Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Роль гравитационной хирургии в лечении стероид-зависимых и стероид-резистентных форм неспецифического язвенного колита

На правах рукописи

КАРАМАНЯН Элла Валерьевна

РОЛЬ ГРАВИТАЦИОННОЙ ХИРУРГИИ В ЛЕЧЕНИИ СТЕРОИД-ЗАВИСИМЫХ И СТЕРОИД-РЕЗИСТЕНТНЫХ ФОРМ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ЯЗВЕННОГО КОЛИТА

14.01.17-хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□□34910ЭЭ

Воронеж 2010

003491099

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Белгородский государственный университет» Федерального агентства по образованию

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Олейннк Наталья Витальевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Любых Евгений Николаевич

кандидат медицинских наук Попов Роман Владимирович

Ведущая организация: Государственное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Росздрава

Защита диссертации состоится 2010 г. ъ//.$£> часов

на заседании диссертационного совета Д 208.009.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко Министерства здравоохранения и социального развития» по адресу: 394036, Россия, г. Воронеж, ул. Студенческая, д.10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко Министерства здравоохранения и социального развития».

Автореферат разослан « //» 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

A.A. Глухов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

По данным эпидемиологических исследований в настоящее время наблюдается увеличение заболеваемости неспецифическим язвенным колитом (НЯК) во всем мире. По тяжести течения, частоте осложнений и летальности НЯК занимает одно из ведущих мест в структуре болезней желудочно-кишечного тракта (Г.А. Григорьева, Н.Ю. Мешалкина, 2007; И.Л. Халиф, И.Д. Лоранская, 2004).

Хроническое рецидивирующее течение НЯК, развитие осложнений, опасных для жизни, преимущественное поражение лиц трудоспособного возраста, недостаточно эффективное, и нередко дорогостоящее его лечение, определяют актуальность данной проблемы (Е.А. Белоусова, 2002; Ф.И. Комаров и соавт., 2008).

Гормональная зависимость и резистентность — наиболее серьезная проблема в лечении НЯК. У этого контингента больных отмечаются наихудшие результаты консервативной терапии и самая высокая хирургическая активность. Согласно данным статистики, гормональная зависимость и резистентность формируется уже после первого курса терапии глюкокортикостероидами (ГКС) у 20-35 % больных с тяжелым течением НЯК (Г.И. Воробьев и соавт., 2003; М.Ю. Надинская, 2006; Adler G., 2001; Kirsner J.B., 2004). Часто признаки резистентности и гормональной зависимости наблюдаются одновременно (В.Г. Румянцев, 2007; Г.И. Воробьев и соавт., 2006).

В последние годы значительное развитие получила гравитационная хирургия, в которой используются различные варианты цитафереза и методики экстракорпоральной иммунофармакокоррекции (ЭИФК), основанные на использовании клеток аутокрови для направленного транспорта препарата. Основной эффект клеточно-ассоциированной терапии связан с увеличением его концентрации в очаге воспаления на фоне снижения в системном кровотоке. Реакцией организма на данное воздействие является отмена гистаминвысвобождающей активности мононуклеарных клеток и активация синтеза эндогенных кортикостероидов. В свою очередь, лейкоцитаферез приводит к истощению циркулирующего пула клеток и выходу из костного мозга молодых несенсибшшзированных лейкоцитов, более чувствительных к фармакологическим воздействиям (А.Н. Вельских и соавт., 2003; А.Л. Костюченко, 2003; А.И. Якубович и соавт., 2000).

Когда традиционные методы купирования острого или хронического эндотоксикоза, аутоиммунного или иммунокомплексного процессов становятся несостоятельными, клиницистами могут быть востребованы экстракорпоральные методы активной иммунокоррекции (А.Л. Костюченко, 2003; A.A. Смагин и соавт., 2004; Е.А. Стецюк и соавт., 2005). В настоящее время они используются для лечения различных аутоиммунных заболеваний.

При использовании минимальных доз ГКС возможно снижение гормонорезистентности и преодоление гормональной зависимости. В конечном

итоге, это приводит к улучшению результатов лечения и повышению качества жизни пациентов (ШсаЛ Е. й а1., 2006; Sawada К. й а!., 2005).

Таким образом, существуют веские предпосылки для лечения стероид-резистентных и стероид-зависимых форм НЯК методом ЭИФК. По нашему мнению, операция ЭИФК способна качественно корригировать иммунологические нарушения, явления хронического воспаления и эндотоксикоза при НЯК.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения стероид-зависимых и стероид-резистентных форм неспецифического язвенного колита.

Задачи исследования

1. Изучить динамику общеклинических, лабораторных показателей, эндоскопической картины у больных стероид-зависимыми и стероид-резистентными формами неспецифического язвенного колита при использовании эфферентно-клеточных технологий.

2. Провести сравнительную оценку эффективности лечения обострения заболевания у пациентов со стероид-зависимыми и стероид-резистентными формами неспецифического язвенного колита путем использования операций экстракорпоральной иммунофармакокоррекции и стандартной терапии.

3. Изучить спектр осложнений, связанных с проведением курса операций экстракорпоральной иммунофармакокоррекции, в сравнении с введением больших доз кортикостероидов и цитостатиков.

4. Оценить отдаленные результаты лечения стероид-зависимых и стероид-резистетных форм неспецифического язвенного колита после проведения курса операций экстракорпоральной иммунофармакокоррекции.

Научная новизна

В работе показана роль гравитационной хирургии в оптимизации течения НЯК. Научная новизна выражается в том, что эфферентно-клеточные технологии позволили значительно снизить дозы ГКС для лечения больных стероидозависимыми и стероидорезистентными формами НЯК за счет экстракорпорального обогащения гормонами извлеченной из периферической крови лейкоцитарной взвеси и возможности создания высокой концентрации препарата непосредственно в очаге воспаления.

Путем проведения операций ЭИФК показана возможность быстрого достижения ремиссии и сокращения частоты рецидивов у данной категории больных на фоне использования минимальных доз ГКС, что, в конечном итоге, позволяет преодолеть гормонозависимость и гормонорезистентность. В результате использования операций ЭИФК также удалось снизить дозы препаратов 5-АСК и цитостатиков, как для купирования обострения заболевания, так и для под держивающей терапии.

