Роль овариальной недостаточности в патогенезе невынашивания беременности

Чистякова, Дарья Сергеевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Роль овариальной недостаточности в патогенезе невынашивания беременности

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Чистякова, Дарья Сергеевна Санкт-Петербург 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль овариальной недостаточности в патогенезе невынашивания беременности

на правах рукописи ЧИСТЯКОВА ДАРЬЯ СЕРГЕЕВНА ^

РОЛЬ ОВАРИАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В ПАТОГЕНЕЗЕ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

003464732

14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

• о:.;;.? 213

Санкт-Петербург - 2009

003464732

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Тарасова Марина Анатольевна

заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук, профессор Потин Владимир Всеволодович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Новиков Борис Николаевич

доктор медицинских наук,

профессор Котова Светлана Михайловна

Ведущая организация: Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова

Защита состоится « О'_2009 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д 001.021.01 при ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д.З)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН

Автореферат разослан « ^Uxh^qS^cx. 2009 г.

Ученый секретарь Кузьминых Татьяна Ульяновна

диссертационного совета кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Особенности демографической ситуации в России, характеризующиеся низкой рождаемостью и депопуляцией населения, ставят проблему невынашивания беременности в ряд важнейших медико-социальных задач, требующих всестороннего изучения и решения. Невынашиванием завершаются не менее 15%, а по некоторым данным - 2530% беременностей (Альбицкий В.Ю. и соавт., 2001; Кошелева Н.Г., 2002; Сидельникова В.М., 2007; Zinaman M. et al., 1996; Wang X. et al., 2003; Buss L. et al., 2006). Риск невынашивания беременности при наличии двух самопроизвольных выкидышей в анамнезе возрастает, а после четырех выкидышей достигает 27-54% (Knudsen U.B.,1991; Whitley Е. et al.,1999; Andersen A.M., 2000; Ogasawara M. et al., 2000). Примерно 75% всех выкидышей происходят в первом триместре беременности (Сидельникова В.М., 2007). Привычным невынашиванием считается потеря двух и более беременностей до 28 недель беременности. По классификации ВОЗ, к этой группе относится три и более самопроизвольных выкидыша подряд до 20 недель гестации.

К прерыванию беременности могут приводить разнообразные факторы. Не всегда удается выявить причины невынашивания, и прерывание беременности рассматривается как идиопатическое (Stephenson M. D., 1996; Lim К. J. H. et al., 2000; Li T.-Ch. et al., 2002; Habayeb O. M. H. et al., 2004). Этим определяется актуальность дальнейшего изучения причин и механизмов привычного невынашивания и возможностей их выявления на этапе планирования и во время беременности.

Доля гормональной недостаточности яичников среди причин невынашивания беременности, по данным разных авторов (Плужникова Т.А и соавт, 1995; Романенко О.А., 2004; Stephenson M.D., 1996; Lim K.J.H. et al., 2000), варьирует в значительных пределах - от 5% до 32,7%. Исследования последних лет существенно дополнили представление о генетических,

иммунологических, тромбофилических факторах, влияющих на развитие беременности ранних сроков. В реализации многочисленных факторов, приводящих к невынашиванию беременности, ведущая роль отводится иммунным механизмам, в частности эмбриотоксическим антителам, клеткам-хелперам 1 типа, естественным киллерам (NK-клеткам), инициирующим каскад патофизиологических процессов, приводящих к отторжению плодного яйца и повышению сократительной активности миометрия (Сидельникова В.М., 2007; Wegmann T.G.et al.,1993; Szekeres-Bartho J. et al., 1997; Faust Z. et al., 1999; Raghupathy R. et al, 2000; Makhseed M. et al., 2001; Druckmann R. et al., 2005). Большинство авторов связывают эти процессы с переходом иммунного ответа, опосредованного Т-хелперами 2 типа, на иммунный ответ, в котором Т-хелперы 1 типа играют превалирующую роль. Остаются невыясненными вопросы влияния гормональных факторов на перестройку иммунного ответа при беременности. Известно, что прогестерон взаимодействует с рецепторами цитотоксических лимфоцитов и стимулирует продукцию прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (PIBF), который увеличивает секрецию цитокинов Т-хелперов 2 типа (Piccinni М.-Р. et al., 1995; Salomon L.J. et al., 2005; Druckmann R. et al., 2005).

С многофакторностью причин, вызывающих преждевременное прерывание беременности, во многом связано отсутствие общепринятых принципов обследования женщин с невынашиванием на этапе планирования и во время беременности. В частности это касается обследования женщин с овариальной недостаточностью, у которых необходимо не только диагностировать тип и форму гормональной недостаточности яичников, но и выявить ее причины, что важно для выбора оптимального лечения на этапе преконцепционной подготовки и во время беременности.

Цель исследования состояла в изучении роли овариальной недостаточности в патогенезе невынашивания беременности.

Задачи исследования

1. Выяснить частоту и причины гормональной недостаточности яичников у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе.

2. Изучить особенности морфологического состояния эндометрия у небеременных женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе.

3. Сопоставить гормональную функцию яичников до беременности с содержанием прогестерона и эстрадиола в крови в первом триместре беременности.

4. Исследовать содержание и функциональную активность клеток иммунной системы в крови женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе.

5. Сопоставить особенности течения первого триместра беременности у женщин с полноценным овуляторным циклом и овариальной недостаточностью в анамнезе.

Научная новизна и значимость работы. Изучена частота овариальной недостаточности у больных с привычным невынашиванием беременности в анамнезе. Установлены наиболее частые причины гормональной недостаточности яичников, предрасполагающие к повторному прерыванию беременности (наружный генитальный эндометриоз, ожирение и хроническое воспаление придатков матки). Выявлено достоверное снижение секреции прогестерона желтым телом беременности в ранние ее сроки у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников в анамнезе. Подтверждена роль овариальной недостаточности и иммунологических факторов в патогенезе невынашивания беременности.

наличием наружного генитального эндометриоза, ожирения и хронического воспаления придатков матки. Показано значение гормонального и эндоскопического обследования небеременных женщин с привычным невынашиванием в анамнезе с целью выявления причины овариальной недостаточности. У женщин с гормональной недостаточностью яичников в анамнезе выявлено снижение уровня прогестерона в крови в ранние сроки беременности, что определяет целесообразность применения гестагенов и хорионического гонадотропина у таких больных. Установлено, что низкое содержание прогестерона в крови женщин до 7 недель беременности (менее 68,8 нмоль/л) предрасполагает к самопроизвольному прерыванию беременности.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на межлабораторном заседании 14 ноября 2008 в ГУ НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта РАМН и на «Балтийском форуме современной эндокринологии» (1-2 июня 2008). По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в работу отделения гинекологической эндокринологии ГУ НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта РАМН, в учебный процесс на кафедре акушерства и гинекологии СПбГМУ имени академика И.П. Павлова.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Нормогонадотропную недостаточность яичников, проявляющуюся НЛФ или чередованием НЛФ и ановуляции, имеют 56,1±6,6% женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе. Основными причинами овариальной недостаточности являются наружный генитальный эндометриоз (75,0±7,7%), ожирение (34,4±8,4%) и хроническое воспаление придатков матки (12,5±5,8%).

2. У женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников в анамнезе продукция прогестерона желтым телом до 7 недель беременности достоверно ниже, чем у беременных женщин без овариальной недостаточности.

3. У небеременных женщин с привычным невынашиванием в анамнезе и гормональной недостаточностью яичников содержание цитокинов Т-хелперов 1 (ИФН-у, ФНО-а и Ил-2) и 2 типов (Ил-4, Ил-6 и Ил-10) в крови выше по сравнению с соответствующими показателями у женщин с полноценным овуляторным циклом. При беременности, осложненной угрожающим выкидышем первого триместра, содержание цитокинов, продуцируемых Т-хелперами 2 типа, ниже, чем у женщин с неосложненным течением беременности.

4. Течение первого триместра беременности у женщин с овариальной недостаточностью в анамнезе достоверно чаще осложняется угрозой прерывания, чем у женщин с полноценным овуляторным циклом.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 131 странице, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, рекомендаций для внедрения в практику и списка литературы, включающего 88 отечественных и 255 зарубежных источников. Количественный материал суммирован в 16 таблицах. Работа иллюстрирована 10 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Обследовано 208 женщин: 57 небеременных женщин и 151 женщина в первом триместре беременности.

Небеременные женщины имели в анамнезе привычное невынашивание (самопроизвольную потерю двух и более беременностей). Критериями

включения в исследование для небеременных женщин явились: привычное невынашивание беременности в анамнезе, отсутствие беременности на момент обследования и возраст от 20 до 35 лет. Критериями исключения явились: тяжелые соматические заболевания, являющиеся противопоказанием для вынашивания беременности, инфекции, передающиеся половым путем, острые воспалительные заболевания органов малого таза и хромосомные аберрации.

В первом триместре обследована 151 женщина. Критериями включения в исследование для беременных женщин явились: возраст от 20 до 35 лет и прогрессирующая маточная беременность первого триместра беременности. Критериями исключения явились тяжелые соматические заболевания, являющиеся противопоказанием для вынашивания беременности, и острые инфекционные заболевания любой локализации.

Небеременным женщинам с привычным невынашиванием в анамнезе проводилось гормональное, ультразвуковое и иммунологическое обследование, по показаниям выполнено эндоскопическое (лапароскопия и/или гистероскопия) обследование и гистологическое исследование эндометрия. Все женщины проходили обследование в НИИ АГ им. Д.О. Отта РАМН.

Гормональное обследование небеременных женщин включало определение в крови ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола на 3-5-й день менструального цикла, прогестерона на 20-22-й день менструального цикла. Содержание ТТГ в крови определяли вне зависимости от дня менструального цикла. По показаниям проводили определение в крови андрогенов (свободный тестостерон, ДЭА-С, 17-ОНР) на 3-5-й день менструального цикла.

В первом триместре беременности проводили определение в крови эстрадиола и прогестерона. Определение гормонов выполняли каждые 2 недели: до 5 недель, в 5-7 недель, в 7-9 недель беременности. Срок

беременности устанавливали по дате последней менструации и по результатам ультразвукового исследования. Беременные женщины на момент взятия крови не получали гормональных препаратов (препараты прогестерона, эстрогенов или хорионического гонадотропина).

Содержание ФСГ, ЛГ, ТТГ, пролактина, прогестерона, дегидроэпиандростерона сульфата определяли иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов "Алкор - Био" (Россия), эстрадиола с помощью стандартных наборов "Adaltis" (Италия). Содержание свободного тестостерона и 17-гидроксипрогестерона определяли иммуноферментным методом с использованием наборов фирмы «DRG Instruments GmbH» (Германия). Гормональные исследования выполнены в лаборатории эндокринологии НИИ АГ имени Д.О. Отга РАМН (зав. лабораторией к.б.н. H.H. Ткаченко).

Иммунологическое обследование небеременных женщин включало в себя определение в сыворотке крови субпопуляции лимфоцитов, содержание цитокинов (ИФН-у, ФНО-а, Ил-2, Ил-4, Ил-6 и Ил-10) методом проточной цитофлоуметрии. Исследования проведены в лаборатории иммунологии с группой диагностики СПИД и фармакологической группой НИИ АГ имени Д.О. Отта РАМН (зав. лабораторией проф. С.А. Сельков). В первом триместре беременности оценивали содержание цитокинов (ИФН-у, ФНО-а, Ил-2, Ил-4, Ил-6 и Ил-10) в крови.

Лапароскопические операции небеременным женщинам с привычным невынашиванием проводились с использованием стандартного комплекта аппаратуры фирмы «Karl Storz». Для диагностической гистероскопии использовали аппаратуру фирмы «Karl Storz».

Всем женщинам проводили ультразвуковое исследование органов малого таза на аппарате «Medison - 8000» (Южная Корея) с использованием трансвагинального датчика с частотой 5,0 МГц в лаборатории физиологии и патофизиологии плода с отделением УЗИ НИИ АГ имени Д.О. Отта РАМН

(зав. лабораторией проф. Н.Г. Павлова). Беременным женщинам проводили обследование не менее 2 раз в первом триместре беременности: до 7 недель и в 11-13 недель.

Для гистологического исследования ткань эндометрия получали у больных привычным невынашиванием при биопсии или диагностическом выскабливании полости матки. Исследования проведены в лаборатории патоморфологии НИИ АГ имени Д.О. Отта РАМН (зав. лабораторией проф.И.М. Кветной).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с применением стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (Statistica 6.0, Microsoft Excel и др.). Проверку гипотез о равенстве двух средних проводили с помощью t - критерия Стьюдента. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05. Для оценки зависимости переменных использовали г- критерий Пирсона.

Результаты исследования

Обследовано 57 небеременных женщин репродуктивного возраста с привычным невынашиванием, имевших в анамнезе два или более самопроизвольных выкидыша. Возраст обследованных женщин колебался от 24 до 35 лет и в среднем составил 32,3±0,6 года. У 49 (86,0±4,6%) обследованных женщин наблюдались самопроизвольные выкидыши только в первом триместре, у 8 (14,0±4,6%) - в первом и во втором триместрах беременности. Неразвивающаяся беременность первого триместра наблюдалась у 39 больных (68,4±6,2%). У 13 (22,8±5,6%) женщин в анамнезе были срочные роды, у 16 (28,1 ±6,0%) - искусственные аборты и у 4 (7,0±3,4%) женщин в анамнезе была внематочная (трубная) беременность.

По результатам проведенного обследования у 25 (43,9±6,6%) небеременных женщин с привычным невынашиванием уровень прогестерона соответствовал значениям, характерным для овуляторного менструального

цикла у здоровых женщин (группа сравнения). У 32 (56,! ±6,6%) небеременных женщин с привычным невынашиванием была выявлена нормогонадотропная недостаточность яичников (основная группа). В этой группе уровень прогестерона у 19 больных соответствовал НЛФ (10-25нмоль/л), у 13 - ановуляции (менее 10 нмоль/л).

