Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Роль патологии трахео-бронхиального дерева в эффективности лечения больных туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулеза

На правах рукописи

Габараев Артур Сосланович

РОЛЬ ПАТОЛОГИИ ТРАХЕО-БРОИХИАЛЬНОГО ДЕРЕВА В ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ, ВЫЗВАННЫМ ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫМИ ШТАММАМИ МИКОБАКТЕРИЙ ТУБЕРКУЛЕЗА

14.00.26. - фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003158499

Работа выполнена в НИИ фтизиопу л ьм оно логии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Малиев Батарбек Мусаевич

доктор медицинских наук Грачева Марина Петровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Мишин Владимир Юрьевич

ГОУ ВПО МГМСУ Росздрав

доктор медицинских наук, профессор Гергерт Владислав Яковлевич

ЦНИИТ РАМН

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится "_" ______2007 г. в_часов на

заседании Диссертационного Совета Д. 208.040,06 в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 127994, г. Москва, ул. Достоевского,д.4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова (1) 7998, г. Москва, Нахимовский проспект, дом 49).

Автореферат разослан « » _____ 2007 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук Грачева Марина Петровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Проблема лекарственной устойчивости (ЛУ) возбудителя туберкулеза, особенно множественной, приобрела в последнее время глобальное значение Многочисленные исследования последних лет показывают, что все большее распространение мультирезистентного туберкулеза в мире является наглядным показателем неэффективности борьбы с туберкулезом (Хоменко А Г, 1995, Дорожкова И Р , Попов С А, Медведева И Н , 2000, Борисов С Е, Соколова Г Б, 2001, Литвинов В И . Сельповский П П, Сон И М , 2003, Мишин В Ю , 2003, Перельман М И, 2002, 2003, Шилова М В , Хрулева Т С, 2005, Панова Л В , Овсянкина Е С , Стахеева Л Б, 2006, Ыап В , 2004, ВаЬаДг А ег а!, 2005, МиваенЬ Б М ег а1, 2005, Ыагауап Э е! а1, 2005, ЙЮТса 1, 2005, Тогозвтп А е1 а1, 2005) Необходимо также признать, что развитие ЛУ является, в основном, следствием бессистемного и неконтролируемого лечения (Богадельникова ИВ, Перельман МИ, 1997) Последние данные подтверждают, что мультирезистентные микобактерии туберкулеза (МБТ) постепенно становятся одной из основных причин заболеваемости и смертности от этого заболевания (Мишин В Ю, 2003 Шилова М В, Хрулева Т С , 2005) Такие больные в течение длительного периода времени остаются бактериовыделителями и могут инфицировать ЛУ МБТ окружающих их лиц (Ьетап М Б , Маёэеп Ь А , 1989)

За последнее время произошел патоморфоз не только туберкулеза легких, но и сопутствующей или осложняющей его бронхиальной патологии (Исмаилов ШШ, 1997, Тамашкина Г Н , 1999, Губанов А В , Василенко Т В , 2003, Костина 3 И , 2003, Малиев Б М, Купавцева Е А, 2003, Шуйская И Ю и соавт, 2003) Ухудшение состояния слизистой оболочки трахеи и бронхов снижает эффективность лечения основного заболевания и требует проведения своевременной терапии

По данным литературы, у больных с мульти- и полирезистентным туберкулезом выявляются определенные нарушения в функционировании иммунной системы, не свойственные пациентам с лекарственно-чувствительным (ЛЧ) туберкулезом (Ве1агёеШ Р, 1995, СопёоБ Я ег а1,1997, МсОуег IР ег а1, 1997, №х1 ег а1, 1998)

Доказано, что у больных с ЛУ МБТ имеет место повреждение системы продукции у-интерферона (у-ИФН) Кроме того, важное значение в системе локальных механизмов защиты легких играют и фагоцитирующие клетки, от функционального состояния которых во многом зависит полноценность этой защиты Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных туберкулезом легких с лекарственной

устойчивостью микобактерий туберкулеза, осложненным бронхиальной патологией

специфического или неспецифического генеза, на основании своевременного ее излечения с

включением в комплексную терапию лейкинферона

3

Задачи исследования

1 Изучить по результатам бронхологических исследований изменения в трахее и бронхах у больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких

2 Определить изменения в механизмах локальной защиты бронхиального дерева у больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза, осложненным специфической и неспецифической бронхиальной патологией

3 Оценить результаты комплексного лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких, осложненным бронхиальной патологией, с включением в местную терапию лейкинферона

Научная новизна

На основании проведенных клинико-рентгенологических, инструментальных, микробиологических и иммунологических исследований изучено и прослежено в динамике состояние трахео-бронхиального дерева у больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких

Изучено состояние локального иммунитета у больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких, осложненным специфической и неспецифической бронхиальной патологией Доказано, что у этих больных имеет место снижение интерферонпродуцирующей способности клеток бронхоальвеолярной лаважной жидкости и крови, а также более выражены нарушения в механизмах локальной защиты

Установлена эффективность комплексного лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких, осложненным специфической и неспецифической бронхиальной патологией, с включением в нее местного введения лейкинферона Местное введение лейкинферона сокращает сроки излечения специфической и неспецифической бронхиальной патологии, а также способствует повышению эффективности лечения по критериям сокращения сроков бактериовыделения, закрытия полостей распада и пребывания в стационаре у больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких по сравнению с аналогичными больными лекарственно-чувствительным туберкулезом легких

Практическая значимость

У больных туберкулезом легких, осложненным специфической или неспецифической бронхиальной патологией, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза, комплексная терапия, включающая ультразвуковые ингаляции лейкинферона, позволяет получить достоверно лучшие результаты по сравнению с результатами стандартной химиотерапии, проводимой по общепринятой методике Доказана хорошая переносимость препарата

Положения, выносимые на защиту

1 У больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы

микобактерий туберкулеза, выявляются более тяжелые формы специфической и

4

неспецифической бронхиальной патологии по сравнению с больными туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-чувствительные штаммы микобактерий туберкулеза

2 У больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза и осложненным бронхиальной патологией, имеют место выраженные нарушения в механизмах локальной и системной защиты легких Комплексная антибактериальная терапия с включением местного введения лейкинферона устраняет эти нарушения

3 Ингаляционное введение лейкинферона приводит к сокращению сроков излечения бронхиальной патологии у больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза, по сравнению с аналогичными больными, не получавшими лейкинферон

4 Комплексная терапия с включением в нее ингаляций с лейкинфероном способствует повышению эффективности лечения больных туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулеза и осложненным специфической и неспецифической бронхиальной патологией, по сравнению с аналогичными больными, не получавшими лейкинферон, по критериям сокращения сроков бактериовыделения, закрытия полостей распада и пребывания в стационаре

Апробация работы

Основные положения работы были доложены и обсуждены на Международном конгрессе «Иммунитет и болезни от теории к терапии», октябрь 2005, Москва, Всероссийской конференции студентов и молодых ученых, посвященной Всемирному дню борьбы с туберкулезом, апрель 2006, Москва

Диссертация прошла официальную апробацию на совместном заседании терапевтического и лабораторного отделов НИИ фтизиопульмонологии ММА им ИМ Сеченова 26 декабря 2006г

Внедрение

Результаты работы используются в лечебной практике терапевтических отделений НИИ фтизиопульмонологии ММА им И М Сеченова

Публикации

Основные положения работы отражены в 10 печатных работах

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 3-х глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 241 источник (134 на русском и 107 на иностранном языках) Работа изложена на 166 страницах машинописного текста, иллюстрирована 37 рисунками и 36 таблицами

5

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа основана на изучении эффективности лечения 100 больных туберкулезом легких, находившихся на лечении в отделениях клиники фтизиопульмонологии ММА им ИМ Сеченова с 2004 по 2006 год Все больные при поступлении в клинику являлись бактериовыделителями и у всех течение основного заболевания было осложнено специфической или неспецифической бронхиальной патологией

Из 100 находившихся под нашим наблюдением больных мужчин было 57 (57%), женщин - 43 (43%) Возраст больных колебался от 18 до 75 лет Более трети (43%) больных были в возрасте от 21 до 30 лет Среди них рабочих было 12 (12%) пациентов, служащих - 42 (42%), студентов - 16 (16%), не работающих - 30 (30%)

Для решения поставленных задач наблюдаемые нами больные ретроспективно были разделены на 3 группы в 1-ю группу вошли 30 больных с впервые выявленным туберкулезом легких, выделяющих МБТ, устойчивые к ПТП Вторую группу составили 40 больных с впервые выявленным туберкулезом легких, выделяющих МБТ, чувствительные к ПТП, 3-ю - 30 больных с хронически текущим туберкулезом легких Больные каждой из 3-х групп были разделены методом «слепой» выборки на 2 подгруппы - основную А и контрольную Б В схему лечения больных основных (А) подгрупп был включен ЛФ Контролем служили идентичные (Б) подгруппы с однотипным режимом химиотерапии без назначения ЛФ