Разработана рациональная схема лечения стероид-зависимых и стероид-резистентных форм НЯК с использованием модифицированных путем ЭИФК лейкоцитов.

Практическая значимость проведенных исследований состоит в том, что для клинической медицины предложен эффективный метод лечения стероид-зависимых и стероид-резистентных форм НЯК.

Обоснована возможность и целесообразность использования методов гравитационной хирургии, в частности, эфферентно-клеточных технологий для снижения доз ГКС, позволяющих достичь ремиссии у больных с данной патологией.

Разработана рациональная методика проведения ЭИФК для быстрого купирования обострения НЯК, преодоления гормонозависимости и гормонорезистентности. Для лечения больных стероид-зависимыми и стероид-резистентными формами НЯК с использованием эфферентно-клеточных технологий также разработаны оптимальные схемы приема препаратов 5-АСК и цитостатиков, предполагающие назначение этих препаратов в более низких дозах.

Практическое значение выполненной работы заключается в реальной доступности и осуществимости изложенных в ней методик и рекомендаций в клиниках, имеющих в своем составе отделения гравитационной хирургии.

Широкое внедрение разработанных принципов лечения больных стероид-зависимыми и стероид-резистентными формами НЯК позволит существенно улучшить его результаты и, несомненно, положительно скажется на качестве жизни больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Использование методов эфферентно-клеточных технологий в лечении больных стероид-резистентными и стероид-зависимыми формами НЯК приводит к сокращению сроков достижения ремиссии и позволяет позитивно воздействовать на клеточное, гуморальное и фагоцитарное звенья иммунитета.

2. Использование данных технологий позволяет снизить гормональную резистентность и преодолеть гормональную зависимость.

3. Проведение курса ЭИФК в лечении больных стероид-зависимыми и стероид-резистентными формами НЯК является более эффективным и безопасным по сравнению со стандартной терапией.

4. Использование метода ЭИФК для лечения больных НЯК способствует снижению частоты рецидивов и осложнений заболевания.

Внедрение результатов работы в практику здравоохранения

Основные положения диссертации внедрены в учебный процесс циклов усовершенствования по хирургии института последипломного медицинского образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Белгородский государственный университет» Федерального агентства по образованию, кафедры хирургии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Белгородский государственный университет Федерального агентства по образованию». Результаты исследований используются в практике работы межрегионального центра колопроктологии, отделения гравитационной хирургии, отделения гастроэнтерологии ГУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа».

Апробация работы

Основные положения работы были доложены на 9-м Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2007» (Санкт-Петербург, 2007); II съезде колопроктологов России с международным участием (Уфа, 2007); XII Центрально-Европейском конгрессе колопроктологов (Москва, 2008); 1- й Международной конференции по торако-абдоминальной хирургии (Москва, 2008); V Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы коло-проктологии: диагностика, лечение» (Минск, 2008); научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы неотложной хирургии» (Харьков, 2009); I съезде колопроктологов СНГ «Актуальные проблемы колопроктологии» (Ташкент, 2009).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 19 рисунками, 11 таблицами. Библиографический список включает 196 работ цитируемых авторов, из них 82 отечественных и 114 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Аппаратный лейкоцитаферез осуществлялся на плазмоклеточном сепараторе AS.TEC. 204 фирмы «Fresenius», Германия. При проведении операций использовали программы PBSC-Lym и MNC.

Лейкоцитарная взвесь, обогащенная лимфоцитами, подвергалась инкубации in vitro с дексаметазоном в дозе 8 мг в растворе Рингера в термостате при температуре 37° С в течение 1 часа. После окончания времени инкубации производилась реинфузия обработанных аутолейкоцитов внутривенно капельно. Курс лечения состоял из 4 операций ЭИФК с интервалом в 5 дней. Дополнительно ГКС не назначались.

Основную группу составили 47 больных в возрасте от 20 до 59 лет, из них женщин - 26 (55%), мужчин - 21 (45%). Резистентность к гормонотерапии имелась у 14 (30%) больных, гормонозависимость - у 17 (36%) больных, сочетание гормонозависимости и гормонорезистентности - у 16 (34%) больных.

Контрольную группу составили 58 пациентов в возрасте от 22 до 58 лет, из них женщин - 32 (55%), мужчин - 26 (45%). Больных с гормонорезистентными формами было 16 (27,5%), с гормонозависимыми - 20 (34,5%), сочетание гормонозависимости и гормонорезистентности наблюдалось у 22 (38%) больных.

Основная и контрольная группы больных достоверно не отличались по полу, возрасту, соотношению гормонорезистентных и/или гормонозависимых форм НЯК, срокам формирования гормонозависимости и/или гормонорезистентности. Эти группы были практически идентичны по локализации процесса в кишке и степени тяжести воспалительного процесса (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика больных по локализации и тяжести течения воспалительного процесса в основной и контрольной группах

Исследуемые Количество больных Количество больных

параметры основной группы, п=47 контрольной группы, п=58

Локализация

Панколит 11(23%) 13 (22,5%)

Левостороннее поражение 15 (32%) 18(31%)

Проктосигмоидит 17 (36%) 21 (36%)

Проктит 4 (9%) 6 (10,5%)

Тяжесть

течения НЖ

Тяжелое 13 (27,5%) 16 (27,5%)

Среднетяжелое 29 (62%) 33 (57%)

Легкое 5 (10,5%) 9 (15,5%)

При сравнении частоты встречаемости исследуемых параметров в основной и контрольной группах различия недостоверны (р>0,05).

Статистически значимых различий между сравниваемыми группами не было в структуре сопутствующей соматической патологии, системных проявлений, ослояснений гормональной терапии и основного заболевания.

Помимо курса операций ЭИФК, больные основной группы получали препараты 5-АСК в дозе 2-4 г, в зависимости от тяжести течения НЯК и распространенности воспалительного процесса. С учетом гормональной зависимости и/или резистентности, при тяжелом течении заболевания, пациентам дополнительно назначали азатиоприн в дозе 1,5 мг на кг массы тела в сутки.