Регулярный менструальный цикл имели 24 (75,0±7,7%) женщины основной группы и 24 (96,0±3,9%) женщины группы сравнения (р<0,05). Опсоменорея наблюдалась соответственно у 8 (25,0±7,7%) больных и у одной (4,0±3,9%) больной. Олигоменорея встречалась только у двух (6,3±4,3%) женщин основной группы. Полименорею имели 9 (28,1±7,9%) больных основной группы и две (8,0±5,4%) больные группы сравнения (р<0,05), алгоменорею - 7 (21,9±7,3%) и 3 (12,0±6,5%) больные, соответственно.

Хроническая экстрагенитальная патология выявлена у 13 больных (40,6±8,7%) основной группы и у 5 (20,0±8,0%) больных группы сравнения, однако статистически достоверными различия не были. Ожирение у женщин основной группы имелось чаще (р<0,05), чем в группе сравнения (31,3±8,2% против 8,0±5,4%). У двух больных основной группы имелся дефицит массы тела, у 10 - ожирение I степени, у одной - ожирение II степени. У двух (3,5±3,2%) женщин основной группы выявлена неклассическая форма гиперплазии коры надпочечников.

По данным гормонального обследования (табл.1), содержание эстрадиола в крови женщин основной группы варьировало от 104,3 пмоль/л до 518,4 пмоль/л и в среднем составило 253,1±17,5 пмоль/л. Содержание прогестерона колебалось от 0,3 нмоль/л до 24,2 нмоль/л. Среди женщин с ановуляцией среднее значение эстрадиола составило 244,7±10,4 пмоль/л, среднее содержание прогестерона - 2,5±0,7 нмоль/л. У больных с НЛФ содержание эстрадиола в среднем было равным 261,7±24,0 пмоль/л, прогестерона - 19,0±1,1 нмоль/л.

Таблица 1

Содержание гонадотропинов, ТТГ, пролактина, эстрадиола (3-5 день менструального цикла) и прогестерона (20-22 день менструального цикла) в

Группы Группа сравнения Основная группа

(п=25), (п=32),

Показатели М±ш М±ш

ФСГ, МЕ/л 6,7±0,4 6,7±0,4

ЛГ, МЕ/л 4,8±0,5 5,9±0,6

ТТГ, мМЕ/л 1,5±0,2 1,5±0,1

Пролактин, мМЕ/л 385,6±22,4 353,1±25,2

Прогестерон, нмоль/л 50,1±2,7 11,9±Г,5***

Эстрадиол, пмоль/л 278,0±29,8 253,1±17,5

Различия между основной группой и группой сравнения: ***- р<0,001

У всех больных основной группы содержание гонадотропных гормонов, ТТГ и пролактина соответствовало нормальным значениям. Достоверных различий в содержании гонадотропинов, ТТГ, пролактина, эстрадиола и свободного тестостерона в крови женщин основной группы и группы сравнения не выявлено.

У 45 женщин (78,9±5,4%) с привычным невынашиванием произведена лапароскопия, показаниями для которой явились: подозрение на наружный генитальный эндометриоз, уточнение причины гормональной недостаточности яичников и привычного невынашивания беременности. У 54 женщин (94,7±3,0%) выполнена гистероскопия для исключения внутриматочной патологии.

Во время лапароскопии (табл. 2) гинекологическая патология (НГЭ, хронический аднексит, киста яичника) выявлена у 39 больных (86,7±4,5%). У больных основной группы частота НГЭ составила 88,9±6,0% и была достоверно (р<0,05) выше, чем в группе сравнения (55,6± 11,7%). Среди 34 больных с НГЭ из обеих групп у 24 женщин (70,6±7.8%) имелась

гормональная недостаточность яичников. У 13 (54,2±10,2%) больных, по данным гормонального обследования, выявлено чередование ановуляции и НЛФ, у 11 (45,8±10,2%) больных - НЛФ. Как в основной, так и в группе сравнения преобладали 1 и 2 степени НГЭ (рис.1, 2.). Обращает на себя внимание, что распространенные формы НГЭ выявлены только среди больных с гормональной недостаточностью яичников (11,8%)

Таблица 2

Гинекологическая патология у женщин с привычным невынашиванием,

выявленная при лапароскопическом исследовании

^ч Группы Группа сравнения п=18 Основная группа п=27

Показатели N.

НГЭ 10 (55,6±11,7%) 24 (88,9±6,0%)*

Миома матки 5 (27,8±10,6%) 9 (33,3±9,1%)

Киста яичника 0 2 (7,4±5,0%)

Хроническое двухстороннее воспаление придатков матки 0 4 (14,8±6,8%)*

Различия между основной и группой сравнения:* - р<0,05

Во время диагностической гистероскопии у 15 (27,8±5,9%) больных выявлена внутриматочная патология (аномалия развития матки, аденомиоз, внутриматочные синехии). Аденомиоз диагностирован у 11 больных (24,4±6,4%) с привычным невынашиванием. Аномалия развития полового аппарата обнаружена у двух женщин с полноценным овуляторным циклом (неполная перегородка матки, полное удвоение матки и влагалища) и у одной женщины с гормональной недостаточностью яичников (седловидная матка), внутриматочные синехии выявлены только у одной больной группы сравнения. Частота внутриматочной патологии достоверно не различалась у женщин с гормональной недостаточностью яичников и в группе сравнения.

Рис. 1. Частота различных форм наружного генитального эндометриоза у женщин с привычным невынашиванием и овариальной недостаточностью

20% НГЭ 2

Рис. 2. Частота различных форм наружного генитального эндометриоза у женщин с привычным невынашиванием и полноценным овуляторным циклом

В результате проведенного комплексного обследования у женщин с привычным невынашиванием установлены следующие причины гормональной недостаточности яичников (рис. 3): НГЭ - у 24 больных (75,0±7,7%), ожирение - у 11 (34,4±8,4%), хроническое воспаление придатков матки - у 4 (12,5±5,8%), неклассическая форма гиперплазии коры

надпочечников (НФ ВГКН) - у 2 (6,3±4,3%), дефицит массы тела - у 2 больных (6,3±4,3%).

Гистологическое исследование эндометрия, полученного при диагностическом выскабливании полости матки или биопсии эндометрия, выполнено у 54 женщин с привычным невынашиванием в анамнезе. Эндометрий получен во вторую половину менструального цикла у 40 женщин (74,1 ±6,0%) с привычным невынашиванием (у 25 женщин основной группы и у 15 женщин группы сравнения). В первую фазу эндометрий исследован у 14 (25,9±6,0%) женщин с привычным невынашиванием (у 5 и у 9 женщин, соответственно).

1-дефицит массы тела

2-неклассическая

форма гиперплазии коры надпочечников

3-хронический аднексит

4-ожирение

5-НГЭ

Рис. 3. Причины гормональной недостаточности яичников у небеременных женщин с привычным невынашиванием беременности

У женщин с гормональной недостаточностью яичников гиперплазия эндометрия выявлена у 33,3±8,6% больных, что было достоверно чаще, чем у больных группы сравнения (р<0,001). Частота выявления полипов эндометрия достоверно не различалась у женщин основной группы и группы сравнения (30,0±8,4% против 16,7±7,6%). Хронический эндометрит чаще

наблюдался у женщин с полноценным овуляторным циклом, но отличия не были статистически достоверными (50,0±10,2% и 30,0±8,4%, соответственно).

У 26 больных привычным невынашиванием выявлено сочетание гиперпластических процессов эндометрия с другой патологией репродуктивной системы. Наиболее часто у женщин с привычным невынашиванием наблюдалось сочетание гиперпластических процессов эндометрия и НГЭ. У больных с овариальной недостаточностью достоверно (р<0,05) чаще, чем у больных с привычным невынашиванием и полноценным овуляторным циклом, наблюдалось сочетание гиперпластических процессов эндометрия с НГЭ (37,5±9,7%) и сочетание гиперпластических процессов эндометрия с аденомиозом (15,6±7,3%).

При иммунологическом обследовании у женщин с привычным невынашиванием и овариальной недостаточностью выявлено уменьшение как относительного, так и абсолютного количества В-лимфоцитов (р<0,05) в крови. Статистически достоверных различий в содержании субпопуляций Т-лимфоцитов и ЫК-лимфоцитов между группами не установлено.

При оценке цитокинов в крови больных с овариальной недостаточностью и привычным невынашиванием выявлено, что содержание цитокинов Т-хелперов 1 (ИФН-у, ФНО-а и Ил-2) и 2 типов (Ил-4, Ил-6, Ил-10) превышает соответствующие показатели у больных привычным невынашиванием и полноценным овуляторным циклом (р<0,05).

В первом триместре беременности обследована 151 женщина в возрасте от 20 до 35 лет (средний возраст 28,7±0,4 года). Первобеременными были 68 женщин (45,0±4,0%). Срочные роды в анамнезе были у 28 (18,5±3,2%) женщин, у 2 (1,3±0,9%) - преждевременные роды, у 41 (27,2±3,6%) - искусственные аборты и у 4 (2,6±1,3%) женщин в анамнезе была внематочная (трубная) беременность. Неразвивающаяся беременность наблюдалась у 33 больных (21,9±3,4%): у 31 женщины - в первом триместре,

у 2 женщин - во втором триместре беременности. Самопроизвольный выкидыш имелся в анамнезе у 29 больных (19,2±3,2%): в первом триместре -у 24 больных, в первом и во втором триместре - у 5 больных. У 21 женщины (13,9±2,8%) наблюдалось привычное невынашивание (два и более самопроизвольных выкидышей).

По данным анамнеза, результатам гормонального и ультразвукового обследования до беременности, все женщины были разделены на две группы: первая включала 63 женщины с гормональной недостаточностью яичников в анамнезе (основная группа), во вторую были включены женщины с полноценным овуляторным менструальным циклом (группа сравнения). Группу сравнения составили 88 женщин.

В основную группу вошли 63 женщины, имевшие нормогонадотропную недостаточность яичников до беременности. Причинами овариальной недостаточности являлись: НГЭ - у 13 больных (20,6±5,1%), хронический аднексит - у 17 больных (27,0±5,6%), синдром поликистозных яичников - у двух больных (3,2±2,2%), ожирение - у 12 больных (19,0±4,9%), неклассическая форма гиперплазии коры надпочечников - у 4 больных (6,3±3,1%), дефицит массы тела - у 2 больных (3,2±2,2%). У 6 женщин (9,5±3,7%) имелась функциональная гиперпролактинемия, у 2 больных (3,2±2,2%) микропролактинома гипофиза. У 10 женщин (15,9±4,6%) причину гормональной недостаточности установить не удалось. У 41 (65,1±б,0%) женщины овариальная недостаточность яичников проявлялась НЛФ, у 22 (34,9±6,0%) женщин -чередованием НЛФ и ановуляции. У 10 (15,9±4,6%) женщин беременность была индуцирована приемом антиэстрогенов (кломифен цитрат).

Из 63 обследованных женщин с гормональной недостаточностью яичников 44 (69,8±5,8%) женщины до беременности получали гормональные препараты с лечебной целью: 12 женщин получали лечение монофазными комбинированными оральными контрацептивами, 10 женщин -

комбинированное лечение НГЭ (электрокоагуляция очагов эндометриоза и лечение агонистами гонадотропин рилизинг гормона), 5 женщин -бромокриптин, 4 женщины - терапию дексаметазоном, 13 женщин -гестагены (дюфастон, утрожестан) во вторую фазу менструального цикла.

Всем беременным женщинам в первом триместре проводилось гормональное обследование (определение прогестерона и эстрадиола в крови). До момента взятия крови терапия гормональными препаратами (прогестерон, эстрогены, хорионический гонадотропин) не проводилась. Срок беременности устанавливали по дате последней менструации и по результатам ультразвукового исследования.

У женщин с овариальной недостаточностью по сравнению с соответствующими показателями у женщин с полноценным овуляторным циклом в анамнезе отмечено снижение уровня прогестерона до 7 недель беременности (табл.3.). Различий в содержании эстрадиола в сравниваемых группах выявлено не было.

Таблица 3

Уровень прогестерона в крови обследованных женщин в первом триместре

беременности

Группы группы До 5 недель 5-7 недель 7-9 недель

Основная группа 64,7±2,7** п=28 77,9±2,3* п=27 103,2±2,7 п=8

Группа сравнения 74,5±2,4 п=35 84,5±2,0 п=43 99,5±4,0 п=10

Различия между основной группой и группой сравнения: *- р<0,05; **- р<0,01

У большинства женщин с угрожающим, самопроизвольным выкидышем или неразвивающейся беременностью содержание прогестерона в крови до 7 недель беременности было ниже доверительного интервала

(р=0,01) значений при неосложненной беременности первого триместра. Так, снижение содержания прогестерона в крови менее 68,8 нмоль/л при беременности до 5 недель (ниже доверительного интервала (р=0,01) значений, наблюдаемого при неосложненной беременности первого триместра) можно считать неблагоприятным признаком в отношении вынашивания беременности.

Уровень цитокинов (ИФНу, ФНОа, Ил-2, Ил-4, Ил-6, Ил-10) исследованы в периферической крови у 60 женщин в первом триместре беременности. При сравнении содержания цитокинов у женщин с гормональной недостаточностью яичников и полноценным овуляторным циклом достоверных различий выявлено не было. Содержание цитокинов в зависимости от т первого триместра беременности представлено в таблице 4. У женщин с угрожающим выкидышем первого триместра беременности по сравнению с женщинами с неосложненной беременностью имелось достоверное снижение уровня Ил-4 (р<0,05) и Ил-10 (р<0,01), продуцируемых Т-хелперами 2 типа. Статистически достоверных различий в содержании цитокинов, продуцируемых Т-хелперами 1 типа (ИФНу, ФНОа и Ил-2) получено не было.