ЛФ - отечественный препарат интерферона с широким спектром иммуномодулирующего действия, получаемый в лаборатории биосинтеза интерферонов НИИЭМ им Н Ф Гамалеи РАМН Препарат разрешен к применению Фармакологическим комитетом МЗ РФ Лицензия на производство и реализацию препаратов интерферона № 42/147/2001 от 10 10 2001г Курс терапии ЛФ проводился на фоне адекватной химиотерапии и начинался в первые 2-4 недели от момента поступления больного в стационар Разовая доза ЛФ составляла 10000 МЕ Курсовая доза составляла 100000-200000 МЕ Вводили ЛФ в виде ультразвуковых ингаляций 3 раза в неделю Длительность курса - 1-1,5 мес Переносимость ЛФ больными была удовлетворительная, побочных эффектов не отмечено

В работе использованы общепринятые клинические, лабораторные, рентгенологические и микробиологические методы обследования больных фтизиатрического профиля Использовались также дополнительные методы исследования фибробронхоскопия (ФБС), функциональное исследование дыхательной и сердечно-сосудистой систем, ультразвуковое обследование органов брюшной полости

Специальные методы исследования использовались для оценки ИФН-продуцирующей способности клеток крови и бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ), функциональной активности фагоцитирующих клеток, выделенных из браш-биоптатов и

6

БАЛЖ, а также уровня иммуноглобулинов классов в, А, эА

МБТ были обнаружены различными методами или их сочетанием у всех наблюдаемых больных (100%) Больных с массивным бактериовыделением было значительно больше в 1-й и 3-й группах (с устойчивостью МБТ к ПТП), чем во 2-й группе (с чувствительностью МБТ к ПТП) У большинства пациентов МБТ определялись сочетанием двух методов (люминесцентной микроскопии и посевом на питательные среды)

При положительных результатах посевов определялась чувствительность МБТ к ПТП В 1-й группе исследование чувствительности МБТ к ПТП проведено у 26 больных, во 2-й - у 33, в 3-й - у 29 больных

Из 60 больных с ЛУ МБТ к ПТП множественная ЛУ имела место у 8 (13,3%) больных 1-й и у 14 (23,3%) больных 3-й групп, полирезистентность - у 20 (33,3%) больных 1-й и у 16 (26,6%) больных 3-й групп, монорезистентность - у 2 пациентов 1-й группы У больных с хронически текущим туберкулезом легких монорезистентность не определялась ни у одного больного

У всех 100 больных процесс в легких был активным, деструктивные изменения в легких при поступлении отмечались у 84 (84,0%) пациентов У 29 (34,5%) больных определялись множественные полости распада, в большинстве же случаев они были единичными, малого или среднего размера (от 0,5 до 4,0 см в диаметре)

Характеристика бронхиальной патологии у наблюдаемых больных ФБС была произведена всем наблюдаемым больным в трех исследуемых группах У всех больных обнаружено специфическое либо неспецифическое поражение бронхиального дерева, подтвержденное цито-гистояогическим исследованием (табл 1)

Специфическое поражение бронхов описывалось по классификации М В Шестериной (1975), которая различала инфильтративное поражение слизистой оболочки, инфильтративно-язвенный туберкулез бронха, бронхо-фистулезный туберкулез, рубцовый стеноз бронха

Неспецифические воспалительные процессы в бронхах также описывались по классификации, предложенной МВ Шестериной в 1975г Согласно этой классификации эндобронхиты различались нами по характеру процесса - катаральные (КЭ), гнойные (ГЭ), гипертрофические, атрофические и геморрагические, по локализации процесса - диффузный одно- и двусторонний, ограниченный и дренажный По степени выраженности воспаления -1-я, 2-я ст

Специфическое поражение бронхов (табл 1) диагностировано у 38 (38%) больных, причем у 36 из них был установлен активный туберкулезный процесс, подтвержденный цитологически У подавляющего большинства больных был выявлен инфильтративный туберкулез бронха - 29 (76,3%), язвенный - у 5 (13,1%), лимфобронхиальный свищ (ЛБС) - у 2 (5,3%), рубцовые стенозы также у 2 (5,3%)

Неспецифические эндобронхиты выявлялись у 62 (62%) больных Катаральный эндобронхит диагностирован у 40 (64,5%) пациентов, из них у 14 (35,0%) - были диффузные двусторонние, у 11 (27,5%) - диффузные правосторонние, у 9 (22,5%) - диффузные левосторонние, у 6 (15,0%) - ограниченные КЭ

ГЭ обнаружен у 22 (35,5%) больных ГЭ чаще были односторонние - у 7 (31,9%), дренажные - у 9 (40,9%), двусторонние - у 6 (27,2%) больных

Таблица 1

Характер изменений в бронхах, выявленных при ФБС у наблюдаемых больных

Групп а

больн ых

Число больны

КЭ

ГЭ

Эндоскопическая картина

инф

Туберкулез бронха

язв

ЛБС

Рубц ст

1-я

30

11(36,7%)

7 (23.3%)

10 (33,3%)

1 (3,3%)

1 (3,3%)

2-я

40

21 (52,5%)

10 (25,0%)

8 (20,0%)

1 (2,5%)

3-я

30

8 (26,6%)

5 (16,7%)

11 (36,7%)

4(13,3%)

2 (6,6%)

Одной из характерных черт наблюдаемого за последние годы патоморфоза туберкулеза легких является изменение клинического течения неспецифического процесса в бронхах Это осложнение в последнее время не всегда протекает остро, с высокой температурой, выраженной интоксикацией, считавшихся ранее патогномоничными симптомами присоединения неспецифического воспаления Тем не менее оно может занимать не только значительное, но и ведущее место в картине основного заболевания

У больных с КЭ, особенно ограниченными, симптомы интоксикации (общая слабость, потливость, субфебрильная температура) были выражено слабо Чаще присутствовали грудные симптомы сухой кашель, реже - с выделением мокроты, одышка, боли в груди Из 40 больных с КЭ анализируемых нами групп жалобы на кашель предъявляли лишь 8 (20,0%) пациентов и у 5 из них выделялась слизистая мокрота

У больных с ГЭ симптомы интоксикации были более выражены кашель, чаще с выделением гнойной мокроты, становился ведущим в клинической картине заболевания У 19 (86,3%) больных из 22 выявлялся этот симптом Количество выделяемого гнойного секрета зависело от формы туберкулеза легких, распространенности процесса и тяжести поражения бронхиального дерева У этих больных нередко выслушивались катаральные явления - у 14 (63,6%) пациентов Наиболее характерными изменениями в гемограмме были нейтрофильный лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом и ускорение СОЭ Эти изменения встречались у 11 (50,0%) больных с ГЭ, причем выраженнее они были у больных с двусторонним поражением бронхиального дерева

Эффективность лечения оценивали по основным клинико-рентгенологическим и

бактериологическим критериям излечению бронхиальной патологии, исчезновению симптомов интоксикации, нормализации гемограммы, прекращению бактериовыделения закрытию полостей распада

Для оценки функционального состояния фагоцитирующих клеток периферической крови и легких нами была изучена люминолзависимая хемилюминесценция (ХЛ) лейкоцитов, моноцитов, легочных макрофагов (альвеолярных макрофагов, полученных из БАЛЖ) и клеток, выделенных из бращ-биоптатов, отражающая кислородзависимый бактерицидный потенциал фагоцитирующих клеток

Исследование ИФН-продуцирующей способности клеточных элементов крови и БАЛЖ, функциональной активности фагоцитирующих клеток крови и легких, уровня показателей иммуноглобулинов проводили до начала лечения ЛФ и через 2-3 мес терапии

Статистическая обработка проведена с использованием программы статистической обработки полученных результатов с расчетом М±т, коэффициента Стъюдента

Результаты собственных исследований

У больных с впервые выявленным туберкулезом легких, вызванным ЛУ штаммами МБТ, имело место снижение ИФН-продуцирующих свойств клеточных элементов БАЛЖ по сравнению с больными, выделяющими ЛЧ МБТ (табл 2) Следует отметить, что у впервые выявленных больных с ЛУ МБТ при осложнении легочного процесса ГЭ продукция как а-ИФН, так и у-ИФН была достоверно снижена по сравнению с больными, течение основного заболевания которых было осложнено КЭ (р<0,05) При специфическом поражении бронхиального дерева показатели ИФН-продуцирующей способности клеток легких также были достоверно ниже, чем у аналогичных больных с КЭ (р<0,05), однако несколько выше, чем у больных с ГЭ (р>0,05) Та же тенденция выявлялась и для впервые выявленных больных с ЛЧ штаммами МБТ, и для больных с хронически текущим туберкулезом легких

