патронажного наблюдения и ухудшения КЖ. Показаны характерные особенности патронажных больных, как имеющих тяжелые макроангиопатии вследствие дислипидемии, и амбулаторных больных, отягощенных коморбидным статусом на фоне неудовлетворительного гликемического контроля.

Впервые изучена взаимосвязь социально-экономических и медико-биологических параметров у больных диабетом геронтов. Выявлено существенное негативное влияние экономической депривации на показатели, характеризующие общее соматическое здоровье, и параметры биологического возраста. Показано, что доходы ниже прожиточного минимума ассоциируются с ускоренным старением и наиболее отягощенным коморбидным статусом. Установлено, что социальная изоляция сочетается у больных диабетом геронтов как с экономической депривацией, так и с неблагоприятными клиническими характеристиками, такими как значительное увеличение частоты диабетических макроангиопатий, коморбидного индекса и когнитивных нарушений.

Впервые исследован уровень КЖ у больных диабетом геронтов и установлено его значительное снижение по шкалам физического, ролевого физического и ролевого физического функционирования, жизнеспособности, психологического здоровья и общего здоровья опросника ЗБ-Зб в сравнении с возрастным контролем. Показано сочетанное депрессорное действие на параметры КЖ диабетиков-геронтов как возраста, так и стажа диабета. Установлено, что перевод по клиническим показаниям с лечения таблетированными средствами диабетиков-геронтов на инсулинотерапию после ухудшения КЖ в 1-й год лечения приводит к превосходящему первоначальный уровню КЖ в последующий период.

Впервые изучены различные виды ангиопатий у больных диабетом геронтов в их связи с возрастными характеристиками, маркерами старения и критериями биомедицинской компенсации диабета. Установлено, что ведущим патогенетическим механизмом в прогнозе тяжести ангиопатий является сочетание параметров инсулинрезистентости с депрессорным уровнем в крови ДГА-С, а также выраженность онтогенетических эстроген-ассоциированных параметров. Показано, что диабетические осложнения у больных диабетом геронтов по механизмам развития не совпадают с коморбидным статусом и имеют разнонаправленные характеристики.

Впервые изучены особенности СД2 у геронтов в зависимости от наследственного характера болезни. Выявлено, что фамильный вид СД2 характеризуется более ранним дебютом, клинически более тяжелым течением болезни, более высоким коморбидным индексом и тесной ассоциацией этих параметров с возрастом менархе. Установлены особенности энергетического гомеостата у данной категории больных, включающие инсулинрезистентность, ассоциированную с уровнем метаболической компенсации диабета (НЬА1с), и активную роль гормона роста, уровень которого негативно коррелирует с уровнем липидов и маркеров субклинического хронического воспаления.

Впервые изучены патофизиологические особенности спорадического СД2 геронтов, среди которых инсулинрезистентность, позитивно связанная с маркерами субклинического хронического воспаления (сиаловые кислоты и кортизол), дислипидемией, содержанием в крови С-пептида и тестостерона, и негативно с ДГА-С («синдром дефицита ДГА-С»).

Впервые показаны патофизиологические особенности различных возрастных групп больных диабетом геронтов, у которых изучены клинические особенности, в том числе диабетические макро- и микрососудистые осложнения, а также спектр сопутствующих заболеваний.

Впервые проанализированы особенности СД2 в зависимости от онтогенетической фазы дебюта болезни. Выявлены специфические характеристики групп больных женщин с различным возрастом дебюта диабета, что позволило классифицировать полученные данные как признак, определяющий существование четко очерченных онтогенетических форм диабета. Обнаружен феномен онтогенетической очередности нозологической патологии и патофизиологических механизмов у больных диабетом геронтов.

Практическая значимость

Выявленные особенности патофизиологических механизмов сахарного диабета в пожилом и старческом возрасте, сочетанного с атеросклерозом, уточнение взаимосвязи эндокринных и иммунологических нарушений при данной патологии, а также исследование влияния медико-социальных факторов на течение заболевания и качество жизни у данной категории больных позволяют определить оптимальные объемы лечебнодиагностических мероприятий и медико-социальной помощи для улучшения качества жизни и течения заболевания у больных диабетом геронтов в зависимости от принадлежности к определенной возрастной и социально-экономической группе, вида курации и наследственного характера диабета.