При беременности, завершившейся самопроизвольным выкидышем или неразвивающейся беременностью, выявлено уменьшение уровня цитокинов Т-хелперов 1 типа (Ил-6) по сравнению с аналогичными показателями у женщин с прогрессирующей беременностью. Содержание Ил-6 у женщин с прогрессирующей беременностью было достоверно (р<0,05) выше (1,41±0,17пг/мл), чем при беременности, завершившейся самопроизвольным выкидышем или неразвивающейся беременностью (0,28±0,15пг/мл). Статистически достоверных различий в содержании других цитокинов выявлено не было.

Таблица 4

Содержание цитокинов в сыворотке крови женщин с неосложненной

беременностью и с угрожающим выкидышем в первом триместре __беременности_

группы Неосложненная Угрожающий

беременность выкидыш первого

п=28 триместра

цитокины п=32

ИФНу, пг/мл 1,52±0,33 1,51±0,29

ФНОа, пг/мл 1,15±0,12 1,17±0,14

Ил-2, пг/мл 1,59±0,18 1,64±0,19

Ил-4, пг/мл 1,77±0,09 1,37±0,14*

Ил-6, пг/мл 1,53±0,19 1,14±0,21

Ил-10, пг/мл 3,41±0,20 2,37±0,15***

Различия между группами: *- р<0,05; ***- р<0,001

Угрожающим выкидышем первого триместра осложнилась беременность у 55 (36±3,9%) больных. Среди женщин с гормональной недостаточностью яичников в анамнезе угроза прерывания наблюдалась у 29 женщин (46,0±6,3%), что было достоверно (р<0,05) чаще, чем у женщин группы сравнения (29,5±4,9%). Угрожающий выкидыш второго триместра наблюдался у 13 (8,6±2,3%) больных: у 5 (5,7±2,5%) женщин группы сравнения и у 8 (12,7±4,2%) женщин основной группы. Самопроизвольным выкидышем раннего срока завершилась беременность у двух женщин основной группы и у трех женщин группы сравнения, неразвивающаяся беременность при сроках 5-8 недель выявлена у 6 женщин основной группы и у 5 женщин группы сравнения. Самопроизвольным выкидышем второго триместра (20-25 недель) завершилась беременность у двух женщин основной и у одной женщины группы сравнения. Роды произошли у 132 (87,4±2,7%) женщин, из них: преждевременные роды - у 2 (2,3±1,6%)

женщин группы сравнения и у одной (1,6%) - основной группы; срочные роды - у 77 (87,5±3,5%) и у 52 (82,5±4,8%) женщин, соответственно.

Таким образом, результаты проведенного исследования подтверждают роль овариальной недостаточности в патогенезе невынашивания беременности. Полученные результаты свидетельствуют о снижении функции желтого тела беременности, проявляющееся уменьшением содержания прогестерона в крови до 7 недель беременности, у женщин с гормональной недостаточностью яичников. Увеличение частоты угрожающего выкидыша первого триместра у больных с овариальной недостаточностью обосновывает необходимость выявления и коррекции гормональных нарушений в преконцепционной подготовке и проведения терапии гестагенами на ранних сроках беременности. У женщин с уровнем прогестерона менее 68,8 нмоль/л до 5 недель беременности отмечено увеличение частоты угрожающего выкидыша первого триместра, что обосновывает назначение препаратов гестагенов и/или хорионического гонадотропина.

ВЫВОДЫ

1. Гормональная недостаточность яичников выявляется у 56,1±6,6% женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и проявляется у 61,3±8,6% больных НЛФ, у 38,7±8,6% - чередованием ановуляции и НЛФ.

2. Основными причинами нормогонадотропной недостаточности яичников у больных с привычным невынашиванием беременности являются: наружный генитальный эндометриоз (75,0±7,9%), ожирение (34,4±8,4%) и хронические воспаление придатков матки (12,5±5,8%).

3. У 33,3±8,6% женщин с привычным невынашиванием и овариальной недостаточностью выявляется гиперплазия эндометрия.

4. При беременности у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников продукция прогестерона желтым телом до 7 недель беременности достоверно ниже, чем у беременных женщин без овариальной недостаточности.

5. У небеременных женщин с привычным невынашиванием и гормональной недостаточностью яичников в крови определяется снижение количества В-лимфоцитов, увеличение содержания цитокинов Т-хелперов 1 (ИФН-у, ФНО-а и Ил-2) и 2 типов (Ил-4, Ил-6 и Ил-10) по сравнению с соответствующими показателями у женщин с полноценным овуляторным циклом.

6. У беременных женщин с угрожающим выкидышем в первом триместре беременности в крови наблюдается достоверное снижение содержания цитокинов, синтезируемых Т-хелперами 2 типа (Ил-4 и Ил-10) по сравнению с неосложненным течением беременности.

7. Течение первого триместра беременности у женщин с овариальной недостаточностью достоверно чаще осложняется угрозой прерывания (46,0±6,3%), чем у женщин без овариальной недостаточности (29,5±4,9%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Высокая частота овариальной недостаточности у женщин с привычным невынашиванием диктует необходимость проведения обследования функции яичников вне беременности для выявления наличия и конкретной формы овариальной недостаточности и проведения адекватной терапии.

2. Высокая частота НГЭ у больных привычным невынашиванием беременности обосновывает целесообразность более широкого проведения лапароскопии для выявления НГЭ и проведения его комбинированного лечения.

3. У женщин с привычным невынашиванием беременности показано проведение диагностической гистероскопии с биопсией эндометрия для

выявления внутриматочной патологии, в том числе гиперпластических процессов эндометрия и хронического эндометрита.

4. Снижение содержания прогестерона в крови менее 68,8 нмоль/л при беременности до 5 недель следует считать неблагоприятным признаком в отношении вынашивания беременности и является показанием для применения гестагенов и/или хорионического гонадотропина (утрожестан 100 мг 2-3 раза в день, дюфастон 10 мг 2 раза в день, хорионический гонадотропин 1500- 5000 единиц 2 раза в неделю).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Чистякова, Д.С. Аутоиммунные маркеры репродуктивной патологии у

женщин с гормональной недостаточностью яичников и невынашиванием в анамнезе / Д.С. Чистякова, С.А. Сельков, Т.В. Малинина // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т. 2 (11), № 2-3. - С. 301.

2. Чистякова, Д. С. Гормональная недостаточность яичников и привычное невынашивание / Д. С. Чистякова // Ж. акуш. и жен. болезн. - 2008. - Т. LVII, вып. 2.-С. 100-104.

3. Чистякова, Д.С. Комплексное эндоскопическое обследование в диагностике причин привычного невынашивания / Д.С. Чистякова, В.В. Рулев, Т.В. Тимофеева // Материалы II Регионального научного форума «Мать и дитя»: тез.докл., Сочи, 28-30 апреля, 2008. - Сочи, 2008. - С. 230231.

4. Чистякова, Д.С. Содержание цитокинов периферической крови у женщин в первом триместре беременности / Д.С. Чистякова, С.А. Сельков, А.В. Селютин // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т. 2 (11), № 2-3. - С.300.

5. Чистякова, Д.С. Содержание эстрадиола и прогестерона в крови женщин с угрозой прерывания беременности / Д.С. Чистякова // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя»: тез.докл., Москва, 2-5 октября, 2007. - М.: МЕДИ Экспо, 2007. - С.299.

6. Чистякова, Д.С. Гормональная функция яичников у женщин с привычным невынашиванием / Д.С. Чистякова, В.В. Рулев, М.А. Шалина // Балтийский журнал современной эндокринологии-2008,- № 1, (прилож.).-С.121,- (Балт. форум совр. энд.: материалы.- СПб, 2008).

Отпечатано средствами оперативной полиграфии в типографии ООО «ЭлекСис», Санкт-Петербург, ул. Моисеенко, д. 10., Формат 60x84 1/16. Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Чистякова, Дарья Сергеевна :: 2009 :: Санкт-Петербург

страницы

ВВЕДЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Изменения в эндокринной и иммунной системе в первом 10 триместре физиологической беременности

1.2. Факторы риска и причины самопроизвольного прерывания 14 беременности в первом триместре

1.3. Роль гормональной недостаточности яичников в патогенезе 27 невынашивания беременности

1.4. Роль иммунных факторов в патогенезе невынашивания 32 беременности

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Характеристика обследованных женщин

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

НЕБЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН С ПРИВЫЧНЫМ 43 НЕВЫНАШИВАНИЕМ В АНАМНЕЗЕ 3.1. Клиническая характеристика больных

3.2. Результаты гормонального обследования

3.3. Результаты эндоскопического обследования

3.4. Результаты гистологического исследования

3.5. Результаты иммунологического обследования

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ ЖЕНЩИН В 67 ПЕРВОМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ

4.1. Клиническая характеристика больных

4.2. Результаты гормонального обследования женщин в первом 71 триместре беременности

4.3. Результаты иммунологического обследования

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Чистякова, Дарья Сергеевна, автореферат

Актуальность темы. Особенности демографической ситуации в России, характеризующиеся' низкой рождаемостью и депопуляцией населения, ставят проблему невынашивания беременности в ряд важнейших медико-социальных задач, требующих всестороннего изучения и решения. Невынашиванием завершаются не менее 15%, а по некоторым данным - 25-30% беременностей (Альбицкий В.Ю. и соавт., 2001; Кошелева Н.Г., 2002; Сидельникова В.М., 2007; Zinaman М; et al., 1996; Wang X. et al., 2003; Buss L. et ah, 2006). Риск невынашивания беременности при наличии двух самопроизвольных выкидышей; в анамнезе возрастает, а после четырех, выкидышейдостигает; 2754% (Knudsen U.B., 1991; Whitley Е. et al.,1999; Andersen A.M., 2000; Ogasawara M. et al., 2000). Примерно 75% всех выкидышей происходят в первом.триместре беременности (Сидельникова В.М., 2007). Привычным невынашиванием; считается потеря двух и более беременностей до 28 недель беременности. По классификации ВОЗ, к этой группе относится три и более самопроизвольных выкидыша подряд до 20 недель гестации.

К прерыванию беременности могут приводить разнообразные-факторы;, Не всегда удается выявить причины невынашивания, и прерывание беременности рассматривается как идиопатическое (Stephenson М. D., 1996; LimK. J. Н. et аЬ, 2000; Li T.-Ch. et al., 2002; Habayeb О; M. H. ct al., 2004). Этим определяется актуальность дальнейшего изучения причин и механизмов привычного невынашивания и возможностей их выявления на этапе планирования и во время беременности.

Доля гормональной/ недостаточности яичников среди причин невынашивания беременности, по данным разных авторов (Плужникова Т.А и соавт, 1995; Романенко О.А., 2004; Stephenson M.D., 1996; bim KJ:H: et al;,

2000), варьирует в значительных пределах - от 5% до 32,7%. Исследования последних лет существенно дополнили представление о генетических, иммунологических, тромбофилических факторах, влияющих на развитие беременности ранних сроков. В реализации многочисленных факторов, приводящих к невынашиванию беременности, ведущая роль отводится иммунным механизмам, в частности эмбриотоксическим антителам, клеткам-хелперам 1 типа, естественным киллерам (NK-клеткам), инициирующим каскад патофизиологических процессов, приводящих к отторжению плодного яйца и повышению сократительной активности миометрия (Сидельникова В.М., 2007; Wegmann T.G.et al.,1993; Szekeres-Bartho J. et al., 1997; Faust Z. et al., 1999; Raghupathy R. et al, 2000; Makhseed M. et al., 2001; Druckmann R. et al., 2005). Большинство авторов связывают эти процессы с переходом иммунного ответа, опосредованного Т-хелперами 2 типа, на иммунный ответ, в котором Т-хелперы 1 типа играют превалирующую роль. Остаются невыясненными вопросы влияния гормональных факторов на перестройку иммунного ответа при беременности. Известно, что прогестерон взаимодействует с рецепторами цитотоксических лимфоцитов и стимулирует продукцию прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (PIBF), который увеличивает секрецию цитокинов Т-хелперов 2 типа (Piccinni М.-Р. et al., 1995; Salomon L.J. et al., 2005; Druckmann R. et al., 2005).

Задачи исследования

Практическая значимость работы. У 56,1±6,6% небеременных женщин с привычным невынашиванием беременности выявлена гормональная недостаточность яичников, которая в большинстве случаев ассоциирована с наличием наружного генитального эндометриоза, ожирения и хронического воспаления придатков матки. Показано значение гормонального и эндоскопического обследования небеременных женщин с привычным невынашиванием в анамнезе с целью выявления причины овариальной недостаточности. У женщин с гормональной недостаточностью яичников в анамнезе выявлено снижение уровня прогестерона в крови в ранние сроки беременности, что определяет целесообразность применения гестагенов и хорионического гонадотропина у таких больных. Установлено, что низкое содержание прогестерона в крови женщин до 7 недель беременности (менее 68,8 нмоль/л) предрасполагает к самопроизвольному прерыванию беременности.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на межлабораторном заседании 14 ноября 2008 в ГУ НИИ акушерства- и гинекологии имени Д.О. Отта РАМН и на «Балтийском форуме современной эндокринологии» (1-2 июня 2008). По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Нормогонадотропную недостаточность яичников, проявляющуюся НЛФ или чередованием НЛФ и ановуляции, имеют 56,1±6,6% женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе. Основными причинами овариальной недостаточности являются наружный генитальный эндометриоз (75,0±6,0%), ожирение (34,4±8,4%) и хроническое воспаление придатков матки (12,5±5,8%).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

17-ОНР

АФА

АФС

ДЭА-С

ИЛ

ИМТ

ИФН лг нгэ

НЛФ НФГКН

ПНБ спя

ТТГ

ФИО

ФСГ хг

ЦТЛ эко

NK LIF MUC PIBF

17-прогестерон Аутоиммунный тиреоидит Антифосфолипидные антитела Антифосфолипидный синдром Дегидроэпиандостерона сульфат Интерлейкин Индекс массы тела Интерферон

Лютеинизирующий гормон Наружный генитальный эндометриоз Недостаточность лютеиновой фазы Неклассическая форма гиперплазии коры надпочечников

Привычное невынашивание беременности Синдром поликистозных яичников Тиреотропный гормон Фактор некроза опухоли Фолликулостимулирующий гормон Хорионический гонадотропин Цитотоксический лимфоцит Экстракорпоральное оплодотворение Естественные киллеры Фактор, ингибирующий лейкемию Поверхностный клеточный гликопротеин Прогестерон-индуцированный блокирующий фактор

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль овариальной недостаточности в патогенезе невынашивания беременности"

выводы

1. Гормональная недостаточность яичников выявляется у 56,1 ±6,6% женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и проявляется у 61,3±8,6% больных НЛФ, у 38,7±8,6% - чередованием ановуляции и НЛФ.