Таблица 2

Интерферонпродуцирующая способность клеток БАЛЖ в зависимости от формы бронхиальной патологии

Группа больных Интерферонпродуцирующая способность клеток БАЛЖ

КЭ ГЭ Туберкулез бронха

а-ИФН ед/мл у-ИФН ед/мл а-ИФН ед/мл у-ИФН ед/мл а-ИФН ед/мл у-ИФН ед/мл

1-я 225,5±28,2 14,2±3,1 125,7±16,2 8,6±2,0 156,65±8,4 10,0±2,0

2-й 232,4±19,0 19,8±2,0 176,0±26,1 11,2±1,7 190,42±11,6 12,4±1,5

3-я 150,0±28,0 15,0±4,1 80,0±21,9 8,0±2,2 168,61±9,17 12,33±1,89

При изучении бактерицидной активности фагоцитирующих клеток БАЛЖ и браш-биоптатов (табл 3 и 4) выявлено, что у больных со специфическим поражением бронхов показатель ХЛ исх достоверно ниже (р<0,05), а коэффициенты активации выше (р>0,05) при ЛУ МБТ, чем при ЛЧ МБТ При ГЭ ХЛ исх также был достоверно ниже у больных с ЛУ МБТ (р<0,05), а коэффициенты активации примерно такие же У больных с КЭ имелась лишь тенденция снижения образования АФК (р>0,05)

В клетках, выделенных из браш-биоптатов, коэффициенты активации были значительно выше при ГЭ и при туберкулезе бронха (р<0,05), чем при КЭ

Исходный уровень ХЛ АМ у больных с ЛУ штаммами МБТ по сравнению с больными, выделяющими ЛЧ штаммы МБТ, был снижен более выражено при наличии специфического поражения бронхов и при ГЭ, чем у больных с КЭ

Таблица 3

Уровень образования АФК в фагоцитирующих клетках, выделенных из БАЛЖ

Группа больных Показатели уровня образования АФК в фагоцитирующих клетках, выделенных из БАЛЖ

КЭ ГЭ Туберкулез бронха

ХЛисх Кбцж Ктуб ХЛисх Кбцж Ктуб ХЛисх Кбцж Ктуб

1-я 31,1±7,6 4,2±0,8 4,3±0,9 43,7±9,1 5,7±0,9 5,8±1,2 48,2±6,3 4,5±0,8 5,2±1,0

2-я 50,2±6,1 3,8±2,1 4,0±1,9 91,7±9,2 6,1 ±2,3 5,9±2,2 36,7±5,4 3,4±0,7 3,7±0,9

3-я 23,5±2,1 3,1±0,7 3,8±0,7 38,2±2,9 5,0±1,2 6,1±1,6 45,2±3,8 6,2±1,7 б,2±1,7

При исследовании показателей уровня иммуноглобулинов в БАЛЖ достоверного различия между группами не было выявлено Возможно, это связано с тем, что больные с хронически текущим туберкулезом легких уже получали иммунокоррегирукяцую терапию У впервые выявленных больных с ЛУ штаммами МБТ более выраженное снижение всех исследуемых иммуноглобулинов выявлялось при специфическом поражении бронхиального дерева, а из больных с неспецифическими эндобронхитами показатели иммуноглобулинов были более снижены при ГЭ (р>0,05) (табл 5)

Таблица 4

Уровень образования АФК в фагоцитирующих клетках, выделенных из браш-биоптатов

Группа больных Показатели уровня образования АФК в фагоцитирующих клетках, выделенных из браш-биоптатов

КЭ ГЭ Туберкулез бронха

ХЛисх Кбцж Ктуб ХЛисх Кбцж Ктуб ХЛисх Кбцж Ктуб

1-я 48,3±1,8 3,2±0,9 3,3±0,5 62,8±2,2 5,7±1,4 4,2±1,0 47,0±1,6 7,4±2,4 6,8±2,2

2-я 38,1 ±2,5 2,7±0,4 2,6±0,5 46,4±4,4 7,4±1,8 4,7±0,9 31,7±1,1 4,8±1,3 4,6±1,2

3-я 45,6±4,1 3,7±0,8 4,3±1,5 54,3±5,1 4,2±0,9 4,6±1,7 58,3±6,1 5,3±1,1 5,7±1,2

У впервые выявленных больных с ЛЧ штаммами МБТ показатели ^ О и яА были достоверно снижены у больных с ГЭ (р<0,05), а показатель 1% А имел лишь тенденцию снижения по сравнению с больными с КЭ

Таблица 5

Уровень продукции иммуноглобулинов клетками БАЛЖ в зависимости от формы бронхиальной патологии

Группа больных Показатели уровня иммуноглобулинов в БАЛЖ

КЭ ГЭ Туберкулез бронха

Ы в, мг/мл 1&А, мг/мл ^ А, мг/мл 1ев, мг/мл Ч А, мг/мл Ы яА, мг/мл ¡8 О, мг/мл 18 А, мг/мл 1ё вА, мг/мл

1-я 52,7± 64,3± 221,6± 44,6± 55,9± 174,5± 39,6± 46,4± 152,7±

5,7 3,6 30,2 4,9 4,1 33,4 4,7 6,2 19,3

2-я 59,4± 81,3± 219,6± 39,2± 62,6± 162,3± 54,6± 63,5± 183,5±

9,2 8,4 22,7 4,3 6,1 19,8 6,8 7,4 21,7

3-я 62,1± 58,3± 230,1± 31,2± 52,4± 199,3± 42,4± 54,3± 217,6±

15,6 2,3 63,2 7,2 3,1 59,1 4,7 5,1 29,2

Комплексную оценку иммунных механизмов зашиты проводили по

1) ИФН-продуцирующей способности клеток периферической крови и БАЛЖ,

2) бактерицидной активности фагоцитирующих клеток легких, определяемой по уровню образования в них активных форм кислорода (АФК),

3) уровню иммуноглобулинов в БАЛЖ

В норме клетки периферической крови продуцируют 320 ед/мл а-ИФН и 32 ед/мл у-ИФН (Соловьев ВД, Бектемиров ТА, 1981) В БАЛЖ, в настоящее время, показатели нормы не установлены У больных туберкулезом легких, вызванным ЛЧ штаммами МБТ и осложненным бронхиальной патологией, продукция а-ИФН и у-ИФН клетками крови была снижена по сравнению с нормой (табл 6)

Таким образом, при наличии бронхиальной патологии у впервые выявленных больных с ЛЧ штаммами МБТ имело место снижение уровня продукции а-ИФН в 1,3-1,9 раза и уровня у-ИФН в 2,3-2,4 раза по сравнению с нормой

Представленные данные свидетельствуют и о том, что у больных, которые получали только ПТП, уровень продукции а- и у-ИФН клетками крови и БАЛЖ не менялся через 2-3 мес терапии Введение же в комплексную терапию ЛФ привело к статистически значимому увеличению продукции а- и у-ИФН клетками крови и БАЛЖ

Кроме этого можно думать о том, что при наличии ЛУ МБТ имеет место снижение ИФН-продуцирукяцих свойств клеточных элементов периферической крови и БАЛЖ по уровню и а-ИФН и у-ИФН по сравнению с показателями больных, выделяющих ЛЧ МБТ

и

Таблица 6

Интерферонпродуцирукяцие свойства клеток периферической крови и БАЛЖ у наблюдаемых больных до лечения и через 2-3 мес терапии

Группа больных Периферическая кровь БАЛЖ

а-ИФН ед/мл у-ИФН ед/мл а-ИФН ед/мл у-ИФН ед/мл

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

1-А !60,0± 26,2 251,4± 32,3 10,2± 1,5 17,8± 2,9 182,9± 37,9 213,3± 33,7 8,5± 1,8 15,0± 2,8

Р р<0,05 р<0,05 р>0,05 р<0,05

1-Б 193,3± 28,6 266,7± 22,7 16,7± 3,3 17,7± 2,8 174,5± 23,7 247,3± 31,4 10,9± 1,5 13,2± 1,5

Р р<0,05 р>0,05 р<0,05 р>0,05

2-А 165,0± 22,17 233,8+ 27,86 13,25± 2,09 19,08± 2,65 203,6± 29,3 248,9± 28,1 11,1± 1,6 17,8± 2,9

Р р<0,05 р<0,05 р>0,05 р<0,05

2-Б 217,0± 20,93 227,3± 21,42 13,6± 1,65 19,4± 1,87 256,0± 17,98 218,9± 23,6 9,6± 1,34 14,53± 2,01

Р р>0,05 р<0,05 р>0,05 р<0,05

3-А 196,6± 31,2 220,0± 39,28 15,27± 2,74 16,89± 3,11 192,7± 32,73 194,3± 34,29 14,18± 2,92 16,0± 3,02

Р р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

3-Б 203,6± 29,27 220,0& 60,0 12,0± 1,43 24,0± 4,62 215,0± 42,05 г 240,0± 80,0 13,0± 3,27 22,67± 9,33