Обнаруженная тесная связь социально-экономических и биомедицинских параметров диабета у геронтов дает основания для целенаправленной консолидации усилий органов здравоохранения и социальных служб по снижению степени тяжести клинических проявлений диабета и улучшению КЖ больных.

Выявленные взаимосвязи механизмов старения и патогенетических звеньев диабета позволяют разработать комплексный подход к лечению диабета на поздних стадиях онтогенеза.

Наличие специфических особенностей онтогенетических форм диабета позволяет целенаправленно классифицировать вариант болезни с последующим планированием соответствующих лечебно-диагностических мероприятий: для менструальной формы - по профилактике микроангиопатий, диагностике аутоиммунных и онкологических заболеваний и нормализации гликемии, для ранне-постменопаузальной формы - по профилактике макроангиопатий, общетерапевтической коррекции и компенсации стрессовой реакции, для поздне-постменопаузальной формы - по коррекции инсулинрезистентности и гиперлипидемии, для ранне-инволютивной формы - по онконастороженности и атерометаболической коррекции, для поздне-инволютивной формы - по общетонизирующему геропротективному лечению.

На основании полученных данных сформулированы практические рекомендации для оптимального ведения больных диабетом геронтов, содержащие алгоритм обследования и планирования лечебно-диагностических мероприятий.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. С увеличением возраста у больных диабетом геронтов наблюдается достоверное нарастание частоты случаев инвалидности и необходимости патронажного наблюдения, а также выраженного снижения качества жизни. При этом у амбулаторных больных соматическая тяжесть определяется величиной коморбидного индекса, а у патронажных больных - наличием тяжелых макроангиопатий.

2. Экономическая депривация больных диабетом геронтов ассоциируется с ускоренным старением в виде снижения уровня в крови «ювенильного» гормона ДГА-С. Коморбидный индекс достигает наибольшей величны в группе с наименьшими доходами, находящимися ниже прожиточного минимума. Социальная изоляция определяется у больных диабетом геронтов с наименьшими доходами и ассоциирована с наиболее высоким коморбидным индексом, наиболее высокой частотой макроангиопатий, особенно ИБС, и сниженным уровнем в крови гормона ДГА-С. И напротив, социальная адаптация сочетается с высоким доходом и благоприятными прогностическими клиническими признаками.

3. Больные диабетом геронты в сравнении со сверстниками без диабета демонстрируют достоверное снижение качества жизни по 6 шкалам опросника ЗБ-Зб, причем увеличение возраста у диабетиков-геронтов сочетается со снижением параметров качества жизни по шкалам ролевого физического, физического и ролевого эмоционального функционирования, жизнеспособности и боли, а стажа диабета - с ухудшением качества жизни по шкале боли.

4. Тяжесть макроангиопатий ассоциируется с ранним дебютом диабета, длительным стажем болезни, поздним менархе, дисбалансом аутоантител к аутоантигенам эндокриноцитов, инсулинрезистентностью по коэффициенту С-пептид/инсулин и сниженным уровнем в крови ДГА-С. И напротив, отсутствие ангиопатий сочетается с более высоким уровнем в крови ДГА-С, низким уровнем тестостерона и инсулинрезистентностью по коэффициенту инсулин/гликемия натощак, а также одновременным наличием аутоантител к аутоантигенам эндокриноцитов в низких титрах.

5. Фамильный СД2 у геронтов является представителем кластера семейных болезней, передающихся по наследству преимущественно по материнской линии, в отличие от спорадического СД2, который относится к «главным неинфекционным» болезням человека закономерно формирующимся в ходе нормального онтогенеза.

6. Возрастные группы больных диабетом геронтов имеют характерные патофизиологические и клинические особенности: в среднем возрасте - имеется активная роль иммунной системы (аутоантитела, острофазовые показатели) и большое число онкозаболеваний, ревматических болезней и тиропатий, в т.ч. аутоиммунных; в пожилом возрасте - отмечаются активные процессы атеросклероза и инсулинрезистентности (дислипидемия, гиперинсулинемия) и высокий коморбидный индекс; в старческом возрасте -превалирует активная роль метаболических провокаторов (мочевая кислота, гомоцистеин) и наибольшее число тяжелых макроАП; в возрасте долгожителей - преобладает картина стабильного атеросклероза. Наиболее значимым переломным возрастом для большинства выявленных пертурбаций является возраст 75 лет.