2. Основными причинами нормогонадотропной недостаточности яичников у больных с привычным невынашиванием беременности являются: наружный генитальный эндометриоз (75,0±6,0%), ожирение (34,4±8,4%) и хронические воспаление придатков матки (12,5±5,8%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. У женщин с привычным невынашиванием беременности показано проведение диагностической гистероскопии с биопсией эндометрия для выявления внутриматочной патологии, в том числе гиперпластических процессов эндометрия и хронического эндометрита.

4. Снижение содержания прогестерона в крови менее 68,8 нмоль/л при беременности до 7 недель следует считать неблагоприятным признаком в отношении вынашивания беременности и является показанием для применения гестагенов и/или хорионического гонадотропина (утрожестан 100 мг 2-3 раза в день, дюфастон 10 мг 2 раза в день, хорионический гонадотропин 1500- 5000 единиц 2 раза в неделю).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Чистякова, Дарья Сергеевна

1. Абашова, Е. И. Наружный генитальный эндометриоз и гормональная недостаточность яичников: автореф. дис. .канд. мед. наук.- СПб.,1997.- 23 с.

2. Агаджанова, Л. Эндометриальные пиноподии как маркеры имплантации человека / JI. Агаджанова // Проблемы репродукции.-2004.- №3.-С.6-11.

3. Айламазян, Э. К. Влияние экологической обстановки на репродуктивное здоровье женщины. Новый взгляд на проблему / Э. К. Айламазян, Т. В. Беляева, Е. Г. Виноградова // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов.-1996.- №2.- С.39-41.

4. Айламазян, Э.К. Патогенез нормогонадотропной ановуляции / Э. К. Айламазян, В. В. Потин, Ф. А. Свечникова, Д. А. Ниаури // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов 1994.-№1.- С.46-55

5. Алипов, В. И. Репродуктивные потери и хромосомные аномалии / В. И. Алипов, Г. Д. Головачев // Акуш. и гин.- 1983.- №1.- С.38-41.

6. Андрюшина, Е. В. Здоровье россиянок на рубеже веков / Е. В. Андрюшина, И. П. Каткова, Н. М. Римашевская -М.: МАКС Пресс, 2004.-252с.

7. Антитела к кардиолипину и (32-гликопротеина1 и невынашивание, беременности. / О. В. Макаров, Л. А. Озолина, С. Б. Керчелаева, Ю. А. Богатырев и др. // Российский вестник акушера-гинеколога.-2004.-Т.4, №3.-С.4-7.

8. Бапаева, Г. Б. Взаимосвязь между прогестероном и цитокинами при привычном невынашивании беременности / Г. Б.Бапаева, Н. М. Мамедалиева // Проблемы репродукции.- 2005.-№5, С.93-97

9. Беспалова, Т. П. Роль гиперандрогении в невынашивании беременности: автореф. дис. . канд. мед. наук. Л.,1999.-24с.

10. И. Боровкова, JI. В. Репродуктивная функция у больных с генитальным эндометриозом: автореф. дис. .д-рамед. наук.-М., 2004.-34с.

11. Валькович, Э. И. Общая и медицинская эмбриология: учебное пособие для мед.ВУЗов / Э. И.Валькович.-СПб: Фолиант, 2003.-280с.

12. Васадзе, Д. В. Профилактика и лечение невынашивание в ранние сроки беременности у женщин с эндокринным бесплодием в анамнезе: автореф. дис. . канд. мед. наук.- М.,1984.-25с.

13. Гадиати, Т. Г. Иммунологическое состояние эндометрия у женщин с бесплодием, обусловленным синдромом поликистозных яичников: автореф. дис. . канд. мед. наук.- М., 2000.- 31с.

14. Газазян, М. Г. Маточный фактор при привычном невынашивании и опыт его лечения / М. Г. Газазян, И. С. Лунева, Н. А. Пономарева, В. Р. Тарловский // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов.-1998.-№1.-С.95-98.

15. Горбушин, С. М. Перитонеальный эндометриоз и бесплодие: клинико-морфологические параллели: автореф. дис. . канд. мед. наук.-СПб.,1998.-18с.

16. Гундаров, И. А. Дефицит массы тела как фактор риска невынашивания беременности (популяционное исследование) / И.А.Гундаров, Н.Н. Бойко // Акуш. и гин.-2006.-№6.- С. 18-20.

17. Гюльмамедова, Л. М. Роль латентной вирусной инфекции в формировании репродуктивных потерь у женщин с осложненным акушерским анамнезом: автореф. дис. . канд. мед. наук. Благовещенск, 2006.-25с.

18. Жукова, Э. В. Беременность, роды и перинатальные исходы у больных с синдромом гиперпролактинемии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М.,2002, 25с.

19. Зароченцева, И. В. Оптимизация прегравидарной подготовки женщин с95невынашиванием беременности, обусловленным недостаточностью лютеиновой фазы: автореф. дис. . канд. мед. наук.- М., 2003.- 24с.

20. Игнатькова, С. А. Оценка риска репродуктивных нарушений и их профилактика у женщин, работающих в горно-химической и металлургической промышленности Крайнего Севера: автореф. дис. . д-ра мед. наук.- СП6.-2000. -41с.

21. Иммунологическая загадка беременности / Ред. Н.Ю.Сотникова-Иваново: Изд-во МИК-2005-276с.

22. Исакова, Э.В. Патогенез и диагностика недостаточности лютеиновой фазы цикла: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб, 1993.-20с.

23. Каганова, М. А. Патологоиммунологические аспекты развития хронического сальпингоофорита и пути их коррекции / М. А. Каганова, О. И. Линева, Е. П. Шатунова // Русский медицинский журнал.- 2006 .-Т. 14, № 18. -С.1301-1304.

24. Кан, Н. И. Репродуктивное здоровье женщин при ожирении: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М.,2004, 50с.

25. Карпов, О. И. Риск применения лекарственных препаратов при беременности и лактации / О. И. Карпов, А. А. Зайцев. СПб. :Изд-во ДИЛЯ, 2003.-352с.

26. Касумова, А. Р. Беременность у женщин с пролактинсекретирующей аденомой гипофиза: автореф. дис. . канд. мед. наук.- СПб., 2006.- 18с.

27. Клинико-морфо-биохимические аспекты гиперпластических процессов и рака эндометрия / Л.А. Коломиец, А.Л.Чернышева, Н.Г.Крицкая и др..- Томск: Изд-во НТЛ, 2003.-116с.

28. Кошелева, Н. Г. Невынашивание беременности: этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение / Н. F. Кошелева, О. Н. Аржанова, Т. А. Плужникова СПБ.,2002.-59с.

29. Кошелева, Н. Г. Санкт-Петербургский центр профилактики и лечения невынашивания беременности. Итоги научной и практической деятельности / Н. Г. Кошелева, Т. А. Плужников^ // Ж. акуш. и жен. болезн.-2002.-Т. LI, вып.2.-С.84-88.

30. Кравцова, Е. С. Лечение угрозы прерывания беременности и профилактика плацентарной недостаточности, у пациенток с частичной отслойкой плодного яйца в эмбриональной стадии его развития: автореф. дис. . канд. мед. наук.- Барнаул, 2002,- 23 с.

31. Кузнецов, С. JI. Гистология, цитология и эмбриология: Учебник для студентов, мед.вузов / С. JI. Кузнецов, Н. Н. Мушкамбаров -М.:МИА,2005.-289с.

32. Кузнецова, А. В. Изменения компонентов внеклеточного матрикса и его регуляторов в эндометрии женщин с привычным невынашиванием беременности / А. В. Кузнецова, В; С. Пауков, И. Н. Волощук, Е. М. Демидова //Архив патологии.- 2002.- Т.64, №1.-С. 18-22.

33. Кузьмичев, JI. Н. Экстракорпоральное оплодотворение: отбор, подготовка и тактика ведения больных / JI. Н. Кузьмичев, В. И. Кулаков, Б. В. Леонов — М.:Мир,2001.-165с.

34. Кулаков, В. И. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и> лечению / Ред. В. И. Кулаков- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.- 616 с.38: Куценко, И. И. Генитальный эндометриоз. Проблемы диагностики илечения.- Краснодар, 1994.-192с.

35. Лалаян, Д. В. Особенности секреции цитокинов тканью плаценты у женщин при невынашивании беременности в первом триместре беременности: автореф. дис. . канд. мед. наук.- СПб., 2006-25с.

36. Макацария, А. Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе. М.: Триада-Х, 2003,-904с.

37. Марченко, Л. А. Желтое тело. Механизмы формирования и регресса / Л. А. Марченко // Гинекология, 2000.-Т.2, №5.-С.136-140.

38. Машаев, Л. Л. Влияние экологических факторов на беременность / Л. Л. Машаев, Б. Г. Ермошенко, О. А. Монастырский // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов,-1996.- №2.-С. 39-41.

39. Мещерякова, А. В. Иммуноморфологические аспекты неразвивающейся беременности первого триместра: автореф. дис. . канд. мед. наук.- М., 2000.-19с.

40. Мисник, В. В. Генетические и иммунологические причины привычного невынашивания беременности: автореф. дис. . канд. мед. наук. -М.,2004.-23с.

41. Митьков, В. В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике /Ред. В.В. Митьков, М.В. Медведев. В 5-ти т. Т.2.- М.:Видар, 1996.-408с.

42. Михайлова, Ю. В. Клиническое значение цитокинового профиля и способы его медикаментозной коррекции у женщин с несостоявшимся выкидышем: автореф. дис. . канд. мед. наук.- Волгоград, 2007.-21с.

43. Михнина, Е. А. Гормональная функция яичников и рецепция эстрадиола и прогестерона эндометрием у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков: автореф. дис. . канд. мед. наук.- СПб., 1995.- 20с.

44. Назаренко, Т. А. Синдром поликистозных яичников: современные подходы к диагностике и лечению бесплодия / Т. А. Назаренко- М.: МЕДпресс-информ, 2005.-208 с.

45. Ниаури, Д. А. Патогенез, клиника, диагностика и принципы лечения нормогонадотропной недостаточности яичников: автореф. дис. . д-ра мед. наук.- СПб, 1995.- 35с.

46. Ольховская, М. А. Биомаркеры «имплантационного окна» / М. А. Ольховская // Проблемы репродукции.-2007.- №1.-С.72-77.

47. Орлова, О. О. Течение беременности, родов и послеродового периода у женщин после медикаментозной коррекции гормональной недостаточности яичников: автореф. дис. . канд. мед. наук.- СПб., 1996.-23с.

48. Особенности регуляции циклических изменений эндометрия у женщин, страдающих эндокринным бесплодием / М. В. Яманова, А. В. Светлакова, А. Б. Салмина и др. // Проблемы репродукции.- 2003.- №4.- С. 64-70.

49. Пайкачева, Ю. М. Профилактика и лечение невынашивания беременности у женщин после экстракорпорального оплодотворения: автореф. дис. . канд. мед. наук.- СПб., 2000.-23с.

50. Побединский, Н. М. Стероидные рецепторы нормального эндометрия / Н.99

51. М. Побединский, О. И. Балтуцкая, А. И. Омельяненко // Акуш. и гин.-2000.-№3.- С.5-8.

52. Попов, А. Д. Особенности течения беременности и родов, качество адаптивных реакций у женщин с нейроэндокринными синдромами: автореф. дис. . д-ра мед. наук.- Пермь, 2000.- 46с.

53. Пренатальная диагностика врожденных пороков развития в ранние сроки беременности / Ред. М.В.Медведев.-М.:РАВУЗДПГ, Реальное время, 2000.-160с.

54. Ранние сроки беременности / Ред. В. Е. Радзинский, А. А. Оразмурадов.-М., 2005-448с.

55. Репродуктивная эндокринология: пер. с англ. / Ред. С.С.К. Йен, Р.Б.Джаффе. В 2 т.-М.: Мед-на, 1998.

56. Репродуктивное здоровье и поведение женщин России / В. Ю. Альбицкий, А. И. Юсупова, Е. И. Шарапова и др..- Казань: Медицина, 2001. — 248с.

57. Роль антифосфолипидных антител в патогенезе невынашивания беременности / О. Н. Аржанова, Т. Н. Шляхтенко, С. А. Сельков, Т. А. Плужникова и др. // Ж. акуш. и жен. болезн.-2002.-Т. LI, вып.2.-С. 18-22.

58. Романенко, О. А. Синдром потери плода, ассоциированный с генитальной герпетической инфекцией: автореф. дис. . канд. мед. наук .-Челябинск, 2004.-24с.