Больным контрольной группы назначали 1-2 мг преднизолона на кг массы тела, в зависимости от тяжести и распространенности воспалительного процесса в толстой кишке, но не более 100 мг. Как и больные основной группы, они получали препараты 5-АСК 2-4 г в сутки. В отличие от основной группы азатиоприн в контрольной группе назначался всем больным. Доза препарата, 1,5-2,5 мг на кг массы тела, зависела от тяжести течения НЯК.

Всем больным основной и контрольной групп проводилось комплексное клинико-лабораторно-инструментальное обследование.

Лабораторные методы включали проведение общего анализа крови с помощью автоматического анализатора "Cell-Din", биохимического анализа крови на многоканальном анализаторе "OLYMPUS" для определения функционального состояния печени, почек, поджелудочной железы, а также уровня С-реактивного белка. Иммунологическое исследование крови проводили на анализаторе «Beckman Coulter Epics XL» методом проточной цитометрии и определяли иммунорегуляторный индекс, абсолютное число

лимфоцитов, Т-лимфоцитов, Т-супрессоров, Т-хелперов, натуральных киллеров, В-лимфоцитов, иммуноглобулинов A, G, М.

Эндоскопическое исследование толстой кишки и терминального отдела подвздошной кишки проводили с помощью фиброколоноскопа ЕС 201 WL до и после курса операций ЭИФК, в процессе лечения проводили ректороманоскопию по показаниям.

Целью обследования являлись: оценка общего состояния больных, уточнение и детализация диагноза, проведение дифференциальной диагностики, выявление осложнений от проводимой гормональной и цитостатической терапии, выявление сопутствующей патологии.

Критериями эффективности лечения считали: снижение или преодоление резистентности к базовой терапии, снижение доз или отмена стероидов, достижение стойкой клинико-эндоскопической ремиссии, уменьшение частоты и тяжести рецидивов, регресс системных проявлений, уменьшение процента оперативных вмешательств.

Статистическую обработку полученных результатов производили на персональном компьютере с исследованием статистических программ Statgraphics Plus Windows 3,0; биостатистика для Windows 4,03 (по книге Stanton A.Glantz). Параметры распределения анализируемых признаков указывались в виде: средние значения ± стандартное отклонение (X ± а), п -объем выборки (численность группы). Статистическая значимость результатов исследования оценивалась различными методами с учетом характера признака и типа распределения. Для сравнения качественных признаков применяли критерий х2 для произвольной таблицы сопряженности и точный критерий Фишера. При сравнении средних величин в двух группах больных использовался критерий Стьюдента и непараметрический критерий Манна-Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Для обоснования целесообразности включения ЭИФК в лечение больных стероид-зависимыми и стероид-резистентными формами НЯК были изучены особенности клинического течения заболевания, лабораторных показателей и эндоскопической картины при использовании эфферентно-клеточных технологий в сравнении с контрольной группой больных, где последние не применялись.

Клинические критерии оценки. При поступлении все больные основной и контрольной групп предъявляли жалобы на частый жидкий стул, примесь крови в кале, тенезмы, боли в животе, интенсивность которых зависела от активности и распространенности воспалительного процесса, тяжести течения заболевания. Лихорадка от субфебрильной до фебрильной наблюдалась у 29 (62%) пациентов основной группы и у 37 (64%) пациентов контрольной группы при тяжелом и среднетяжелом течении НЯК.

Уже после проведения 2-х операций ЭИФК, на 8-е сутки, в основной группе клиническая ремиссия была достигнута у 38 (81%) из 47 больных, из них: у 4 (9%) из 5 пациентов с легким течением заболевания, у 27 (57%) из 29 больных со среднетяжелым течением и у 7 (15%) из 13 больных с тяжелым

течением НЯК; к окончанию курса ЭИФК, на 20-е сутки, - у 45 (96%) из 47 больных, из них у 11 (23%) из 13 больных с тяжелым течением колита. В контрольной группе клиническая ремиссия на 8-е сутки лечения была достигнута у 31 (53 %) из 58 больных, из них: у 7 (12%) из 9 пациентов с легким течением процесса, у 23 (40%) из 33 больных со среднетяжелым течением и у 1 (2%) из 16 больных с тяжелым течением НЯК; на 20-е сутки - у 45 (78%) из 58 больных, из них: у 29 (50%) из 33 больных со среднетяжелым течением воспалительного процесса и у 7 (12%) из 16 больных с тяжелым течением НЯК, что представлено графически на рис. 1.

при поступлении 8-е сутки печения 20-е сутки лечения

□ основная группа 13 контрольная группа

Рис. 1. Частота достижения клинической ремиссии у больных основной и контрольной групп по срокам лечения

Результаты лабораторных методов исследования. Анализ исходных изучаемых лабораторных показателей у больных в основных и контрольных подгруппах, выделенных соответственно степени тяжести заболевания, показал, что они представляют собой однородные совокупности.

В основной и контрольной группах при поступлении лейкоцитоз (более 9 х 109/л) зарегистрирован у всех больных со среднетяжелой и тяжелой формой НЯК, при легкой форме процесса уровень лейкоцитов соответствовал норме. В среднем этот показатель составил при легкой форме НЯК у больных основной группы - 6,64±0,61 х 109/л, у больных контрольной группы - 5,56±0,76 х 109/л; при среднетяжелой форме у больных основной группы - 12,22±1,84 х 109/л, у больных контрольной группы - 11,87±0,87 х 109/л; при тяжелой форме у больных основной группы - 20,08±1,85 х 109/л, у больных контрольной группы -19,47±0,94 х 109/л.