7. Стратифицированные по онтогенетической фазе дебюта диабета группы больных имеют специфические клинико-патофизиологические особенности, в т.ч. группа с дебютом в менструальную фазу онтогенеза -активный диабетический синдром, группа с дебютом в ранне-постменопаузальную фазу онтогенеза - тяжелую клиническую отягощенность, группа с дебютом в поздне-постменопаузальную фазу онтогенеза — наибольшую инсулинрезистентность с активной ролью геропротекторного гормона ДГА-С на фоне наибольшего долгожительства, группа с дебютом в ранне-инволютивную фазу онтогенеза - наибольший уровень в крови метаболических провокаторов атеросклероза, таких как гомоцистеин и мочевая кислота, группа с дебютом в поздне-инволютивную фазу онтогенеза -наибольшую инсулинчувствительность и клинически легкий диабет, что позволяет классифицировать данные стратификационные группы как онтогенетические формы СД2 у женщин.

Апробация и реализация результатов работы

Результаты исследований и основные положения диссертации были представлены на: III Всероссийском съезде эндокринологов «Актуальные вопросы эндокринологии» (Москва, 1996), Международном симпозиуме «Ожирение: от патогенеза к лечению» (Шклярска Поремба, 1996), 2-й Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы эндокринологии» (Пермь, 1999), 4-м симпозиуме Торонто-Стокгольм «Перспективы исследования диабета» (Стокгольм, 1999), 1-м Всероссийском съезде геронтологов и гериатров» (Самара, 1999), Международной конференции «Исследования и помощь при диабете в Европе» (Стамбул, 1999), 2-м Мировом конгрессе «Профилактика диабета и его осложнений» (Рим, 1999), научно-практической конференции «Проблемы медико-социальной помощи больным пожилого возраста в Санкт-Петербурге» (С.-Петербург, 1999), научно-практической конференции «Актуальные вопросы сахарного диабета в подготовке и практической деятельности сестринского персонала» (С.-Петербург, 1999), Всероссийской конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР В.Г.Баранова «Актуальные вопросы эндокринологии» (С.-Петербург, 2000), 3-й Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы эндокринологии» (Пермь, 2000), 2-м Европейском конгрессе по биогеронтологии «От молекулы к человеку» (С.-Петербург, 2000), 17-м конгрессе Международной диабетической федерации « Исследования диабета и клиническая практика» (Мехико, 2000), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (С.-Петербург, 2001), VI Международной конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2002), Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология- достижения и перспективы», посвященная 80-летию со дня рождения проф. Д.Я.Шурыгина (С.-Петербург, 2003), VII Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (С.-Петербург, 2003), 18-м конгрессе Международной диабетической федерации «Исследования диабета и клиническая практика» (Париж, 2003), VIII Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (С.-Петербург, 2004).

Результаты работы используются в практической деятельности на кафедре факультетской терапии ВМедА и Северо-Западного федерального окружного медицинского центра.

По теме диссертации опубликовано 36 научных работ, в том числе 8 журнальных статей, 6 тезисов докладов в иностранной печати, 2 учебно-методических пособия, 2 монографии: «Сахарный диабет в гериатрической практике» (соавт. Т.В.Беликова, Э.С. Пушкова.-СПб, 2000.-64с.) и «Аутоиммунный сахарный диабет» (под ред. А.А.Новика.-СПб.: ВМедА, 2003.-344с.).

ВЫВОДЫ

1. У больных диабетом пожилого и старческого возраста наблюдается синдром взаимного отягощения в виде сочетанного усиления патологического действия диабетических, геронтологических и медико-социальных факторов, что требует системного междисциплинарного подхода к ведению таких больных.