59. Рулев, В. В. Эндометриоз и гормональная функция яичников / В. В. Рул ев, Е. И. Абашова // Материалы VI Российского форума "Мать и дитя": тез.докл., Москва, 12-15 октября, 2004 г.-М.:МЕДИ Экспо, 2004.-С.461.

60. Савицкий Г. А. Миома матки: (Проблемы патогенеза и патогенетической терапии) / Г. А. Савицкий, А. Г. Савицкий.-2-е изд.- СПб.:ЭЛБИ-СПб, 2004.-236с.

61. Савичева, А. М. Акушерские и микробиологические аспекты патогенеза и100диагностики генитального хламидиоза: автореф. дис. . д-ра мед. наук. -СПб., 1991.- 53с.

62. Сельков, С. А. Иммунологические аспекты невынашивания беременности: автореф. дис. . д-ра мед. наук. JI.,1996.- 42с.

63. Серова, О. Ф. Современные возможности коррекции гормональных нарушений у женщин с невынашиванием беременности // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов.-2001 .-№2.-С.47-50.

64. Сидельникова, В. М. Привычная потеря беременности / В. М. Сидельникова.- М.: Триада-Х,2005.-304с.

65. Сидельникова, В. М. Привычная потеря беременности I триместра. Тактика ведения / В. М. Сидельникова, В. В. Соснина // Ж. акуш. и жен. болезн.-2002.-Т. П,вып.2.-С.23-27.

66. Сидельникова, В. М. Эндокринология беременности в норме и при патологии / В. М. Сидельникова.-М.: МЕДпресс-информ,2007.-352с.

67. Сидорова, И. С. Особенности течения I триместра беременности у женщин с нарушением влагалищного микробиоценоза / И. С. Сидорова, В. А. Алешкин, С. С. Афанасьев, Е. И. Боровкова // Российский Вестник акушера-гинеколога.- 2004.-Т. 4, №3.- С.27-30.

68. Степанова, Р. Н. Исходы беременности у женщин с циркулирующим волчаночным антикоагулянтом / Р. Н. Степанова, В. Г.Чернышов // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов.-1999.-№2.-С.58-59.

69. Сухих, Г.Т. Иммуннология беременности / Сухих Г.Т., Ванько Л.В. -М. :Изд-во РАМН.,2003 .-400с.

70. Тапильская, Н. И. Невынашивание беременности: патогенез, клиника, фармакологическая коррекция / Н. И. Тапильская: ред. П. Д. Шабанов.- СПб.: Грэм, 2002.- 96с.

71. Тимошенко, Л. В. Акушерская эндокринология / Л.В.Тимошенко, Т.Д.Травянко, М.Р.Гланц.-Киев: Здоров'я, 1981.- 280 с.

72. Тихомиров, А. Л. Привычное невынашивание беременности: причины,101диагностика и современные подходы к терапии / A. JI. Тихомиров, Д. М. Лубнин // Фарматека.- 2004.- №1 (80).- С. 16-19.

73. Фадеева, Н. И. Факторы риска репродуктивных потерь и их коррекция у женщин, обусловленные гиперпролактинемией / Н. И. Фадеева, С. Д. Яворская, Е. А. Рудакова // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов.-1999.-№2.-С.69-71.

74. Формирование и патология плаценты / Ред. В. И. Краснопольский. М.: Медицина, 2007.-112с.

75. Хохлова, И. Д. Угроза прерывания беременности и плацентарная недостаточность: автореф. дис. .канд. мед. наук.-М., 1987.-23с.

76. Цитогенетический анализ хориона при неразвивающейся беременности / О. Г. Чиряева, Л. И. Петрова, Н. А. Садик, В. С. Дудкина и др. // Ж. акуш. и жен. болезн.-2007.-вып.1.- С.35-45.

77. Шагербиева, Э. А. Применение бегущего магнитного поля при подготовке к беременности пациенток с хроническим эндометритом и нарушением репродуктивной функции: автореф. дис. .канд. мед. наук.- М., 2008.-25с.

78. Ширшев, С. В. Механизмы иммунноэндокринного контроля процессов репродукции. Т.2 / С. В. Ширшев.- Екатеринбург, 1999.

79. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в леченииженского и мужского бесплодия (теоретические и практические подходы):102руководство для врачей / Ред. В. И. Кулаков, Б. В. Леонов. 2е изд.- М.: МИА, 2004.- 782 с.

80. A comparative study of the morphology of congenital uterine anomalies in women with and without a history of recurrent first trimester miscarriage / R. Salim, L. Regan, B. Woelfer, M. Backos et al. // Hum. Reprod.- 2003.- Vol. 18, N 1.-P.162-166.

81. A multiple pregnancy register in the north of England / S.V. Glinianaia, J. Rankin, C. Wright, S. N. Sturgiss et al. // Twin. Research.- 2002.- Vol.5, N 5.-P.436-439.

82. A population-based prospective cohort study of personal exposure to magnetic fields during pregnancy and the risk of miscarriage / D. K. Li, R. Odouli, S. Wi, T. Janevic et al. // Epidemiology.- 2002.- Vol.13, N 1.-P.9-20.

83. A prospective study of maternal smoking and spontaneous abortion / K. Wisborg, U. Kesmodel, Т. B. Henriksen, M. Hedegaard et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand.- 2003.-Vol. 82, N 10.-P.936-941.

84. A quantitative study of changes in the human corpus luteum microvasculature during the menstrual cycle / F. Gaytan, C. Morales, L. Garcia-Pardo, C. Reymundo103et al. // Biol. Reprod.- 1999.- Vol.60, N 4.-P.914-919.

85. A study of prevalence of Chlamydia trachomatis infection in women with first trimester pregnancy losses / K. Avasthi, T.Garg, S.Gupta, R. K. Grewal et al. // Indian J. Pathol. Microbiol.- 2003.- Vol.46, N1.-P.133-136.

86. Aberrant cytokine production by peripheral blood mononuclear cells in recurrent pregnancy loss? / M. D. Bates, S. Quenby, K. Takakuwa, P. M. Johnson et al. // Hum. Reprod.-2002.- Vol. 17, N9.-P. 2439-2444.

87. Abnormal first trimester serum interleukin 18 levels are associated with a poor outcome in women with a history of recurrent miscarriage. / R. Wilson, J. Moor, C. Jenkins, H. Miller et al. // Am. J. Reprod. Immunol.- 2004.-Vol.51, N 2.-P.156-159.

88. Abnormal IL-2 receptor levels in non-pregnant women with a history of recurrent miscarriage / R. Wilson, J. Moore, C. Jenkins, H.Miller et al. // Hum. Reprod.- 2003.-Vol. 18, N 7.- P.1529-1530.

89. Akande, V.A. Differences in time to natural conception between women with unexplained infertility and infertile women with minor endometriosis / V.A. Akande, L. P. Hunt, D. J. Cahill, J. M. Jenkins // Hum. Reprod.- 2004.-Vol. 19, N 1.- P.96-103.

90. Aksoy, S. The prognostic value of serum estradiol, progesterone, testosterone and free testosterone levels in detecting early abortions / S.Aksoy, H.Celikkanat, S. Senoz, O.Gokmen // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 1996.-Vol.67, N.I.-P.5-8.

91. Al-Azemi, M. The effect of obesity on the outcome of infertility management in women with polycystic ovary syndrome / M. Al-Azemi, F.E. Omu, A.E. Omu // Arch. Gynecol. Obstet.- 2004.- Vol.270, N 4.-P.205-10.

92. An analysis of the pattern of pregnancy loss in women with recurrent miscarriages / T.-C. Li, T. Iqbal, B. Astie, J. Gillham, S. Amer et al. // Fertil. Steril.-2002.-Vol.78, N 5.- P. 1100-1106.

93. An N-terminal Inhibitory Function, IF, Suppresses Transcription by the A-isoform but Not the B-isoform of Human Progesterone Receptors / A. R. Ho viand, R. L. Powell, G. S. Takimoto, L. Tung et al. // J. Biol. Chem.- 1998.-Vol. 273, N 10.-P.5455-5460.

94. Aspillaga, M. O. Endocrinologic events in early pregnancy failure / M. O. Aspillaga, P. G.Whittaker, Ch. E. Grey, T. Lind // Am. J. Obstet. Gynecol.-1983.-Vol.147, N8.-P.903-908.

95. Association between bacterial vaginosis or chlamydial infection and miscarriage before 16 weeks' gestation: prospective community based cohort study / P. Oakeshott, Ph. Hay, S. Hay, F. Steinke et al. // BMJ.-2002.-Vol. 325, N7376.-P.1334.

96. Ayar, A. Homocysteine-induced enhancement of spontaneous contractions of myometrium isolated from pregnant women / A. Ayar, H. Celik, O. Ozcelik, H. Kelestimur //Acta Obstet. Gynecol. Scand.- 2003.- Vol.82, N9.-P.789-793.

97. Baird, D.D. Rescue of the corpus luteum in human pregnancy / D. D. Baird, C. R. Weinberg, D. R.McConnaughey, A.J. Wilcox // Biol. Reprod.-2003.-Vol.68, N 2.1. Р.448-456.

98. Basama, F.M. The outcome of pregnancies in 182 women with threatened miscarriage / F. M. Basama, F. Crosfill // Arch. Gynecol. 0bstet.-2004.- Vol.270, N2.-P.86-90.

99. Behaviour of cytokine levels in serum and peritoneal fluid of women with endometriosis / A. Pizzo, F.M. Salmeri, F.V. Ardita, V. Sofo et al. // Gynecol. Obstet. Invest. -2002.- Vol.54, N 2.- P. 82-87.

100. Bennett, G. L. Subchorionic hemorrhage in first-trimester pregnancies :prediction of pregnancy outcome with sonography / G. L. Bennett, B. Bromley, E. Lieberman, B. R. Benacerraf// Radiology.-1996.-Vol. 200, N 3.- P. 803-806.

101. Biochemical evaluation of endometrial function at the time of implantation / A. Lindhard, U. Bentin-Ley, V. Ravn, H. Islin et al. // Fertil. Steril.- 2002.- Vol.78, N 2.-P.221-233.

102. Bleeding and spontaneous abortion after therapy for infertility / K. Pezeshki, J. Feldman, D. E. Stein, S. M. Lobel et al. // Fertil. Steril.-2000.-Vol.74, N 3.-P.504-508.

103. Blumenfeld, Z. Trombophilia-asociated pregnancy wastage / Z. Blumenfeld, B. Brenner // Fertil. Steril.-1999.- Vol.72, N 5.-P.765-774.

104. Bricker, L. Types of pregnancy loss in recurrent miscarriage: implications for research and clinical practice / L. Bricker, R. G. Farquharson // Hum. Reprod.- 2002.-Vol.17, N 5.-P. 1345-1350.

105. Brigham, S. A. A longitudinal study of pregnancy outcome following idiopathic recurrent miscarriage / S. A. Brigham, C. Conlon, R. G. Farquharson // Hum. Reprod.-1999,- Vol. 14, N 1 l.-P. 2868-2871.

106. Bulletti, С. Myomas, pregnancy outcome, and in vitro fertilization / C. Bulletti, D. de Ziegler, P. Levi Setti, E. Cicinelli // Ann. N. Y. Acad. Sci.- 2004.- Vol. 1034.-P.84-92.

107. Bussen, S. Endocrine abnormalities during the follicular phase in women with recurrent spontaneous, abortion / S. Bussen, M. Siitterlin, T.Steck // Hum. Reprod.1999.- Vol. 14, N 1.-P. 18-20.

108. Caffeine intake and the risk of first-trimester spontaneous abortion / S. Cnattingius, L. B. Signorello, G. Anneren, B. Clausson et al. // N. Engl. J. Med.2000.- Vol. 343, N 25.-P. 1839-1845.

109. Caffeine metabolism and the risk of spontaneous abortion of normal karyotypefetuses / L. B. Signorello, A. Nordmark, F. Granath, W. J . Blot et al. // Obstet. Gynecol.- 2001.-Vol. 98, N 6.- P. 1059-1066.

110. Campo, S. Reproductive outcome before and after laparoscopic or abdominal myomectomy for subserous or intramural myomas / S. Campo, V. Campo, P. Gambadauro // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 2003.- Vol. 110, N 2.-P.215-219.

111. Changes immunologic parameters in normal pregnancy and spontaneous abortion / M. A. MacLean, R. Wilson, J. A. Thomson, S. Krishnamurthy et al. // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1991.-Vol. 165, N4, parti.-P.890-895.

112. Changes in progesterone-induced-blocking-factor expression rates following mifepristone administration in termination of pregnancy at 5 to 8 weeks / L. J. Salomon, P. Rozenberg, J. Szekeres-Bartho, L. Malagrida et al. // J. Matern. Fetal

113. Neonatal Med.- 2005.-Vol.17, N 5.- P.353-356.

114. Characterization of type 1 and type2 cytokine production profile in physiologic and pathologic human pregnancy / M. Marzi, A. Vigano, D. Trabattoni, M. L. Villa et al. // Clin. Exp. Immunol.- 1996.-VoI.106, N 1 .-P. 127-133.

115. Check, J. H. Progesterone induced blocking factor seen in pregnancy lymphocytes soon after implantation / J. II. Check, J. Szekeres-Bartho, A. O'Shaughnessy // Am. J. Reprod. Immunol.- 1996:- Vol. 35, N3.-P. 277-280. v,',

116. Cheung, A. P. Ultrasound and menstrual history in predicting endometrial hyperplasia in polycystic ovary syndrome / A. P. Cheung // Obstet. Gynecol. -2001.-Vol.98, N 2,- P.325-331.

117. Cho, F. N. The quality and size of yolk sac in early pregnancy loss / E. N. Cho, S. N. Chen, M. H. Tai, T. L. Yang// Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol.- 2006.- Vol.46, N5.-P.413-418.