После курса ЭИФК, на 20-е сутки лечения, у больных основной группы этот показатель составил при легком течении НЯК 5,34±0,31 х 109/л, при среднетяжелой течении - 5,89±0,61 х 109/л, при тяжелом течении - 6,09±0,81 х 109/л, но на 2-е и 8-е сутки лечения, что соответствовало состоянию после 1-й и 2-й операций ЭИФК, определялось увеличение числа лейкоцитов как естественная реакция на проводимую операцию с последующим снижением показателей до нормальных величин. Особенно это было заметно при легком и среднетяжелом течении воспалительного процесса на фоне невысокого уровня лейкоцитов. Это объясняется тем, что во время аппаратного лейкоцитафереза происходит

выброс естественного пула молодых несенсибилизированных лейкоцитов (рис. 2).

™ легкое течение НЯК • среднетяжелое """¡"""тяжелое течение НЯК

Рис. 2. Динамика количества лейкоцитов (х 109/л) в периферической крови при различной степени тяжести обострения НЯК по срокам лечения у больных основной группы

В контрольной группе наблюдалось менее выраженное снижение лейкоцитов в соответствующие сроки лечения с достижением нормы к концу лечения при легкой и среднетяжелой формах НЯК: при легкой форме -5,56±0,32 х 109/л, при среднетяжелой форме - 6,2±0,75 х 109/л. При тяжелой форме НЯК уровень лейкоцитов оставался повышенным до 11,59±0,51 х 109/л (р<0,05) (рис.3).

I о-1-,-,-1-,-

при поступлении 2-е сутки лечения 8-е сутки лечения 14-е сутки 20-е сутки

лечения лечения

■ С™ легкое течение НЯК • среднетяжелое * тяжелое течение НЯК

Рис. 3. Динамика количества лейкоцитов (х 109/л) в периферической крови при различной степени тяжести обострения НЯК по срокам лечения у больных контрольной группы

При поступлении в стационар скорость оседания эритроцитов (СОЭ) у больных основной и контрольной групп была повышена соответственно степени тяжести НЯК. В основной группе СОЭ при поступлении составила 7,64±2,13 мм/час при легком течении обострения НЯК, 19,43±7,42 мм/час - при

среднетяжелом течении процесса и 42,36± 10,13 мм/час - при тяжелом течении. В контрольной группе СОЭ при легком течении составила 6,98±2,38 мм/час, при среднетяжелом течении - 20,12±8,03 мм/час, при тяжелом течении заболевания -41,96±9,36 мм/час.

В основной группе после курса операций ЭИФК, на 20-е сутки лечения, этот показатель составил 5,38±0,32 мм/час при легком течении НЯК, 6,89±1,17 мм/час — при среднетяжелом течении и 7,64±2,69 мм/час — при тяжелом течении. В контрольной группе в эти же сроки уровень СОЭ составил при легком течении 5,56±0,41 мм/час, при среднетяжелом течении -12,56±3,37 мм/час, при тяжелом течении - 19,06±3,37 мм/час. Причем, при среднетяжелом и тяжелом течении НЯК отмечено достоверное различие уровней данного показателя в основной и контрольной группах больных.

Повышенные уровни С-реактивного белка соответственно тяжести течения НЯК также наблюдались при поступлении у больных в обеих группах. В среднем этот показатель в основной группе составил 4,17±1,32 мг/л при легкой форме, 10,34±3,16 мг/л - при среднетяжелом течении и 46,48±13,67 мл/л - при тяжелом течении НЯК. В контрольной группе при легком течении уровень С-реактивного белка составил 4,09±1,28 мг/л, при среднетяжелом течении — 10,71±2,98 мг/л, при тяжелом течении - 44,98±11,12 мг/л.

Статистически значимое снижение уровня С-реактивного белка, причем с достижением нормальных цифр, в основной группе больных отмечено к концу курса ЭИФК, к 20-м суткам лечения; при легком течении НЯК - 2,03±0,62 мг/л, при среднетяжелом — 2,43±1,04 мг/л, при тяжелом — 3,41±1,3 мг/л. В контрольной группе также наблюдалось статистически достоверное снижение этого показателя, но не достигло значений, соответствующих норме при среднетяжелом и тяжелом течении НЯК. Так, на 20-е сутки лечения уровень С-реактивного белка составил при легком течении НЯК 2,07±0,58 мг/л, при среднетяжелом - 6,73±2,61 мг/л, при тяжелом течении - 19,85±3,72 мг/л. При сравнительной оценке средних величин в сравниваемых подгруппах со среднетяжелой и тяжелой формами НЯК различия достоверны, р<0,05. При легком течении НЯК различия этих показателей недостоверны, р>0,05.

У всех больных обеих групп с легким и среднетяжелым течением НЯК статистически значимых сдвигов в звеньях иммунитета не наблюдалось.

Оценивая состояние иммунитета у больных с тяжелым течением НЯК в обеих группах, при поступлении мы обнаружили достоверное увеличение абсолютного числа лимфоцитов (у пациентов основной группы 2816±284 в мкл, у пациентов контрольной группы 2783+263 в мкл), наблюдали статистически значимую активацию Т-клеточного звена иммунитета (у пациентов основной группы 2168+214 в мкл, у пациентов контрольной группы 21291198 в мкл), выявили дисбаланс Т-хелперов и Т-супрессоров. При этом имелось значимое увеличение абсолютного содержания Т-хелперов (у пациентов основной группы 17381203 в мкл, контрольной группы 1703+169 в мкл), несмотря на то,

что количество Т-супрессоров соответствовало нижней границе нормы (в основной группе 378±46 в мкл, в контрольной группе 364+41 в мкл). Это влекло за собой увеличение иммунорегуляторного индекса (у пациентов основной группы 4,6±0,6, у пациентов контрольной группы 4,5±0,5), что указывало на активацию аутоиммунных механизмов повреждения кишечной стенки. Также у пациентов в обеих группах наблюдалось снижение натуральных киллеров (основная группа 76±18 в мкл и контрольная группа 69±14 в мкл). У всех пациентов перед началом лечения наблюдалось сниженное число В-лимфоцитов (в основной группе 126127 в мкл, в контрольной группе 118±23 в мкл), ^ А (в основной группе 0,78±0,21 мг/мл, в контрольной группе 0,76+0,18 мг/мл) и фагоцитарного числа (основная группа 2,7±0,6, контрольная группа 2,5±0,5). Различия всех перечисленных показателей по группам недостоверны, р>0,05.