2. С увеличением возраста у больных диабетом геронтов наблюдаются нарастание социально-экономической депривации в виде ухудшения качества жизни по параметрам когнитивного и аффективного индексов, ассоциированного с увеличением числа тяжелых макроангиопатий и коморбидного индекса, а также увеличения числа инвалидизированных лиц и больных, нуждающихся в патронажном наблюдении. Патронажные больные диабетом геронты, в отличие от амбулаторных, которые демонстрируют в большей степени расстройства углеводного обмена, отличаются более выраженными нарушениями липидного обмена, а также сниженным качеством жизни вследствие большей частоты тяжелых макроангиопатий у данной категории больных.

3. У больных диабетом геронтов наблюдается негативное влияние экономической депривации на общую заболеваемость в виде обратно пропорциональной зависимости уровня доходов и величины коморбидного индекса. Наименьшие доходы у обследованных геронтов сопровождаются минимальным содержанием в крови «ювенильного» гормона - ДГА-С, что свидетельствует об ускоренном старении данной группы пациентов.

4. Социальная изолированность у больных диабетом геронтов характеризуется как экономической депривацией в виде наиболее низких доходов, так и клинической отягощенностью в виде наибольшего числа макроангиопатических осложнений, величины коморбидного индекса и наименьшего содержания в крови «ювенильного» гормона ДГА-С. И, напротив, социально-адаптированные геронты характеризуются наименьшим числом макроаигиопатических осложнений, наибольшим размером доходов, наименьшим когнитивным индексом, уровнем в крови «гормона стресса» кортизола и триглицеридов.

5. Больные диабетом геронты имеют достоверное снижение качества жизни в сравнении с лицами возрастного контроля по шкалам физического, ролевого физического и ролевого эмоционального функционирования, жизнеспособности, психологического здоровья и общего здоровья. При этом уровень качества жизни прогрессивно снижается с увеличением возраста. Стаж диабета является одним из ведущих факторов ассоциированным с достоверным ухудшением качества жизни по шкале боли. Интенсификация лечения в виде перевода больных с лечения таблетированными сахароснижающими средствами на инсулинотерапию сопровождается на первом году снижением показателей качества жизни по шкалам ролевого физического и ролевого эмоционального функционирования и боли, с последующим улучшением показателей по данным шкалам превосходящим изначальный уровень.

6. Отсутствие ангиопатий у больных диабетом пожилого и старческого возраста ассоциировано с относительно высоким содержанием в крови «ювенильного» гормона - ДГА-С. У данных больных определяется наибольшее коморбидное число и позитивный титр аутоантител к тиреоглобулину при отсутствии аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Наличие микроангиопатий у больных диабетом геронтов сочетается с самым молодым возрастом, низким ИМТ и наибольшим индексом инсулинчувствительности. Наличие хронических макроангиопатий связано с самым старым возрастом, самым большим стажем диабета, наибольшим числом случаев аутоиммунных тиропатий и самым высоким уровнем инсулинрезистентности. Тяжелых макроангиопатии сочетаются с наиболее ранним дебютом диабета, выраженной инсулинрезистентностью, высоким уровнем в крови СТГ и низким уровнем ДГА-С.

7. Спорадический СД2 геронтов имеет характеристики присущие главным неинфекционным болезням, в том числе закономерную негативную корреляцию уровня в крови ДГА-С и величины возраста. Патогенез ангиопатий в этой группе больных определяется акумуляционной моделью атерогенеза, патофизиологически ассоциированного с маркером старения - ДГА-С и уровнем базальной инсулинемии. В группе больных фамильным видом диабета отмечается более ранний возраст дебюта диабета позитивно коррелирующий с возрастом менархе, более ранний возраст крупных сосудистых катастроф, значительно меньшее число семейных долгожителей, и более высокая заболеваемость общесоматической патологией, также тесно ассоциированная с возрастом менархе.