Р р>0,05 р<0,05 р>0,05 р<0,05

Примечание статистическую достоверность в основной подгруппе рассчитывали между показателями продукции ИФН до и после комплексной терапии с включением ЛФ, а в контрольной подгруппе - без применения ЛФ

Анализируя вышеприведенные данные, можно сделать вывод, что использование ЛФ в комплексном лечении приводило к статистически значимому усилению продукции а- и у-ИФН в клетках периферической крови, и у-ИФН в клетках БАЛЖ (р<0,05) Продукция а-ИФН в БАЛЖ также имела тенденцию к увеличению, хотя и была не достоверной (р>0,05) Следует отметить и то, что усиление ИФН-продуцирующих свойств клеток крови и БАЛЖ имело место и у больных, не получавших ЛФ, хотя и было менее выраженным

Кроме того, обращает на себя внимание и тот факт, что усиление ИФН-продуцирующих свойств клеток крови и БАЛЖ имело место у больных как с ЛЧ, так и с ЛУ туберкулезом легких, причем, у последних увеличение продукции ИФН было выражено больше и после курса терапии с ЛФ достигало уровня их продукции у больных с ЛЧ туберкулезом легких

Использование ЛФ способствовало усилению ИФН-продуцирующих свойств клеток периферической крови и БАЛЖ, хотя физиологической нормы продукция ИФН у впервые выявленных больных с ЛУ туберкулезом легких не достигала

Таким образом, при наличии ЛУ МБТ и сопутствующей либо осложняющей основной процесс бронхиальной патологии имело место снижение ИФН-продуцирующих свойств клеточных элементов периферической крови в 1,5-2,0 раза по уровню а-ИФН и в 2,0-3,0 раза по уровню у-ИФН по сравнению с нормой

Следует отметить, что у больных с ЛУ штаммами МБТ снижение ИФН-продуцирующих свойств клеточных элементов и крови, и БАЛЖ было более выражено, чем у больных с ЛЧ штаммами МБТ, хотя эти различия и не достоверны (р>0,05)

Использование ЛФ в комплексном лечении больных с хроническим течением туберкулеза легких при наличии ЛУ МБТ и сопутствующей бронхиальной патологии приводило к статистически значимому усилению продукции лишь у-ИФН в клетках БАЛЖ и периферической крови (р<0,05) Продукция а-ИФН в БАЛЖ также имела тенденцию к увеличению, хотя и была не достоверной (р>0,05) Следует отметить, что усиление ИФН-продуцирующих свойств клеток крови и БАЛЖ имело место и у больных, не получавших ЛФ, хотя и было менее выраженным

Представленные данные свидетельствуют о том, что у больных с хронически текущим туберкулезом легких при наличии ЛУ МБТ и сопутствующей либо осложняющей основной процесс бронхиальной патологии имеет место снижение ИФН-продуцирующих свойств клеточных элементов периферической крови и по уровню а-ИФН и по уровню у-ИФН по сравнению с нормой Эти показатели были снижены более выраженно по сравнению с показателями у впервые выявленных больных, выделяющих ЛЧ МБТ, но не достоверно (р>0,05) В сравнении с впервые выявленными больными, выделяющими ЛУ МБТ, можно отметить, что ИФН-продуцирующая способность клеточных элементов периферической крови и БАЛЖ как по уровню а-ИФН, так и по уровню у-ИФН была несколько повышена (р>0,05)

Интерфероны синтезируются клетками в процессе защитной реакции на чужеродную информацию - вирусную инфекцию, антигенное или митогенное воздействие Они обладают свойством стимулировать фагоцитарную активность макрофагов, образование естественных клеток киллеров и т д Выраженное снижение продукции интерферонов клетками крови и БАЛЖ у больных туберкулезом легких, осложненным бронхиальной патологией, очевидно, может отрицательно повлиять и на другие механизмы защиты В связи с этим были изучены бактерицидные свойства фагоцитирующих клеток БАЛЖ и браш-биоптатов, а также показатели уровня иммуноглобулинов в бронхоальвеолярной жидкости

Функциональную активность, клеток, выделенных из БАЛЖ и браш-биоптатов,

определяли по изменению уровня ХЛ в процессе фагоцитоза микобактерий и пиноцитоза туберкулина этими клетками При этом регистрировали максимальный уровень индуцированной ХЛ (ХЛ инд ) Кроме того, рассчитывали коэффициент активации (Какт), как соотношение значений ХЛ инд к ХЛ исх Он показывает, во сколько раз увеличивается уровень ХЛ в ответ на специфические стимуляторы

Исследование влияния ЛФ на фагоцитирующие клетки БАЛЖ и браш-биоптатов является наиболее важным моментом, так как именно локальные механизмы защиты отражают процессы, происходящие в очаге воспаления

Таблица 7

Показатели уровня образования АФК в фагоцитирующих клетках, выделенных из БАЛЖ у наблюдаемых больных до лечения и через 2-3 мес терапии

Группа больных Показатели уровня образования АФК в фагоцитирующих клетках, выделенных из БАЛЖ

ХЛ исх Какт

БЦЖ Туберкулин

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

1-А 39,42± 9,12 24,78± 3,18 5,52± 1,36 2,18± 0,64 4,52± 1,73 1,40± 0,35

Р р>0,05 р<0,05 р<0,05

1-Б 34,09± 8,73 32,75± 4,36 4,8 5± 0,81 5,46± 1,36 5,51± 1,56 4,96± 1,51

Р р>0,05 р>0 05 р>0,05

2-А 42,16±5,32 38,0±7,18 4,17±0,63 2,76±0,7 4,27±1,08 3,32±0,36

Р р>0,05 р>0,05 р>0,05

2-Б 41,16±6,36 50,5± 11,9 4,91±1,36 2,33±0,72 3,93±0,57 2,60±0,85

Р р>0,05 р>0,05 р>0,05

3-А 32,32±5,0б 31,17±7,2 7 3,15±0,47 3,78±1,06 9,71±3,58

Р р>0,05 р<0,05 р<0,05

3-Б 25,43±3,3 35,67±17, 0 4,47±1,24 6,3±3,29 6,0±1,53 5,87±3,38

Р р>0,05 р>0 05 р>0,05

Анализ данных, представленных в табл 7, показывает, что ЛФ, не влияя на исходный уровень образования АФК в клетках легких, в основном, достоверно снижал уровень свободно-радикальных процессов при фагоцитозе специфических агентов у больных с ЛЧ туберкулезом легких Иными словами, ЛФ снижает уровень образования АФК в клепках БАЛЖ, препятствуя гибели самих фагоцитирующих клеток, то есть АФК направлены, в основном, на микобактерии туберкулеза

У больных с ЛУ штаммами МБТ альвеолярные макрофаги и клетки, выделенные из

браш-биоптатов, имели более низкий исходный уровень образования в них АФК Однако при фагоцитозе микобактерий и пиноцитозе туберкулина происходила значительная их активация и увеличение образования в них АФК (р<0,05) (табл 8)

Таблица 8

Показатели уровня образования АФК в фагоцитирующих клетках, выделенных из браш-биоптатов у наблюдаемых больных до лечения и через 2-3 мес терапии

Показатели уровня образования АФК в фагоцитирующих клетках, выделенных из браш-биоптатов

Группы больных ХЛ исх Какт

БЦЖ Туберкулин

До После До После До После

лечения лечения лечения лечения лечения лечения

1-А 48,06±10,4 38,63±7,95 9,68±4,63 1,75±0,13 2,47±0,26 3,53±0,80

Р р>0,05 р<0,05 р>0,05

1-Б 36,92±5,13 26,21±4,94 3,00±0,74 7,23±2Д6 3,70±0,81 4,99±1,48

Р р>0,05 р>0,05 р>0,05

2-А 30,55±5,63 32,21±5,5 б,6±1,86 3,6±0,64 5,64±1,72 1,9±0,63

Р р>0,05 р>0,05 р<0,05

2-Б 34,53±3,39 38,67±5,4 3,42±0,57 1,75±0,44 3,54±0,5 1,8±0,3

Р р>0,05 р<0,05 р<0,05

3-А 34,58±6,2 38,9±13,1 1,75±0,48 6,92±1,88 4,75±0,76 10,34±4,0

Р р>0,05 р<0,05 р>0,05

3-Б 33,58±4,3 52,0±18,5 3,8±0,87 5,4±0,7 5,22±1,8 2,7±0,3

Р р>0,05 р>0,05 р>0,05

Нами выявлена тенденция, которая показывает, что у больных туберкулезом, вызванным как ЛЧ МБТ, так и ЛУ МБТ, исходный уровень ХЛ клеточных элементов БАЛЖ и браш-биоптатов значительно ниже нормы, а Какт - выше нормы Однако у больных, выделяющих ЛУ МБТ, эти отличия от нормы проявлялись сильнее, хотя статистически не достоверно