При оценке иммунного статуса у больных с тяжелым течением обострения НЯК основной группы после курса ЭИФК, на 20-е сутки наблюдалась нормализация количества лимфоцитов (1704±193 в мкл), Т-лимфоцитов (1278±158 в мкл) и субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперов 876±114 в мкл; Т-супрессоров 392±43 в мкл), что привело к нормализации иммунорегуляторного индекса (2,2±0,4). Количество натуральных киллеров достигло нижней границы нормы (152+26 в мкл), увеличилось количество В-лимфоцитов (258±36 в мкл), ^ А (2,3610,94 мг/мл) и фагоцитарного числа (5,4+0,7).

При оценке иммунного статуса у больных с тяжелым течением НЯК контрольной группы на 20-е сутки лечения наблюдалось снижение количества лимфоцитов (16381136 в мкл), Т-лимфоцитов (12841141 в мкл), Т-хелперов (9461108 в мкл), но сохранялся дисбаланс между Т-хелперами и Т-супрессорами (304129 в мкл), в связи с чем сохранялся повышенный иммунорегуляторный индекс (3,110,3). Количество натуральных киллеров (54117 в мкл), В-лимфоцитов (124125 в мкл) и фагоцитарное число (2,810,6) оставались сниженными. Таким образом, в эти сроки лечения у больных контрольной группы с тяжелым течением НЯК наблюдались статистически значимые отклонения от нормы в показателях клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета.

Результаты эндоскопических методов исследования. При поступлении у 5 (10,5%) из 47 больных основной группы и 9 (15,5%) из 58 больных контрольной группы диагностирована минимальная активность воспалительного процесса.

У 29 (62%) из 47 больных основной группы и 33 (57%) из 58 больных контрольной группы диагностирована умеренная активность воспалительного процесса.

У 13 (27,5%) из 47 больных основной группы и 16 (27,5%) из 58 больных контрольной группы диагностирована максимальная активность воспалительного процесса.

После проведенного лечения методом ЭИФК, на 20-е сутки наблюдения, в основной группе при эндоскопическом обследовании достоверно отмечалась положительная динамика: уменьшалась гиперемия и отек слизистой оболочки толстой кишки у всех больных, появлялся сосудистый рисунок, уменьшалась зернистость слизистой оболочки, спонтанная кровоточивость, появлялись признаки активной эпителизации.

Среди 47 пациентов основной группы к концу лечения эндоскопическая ремиссия была достигнута у всех 5 (11%) больных с минимальной активностью заболевания и у 25 (53%) из 29 больных с умеренной активностью НЯК, всего у 30 (64%) больных. Улучшение эндоскопической картины отмечено у 4 (8%) из 29 больных с умеренной активностью заболевания и у всех 13 (28%) пациентов с резко выраженной активностью воспалительного процесса. У этих пациентов эндоскопические изменения слизистой соответствовали минимальной активности заболевания. Изменения описанных эндоскопических признаков заболевания после проведения курса ЭИФК графически представлены на рис. 4.

прн поступлении на 20-е сутки лечения

минимальная активность О умеренная активность □ выраженная активность

Рис. 4. Динамика эндоскопической картины НЯК у больных основной группы до и после курса ЭИФК

После курса операций ЭИФК 17 (36%) пациентам, у которых не наступило полной клинико-эндоскопической ремиссии, потребовалось назначение преднизолона в дозе 20-30 мг/сутки, что было в 2-3 раза меньше средней дозы препарата, назначаемой пациентам контрольной группы с аналогичным течением НЯК в эти сроки. Такой курс лечения позволял добиваться полной ремиссии с постепенной отменой стероидов в течение 1-2 месяцев. К моменту завершения курса ЭИФК больные переводились на поддерживающую дозу препаратов 5-АСК 1-2 г/сутки. Больные с тяжелым течением НЯК продолжали находится на поддерживающей дозе азатиоприна 1,5 мг/кг/сутки в течение полугода.

В течение всего периода лечения большинство пациентов чувствовали себя удовлетворительно, операции ЭИФК переносили легко. Побочные эффекты оценивались у больных, не принимающих азатиоприн и наблюдались у 9 (26%) из 34 больных: тошнота и головокружение у 5 (14,5%) больных и незначительное снижение АД у 4 (11,5%) больных.

В контрольной группе, получающей консервативное лечение, в сроки, соответствующие 4-ой операции ЭИФК, прослеживалась менее выраженная положительная динамика. Эндоскопическая ремиссия в контрольной группе больных, в отличие от основной, была достигнута у 22 (38%) из 58 больных (р<0,05): у всех 9 (15,5%) больных с минимальной активностью НЯК и только у 13 (22,5%) из 33 больных с умеренной активностью процесса. У остальных 20 (34,5%) из 33 больных с умеренной активностью заболевания диагностирована минимальная выраженность воспалительного процесса. У 16 (27,5%) больных с выраженной активностью НЯК отмечались более отрицательные результаты консервативного лечения: у 3 (5%) больных эндоскопическая картина соответствовала минимальной степени активности воспаления, у 9 (15,5%) больных - умеренной активности НЯК, 4 (7%) больных вообще не дали ответа на проводимое лечение (рис. 5). Им была произведена тотальная колэктомия.

при поступлении на 20-е сутки лечения

□ минимальная активность □умеренная активность П выраженная активность

Рис. 5. Динамика эндоскопической картины НЯК у больных контрольной группы по срокам наблюдения

В отличие от больных основной группы, больные контрольной группы в эти сроки продолжали прием высоких доз преднизолона, в среднем 0,75-1 мг/кг веса в сутки, месалазина 3-4 г в сутки, азатиоприна 1,5-2,5 мг/кг в сутки.

У больных контрольной группы нежелательные явления отмечались чаще, чем у больных, для лечения которых использовали метод ЭИФК. Так, лейкопения отмечена у 3 (5%) больных, диспепсия - у 43 (74%) пациентов, головная боль - у 32 (55%) больных, артериальная гипертензия - у 13 (22%) больных, кожная сыпь - у 6 (10%) больных, у 2 (3%) больных наблюдалось обострение хронического панкреатита.