8. Основной переломной точкой патофизиологических характеристик диабета у геронтов является возраст 75 лет. Группа среднего возраста характеризуется активными физиологическими процессами, в том числе наличием тесной корреляции АТ к ТГ с возрастом, уровнем липидов и возрастом дебюта диабета, массой тела, уровнем в крови ДГА-С и сиаловых кислот. С другой стороны, у этих лиц определяется прямая строгая связь базальной инсулинемии и частоты онкозаболеваний. У пожилых больных наиболее тесно ассоциированы степень компенсации диабета и инсулинрезистентность, а уровень атерогенных липидов тесно связан с частотой макроангиопатий. При этом инсулинрезистентность тесно связана с острофазовыми показателями. У старых больных диабетом при относительно невысоком содержании триглицеридов в крови, инсулинотерапия способствует сдвигу спектра липидов в атерогенную сторону. У долгожителей в целом наблюдается значительно более низкое содержание атерогенных липидов в крови, что, по-видимому, и способствует их долгожитию, это подтверждается отсутствием у этих лиц случаев крупных сосудистых катастроф на фоне высокого числа хронических макроангиопатий.

9. Стратифицированные по онтогенетической фазе дебюта диабета группы больных женщин пожилого и старческого возраста имеют специфические клинико-патофизиологические особенности: группа с дебютом в менструальную фазу онтогенеза характеризуется активным диабетическим синдромом в сочетании с выраженным аутоиммунным коморбидом; ранне-постменопаузальная группа имеет наибольшую клиническую тяжесть, сочетающую приоритетно более частый фамильный диабет с наибольшим числом макроангиопатий и величиной коморбидного индекса на фоне активации гормонов стресса (кортизол, СТГ); поздне-постменопаузальная группа является клинически средне-тяжелой, дислипидемичной и наиболее исулинрезистентной, «защищенной» наибольшей частотой случаев семейного долгожительства и активацией протективных физиологических механизмов по уровню ДГА-С и аутоантител к островковым клеткам; ранне-инволютивная группа характеризуется относительной клинической легкостью, онтогенетическими влияниями на гликемию и частоту онкопатологии, наибольшим уровнем метаболических провокаторов атеросклероза по уровню мочевой кислоты и гомоцистеина с активацией протективной роли аутоантител к тиреоглобулину; поздне-инволютивная группа имеет наиболее клинически-легкий диабет, нормальную массу тела, максимальную инсулинчувствительность и минимальный кА.

10.Ранне-фазовые онтогенетические формы СД2 - ранне-постменопаузальная и ранне-инволютивная, в сравнении с поздне-фазовыми онтогенетическими формами СД2 - поздне-постменопаузальной и поздне-инволютивной, имеют специфические характеристики, позволяющие расценивать эти формы как проявление ускоренного старения.

11.Выявлен феномен онтогенетической очередности макроангиопатий, в т.ч. коронарной и церебральной локализации, а также онтогенетической очередности патофизиологической роли сочетанных гормонов энергетического и адаптационного гомеостатов, в т.ч. инсулин-С-пептид и кортизол-ДГА-С.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая медико-социальные особенности больных диабетом геронтов, целесообразно оценивать индивидуальный социально-экономический статус пациента и с учетом этих критериев строить программу диспансерных мероприятий. Ведение пациентов старше 75 лет, одиноко проживающих и неимущих следует осуществлять в контакте с органами социальной опеки.

2. Принимая во внимание патофизиологические особенности различных возрастных периодов у больных диабетом геронтов, показано обязательное определение возрастной категории (средний возраст, пожилой, старческий, долгожитель) с последующей специфической направленностью лечебно-диагностических мероприятий.

3. Усилия по профилактике развития макроангиопатий, основного фактора, снижающего уровень качества жизни больных диабетом геронтов, должны быть направлены на коррекцию инсулинрезистентности и нормализацию гормональных маркеров старения, прежде всего ДГА-С.

4. Наличие специфических особенностей онтогенетических форм диабета указывает на необходимость классифицирования больных диабетом женщин пожилого и старческого возраста с 'целью планирования соответствующих лечебно-диагностических мероприятий с определенным акцентом: для менструальной формы - на профилактике микроангиопатий, диагностике аутоиммунных и онкологических заболеваний и достижение идеальной компенсации углеводного обмена, для ранне-постменопаузальной формы - на превенции макроангиопатий, общетерапевтической коррекции и компенсации стрессовой реакции, для поздне-постменопаузальной формы - на коррекции инсулинрезистентности и гиперлипидемии, для ранне-инволютивной формы - на онконастороженности и атерометаболической коррекции, для поздне-инволютивной формы - на общетонизирующем и геропротективном лечении с проведением реабилитационных мероприятий.