У больных с хроническим туберкулезом АМ и клетки, выделенные из браш-биоптатов, имели более низкий исходный уровень образования в них АФК по сравнению с впервые выявленными больными Применение ЛФ у данной группы наблюдения практически не влияло на исходный уровень ХЛ, повышая при этом коэффициенты активации

В респираторном тракте богато представлена лимфоидная ткань, специализирующаяся на продукции иммуноглобулина А (1еА) По протяженности бронхиального дерева отмечена смена преимущественного синтеза ^А на преимущественный синтез 1§0 Секретируемый в подслизистай дыхательного тракта ^А защищен от протеолитических ферментов 8с-гликопротеидом, синтезируемым эпителиальными клетками

Секреторный ^А (в]^) относительно резистентен к протеолизу, но некоторые

организмы (менингококк, гонококк, стрептококк, пневмококк, haemophilis influenza) выделяют протеазы, которые разрушают IgAl субкласс человека, IgA2 к ним устойчив Нам представлялось интересным изучить продукцию иммуноглобулинов в бронхоальвеолярной жидкости у больных туберкулезом легких, осложненным бронхиальной патологией в зависимости от чувствительности МБТ к ПТП, так как иммуноглобулины соединяются с МВТ и, таким образом, облегчают поглощение комплекса иммуноглобулин-МБТ макрофагами

В бронхоальвеолярном пространстве больных с впервые выявленным туберкулезом лелсих, осложненным бронхиальной патологией и выделяющих чувствительные к ПТП МБТ, определяется высокий уровень lg sA, достоверно выше, чем уровни Ig G и Ig А

Таблица 9

Показатели уровня продукции иммуноглобулинов клетками БАЛЖ у наблюдаемых больных до лечения и через 2-3 мес терапии

Группы больных Ig G, мг/мл Ig А, мг/мл lg sA, мг/мл

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

1-А 36,4±5,3 60,2+9,5 55,3±2,4 83,4+12,5 216,4±31,4 175,0+30,9

Р р<0,05 р<0 05 р>0,05

1-Б S0,0±8,0 41,0+3,0 69,3+4,7 76,2±5,6 186,7+36,1 227,3±53,9

Р р>0,05 р>0,05 р>0,05

2-А 57,7+10,4 81,2+16,4 55,7±1,3 105,7±31,5 155,8+22,9 258,0±44,9

Р р>0,05 р>0,05 р<0,05

2-Б 43,8±4,1 45,0+2,4 94,2±12,8 106,7±17,6 214,7±28,1 240,5±46,0

Р р>0,05 р>0,05 р>0,05

3-А 75,8±25,9 65,7±12,2 54,4+1,72 54,7+1,8 206,2+64,0 j 210,4*72,65

Р р<0,05 р<0 05 р>0,05

3-Б 39,5±4,5 92,5+2,5 58,0±4,0 230,0+10,0 235,0+65,0 247,5±2,5

Р р>0,05 р>0,05 р>0,05

Анализируя данные, представленные в табл 9, можно сделать вывод, что ингаляционное применение ЛФ достоверно повышает лишь уровень вА в бронхоальвеолярной жидкости, а уровни % в и ^ А имеют лишь тенденцию к повышению Таким образом, МБТ, соединяясь с ^ вА, становятся более доступными для фагоцитоза их фагоцитирующими клетками бронхоальвеолярной жидкости

У больных с ЛУ МБТ до начала терапии в клетках, выделенных из браш-биоптатов, достоверно был снижен уровень ^ в и ^ вА, а уровень А примерно такой же, как и при ЛЧМБТ

Применение ЛФ достоверно увеличивало уровень О и А, а уровень 1% вА при этом несколько снижался В контрольной группе, напротив, происходило некоторое снижение в, а уровни ^ А н эА хотя и повышались, но статистически не достоверно (р>0,05)

При анализе эффективности излечения бронхиальной патологии мы убедились, что комплексная терапия с включением в нее ингаляционного введения ЛФ позволяет добиться выраженной клинико-рентгенологической динамики

КЭ во всех трех исследуемых группах излечился к концу 1 мес лечения Средние сроки излечения ГЭ - в 1-А подгруппе составили 1,0±0,0 мес, в 1-Б - 1,5±0,6 мес (р>0,05) Средние сроки излечения туберкулеза бронхов в 1-А подгруппе составили 1,65±0,6мес, в 1-Б - 1,75±0,4 мес (р>0,05) (табл 10)

Таблица 10

Сроки излечения бронхиальной патологии у наблюдаемых больных

Подгруппа Сроки излечения бронхиальной патологии, мес

КЭ ГЭ Туберкулез бронха

1-А 0,6±0,1 1,0±0,0 1,65±0,6

1-Б 0,7±0,3 1,5±0,3 1,75±0,4

Р р>0,05 р<0,05 р>0,05

2-А 0,5±0,1 1,0±0,0 1,33±0,5

2-Б 0,6±0,2 1,2±0,4 1,45±0,4

Р р>0,05 р>0,05 р>0,05

3-А 0,8±0,3 1,0±0,0 1,9±0,4

3-Б 1,0±0,0 1,5±0,6 2,3±0,5

Р р>0,05 р<0,05 р<0,05

Средние сроки излечения ГЭ в обеих подгруппах 2-й группы составили 1,0±0,0 мес, туберкулеза бронхов во 2-А подгруппе - 1,33±0,5 мес, во 2-Б - 1,45±0,4 мес (р>0,05)

Средние сроки излечения ГЭ - в 3-А подгруппе - 1,0±0,0 мес, в 3-Б - 1,5±0,6 мес Средние сроки излечения туберкулеза бронхов в 3-А подгруппе составили 1,9±0,4 мес, в 3-Б — 2,3±0,5 мес (р>0,05)

Обращает на себя внимание то, что средние сроки излечения ГЭ у больных 1-А (с ЛУ туберкулезом, получавшими ЛФ) подгруппы были одинаковыми с больными во 2-А (с ЛЧ туберкулезом, получавшими ЛФ) подгруппы То есть, ЛФ у больных с ЛУ туберкулезом повышал эффективность лечения ГЭ, которая не отличалась от аналогичных показателей у больных с ЛЧ туберкулезом Средние сроки излечения ГЭ в 1-Б подгруппе были достоверно больше, чем у больных во 2-Б подгруппе (р<0,05)

Средние сроки излечения туберкулеза бронхов в 1-А подгруппе были достоверно больше аналогичного показателя во 2-А подгруппе, то есть, ЛФ значительно сокращал сроки

излечения туберкулеза бронха

Средние сроки излечения туберкулеза бронха в 1-Б и 2-Б подгруппах достоверно не отличались

Если по срокам излечения неспецифической бронхиальной патологии у исследуемых нами больных всех трех групп особой разницы не было, то сроки излечения туберкулеза бронхов у больных с хронически текущим туберкулезом легких были достоверно больше по сравнению с впервые выявленными больными, выделяющими как ЛЧ (р<0,001), так и ЛУ МБТ (р<0,05) Особенно эти различия бьши выражены у больных, не получавших ЛФ

Таким образом, можно сделать вывод, что включение в комплексную терапию больных с хронически текущим туберкулезом легких ингаляционного введения ЛФ позволяет сократить сроки излечения бронхиальной патологии

Динамика исчезновения симптомов интоксикации в наблюдаемых группах была различной Так, через 2 мес симптомы интоксикации перестали определяться у всех больных 2-А подгруппы, а у аналогичных больных 2-Б подгруппы - только к началу 4 мес лечения

Несколько иная картина сложилась в 1-й группе Через 2 мес лечения симптомы интоксикации исчезли у 66,66% больных 1-А подгруппы, что несколько выше, чем у больных 1-Б подгруппы (53,33%)

Средние сроки исчезновения симптомов интоксикации у пациентов 2-А подгруппы составили 1,6±0,1 мес, у больных 2-Б подгруппы - 1,7±0,2 мес (р>0,05) (табл 11)

Средние сроки исчезновения симптомов интоксикации у пациентов 1-А подгруппы составили 1,6±0,2 мес, у больных 1-Б подгруппы средние сроки составили 2,1±0,3 мес (р>0,05) и практически не отличались от пациентов с ЛЧ МБТ (р>0,05)

Еще медленнее симптомы интоксикации исчезали в 3-й группе наблюдения Через 2 мес лечения симптомы интоксикации исчезли только у 6 больных 3-А подгруппы и у 4 - 3-Б подгруппы

Средние сроки исчезновения симптомов интоксикации у пациентов 3-А подгруппы

составили 2,4±0,2 мес, а у больных 3-Б подгруппы - 2,8±0,2 мес (р>0,05)