Проводя общую оценку результатов лечения, полным ответом мы считали клинико-эндоскопическую ремиссию, неполным ответом - только

клиническую ремиссию с эндоскопическими признаками активности заболевания, частичным ответом - улучшение в клинической и эндоскопической картине НЯК, отсутствием ответа - отсутствие улучшения в клинико-эндоскопическом течении НЯК.

Таким образом, у пациентов основной группы на фоне операций ЭИФК полный ответ мы получили у 30 (64%) из 47 больных, неполный ответ -у 15 (32%) больных, частичный ответ - у 2 (4%) больных (рис. 6).

4%

□ полный ответ В неполный ответ Ш частичный ответ

Рис. 6. Частота и полнота ответа больных основной группы на лечение методом ЭИФК

У пациентов контрольной группы результаты лечения в эти сроки были достоверно хуже, чем у пациентов основной группы. Полный ответ на ГКС и цитостатическую терапию мы получили у 22 (38%) из 58 больных, неполный -у 23 (39,5%) больных, частичный - у 9 (15,5%) больных, отсутствие ответа -у 4 (7%) больных (рис. 7).

7%

40%

0 полный ответ □ неполный ответ Ш частичный ответ □ отсутствие ответа

Рис. 7. Частота и полнота ответа больных контрольной группы на проводимое лечение

Отдаленные результаты лечения с исследованием качества жизни

оценивались через 6 и 12 месяцев после проведенного лечения.

У 2 (4%) из 47 больных, которым курс операций ЭИФК проводился при выраженной активности воспалительного процесса, было отмечено обострение через 4 и 5 месяцев соответственно. Однако при ректороманоскопии диагностировалась минимальная степень активности воспалительного

процесса. Обострение заболевания у них удалось купировать увеличением дозы месалазина. В течение следующих 6 месяцев у одного из этих больных достигнута ремиссия, а у другого отмечено обострение с умеренной активностью НЯК. Ему был проведен повторный курс ЭИФК по аналогичной схеме, и в течение следующего года обострения заболевания не отмечено.

В сроки от 6 до 12 месяцев обострение заболевания отмечено еще у 2 (4%) из 47 пациентов, которым в течение первых 6 месяцев удалось достичь ремиссии. У одного курс ЭИФК проводился на фоне выраженной активности воспалительного процесса в толстой кишке, и обострение у него отмечено на фоне поддерживающей терапии препаратами 5 - АСК и азатиоприном, а у второго - с умеренной выраженностью воспалительного процесса на фоне полной отмены поддерживающей терапии. У обоих была диагностирована минимальная активность воспалительного процесса, обострение у них удалось купировать назначением 3 г месалазина в сутки. Кортикостероиды и иммуносупрессоры не назначались.

Все пациенты контрольной группы в течение.6 месяцев находились на поддерживающей дозе преднизолона, препаратов 5 - АСК и азатиоприна. На этом фоне у 39 (67%) из 58 больных наблюдалась ремиссия. У 7 (12%) из 58 больных, которым лечение проводили при умеренной активности НЯК, было отмечено обострение, при эндоскопическом обследовании диагностирована минимальная активность заболевания. Это было связано со снижением суточной дозы преднизолона. Обострение заболевания у них удалось купировать увеличением дозы кортикостероидов и препаратов 5 - АСК. Из 8 (14%) больных, которым лечение проводили при выраженной активности НЯК, воспалительный процесс выраженной активности при обострении отмечен у 5 больных, и умеренно выраженной активности - у 3 больных. Всем им были назначены высокие дозы кортикостероидов, в зависимости от активности воспалительного процесса, и увеличена доза месалазина. У 3 больных с умеренной активностью НЯК и у 2 больных с выраженной активностью воспалительного процесса удалось добиться снижения клинико-эндоскопической активности заболевания. Остальным 3-м больным с выраженной активностью процесса и полным отсутствием ответа на проводимое лечение при развитии токсической дилатации толстой кишки была произведена колэктомия.

Однако, в течение последующих 6 месяцев наблюдения у 5 пациентов с улучшением состояния при попытке снизить дозу преднизолона до 20 мг в сутки вновь отмечено обострение с эндоскопической картиной умеренной активности НЯК. Данной группе пациентов была увеличена доза азатиоприна до 2,5 мг на кг в сутки. В сроки от 6 до 12 месяцев обострение также отмечено у 8 из 39 пациентов, у которых в первые 6 месяцев после отмены кортикостероидов наблюдалась ремиссия. У 7 из них обострение удалось купировать назначением высоких доз кортикостероидов и препаратов 5 - АСК, одному больному произведена колэктомия в связи с развитием осложнений от гормональной и цитостатической терапии.

Таким образом, в течение 12 месяцев обострение заболевания отмечено у 23 (40%) пациентов контрольной группы и у 4 (9%) пациентов основной группы (р<0,05) (рис. 8).

6 месяцев наблюдения 12 месяцев наблюдения

□ основная группа 0 контрольная группа

Рис. 8. Частота обострений НЯК у пациентов основной и контрольной групп в различные сроки наблюдения

Больные основной группы проводимое лечение переносили легче в связи с получением меньшей дозы и быстрой отменой кортикостероидов, а также приемом меньших доз азатиоприна и только при тяжелом течении НЯК. У пациентов, принимающих поддерживающую дозу азатиоприна, отмечена лейкопения (до 1,2x10%) у 1 (2%) больного, диспепсия — у 8 (17%) больных, головная боль - у 5 (11%) больных.

У большинства пациентов контрольной группы в различные сроки лечения побочные эффекты от проводимой терапии наблюдались чаще и были более выражены (табл. 2).