118. Christiansen, O.B. A fresh look at the causes and treatments of recurrent miscarriage, especially its immunological aspects / О. B. Christiansen // Hum. Reprod. Update.-1996.- Vol.2, N 4.- P. 271-293.

119. Chromosomal analysis in Japanese couples with. repeated spontaneous abortions / T. Makino, T. Tabuchi, K. Nakada, K. Iwasaki et al. // Int. J. Fertil.-1990.- Vol.35, N 5.-P.266-270.

120. Circulating levels of inhibin A, activin A and follistatin in missed and recurrent miscarriages / S. Muttukrishna, E. Jauniaux, N. Greenwold, H: McGarrigle et al. //Hum. Reprod.-2002.- Vol. 17, N 12.-P.3072-3078. ;

121. Clifford, K. An informative protocpl for the investigation of recurrent miscarriage: preliminary experience of 500; consecutive cases / K. Clifford; R. Rai,

122. H.Watson, L. Regan// Hum. Reprod.- 1994.- Vol. 9, N 7.-P. 1328-32.

123. Clifford, K. Future pregnancy outcome in unexplained recurrent first trimester miscarriage / K. Clifford, R. Rai, L. Regan // Hum. Reprod.-1997.- Vol. 12, N 2.-P. 387-389.

124. Cocaine and Tobacco Use and the Risk of Spontaneous Abortion / R. B. Ness, J. A. Grisso, N. Hirschinger, N. Markovic et al. // N. Engl. J. Med.-1999.- Vol. 340, N 5.- P.333-339.

125. Conception, early pregnancy loss, and time to clinical pregnancy: a population-based prospective study / X. Wang, C. Chen, L. Wang, D. Chen et al. // Fertil. Steril.- 2003.- Vol.79, N 3.- P.577-584.

126. Coste, J. Risk factors for spontaneous abortion: a case-control study in France / J. Coste, N. Job-Spira, H. Fernandez // Hum. Reprod.- 1991.-Vol. 6, N 9.- P. 13321337.

127. Cytogenetic analysis in couples with spontaneous abortions / Sasiadek M., Haus O., Lukasik-Majchrowska M., Slezak R. et al. // Ginekol. Pol.- 1997.-R.68, N 5A.- S.248-252.

128. Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and in unexplained recurrent spontaneous abortion / R. Raghupathy, M. Makhseed, F. Azizieh, A. Omu et al. // Hum. Reprod.-2000.-Vol. 15, N 3.-P.713-718.

129. Cytosolic and nuclear progesterone receptors in normal and luteal-phase-defect endometrial cells / N. G. Wakim, K. Kim, D. J. Nordlund, J. L. Duhring et al. // Intern. J. Fertil.-1991.-Vol. 36, N 3.-P.162-166.

130. Decreased progesterone receptor expression in the intermediate trophoblastic cells of spontaneous abortions / T. N. Hickman, L. M. Shih, H. A. Zakur, R. J. Kurman et al. // Fertil. Steril.- 2002.-Vol. 77, N 5.-P.1001-1005.

131. Detection of interleukin-6, interleukin-8, and interleukin-11 in plasma from women with spontaneous abortion / Y. Koumantaki, I. Matalliotakis, S. Sifakis, D. Kyriakou et al. //Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 2001.- Vol. 98, N l.-P. 6671.

132. Differences in hormonal characteristics of conceptive versus nonconceptive menstrual cycles / H. Li, S. T. Nakajima, J. Chen, H. E. Todd et al. // Fertil. Steril.-2001.- Vol. 75, N 3.-P.549-553.

133. Dodson, W.C. Association of obesity with treatment outcomes in ovulatory infertile women undergoing superovulation and intrauterine insemination / W. C. Dodson, A. R. Kunselman, R.S. Legro // Fertil. Steril.- 2006.- Vol.86, N 3.-P.642-646.

134. Does caffeine and alcohol intake before pregnancy predict the occurrence of spontaneous abortion? / J. S. Tolstrup, Kjaer S. K., Munk C., Madsen L. B. et al. // Hum. Reprod.-2003.- Vol. 18, N 12.-P.2704-2710.

135. Does free androgen index predict subsequent pregnancy outcome in women with recurrent miscarriage ? / K. A. Cocksedge, S. H. Saravelos, Q. Wang, E. Tuckerman et al. // Hum. Reprod.- 2008.-Vol. 23, N 4.-P.797-780.

136. Does Male Age Affect the Risk of Spontaneous Abortion? An Approach Using Semiparametric Regression / R. Slama, A. Werwatz, O. Boutou, B. Ducot et al. // Am. J. Epidemiol.-2003.-Vol.157, N 9.-P. 815-824.

137. Dong, R.Y. Influences of active immunotherapy on T helper cell type 1 and 2 cytokines in women with unexplained habitual abortion / R.Y. Dong, B.H. Kong, Y.X. Xu, S. Jiang //Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. -2003.- Vol.38, N 6.-P.362-365.

138. Doubilet, P. M. Outcome of First-Trimester Pregnancies with Slow Embryonic Heart Rate at 6-7 Weeks Gestation and Normal Heart Rate by 8 Weeks at US / P. M. Doubilet, С. B. Benson // Radiology.- 2005.- Vol. 236.-P.643-646.

139. Druckmann, R. Progesterone and the immunology of pregnancy / R. Druckmann, M. A. Druckmann // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.-2005.- Vol.97, N 5.-P.389-396.

140. Early pregnancy loss in in vitro fertilization and oocyte donation / C. Simon, J. Landeras, J. L. Zuzuarregui, J. Martin et al. // Fertil. Steril.-1999.- Vol.72, N 6.-P.1061-1065.

141. Effects of Metformin on Early Pregnancy Loss in the Polycystic Ovary Syndrome / D. J. Jakubowicz, M. J. Iuorno, S. Jakubowicz, K. A. Roberts et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2002.- Vol. 87, N 2.-P. 524-529.

142. Elevated Circulating IL-lj3 and TNF-Alpha, and Unaltered* IL-6 in First

143. Trimester Pregnancies Complicated by Threatened Abortion With an Adverset

144. Outcome / N. Vitoratos, C. Papadias, E. Economou, E. Makrakis et al. // Mediators Inflamm.-2006.-Vol.2006, N 4.-P. 30485.

145. Endocrinological and endometrial factors in recurrent miscarriage / Т. C. Li, M. D. Spuijbroek, E. Тискегтащ В. Anstie et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol.-2000.-Vol.107, N 12.-P.1471-1479.

146. Endometrial biopsy findings in infertility: analysis of 12,949 cases / S. Sahmay, E. Oral, E. Saridogan, L. Senturk et al. // Int. J. Fertil. Menopausal Stud.-1995.-Vol. 40, N6.-P.316-321.

147. Endometrial dating and determination of the window of implantation in healthy fertile women / A.A.Acosta, L.Elberger, M.Borghi, J.C. et al. // Fertil. Steril.-2000.- Vol.73, N 4.-P.788-798.

148. Endometrial differentiation in the peri-implantation phase of women with recurrent miscarriage: a morphological and immunohistochemical study / E. Serle, J. D. Aplin, Т. C. Li, M. A. Warren et al. // Fertil. Steril.-1994.-Vol. 62, N 5.-P.989-996.

149. Endometrial pattern and thickness associated with pregnancy outcome after assisted reproduction technologies / R. P. Dickey, Т. T. Olar, D. N. Curole, S. N. Taylor et al. // Hum. Reprod.- 1992.- Vol.7, N 3 .-P.418-421.

150. Endometrial progesterone receptors and markers of uterine receptivity in the window of implantation / B. A. Lessey, I. Yeh, A. J. Castelbaum, M. A. Fritz et al. // Fertil. Steril.- 1996.- Vol. 65, N 3.- P.477-483.

151. Endometriosis and spontaneous abortion rate: a cohort study in infertile women / R. Matorras, F. Rodriguez, G. Gutierrez de Teran, J. I. Pijoan et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 1998.- Vol. 77, N 1.-P. 101-105.

152. Environmental tobacco smoke and risk of spontaneous abortion / L. George, F. Granath, A. L. Johansson, G. Anneren et al. // Epidemiology.- 2006.- Vol.17, N 5.-P.500-505.

153. Estimates of human fertility and pregnancy loss / M. Zinaman, E. Clegg, C. Brown, J. O'Connor et al. // Fertil. Steril.-1996.-Vol.65, N 3.- P.503-510.

154. Estradiol down-regulates LPS-induced cytokine production and NFkBtactivation in murine macrophages / R. Deshpande, H. Khalili, R. G. Pergolizzi, S.D. Michael et al. // Am. J. Reprod. Immunol.- 1997.- Vol.38, N 1.-P.46-54.

155. Estriol: a potent regulator of TNF and IL-6 expression in a murine model of endotoxemia / S. H. Zuckerman, S. E. Ahmari, N. Bryan-Poole, G. F. Evans et al. // Inflammation.- 1996.-Vol. 20, N 6.-P. 581-597.

156. Factors determining early pregnancy loss in singleton and multiple implantations / M. J. Lambers, E. Mager, J. Goutbeek, J. McDonnell et al. // Hum. Reprod .-2007.- Vol. 22, N 1.-P.275-279.

157. Faust, Z. Progesterone-induced blocking factor inhibits degranulation of natural killer cells / Z. Faust, G. Laskarin, D. Rukavina, J. Szekeres-Bartho // Am. J. Reprod. Immunol.- 1999.- Vol. 42, N 2.- P.71-75.

158. Formation of pinopodes in human endometrium is associated with the concentrations of progesterone and progesterone receptors / A. Stavreus-Evers, G. Nikas, L. Sahlin, H. Eriksson et al. //Fertil. Steril.-2001.- Vol.76, N 4.- P.782-791.

159. Frequency of abnormal karyotypes among abortuses from women with and without a history of recurrent spontaneous abortion / J.J. Stern, A. D. Dorfmann, A. J.

160. Gutierrez-Najar, M. Cerrillo et al. // Fertil. Steril.-1996.- Vol. 65, N 2.- P. 250-253.113

161. Further evidence that infection is an infrequent cause of first trimester spontaneous abortion / J. L. Simpson, R. H. Gray, J. T. Queenan, M. Barbato et al. //Hum. Reprod.-1996.- Vol. 11, N 9.-P.2058-2060.

162. Gardella, J. R. Environmental Toxins Associated With Recurrent Pregnancy Loss / J. R. Gardella, J. A. Hill // Semin. Reprod. Med.- 2000.-Vol.18, N 4.-P.407-424.

163. Glueck, Ch. J. Pregnancy outcomes among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin / Ch. J. Glueck, P. Wang, N. Goldenberg, L. Sieve-Smith // Hum. Reprod.-2002.- Vol. 17, N 11 .-P. 2858-2864.

164. Gonadotropin-releasing hormone agonist reduces the miscarriage rate for pregnancies achieved in women with polycystic ovarian syndrome / R. Homburg, T. Levy, D. Berkovitz, J. Farchi et al. // Fertil. Steril.- 1993.- Vol.59, N 3.-P.527-531.

165. Green, J. J. Abdominal ultrasound examination of the first-trimester fetus / J. J. Green, J. C. Hobbins // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1988.- Vol.159, N 1.- P.165-175.

166. Habayeb, О. M. H. The one-stop recurrent miscarriage clinic: an evaluation of its effectiveness and outcome / О. M. H. Habayeb, J. C. Konje // Hum. Reprod.-2004.-Vol. 19, N 12.-P.2952-2958.

167. Hadinedoushan, H. Increased natural killer cell cytotoxicity and IL-2 production in recurrent spontaneous abortion / H. Hadinedoushan, M. Mirahmadian, A. Aflatounian //Am. J. Reprod. Immunol.- 2007.- Vol.58, N 5.-P.409-414.

168. Harvey, A. R. Risk factors for spontaneous abortion and its recurrence / A. R. Harvey, N. S. Weiss, E. A. Clarke, A. B. Miller // Am. J. Epidemiol.-1988.- Vol. 128, N 2.-P.420-430.

169. Harville, E.W. Vaginal bleeding in very early pregnancy / E.W. Harville, A. J.Wilcox, D. D. Baird, C. R. Weinberg // Hum. Reprod.- 2003.-Vol. 18, N 9.-P. 19441947.

170. Hassan, M. A. Is previous aberrant reproductive outcome predictive of subsequently reduced fecundity? / M. A. Hassan, S. R. Killick // Hum. Reprod.-2005.-VoI.20, N 3.-P.657-664.

171. Heinonen, P. K. Complete septate uterus with longitudinal vaginal septum / P. K. Heinonen // Fertil. Steril.-2006.- Vol. 85, N 3.-P.700-705.

172. High and low BMI increase the risk of miscarriage after IVF/ICSI and FET / Z.

173. Veleva, A. Tiitinen, S. Vilska, Ch. Hyden-Granskog et al. // Hum. Reprod.-2008.-Vol. 23, N 4.-P.878-884.

174. High frequency of endometrial polyps in endometriosis / M. R. Kim, Y. A. Kim, M.Y. Jo, K. J. Hwang et al. // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc.- 2003.- Vol. 10, N l.-P. 46-48.

175. High NK cell activity in recurrent miscarriage: what are we really measuring? / K. Shakhar, E. Rosenne, R. Loewenthal, G. Shakhar et al. // Hum. Reprod.-2006.-Vol. 21, N 9.-P.2421-2425.

176. Hill, J. A. T-Helperl-Type Immunity to trophoblast in women with recurrent spontaneous abortion / J. A. Hill, K. Polgar, D. J. Anderson // JAMA.-1995.-Vol.273, N 24.-P.1933-1397.

177. Hill, J.A. T-helper 1-type immunity to trophoblast: evidence for a new115immunological mechanism for recurrent abortion in women. / J. A. Hill // Hum Reprod.- 1995.- Vol. 10, Suppl. 2.-P.114-120.