То есть, анализ сроков исчезновения симптомов интоксикации выявил положительное

влияние ЛФ на впервые выявленных больных, выделяющих как ЛЧ МБТ, так и ЛУ МБТ, и

на больных с хронически текущим туберкулезом

У больных, выделяющих ЛЧ МБТ, за первые 2 мес отмечалась заметная разница в

частоте нормализации гемограммы между 2-А (10 больных - 50,0%) и 2-Б (5 больных -

25,0%) подгруппами Через 3 мес у подавляющего большинства больных (90,0%) 2-А

подгруппы (основной) определялась нормальная гемограмма, тогда как во 2-Б подгруппе

(контрольной) в эти же сроки отмечалась нормализация гемограммы всего у 60,0% больных

Средние сроки нормализации гемограммы в подгруппе с применением ЛФ составили

2,1 ±0,1 мес Во 2-Б подгруппе нормализация гемограммы наступила в достоверно более

18

поздние сроки, в среднем, за 2,5±0,2 мес (р<0,05)

За первые 2 мес лечения гемограмма нормализовалась у 9 больных (60,0%) в подгруппе 1-А и у 7 (46,66%) человек в подгруппе 1-Б Средние сроки восстановления показателей гемограммы до нормы в 1-А подгруппе составили 2,4±0,2 мес, в 1-Б - 2,7±0,2

То есть, иммунотерапия ЛФ способствовала нормализации гемограммы в более короткие сроки у впервые выявленных больных как с ЛУ, так и ЛЧ МВТ

Средние сроки восстановления показателей гемограммы до нормы в 3-А подгруппе составили 2,8±0,2 мес, в 3-Б - 3,6±0,3, что также указывает на эффективность применения ЛФ у больных с хроническим туберкулезом легких

Одним из важных показателей эффективности лечения больных туберкулезом является прекращение бактериовыделения (табл И) В 1-А подгруппе к концу 1-го мес лечения бактериовыделение прекратилось у 2 больных, в 1-Б подгруппе - также у 2 Через 2 мес лечения бактериовыделение прекратилось еще у 6 больных 1-А подгруппы и 4 пациентов 1-Б подгруппы К началу 4 мес лечения МБТ не определялись у 12 (80,0%) больных 1-А подгруппы, а в 1 -Б подгруппе у - 9 (60%) пациентов Бактериовыделение в обеих подгруппах у всех больных прекратилось через 6 мес лечения

Средние сроки прекращения бактериовыделения у пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких, вызванным ЛУ МБТ и осложненным бронхиальной патологией, составили в 1-А подгруппе - 2,7±0,3 мес, в 1-Б подгруппе - 3,4±0,4 мес (р<0,05) Следовательно, ЛФ способствует достоверному сокращению сроков прекращения бактериовыделения у больных, выделяющих ЛУ штаммы МБТ К 4 месяцам лечения разница в сроках прекращения бактериовыделения между двумя группами больных стирается независимо от ЛЧ МБТ Это указывает на необходимость включения в комплексное лечение больных с ЛУ туберкулезом ЛФ на ранних этапах терапии

Во 2-А подгруппе к концу 1-го мес лечения бактериовыделение прекратилось у 4 больных, во 2-Б подгруппе - у 2 Через 2 мес лечения бактериовыделение прекратилось еще у 10 больных 2-А подгруппы и 7 пациентов 2-Б подгруппы К началу 4 мес лечения МБТ не определялись у всех больных 2-А подгруппы, а во 2-Б подгруппе у 18 (90,0%) пациентов У одного больного 2-Б подгруппы бактериовыделение прекратилось через 4 мес, еще у одного — через 6 мес лечения

Средние сроки прекращения бактериовыделения у пациентов 2-А подгруппы составили 2,1 ±0,2 мес, а у больных 2-Б подгруппы - 2,6±0,2 мес (р>0,05) То есть, можно сделать вывод, что ЛФ положительно влияет на сроки прекращения бактериовыделения у больных, выделяющих ЛЧ МБТ

В 3-А подгруппе к концу 1-го мес лечения бактериовыделение прекратилось у 1 больного, в 3-Б подгруппе таких больных не было Через 2 мес лечения бактериовыделение прекратилось еще у 3 больных 3-А подгруппы и 2 пациентов 3-Б подгруппы Через 6 мес

19

терапии бактериовыделителем являлся 1 пациент 3-А подгруппы и 4 - 3-Б подгруппы

Средние сроки прекращения бактериовыделения у пациентов 3-А подгруппы составили 3,2±0,3 мес, а у больных 3-Б подгруппы - 4,0±0,4 мес (р<0,05) То есть, включение ЛФ в комплексную терапию больных с хронически текущим туберкулезом приводило к более ранней негативации мокроты по сравнению с аналогичными больными, не получавшими ЛФ Таким образом, включение ЛФ в комплексную терапию впервые выявленных больных туберкулезом легких, выделяющих ЛУ штаммы МВТ, достоверно сокращало сроки негативации мокроты по сравнению с аналогичными больными, выделяющими ЛЧ штаммы МВТ

Таблица 11

Эффективность лечения больных исследуемых групп по критериям сокращения сроков прекращения бактериовыделения, закрытия полостей распада и пребывания в стационаре

Подгруппы больных Сроки прекращения бактериовыделения, мес Сроки закрытия полостей распада, мес Сроки нахождения в стационаре, мес

1-А 2,7±0,3 5,1±0,5 6,4±0,6

1-Б 3,4±0,4 6,6±0,7 8,3±0,8

2-А 2,1 ±0,2 4,0±0,3 4,8±0,6

2-Б 2,6±0,2 5,3±0,4 6,6±0,8

3-А 3,2±0,3 6,5±0,5 10,9±0,9

3-Б 4,0±0,4 7,5±0,6 13,7±1,2

Динамика закрытия полостей распада была также различной в наблюдаемых группах

В 1-й группе полости распада определялись у 21 (70,0%) из 30 больных Из них в 1-А

подгруппе - у 11 (36,7%), а в 1-Б подгруппе - у 10 (33,3%) человек Через 2 мес лечения у

больных 1-А подгруппы полости распада закрылись у 1 больного, а в 1-Б подгруппе

сохранялись у всех больных Через 4 мес лечения полости распада перестали определяться в

основной подгруппе еще у 4 пациентов, тогда как в контрольной подгруппе - у 3 Через 8

мес распад легочной ткани не выявлялся ни у одного больного 1 -А подгруппы, тогда как у 2

больных 1-Б подгруппы полости закрылись лишь через 10 мес

Средние сроки закрытия полостей распада у больных 1-А подгруппы составили 5,1±0,5

мес, а в 1-Б подгруппе 6,6±0,7 мес (р<0,05) То есть, ЛФ способствовал достоверному

сокращению сроков закрытия полостей распада у впервые выявленных больных

туберкулезом легких, выделяющих ЛУ штаммы МБТ, по сравнению с аналогичными

больными, не получавшими ЛФ

Во 2-й группе полости распада определялись у 33 (82,5%) из 40 больных Из них во 2-А

подгруппе - у 17, а во 2-Б подгруппе - у 16 человек Через 2 мес лечения у больных 2-А

подгруппы закрытие полостей распада наступило у 4, через 4 мес - у 9 чел Еще у 4

пациентов полости закрылись через 6 мес Таким образом, после 6 мес лечения у всех

больных 2-А подгруппы распад легочной ткани не определялся

20

Во 2-Б подгруппе через 2 мес лечения закрытие полости распада произошло у 1 больного, через 4 мес - еще у б, через 6 мес - еще у 7 чел У 2 пациентов полости распада закрылись лишь через 8 мес

Средние сроки закрытия полостей распада у больных 2-А подгруппы составили 4,0±0,3 мес, а во 2-Б подгруппе 5,3 ±0,4 мес (р<0,05) То есть, у больных туберкулезом легких, вызванным ЛЧ МБТ и осложненным бронхиальной патологией, в комплексную терапию которых был включен ЛФ закрытие полостей распада происходило в более ранние сроки по сравнению с больными, не получавшими ЛФ

Проанализировав сроки закрытия полостей распада у больных 1-й и 2-й групп, мы пришли к выводу, что у больных с ЛЧ МБТ закрытие полостей распада происходило в более ранние сроки по сравнению с больными, выделяющими ЛУ МБТ, причем в основных подгруппах сроки закрытия полостей были достоверно меньше

Из вышеизложенного следует, что заживление деструкции легочной ткани у больных получавших ЛФ, наблюдается преимущественно в первые 5 мес Это, по-видимому, связано с повышением общей реактивности организма больных в результате действия ЛФ

Через 2 мес лечения у всех больных 3-й группы сохранялись полости распада Через 4 мес проводимой терапии полости распада перестали определяться в 3-А подгруппе у 7 пациентов, а в 3-Б подгруппе - у 1 Через 6 мес полости распада закрылись еще у 5 пациентов 3-А и у 4 чел - 3-Б подгрупп Через 8 мес полость закрылась еще у одного больного 3-А подгруппы и у 2 больных 3-Б подгруппы