Таблица 2

Частота и характер осложнений гормональной и цитостатической терапии

у больных контрольной группы по срокам наблюдения (п=58)

Осложнения терапии Сроки наблюдения

6 месяцев 12 месяцев

Лейкопения 6 (10%) 8 (16%)

Тромбоцитопения 4 (7%) 6(10%)

Обострение хронического панкреатита 3 (5%) 5 (9%)

Острый панкреатит 1 (2%) 3 (5%)

Обострение язвенной болезни 4 (7%) 6 (10%)

Повышение активности «печеночных» трансаминаз 8 (14%) 17(29%)

Затяжное ОРВИ 3 (5%) 8 (14%)

Пневмония 1 (2%) 3 (5%)

Диспепсия и головная боль 36 (62%) 39 (67%)

Синдром Кушинга и остеопороз 14 (24%) 18(31%)

У всех больных основной группы наблюдался регресс системных проявлений заболевания, в отличие от контрольной группы, где на фоне проводимого лечения через 6 месяцев диагностированы: артрит - у 6 (10%) больных, узловатая эритема - у 2 (3%) больных, стоматит — у 3 (5%) больных, увеит - у 1 (2%) больного; через 12 месяцев лечения артрит отмечен у 8 (14%) больных, узловатая эритема - у 4 (7%) больных, стоматит - у 4 (7%) больных, увеит - у 2 (3%) больных.

Для изучения влияния болезни на качество жизни использовали специальный общепринятый опросник IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), состоящий из 32 вопросов, отражающих различные аспекты жизни больного. Ответы оценивали по 7-балльной шкале Ликерта (7 - отсутствие проблемы, 1 - резко выраженная проблема). Величина индекса варьируется от 32 до 224. Более высокие его значения отражают лучшее качество жизни (при наличии ремиссии величина индекса обычно превышает 170 баллов).

В табл. 3 приведены результаты оценки качества жизни у больных основной и контрольной групп до начала лечения и через год после него.

Таблица 3

Сравнительная оценка качества жизни у пациентов основной и контрольной групп до лечения и через 12 месяцев после него

Группы больных Качество жизни в баллах Достоверность различий, р

До лечения Через 12 месяцев

Основная группа (п=47) Контрольная группа (п=58) 118,6±13,46 127,5±11,15 Р)>0,05 182,5±12,41 144,2±8,32 Pi<0,05 р<0,01 р<0,05

Из результатов, приведенных в таблице, следует, что до начала лечения качество жизни у больных обеих групп было на одинаковом уровне. Через год наблюдения качество жизни оказалось ниже у больных контрольной группы, что связано с частыми обострениями заболевания, необходимостью постоянного приема ГКС и цитостатиков, наличием осложнений от проводимого лечения и системных проявлений заболевания. Хотя на фоне массивного медикаментозного лечения оно достоверно улучшалось, но все же оставалось на более низком уровне по сравнению с качеством жизни больных основной группы.

Таким образом, проведенные исследования качества жизни у пациентов со стероид-зависимыми и стероид-резистентными формами НЯК свидетельствуют в пользу проведения курса операций ЭИФК для лечения данной патологии.

ВЫВОДЫ

1. Положительная динамика общеклинических, лабораторных показателей и эндоскопической картины у больных стероид-зависимыми и стероид-резистентными формами неспецифического язвенного колита при

использовании для их лечения курса операций экстракорпоральной иммунофармакокоррекции свидетельствует о его эффективности для купирования обострения заболевания.

2. Несмотря на использование минимальных доз кортикостероидов при проведении операций экстракорпоральной иммунофармакокоррекции, по сравнению со стандартной терапией, у больных стероид-зависимыми и стероид-резистентными формами неспецифического язвенного колита достижение ремиссии происходит в более короткие сроки.

3. Операция экстракорпоральной иммунофармакокоррекции легко переносится больными, влечет за собой минимальное количество нежелательных явлений, таких как тошнота, головокружение, незначительное снижение АД и позволяет уменьшить риск развития осложнений, связанных с введением больших доз кортикостероидов и цитостатиков.

4. Преодоление гормональной зависимости и резистентности у пациентов с неспецифическим язвенным колитом путем использования эфферентно-клеточных технологий способствует снижению частоты рецидивов заболевания, осложнений от длительного приема кортикостероидов, дает возможность полной отмены поддерживающей терапии, что, в конечном итоге, ведет к улучшению качества жизни этой категории больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексном лечении больных НЯК рекомендуется использование методов гравитационной хирургии, в частности, эфферентно-клеточных технологий.

2. ЭИФК рекомендуется проводить с интервалом в 5 дней. Общий курс лечения должен составлять 4 операции ЭИФК, т.к. при большем их количестве происходит истощение пула клеток в периферической крови и костномозговых депо, о чем свидетельствует уменьшение толщины слоя лейкоцитарной пленки. Перед введением лейкоцитарную взвесь, обработанную 8 мг дексаметазона in vitro, необходимо инкубировать в термостате в течение 1 часа при 37° С.

3. Курс ЭИФК необходимо проводить под контролем комплексного клинико-лабораторно-инструментального обследования. При этом необходимо учитывать особенности и динамику иммунного статуса, включая клеточное, гуморальное и фагоцитарное звенья.

4. На основании проведенного исследования и полученных данных можно рекомендовать включение операций ЭИФК в схему лечения больных НЯК в следующих клинических ситуациях:

- гормон-резистентные и гормон-зависимые формы НЯК;

- наличие системных проявлений НЯК;

- частые обострения НЯК (более 2 раз в год);

- развитие осложнений гормональной терапии.

5. Возникающие побочные реакции (тошнота, головокружение, незначительное снижение АД) не носят тяжелого характера, являются транзиторными и не требуют отмены проводимого курса ЭИФК.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Караманян Э. В. Влияние эфферентно-клеточных технологий на течение воспалительного процесса при стероид-зависимых и стероид-резистентных формах неспецифического язвенного колита / Э. В. Караманян,

B. Ф. Куликовский, Н. В. Олейник // Медицинские науки. - 2007. - № 6. -

C. 20-23.

2. Комплексное лечение стероид-резистентных и стероид-зависимых форм неспецифического язвенного колита с использованием метода экстракорпоральной фармакотерапии и иммунокоррекции / В. Ф. Куликовский, Н. В. Олейник, Э. В. Караманян, О. Э. Стуликов // Актуальные вопросы колопроктологии: материалы II съезда колопроктологов России с междунар. участием / под ред. Г. И. Воробьева, В. М. Тимербулатова, И. Л. Халифа; Рос. акад. мед. наук; Гос. науч. центр колопроктологии; Башкир, гос. мед. ун-т и др. -Уфа, 2007.-С. 446-447.