178. Homer, H. A. The septate uterus: a review of management and reproductive outcome / H. A. Homer, T.-Ch. Li, I. D. Cooke // Fertil. Steril.-2000.-Vol.73, N 1.-P.l-14.

179. Hormonal characteristics in the early luteal phase of conceptive andnonconceptive menstrual cycles / J. Chen, Q. Qiu, P. N. Lohstroh, J.W. Overstreet etal. // J. Soc. Gynecol. Investig. 2003.- Vol. 10, N 1.-P.27-31.

180. Human Endometrial Mucin MUC1 Is Up-Regulated by Progesterone and Down-Regulated In Vitro by the Human Blastocyst / M. Meseguer, J. D. Aplin, P. Caballero-Campo, J. E. O'Connor et al. //Biol. Reprod.- 2001.-Vol. 64.-P. 590-601.

181. Hyperprolactinemia and luteal insufficiency in infertile patients with mild and minimal endometriosis / J. S. Cunha-Filho, J. L. Gross, N. A. Lemos, A. Brandelli et al. //Horm. Metab. Res.- 2001.- Vol. 33, N 4.-P. 216-220.

182. Hyperprolactinemic recurrent miscarriage and results of randomized bromocriptine treatment trials / F. Hirahara, N. Andoh, K. Sawai, T. Hirabuki et al. // Fertil. Steril.- 1998.- Vol. 70, N 2.-P.246-252.

183. Hypersecretion of luteinizing hormone and ovarian steroids in women with recurrent early miscarriage / H. Watson, D. S. Kiddy, D. Hamilton-Fairley, M. J. Scanlon et al. // Hum. Reprod.- 1999.-Vol. 8, N 6.-P. 829-833.

184. Hysteroscopic findings in 344 women with recurrent spontaneous abortion / E. Valli, E. Zupi, D. Marconi, E. Vaquero et al. // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc.-2001.-Vol. 8, N 3.-P. 398-401.

185. Hysteroscopy in the evaluation of habitual abortions / S. Dendrinos, O. Grigoriou, E.G. Sakkas, E. Makrakis et al. // Eur. J. Contracept. Reprod. Health. Care.- 2008.- Vol.13, N 2.-P.198-200.

186. Infectious agents in tissues from spontaneous abortions in the first trimester of pregnancy / M. Penta, A. Lukic, M. P. Conte, F. Chiarini et al. // New Microbiologica.-2003.-Vol.26, N4.-P.329-337.

187. Influence of serum luteinising hormone concentrations on ovulation, conception, and early pregnancy loss in polycystic ovary syndrome / R. Homburg, N. A. Armar, A. Eshel, J. Adams et al. //BMJ.-1998.-Vol. 297, N6655.-P.1024-1026.

188. Inhibin A and activin A may be used to predict pregnancy outcome in women with recurrent miscarriage / A. Prakash, S. Laird, E. Tuckerman, Т. C. Li et al. // Fertil. Steril.- 2005.-Vol. 83, N 6.-P.1758-1763.

189. Integrin expression in normal and out-of-phase endometria / M. Creus, J. Balasch, J. Ordi, F. Fabregues et al. // Hum. Reprod.- 1998.- Vol 13, N 12.- P. 3460-3468.

190. Investigation of the uterine cavity in recurrent aborters / A. Raziel, Sh. Arieli, I. Bukovsky, E. Caspi et al. //Fertil. Steril.-1994.-Vol. 62, N 5.-P. 1080-1082.

191. Is pregnancy the best treatment for hyperprolactinaemia? / P. G. Crosignani, A. M. Mattei, C. Scarduelli, V. Cavioni et al. // Hum. Reprod.- 1989.- Vol. 4, N 8.-P. 910-912.

192. Iwahashi, M. Immunohistochemical analysis of collagen expression in human corpora lutea during the menstrual cycle and early pregnancy/ M. Iwahashi, Y.117

193. Muragaki, A. Ooshima, N. Umesaki // Fertil. Steril.-2006.-Vol. 85, Suppl. 1.-P.1093-1096.

194. Iwahashi, M. Increased type III and V collagen expression in human corpora lutea in early pregnancy / M. Iwahashi, Y. Muragaki, A. Ooshima, N. Umesaki // Fertil. Steril.- 2007.- Vol. 87, N 1.-P.178-181.

195. Jansen, R.P.S. Spontaneous abortion incidence in the treatment of infertility / Jansen R.P.S. // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1982.-Vol.143, N 4.-P.451-473.

196. Jivraj, S. Genetic thrombophilic mutations among couples with recurrent miscarriage / S. Jivraj, R. Rai, J. Underwood, L. Regan // Hum. Reprod.- 2006.-Vol. 21,N5.-P.1161-1165.

197. Joffe, M. Association of time to pregnancy and the outcome of pregnancy / M. Joffe, Z. Li // Fertil. Steril.-1994.- Vol.62, N 1.-P.71-75.

198. Johns, J. Threatened miscarriage as a predictor of obstetric outcome / J. Johns, E. Jauniaux // Obstet. Gynecol.- 2006.- Vol. 107, N 4.-P.845-850.

199. Johnstone, F. D. Lymphocyte subpopulations in early human pregnancy / F. D. Johnstone, K. J. Thong, A. G. Bird, J. Whitelaw // Obstet. Gynecol.- 1994.- Vol.83, N 6.-P.941-946.

200. Karyotypes of 1142 couples with recurrent abortion / Ml F. Portnoi; N. Joye, J. van den Akker, G. Morlier et al.-// Obstet. Gynecol.-1988.- Vol. 72, N 1.-P.31-34.

201. Knackstedt, M: K. Thl cytokines and the prothrombinase fgl2 in stress-triggered^ and inflammatory abortion / M. K. Knackstedt, A. G. Zenclussen, K. 1 lertwig, E. Hagen et al:. //Am. J: Reprod. Immunol.- 2003.- Vol. 49, N 4:- Pi 210220:. ' ' ' ' ; , •

202. Kriudsen, U. B. Prognosis of a new pregnancy following previous spontaneous: abortions / U. B; Knudsen, ,V. Hansen, S;: Juul; N. J. Secher // Eur. J;. Obstet. Gynecol. Reprod; Biol.- 1991,- Vol! 39, N Г.-Р. 31-36.

203. Lack of association between serum antibodies to Chlamydia' trachomatis and a history of recurrent pregnancy loss; / M. Paukku, M.Tulppala, M. Puolakkainen, T. Anttila etal. //Fertil. Steril;-1999;- Vol: 72, N3;-P:427-430. ■ . ,

204. Lake, J. R. Women's reproductive;health: the role of body mass index in early and adult life / J. R. Lake, C. Power, T. Ji Cole // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord;-1997.-Vol.21, N 6.- P.432-438. ^

205. Lashen, Hi Obesity is associated: with increased risk of first trimester and recurrent miscarriage: matched; case-control study / H. Lashen, K. Fear, D. W. Sturdee // Hum. Reprod.-2004.- Vol. 19, N 7.-P. 1644-1646.'

206. Lathi, R. В. Cytogenetic testing of anembryonic pregnancies compared to embryonic missed abortions / R. B. Lathi, S. D. Mark, L. M. Westphal, A. A. Milki // J. Assist. Reprod. Genet. -2007.- Vol.24, N 11.-P.521-524.

207. Liu, H. C. Active corpus luteum function at pre-, peri- and postimplantation is essential for a viable pregnancy / H. C. Liu, E. Pyrgiotis, O. Davis, Z. Rosenwaks // Early Pregnancy.- 1995.- Vol. 1, N 4.-P.281-287.

208. Maneschi, F. Reproductive performance in women with complete septate uteri / F. Maneschi, M. Parlato, S. Incandela, M. Maneschi // J. Reprod. Med.- 1991.- Vol. 36, N 10.-P.741-744.

209. Marcoux, S. Laparoscopic Surgery in Infertile Women with Minimal or Mild Endometriosis / Marcoux S., Maheux R, Berube S. // N. Engl. J. Med.-1997.-Vol.337, N4.-P.217-222.

210. Maternal age and fetal loss: population based register linkage study / A. M. N. Andersen, J. Wohlfahrt, P. Christens, J. Olsen et al. // BMJ.- 2000.-Vol. 320, N 7251.-P.1708-1712.

211. Maternal serum hormone concentrations for prediction of adverse outcome in threatened miscarriage / J. Johns, S. Muttukrishna, M. Lygnos, N. Groome et al. // Reprod. Biomed. Online.- 2007.- Vol.15, N 4.-P.413-421.

212. Maternal serum inhibin A levels are a marker of a viable trophoblast in incomplete and complete miscarriage / S. Luisi, P. Florio, D. D'Antona, F.M. Severi et al. // Eur. J. Endocrinol. 2003.-Vol.148, N2.-P.233-236.

213. Maternal serum inhibin A levels are a marker of a viable trophoblast in incomplete and complete miscarriage / S. Luisi, P. Florio, D. DAntona, F. M. Severi FM//Eur J Endocrinol.-2003.- Vol. 148, N 2.-P.233-236.

214. Maternal serum levels of pro-inflammatory cytokines in missed and threatened abortion / R. Paradisi, E. Porcu, S. Venturoli, M. Maldini-Casadei et al. // Am. J. Reprod. Immunol.- 2003.- Vol. 50, N 4.-P.302-308.

215. Maternal smoking predicts the risk of spontaneous abortion / A. Nielsen, C. G. Hannibal, В. E. Lindekilde, J. Tolstrup et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand.-2006.-Vol.85, N 9.-P.1057-1065.

216. Metformin reduces abortion in pregnant women with polycystic ovary syndrome / S. Khattab, I. A. Mohsen, I. A. Foutouh, A. Ramadan et al,. // Gynecol. Endocrinol.- 2006,-Vol. 22, N 12.- P.680-684.

217. Miyaura, H. Direct and indirect inhibition of Thl development by progesterone and glucocorticoids / H. Miyaura, M. Iwata // J. Immunol.- 2002.-Vol.168, N 3.-P. 1087-1094.

218. Modulation of cytokine production by dydrogesterone in lymphocytes from women with recurrent miscarriage / R. Raghupathy, E. Al Mutawa, M. Makhseed, F. Azizieh et al. //Br. J. Obstet. Gynaecol.- 2005.-Vol.112, N 8.-P. 1096-1101.

219. Molecular Cloning and Immunologic Characterization of a Novel cDNA Coding for Progesterone-Induced Blocking Factor / B. Polgar, G. Kispal, M. Lachmann, G. Paar et al. // J. Immunol.-2003.- Vol. 171, N 11.-P.5956-5963.

220. Murine fetal resorption and experimental pre-eclampsia are induced by both excessive Thl and Th2 activation / S. Hayakawa, T. Fujikawa, H. Fukuoka, F. Chisima et al. //J. Reprod. Immunol.- 2000.- Vol. 47, N 2.-P. 121-38.

221. Nelson, W.W. Some observations of the histology of the human ovary during pregnancy / W.W. Nelson, F. Grand, R. R. Greene // Amer. J. Obstet. Gynec.-1958.-Vol.76, N 1.-P.66-70.

222. Nitric oxide induces apoptosis in the human corpus luteum in vitro / M. Vega, L. Urrutia, G. Iciguez, F. Gabler et al. // Mol. Hum. Reprod.- 2000.-Vol. 6, N 8.-P.681-687.

223. Obesity and the risk of spontaneous abortion after oocyte donation / J. Bellver, L. P. Rossal, E. Bosch, A. Zuniga et al. // Fertil. Steril.-2003.- Vol.79,N 5.-P. 11361140.

224. Obesity is a risk factor for early pregnancy loss after IVF or ICSI / P. Fedorcsak, R. Storeng, P. O. Dale, T. Tanbo et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand.-2000.- Vol.79, N 1.-P.43-48.

225. Ogasawara, M. Embryonic karyotype of abortuses in relation to the number of previous miscarriages / M. Ogasawara, K. Aoki, S. Okada, K. Suzumori // Fertil. Steril.-2000.-Vol.73, N 2.-P. 300-305.

226. Paternal Age and Spontaneous Abortion / K. Kleinhaus, M. Perrin, Y. Friedlander, O. Paltiel et al. // Obstet. Gynecol.- 2006.-Vol. 108, N 2-P.369-377.

227. Placental inflammation and viral infection are implicated in second trimester pregnancy loss / S. K. Srinivas, Y. Ma, M. D. Sammel, D. Chou et al. // Am. J. Obstet. Gynecol.-2006.- Vol.195, N 3.-P.797-780.

228. Porter,* T. F. Evidence-based care of recurrent miscarriage / T. F. Porter, J. R. Scott//Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol.-2005.- Vol.19,N 1.-P.85-101.

229. Prakash, A. Inhibin A and activin A may be used to predict pregnancy outcome in women with recurrent miscarriage / A. Prakash, S. Laird, E. Tuckerman, Т. C. Li, W. L. Ledger// Fertil. Steril.- 2005.- Vol. 83, N 6.-P. 1758-1763.

230. Prediction of endometriosis with serum and peritoneal fluid markers: a prospective controlled trial / M.A. Bedaiwy, T. Falcone, R.K. Sharma, J.M. Goldberg et al. // Hum. Reprod.-2002.- Vol.17, N 2.-P.426-431.

231. Pregnancy outcome after cabergoline treatment in early weeks of gestation / E. Ricci, F. Parazzini, T. Motta, С. I. Ferrari et al. // Reprod. Toxicol.- 2002.-Vol.16, N6.-P.791-793.

232. Pregnancy outcome after IVF and ICSI in unexplained, endometriosis-associated and tubal factor infertility / A. K. Omland, Th. Abyholm, P. Fedorcsak, G. Ertzeid et al. // Hum. Reprod.- 2005.- Vol. 20, N 3.-P.722-727.