Средние сроки закрытия полостей распада у 13 из 15 больных 3-А подгруппы составили 6,5±0,5 мес, а в 3-Б подгруппе 7,5±0,6 мес (р>0,05)

В 3-А подгруппе 2 больных по показаниям были оперированы через б мес лечения, еще 2 - после 8 мес лечения В 3-Б подгруппе 8 пациентов направлены на хирургическое лечение через 8-10 мес химиотерапии То есть, у больных с хроническим течением туберкулеза легких, выделяющих ЛУ штаммы МБТ, получавших в составе комплексной терапии ЛФ, закрытие полостей распада происходило в достоверно более короткие сроки, чем у аналогичных больных, не получавших ЛФ

По срокам стационарного лечения была выявлена существенная разница между больными получавшими и не получавшими лейкинферон Причем, эта разница прослеживалась во всех трех исследуемых группах Так, в 1-А подгруппе средние сроки пребывания в стационаре составили 6,4±0,6 мес, а в 1 -Б - 8,3±0,8 мес Во 2-А подгруппе они были 4,8±0,6 мес, во 2-Б - 6,6±0,8 мес В 3-А - 10,9±0,9 мес, в 3-Б - 13,7±1,2 мес

Таким образом, нами показано положительное влияние ингаляционного введения ЛФ -препарата интерферона с широким спектром иммуномодулирующего действия - на продукцию ИФН, свободно-радикальные процессы в клетках БАЛЖ и браш-биоптатов, продукцию иммуноглобулинов в БАЛЖ у больных туберкулезом легких, осложненным

21

специфической или неспецифической бронхиальной патологией, выделяющих ЛУ штаммы МБТ

Доказано, что включение в комплексную терапию ультразвуковых ингаляций лейкинферона сокращает сроки излечения специфической и неспецифической бронхиальной патологии у больных туберкулезом легких, выделяющих ЛУ штаммы МБТ, и, как следствие этого, повышается эффективность лечения туберкулеза легких

Выводы

1 У больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза, выявляются более тяжелые формы специфической и неспецифической бронхиальной патологии по сравнению с больными, выделяющими лекарственно-чувствительные микобактерии туберкулеза

2 Туберкулез легких, вызванный лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулеза и осложненный бронхиальной патологией, характеризуется снижением интерферонпродуцирующей способностью клеток бронхоальвеолярной лаважной жидкости и крови, а также более выраженными нарушениями в механизмах локальной защиты легких

3 Включение в комплексную терапию больных туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулеза и осложненным бронхиальной патологией иммуномодулятора лейкинферона, способствует повышению уровня продукции а- и у-интерферонов клетками бронхоальвеолярной лаважной жидкости и крови, снижает образование активных форм кислорода в фагоцитирующих клетках бронхоальвеолярной лаважной жидкости и браш-биоптатов и повышает уровень иммуноглобулинов в бронхоальвеолярном пространстве

4 Местное введение иммунокорректора лейкинферона сокращает сроки излечения специфической и неспецифической бронхиальной патологии у больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза, по сравнению с аналогичными больными, не получавшими лейкинферон, в среднем на 0,5±0,2 мес

5 Включение в комплексную терапию лейкинферона способствует повышению эффективности лечения больных туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями туберкулеза и осложненным специфической и неспецифической бронхиальной патологией, по сравнению с аналогичными больными, не получавшими лейкинферон, по критериям сокращения сроков бактерирвыделения, в среднем, на 0,7±0,4 мес, закрытия полостей распада, в среднем, на 1,4±0,9 мес и пребывания в стационаре, в среднем, на 2,1±0,7 мес

Практические рекомендации

1. Лейкинферон целесообразно применять как иммуномодулирующий препарат

22

в комплексной терапии больных туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулеза и осложненным специфической и неспецифической бронхиальной патологией

2 Лейкинферон следует назначать на ранних этапах лечения при туберкулезе легких, вызванным лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулеза и осложненным бронхиальной патологией, в виде ультразвуковых ингаляций При наличии противопоказаний для ингаляционного введения лейкинферона его следует назначать в виде внутримышечных инъекций в тех же дозах

3 Разовая доза лейкинферона - 10 ООО МБ Вводить рекомендуется через день в виде ультразвуковых ингаляций Курсовая доза - 100 000-200 000 МБ в зависимости от динамики излечения бронхиальной патологии, длительность курса -1-1,5 мес

4 Противопоказаниями для ингаляционного применения лейкинферона являются общепринятые противопоказания для ингаляционного метода введения препаратов

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Доржиев А Б, Габараев A.C. Коррекция лейкинфероном нарушений в системе защиты при лекарственно-устойчивом туберкулезе легких // Актуальные вопросы туберкулеза и других гранулематозных заболеваний Сборник материалов научно-практической конференции молодых ученых, посвященной Всемирному дню борьбы с туберкулезом -U -2005 -С 49

2 Малиев Б М, Беляев Д Л, Габараев A.C. Влияние лейкинферона на некоторые локальные механизмы защиты легких при ингаляционном его введении больным туберкулезом легких с бронхиальной патологией // Материалы Международного Конгресса «Иммунитет и болезни от теории к терапии» - «Аллергология и иммунология в педиатрии» - 2005г - № 5 - С 244

3 Габараев A.C., Доржиев А Б Коррекция нарушений локальных механизмов защиты у больных туберкулезом легких с бронхиальной патологией // Актуальные вопросы фтизиатрии, пульмонологии и торакальной хирургии Сборник тезисов Всероссийской конференции студентов и молодых ученых, посвященной всемирному дню борьбы с туберкулезом -М -2006 -С 20-23

4 Доржиев А Б, Габараев A.C. Влияние лейкинферона на эффективность лечения больных

с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом лепсих, вызванным

лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулеза // Актуальные вопросы

фтизиатрии, пульмонологии и торакальной хирургии. Сборник тезисов Всероссийской

23

конференции студентов и молодых ученых, посвященной всемирному дню борьбы с туберкулезом -М -2006 -С 31-34

5 Габараев А.С. Влияние лейкинферона на бронхиальную патологию у больных туберкулезом легких // Актуальные вопросы интервенционной радиологии (рентгенохирургии) Материалы 6-й межрегиональной научно-практической конференции -Владикавказ -2006 -С 163-165

6 Малиев Б М, Беляев Д Л, Габараев А.С. Коррекция лейкинфероном нарушений локальных механизмов защиты у больных туберкулезом легких // Актуальные вопросы интервенционной радиологии (рентгенохирургии) Материалы 6-й межрегиональной научно-практической конференции -Владикавказ -2006 -С 150-151

7 Малиев Б М, Габараев А.С. Бронхиальная патология у больных туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулеза // Туберкулез в России год 2007 Материалы VIII Российского съезда фтизиатров - Москва -2007 -С 177

8 Малиев Б М, Грачева М П, Беляев Д Л, Доржиев А Б, Габараев А.С. Лейкинферон в лечении больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулеза // Туберкулез в России год 2007 Материалы VIII Российского съезда фтизиатров - Москва. -2007.-С 503

9 Малиев БМ, Грачева МП, Беляев ДЛ, Габараев А.С., Доржиев А Б Влияние лейкинферона на сроки излечения бронхиальной патологии у больных туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулеза // Туберкулез в России год 2007 Материалы VIII Российского съезда фтизиатров - Москва -2007 -С 504

10 Малиев БМ, Грачева МП, Беляев ДЛ, Габараев А.С. Роль патологии трахео-бронхиального дерева в эффективности лечения больных туберкулезом легких // Пробл туберкулеза и болезней лептах -2007 -№8 - С 19-25

Проблема лекарственной устойчивости (ЛУ) возбудителя туберкулеза, особенно множественной лекарственной устойчивости (МЛУ), приобрела в последнее время глобальное значение. Многочисленные исследования последних лет показывают, что все большее распространение мультирезистентного туберкулеза в мире является наглядным показателем неэффективности борьбы с туберкулезом (Хоменко А.Г., 1995, Борисов С.Е., Соколова Г.Б., 2001, Литвинов В.И., Сельцовский П.П., Сон И.М., 2003, Мишин В.Ю., 2002, 2003, Перельман М.И., 2002, 2003, Шилова М.В., Хрулева Т.С., 2005, Панова Л.В., Овсянкина Е.С., Стахеева Л.Б., 2006, Бастиан И., Портале Ф., 2003, Оо1иЬоУ1г 8. й а1., 2004, Тгасас1а в. е1 а1., 2004, Ми^сИ Э.М. е1 а1., 2005, №гауап Э. & а1, 2005, Того5з1ап А., Оа1ёагоуа I., №ко1оу В. й а1., 2005, Тишег О. е1 а1., 2005). Необходимо также признать, что развитие ЛУ является, в основном, следствием бессистемного и неконтролируемого лечения (Богадельникова И.В., Перельман М.И., 1997). Лечение больных, выделяющих ЛУ микобактерии туберкулеза (МБТ) стандартными режимами химиотерапии часто оказывается неэффективным. Мультирезистентные МБТ становятся одной из основных причин заболеваемости и смертности от этого заболевания (Борисов С.Е., Соколова Г.Б., 2001, Литвинов В.И., Сельцовский П.П., Сон И.М., 2003, Мишин В.Ю., 2002, 2003, Перельман М.И., 2002, 2003, Тгасаёа в., Ргоёгопак1 Е. et а1., 2004, Мап В., 2004, ВаЬасИг А. е1 а1., 2005, Бгаушесе в., 8кпрсопока V., ЗШпб I., 2005, КЬаНгаёеЬ 8., ВЬогБаг М., Baghaie К, 2005), что создает серьезную угрозу всему человечеству. Такие больные в течение длительного периода времени остаются бактериовыделителями и могут инфицировать ЛУ МБТ окружающих их лиц (Ьешап М.Б., Маёэеп Ь.А., 1989).

За последнее время произошел патоморфоз не только туберкулеза легких, но и сопутствующей или осложняющей его специфической и, особенно, неспецифической бронхиальной патологии (Исмаилов Ш.Ш., 1997, Тамашкина Г.Н., 1999, Губанов А.В., Василенко Т.В., 2003, Шумская И.Ю. и соавт., 2003,

Костина З.И., 2003, Малиев Б.М., Купавцева Е.А., 2003). Значительное ухудшение состояния слизистой оболочки трахеи и бронхов снижает эффективность лечения основного заболевания и требует проведения соответствующей терапии.

По данным литературы, у больных с мульти- и полирезистентным туберкулезом выявляются определенные нарушения в функционировании иммунной системы, не свойственные пациентам с лекарственно-чувствительными (JI4) формами туберкулеза (Jaffe H.A. et ah, 1991, Belardelli F., 1995, Brien О., Roberts L.B., Andrew P.W., 1996, Condos R., Rom W.N., Schluger N.W., 1997, McDyer J.F. et al., 1997, Neil W., 1998).

Доказано, что у больных с лекарственной резистентностью МБТ имеет место повреждение системы продукции у-интерферона (у-ИФН). При этом экспериментально установлено, что заражение у-ИФН дефицитных мышей приводит к бурному росту микобактерий и гибели животных. Кроме того, важное значение в локальной защите бронхиального дерева и легких играют фагоцитирующие клетки, от функционального состояния которых во многом зависит полноценность этой защиты.

В связи с этим, у больных с поли- и мультирезистентным туберкулезом легких, у которых имеется бронхиальная патология, необходимы исследования локальных механизмов защиты. Кроме того, большая роль отводится бронхологическим методам, позволяющим своевременно установить частоту и точно верифицировать этиологию заболевания, изучить цитологические, иммуно-биохимические и морфологические изменения в пораженных и интактных участках бронхиального дерева, разработать эффективные бронхологические методы лечения (Филлипов В.П., 1979, Шестерина М.В. и соавт., 1981).

Необходимость дальнейшего изучения проблемы ЛУ туберкулеза органов дыхания не вызывает сомнений. При этом, у этих больных практически не изучено состояние трахео-бронхиального дерева и его влияние на эффективность лечения основного заболевания.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза, осложненным бронхиальной патологией специфического или неспецифического генеза, на основании своевременного ее излечения с включением в комплексную терапию местновводимых иммунокорректоров.

Задачи исследования

1. Изучить по результатам бронхологических исследований изменения в трахее и бронхах у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких.

2. Определить изменения в механизмах локальной защиты бронхиального дерева у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких, осложненным специфической и неспецифической бронхиальной патологией.

3. Оценить результаты комплексного лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких, осложненным бронхиальной патологией, с включением в местную терапию иммунокорректоров.

Научная новизна работы

На основании проведенных клинико-рентгенологических, инструментальных, микробиологических и иммунологических исследований было оценено состояние трахео-бропхиального дерева у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких.

Изучено состояние локального иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких, осложненным специфической и неспецифической бронхиальной патологией.

Была определена эффективность комплексного лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких, осложненным специфической и неспецифической бронхиальной патологией, с включением в нее местного введения лейкинферона.

Научная значимость

Результаты исследования интерферонпродуцирующих свойств, бактерицидной активности и иммунологической реактивности клеточных элементов периферической крови и бронхоальвеолярной лаважной жидкости позволили теоретически обосновать целесообразность ингаляционного применения лейкинферона в комплексной терапии больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза, осложненным специфической или неспецифической бронхиальной патологией.

Практическая ценность работы

Комплексная терапия, включающая лейкинферон у больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза, осложненным специфической или неспецифической бронхиальной патологией, позволяет получить достоверно лучшие результаты по сравнению с результатами стандартной химиотерапии, проводимой по общепринятой методике. Доказана хорошая переносимость препарата.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на Международном конгрессе «Иммунитет и болезни: от теории к терапии», октябрь 2005, Москва; Всероссийской конференции студентов и молодых ученых, посвященной Всемирному дню борьбы с туберкулезом, апрель 2006, Москва.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

На защиту выносятся следующие положения:

1. У больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза, выявляются более тяжелые формы специфической и неспецифической бронхиальной патологии по сравнению с больными туберкулезом легких, выделяющими лекарственно-чувствительные штаммы микобактерий туберкулеза.

2. У больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза и осложненным бронхиальной патологией, имеют место выраженные нарушения в механизмах локальной защиты легких. Комплексная антибактериальная терапия с включением местного введения лейкинферона устраняет эти нарушения.

3. Местное введение иммунокорректора лейкинферона сокращает сроки излечения специфической и иеспецифической бронхиальной патологии у больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза, по сравнению с аналогичными больными, не получавшими лейкинферон.

4. Включение в комплексную терапию лейкинферона способствует повышению эффективности лечения больных туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями туберкулеза и осложненным специфической и неспецифической бронхиальной патологией, по сравнению с аналогичными больными, не получавшими лейкинферон, по критериям сокращения сроков бактериовыделения, закрытия полостей распада и пребывания в стационаре.

Выводы

1. У больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза, выявляются более тяжелые формы специфической и неспецифической бронхиальной патологии по сравнению с больными, выделяющими лекарственно-чувствительные штаммы микобактерий туберкулеза.

2. Туберкулез легких, вызванный лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулеза и осложненный бронхиальной патологией, характеризуется снижением интерферонпродуцирующей способностью клеток бронхоальвеолярной лаважной жидкости и крови, а также более выраженными нарушениями в механизмах локальной защиты легких.

3. Включение в комплексную терапию больных туберкулезом легких, осложненным бронхиальной патологией и выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза иммуномодулятора лейкинферона, способствует повышению уровня продукции а- и у-интерферонов клетками бронхоальвеолярной лаважной жидкости и крови, снижает образование активных форм кислорода в фагоцитирующих клетках бронхоальвеолярной лаважной жидкости, браш-биоптатов и крови и повышает уровень иммуноглобулинов в бронхоальвеолярном пространстве.

4. Местное введение иммунокорректора лейкинферона сокращает сроки излечения специфической и неспецифической бронхиальной патологии у больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза, по сравнению с аналогичными больными, не получавшими лейкинферон, в среднем на 0,5±0,2 мес.

5. Включение в комплексную терапию лейкинферона способствует повышению эффективности лечения больных туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями туберкулеза и осложненным специфической и неспецифической бронхиальной патологией, по сравнению с аналогичными больными, не получавшими лейкинферон, по критериям сокращения сроков бактериовыделения, в среднем, на 0,7±0,4 мес, закрытия полостей распада, в среднем, на 1,4±0,9 мес и пребывания в стационаре, в среднем, на 2,1±0,7 мес.

Практические рекомендации

1. Лейкинферон целесообразно применять как иммуномодулирующий препарат в комплексной терапии больных туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулеза и осложненным специфической и неспецифической бронхиальной патологией.

2. Лейкинферон следует назначать на ранних этапах лечения при туберкулезе легких, вызванным лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулеза и осложненным бронхиальной патологией, в виде ультразвуковых ингаляций. При наличии противопоказаний для ингаляционного введения лейкинферона его следует назначать в виде внутримышечных инъекций в тех же дозах.

3. Разовая доза лейкинферона - 10.000 МЕ. Вводить рекомендуется через день в виде ультразвуковых ингаляций. Курсовая доза - 100.000-200.000 МЕ в зависимости от динамики излечения бронхиальной патологии, длительность курса - 1-1,5 мес.

4. Противопоказаниями для ингаляционного применения лейкинферона являются общепринятые противопоказания для ингаляционного метода введения препаратов.