233. Pregnancy: outcome and impact on symptomatology in a cohort of eating-disordered women / M. A. Blais, A. E. Becker, R. A. Burwell et al. // Int. J. Eat. Disord. 2000.- Vol.27, N 2.-P.140-149.

234. Progesterone and non-specific immunologic mechanisms in pregnancy / J. Szekeres-Bartho, G. Par, L. Szereday, C.Y. Smart et al. // Am. J. Reprod. Immunol.- 1997.- Vol.38, N 3.-P.176-182.

235. Progesterone receptor subtype В is differentially regulated in human 4 endometrial stroma / H. Wang, H. O. Critchley, R.W. Kelly, D. Shen et al.// Mol.

236. Hum. Reprod.-1999.-Vol 4, N 4.-P. 407-412.

237. Progesterone regulates IL12 expression in pregnancy lymphocytes by inhibiting phospholipase A2 / G. Par, J. Geli, N. Kozma, P.Varga et al. // Am. J. Reprod. Immunol.- 2003.-Vol.49, N 1.-P.1-5.

238. Qiu, L. Study on changes of serum T helper cell type 1 and 2 cytokines after active immunotherapy in women with unexplained habitual abortion / L. Qiu, Q. Lin, Y. Hong // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi.- 2001.- Vol.36, N 7.-P.408-410.

239. Rai, R. Polycystic ovaries and recurrent miscarriage—a reappraisal / R. Rai, M., Backos, F. Rush worth, L. Regan // Hum. Reprod.- 2000.-Vol. 15, N 3.-P. 612-615.

240. Rasch, V. Cigarette, alcohol, and caffeine consumption: risk factors for spontaneous abortion / Rasch V. // Acta Obstet. Gynecol. Scand.-2003.-Vol.82, N 2.-P.182-188.

241. Rate of caffeine metabolism and risk of spontaneous abortion / L. Fenster, C. Quale, R. A. Hiatt, M. Wilson et al. // Am. J. Epidemiol.- 1998.- Vol.147, N 5.-P.503-510.

242. Reduced Serum Glycodelin and Insulin-Like Growth Factor-Binding Protein-1 in Women with Polycystic Ovary Syndrome during First Trimester of Pregnancy / D.

243. J. Jakubowicz, P. A. Essah, M. Seppala, S. Jakubowicz et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2004.-Vol. 89, N 2.-P. 833-839.

244. Regan, L. Influence of past reproductive performance on risk of spontaneous abortion / L. Regan, P. R. Braude, P. L. Trembath // BMJ.-1989.- Vol.299, N 6698.-P.541-545.

245. Reproductive impact of congenital Mullerian anomalies / F. Raga, C. Bauset, J. Remohi, F. Bonilla-Musoles et al. // Hum. Reprod.-1997.-Vol. 12, N 10.-P.2277-228

246. Reproductive outcome following hysteroscopic management of intrauterine septum and adhesions / M. Goldenberg, E. Sivan, Z. Sharabi, S. Mashiach et al. // Hum. Reprod.- 1995.- Vol. 10, N 10.- P. 2663-2665.

247. Reproductive Outcome of Women with 21-Hydroxylase-Deficient Nonclassict

248. Adrenal Hyperplasia / C. Moran, R. Azziz, Weintrob N. et al. 11 J. Clin. Endocrinol. Metab.-2006.- Vol. 91, N 9.- P. 3451-3456.

249. Reproductive performance before and after abdominal myomectomy: a retrospective analysis / M. Marchionni, M. Fambrini, V. Zambelli, G. Scarselli et al. //Fertil. Steril.- 2004.- Vol. 82, N 1.-P.154-159.

250. Rey, E. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis / E. Rey, S. R. Kahn, M. David, I. Shrier // Lancet.-2003.- Vol.361, N 9361.-P.901-908.

251. Risk factors for spontaneous abortion in early symptomatic first-trimesterpregnancies / С. R. Gracia, M. D. Sammel, J. Chittams, A. C. Hummel et al. // Obstet Gynecol.- 2005.- Vol. 106, N 5, Pt 1.-P.993-999.

252. Rochebrochard, E. de La Paternal age and maternal age are risk factors for miscarriage; results of a multicentre European study / E. de La Rochebrochard, P. Thonneau //Hum. Reprod.- 2002.-Vol. 17, N 6.-P. 1649-1656.

253. Rossi, A. M. Outcome of pregnancies in women with treated or untreatedhyperprolactinemia / A. M. Rossi, S. Vilska, P. K. Heinonen // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.-1995.-Vol. 63, N 2.-P. 143-146.

254. Saad, F. A. Recurrent early pregnancy loss and consanguinity / F. A. Saad, E. Jauniaux // Reprod. Biomed. Online.-2002.-Vol.5, N 2.-P. 167-170.

255. Savitz, D. A. Male and female occupation in relation to miscarriage and preterm delivery in central North Carolina / D. A. Savitz, К. M. Brett, N. Dole, С. K. Tse // Ann. Epidemiol.-1997.-Vol. 7, N 7.-P.509-516.

256. Schust, D. J. Correlation of serum cytokine and adhesion molecule determinations with pregnancy outcome / D. J. Schust, J. A. Hill // J. Soc. Gynecol. Investig.-1996.-Vol.3, N 5.-P.259-261.

257. Serum cytokines as biomarkers for nonsurgical prediction of endometriosis / Eel-D. Othman, D. Hornung, H.T. Salem, E. A. Khalifa et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.-2008.- Vol. 137, N2.-P. 240-246.

258. Shanker, Y. G. Progesterone receptor expression in the human placenta / Y. G. Shanker, A. J. Rao//Mol. Hum. Reprod.- 1999.-Vol. 5, N 5.-P.481-486.

259. Spontaneous embryonic loss rates in twin and singleton pregnancies after transfer of top- versus intermediate-quality embryos / G. B. La Sala, A. Nicoli, M. T. Villani, A. Gallinelli et al. // Fertil. Steril.- 2005.- Vol. 84, N 6.-P. 1602-1605.

260. Steinkampf, M.P. Effect of spontaneous pregnancy reduction on obstetric outcome / M. P. Steinkampf, S. J. Whitten, K. R. Hammond // J. Reprod. Med.-2005.- Vol. 50, N 8.- P.603-606.

261. Stephenson, M. D. Cytogenetic analysis of miscarriages from couples with recurrent miscarriage: a case-control study / M. D. Stephenson, K. A. Awartani, W. P. Robinson // Hum. Reprod.-2002.- Vol.17, N 2.-P.446-451.

262. Stephenson, M. D. Frequency of factors associated with habitual abortion in 197 couples / Stephenson M.D. // Fertil. Steril.-1996,-Vol. 66, N1.-P.24-29.

263. Stewart, D. R. Enhanced ovarian steroid secretion before implantation in early human pregnancy / D. R. Stewart, J. W. Overstreet, S. T. Nakajima, B. L. Lasley // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1993.- Vol.76, N 6.-P. 1470-1476.

264. Stray-Pedersen, B. Etiologic factors and subsequent reproductive performance in 195 couples with a prior history of habitual abortion / B. Stray-Pedersen, S. Stray-Pedersen //Am. J. Obstet. Gynecol.-1984.-Vol. 148, N 2.- P. 140-146.

265. Szekeres-Bartho, J. A progesterone-dependent immunomodulatory protein alters the Thl/Th2 balance / Szekeres-Bartho J., Wegmann T.G. // J. Reprod. Immunol.-1996.- Vol. 31, N 1-2.-P.81-95.

266. Szereday, L. Cytokine production by lymphocytes in pregnancy / L. Szereday, P.Varga, J.Szekeres-Bartho // Am. J. Reprod. Immunol.-1997.-Vol.38, N 6.-P. 41822.

267. Thl and Th2 cytokine profiles in recurrent aborters with successful pregnancy and with subsequent abortions / M. Makhseed, R. Raghupathy, F. Azizieh, A. Omu et al. //Hum. Reprod.- 2001.-Vol. 16, N 10.-P. 2219-2226.

268. Thl cytokines and the prothrombinase fgl2 in stress-triggered and inflammatory abortion / M. K. Knackstedt, A. C. Zenclussen, K. Hertwig, E. Hagen et al. // Am. J. Reprod. Immunol.- 2003.- Vol. 49, N 4.- P. 210-220.

269. The PCR assessed prevalence of Chlamydia trachomatis in aborted tissues / T. Magon, S. Kluz, A. Chrusciel, B. Obrzut et al. // Med. Wieku. Rozwoj.- 2005.- R. 9, N l.-S.43-48.

270. The progesterone derivative dydrogesterone abrogates murine stress-triggered abortion by inducing a Th2 biased local immune response / R. Joachim, A.C. Zenclussen, B. Polgar, A. J. Douglas et al. // Steroids.- 2003.- Vol. 68, N 10-13.-P.931-940.

271. The role of a single progesterone measurement in the diagnosis of early pregnancy failure and the prognosis of fetal viability / M. A. H. Al-Sebai, C. R. Kingsland, M. Diver, L. Hipkin et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol.-1995.-Vol. 102, N5.- P.364-369.

272. The role of T-helper cytokines in human reproduction / K. J. H. Lim, O. A. Odukoya, R. A. Ajjan, Т. C. Li et al. // Fertil. Steril.- 2000.- Vol.73, N 1.-P.136-142.

273. The significance of the human coipus luteum in pregnancy maintenance / A. J. Csapo, M. O. Pulkkinen, B. Rutter, J. P. Sauvage et al. // Am. J. Obstet. Gynecol.-1972.-Vol. 112, N8.-P. 1061-1067.

274. The Vascular Endothelial Growth Factor/fms-Like Tyrosine Kinase System in Human Ovary during the Menstrual Cycle and Early Pregnancy / N. Otani, S. Minami, M. Yamoto, T. Shikone et al. //J. Clin. Endocrinol. Metab.-1999.- Vol. 84, N 10.-P. 3845-3851.

275. T-helper 2-cytokine levels in women with threatened abortion / R. Paradisi, M. Maldini-Casadei, P. Boni, P. Busacchi et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 2003.- Vol. 111, N 1 .-P.43-49.

276. Tho, P. T. Etiologies and subsequent reproductive performance of 100 couples with recurrent abortion / P. T. Tho, J. R. Byrd, P. G. MacDonough // Fertil. Steril.-1979.-Vol.32, N 4.- P.389-395.

277. Tingthanatikul, Y. Prevalence and clinical predictors of endometrial hyperplasiain anovulatory women presenting with amenorrhea / Y. Tingthanatikul, W. Choktanasiri, M. Rochanawutanon, S.Weerakeit // Gynecol. Endocrinol.- 2006.-Vol.22, N 2.-P.101-105.

278. Tong, S. Association Between Low Day 16 hCG and Miscarriage After Proven Cardiac Activity / S. Tong, E. M. Wallace, L. Rombauts // Obstet. Gynecol.- 2006.-Vol.107, N 2, Pt 2.-P.300-304.

279. Tseng, L. Regulation of progesterone receptor messenger ribonucleic acid by progestin in human endometrial stromal cells / L. Tseng, H. H. Zhu // Biol. Reprod.-1997.- Vol.57, N 6.-P. 1360-1366.

280. Tummers, Ph. Risk of spontaneous abortion in singleton and twin pregnancies after IVF/ICSI / Ph. Tummers, P. De Sutter, M. Dhont // Hum. Reprod.-2003.-Vol. 18, N 8.-P. 1720-1723.

281. Urinary progesterone-induced blocking factor concentration is related to pregnancy outcome / B. Polgar, E. Nagy, E. Miko, J. Szekeres-Bartho // Biol. Reprod.-2004.-Vol.71, N 5.-P. 1699-1705.

282. Wang, J. X. Incidence of spontaneous abortion among pregnancies produced by assisted reproductive technology / J. X. Wang, R. J. Norman, A. J. Wilcox // Hum. Reprod.- 2004.-Vol. 19, N2.-P. 272-277.

283. Wang, J. X. Obesity Increases the Risk of Spontaneous Abortion during Infertility Treatment / J. X. Wang, M. J. Davies, R. J. Norman // Obes. Res.-2002.-Vol: 10.-P.551-554. •

284. Wang, J. X. Polycystic ovarian syndrome and the risk of spontaneous abortion following assisted reproductive technology treatment / J. X. Wang, J. D. Michael, R. J. Norman // Hum. Reprod.- 2001.-Vol. 16, N 12.-P. 2606-2609.

285. Wegmann, T. G. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a TH2 phenomenon? / T. G. Wegmann, H. Lin, L. Guilbert, T. R. Mosmann // Immunol. Today.- 1993.- Vol.14, N 7.-P.353-356.>

286. Weight loss in obese infertile women results in improvement in reproductive outcome for all forms of fertility treatment / A. M. Clark, B. Thornley, L. Tomlinson, C. Galletley et al. // Hum. Reprod.- 1998.- Vol. 13, N6.-P. 1502-1505.

287. Whitley, E. Hysteroscopy may be justified after two miscarriages / E. Whitley, A. Weiss, E. Shalev, S. Romano // Hum. Reprod.- 2005.-Vol.20, N 9.-P.2628-2631.

288. Whitley, E. The effect of reproductive history on future pregnancy outcomes / E. Whitley, P. Doyle, E. Roman, B. De Stavola // Hum. Reprod.- 1999.-Vol. 14, N 11.-P. 2863-2867.

289. Wilcox, A. J. Time of Implantation of the Conceptus and Loss of Pregnancy / A. J. Wilcox, D. D. Baird, C. R. Weinberg // N. Eng. J. Med.-1999.- Vol.340, N 23.-P. 1796-1799.

290. Zawar, M. P. Histopathological study of endometrium in infertility / M. P. Zawar, N. M. Deshpande, P. A. Gadgil, A. A. Mahanta // Ind. J. Pathol. Microbiology.- 2003.-Vol. 46, N 4.-P.630-633.