3. Место и роль операции экстракорпоральной фармакотерапии и иммунокоррекции в комплексном лечении стероид-резистентных и стероид-зависимых форм неспецифического язвенного колита / В. Ф. Куликовский, Н. В. Олейник, Э. В. Караманян, О. Э. Стуликов // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2007. - № 1-2. - С. М61. - (Материалы 9-го междунар. Славянско-Балтийского науч. форума «Санкт-Петербург - Гастро-2007»),

4. Караманян Э. В. Экстракорпоральная фармакотерапия и иммунокоррекция в лечении стероид-зависимых и стероид-резистентных форм неспецифического язвенного колита / Э. В. Караманян // Актуальные вопросы современной клинической медицины : V науч.-практ. конф. клин, ординаторов, интернов, молодых ученых, Белгород, 24 апр. 2007 г. / Белгор. гос. ун-т, Ин-т последипломн. образования. - Белгород, 2007. - С. 15-17.

5. Куликовский В. Ф. Возможности экстракорпоральных методов в лечении стероид-зависимых и стероид-резистентных форм неспецифического язвенного колита / В. Ф. Куликовский, Н. В. Олейник, Э. В. Караманян // Актуальные вопросы организации, оказания первичной, специализированной медицинской помощи в условиях многопрофильного стационара и на догоспитальном этапе : материалы II науч.-практ. конф. / под ред. Е. А. Назаренко. - Воронеж, 2008. - С. 217-220.

6. Караманян Э. В. Выбор оптимального метода экстракорпоральной детоксикации и/или иммунокоррекции в лечении стероид-резистентных и стероид-зависимых форм неспецифического язвенного колита / Э. В. Караманян, О. Э. Стуликов // Актуальные вопросы современной клинической медицины : VI науч.-практ. конф. клин, ординаторов, интернов, молодых ученых, Белгород, 25 апр. 2008 г. / Белгор. гос. ун-т, Ин-т последипломн. образования. - Белгород, 2008. - С. 37-38.

7. Караманян Э. В. Оценка активности воспалительного процесса у больных стероид-зависимыми и стероид-резистентными формами неспецифического язвенного колита с помощью клинико-иммунологических показателей / Э. В. Караманян, Л. Ю. Бочарова // Актуальные вопросы

современной клинической медицины : VI науч.-практ. конф. клинических ординаторов, интернов, молодых ученых, Белгород, 25 апр. 2008 г. / Белгор. гос. ун-т, Ин-т последипломн. образования. - Белгород, 2008. - С. 39-40.

8. Караманян Э. В. Стероид-резистентная форма неспецифического язвенного колита и возможности ее прогнозирования / Э. В. Караманян, Д. Н. Чертов, Е. В. Мищенко // Актуальные вопросы современной клинической медицины : VI науч.-практ. конф. клин, ординаторов, интернов, молодых ученых, Белгород, 25 апр. 2008 г. / Белгор. гос. ун-т, Ин-т последипломн. образования. — Белгород, 2008. - С. 41-42.

9. Караманян Э. В. Лейкоцитаферез в лечении стероид-зависимых и стероид-резистентных форм неспецифического язвенного колита / Э. В. Караманян, В. Ф. Куликовский, Н. В. Олейник // Инновации в медицине : материалы I междунар. дистанц. науч. конф. / КГМУ; Центр-Чернозем, науч. Центр РАМН; Общерос. обществ, орг. Рос. союз молодых ученых ; под. ред.

A. И. Лазарева, В. А. Лазаренко. - Курск, 2008. - С. 123-124.

10.Куликовский В. Ф. Патология органов брюшной полости у больных стероид-резистентными и стероид-зависимыми формами неспецифического язвенного колита / В. Ф. Куликовский, Н. В. Олейник, Э. В. Караманян // Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике : материалы II межрегион, конф., Иркутск, 15-16 мая 2008 г. / Иркут. гос. мед унт; под ред. Ф. И. Белялова. - Иркутск, 2008. - С. 34.

11.Куликовский В. Ф. Применение модифицированных аутолимфоцитов в комплексном лечении стероид-зависимых и стероид-резистентных форм неспецифического язвенного колита / В. Ф. Куликовский, Н. В. Олейник, Э. В. Караманян // Колопрокгология. - 2008. - № 3. - С. 32-36.

12.Куликовский В. Ф. Применение экстракорпоральной фармакотерапии у больных с рефрактерными формами неспецифического язвенного колита /

B. Ф. Куликовский, Н. В. Олейник, Э. В. Караманян // Актуальные проблемы колопроктологии: диагностика, лечение : V республик, науч.-практ. конф., Минск, 5-6 нояб. 2008 г.: сб. науч. тр. - Мн„ 2008. - С. 84.

13.Куликовский В. Ф. Роль лейкоцитов в транспорте химиопрепаратов в очаг воспаления при проведении клеточно-ассоциированной фармакотерапии стероид-резистентных и стероид-зависимых форм неспецифического язвенного колита / В. Ф. Куликовский, Н. В. Олейник, Э. В. Караманян // Естественные и технические науки. - 2008. - № 1.-С. 165-168.

14.Куликовский В. Ф. Экстракорпоральная фармакотерапия и иммунокоррекция - альтернативный метод лечения стероид-резистентных и стероид-зависимых форм неспецифического язвенного колита / В. Ф. Куликовский, Н. В. Олейник, Э. В. Караманян // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2008. - Т. 7, № 2. - С. 433-436.

15.Куликовский В. Ф. Экстракорпоральная фармакотерапия в профилактике колоректального рака при стероид-резистентных и стероид-зависимых формах неспецифического язвенного колита / В. Ф. Куликовский, Н. В. Олейник, Э. В. Караманян // 1 междунар. конф. по торакоабдоминальной хирургии, посвящ. 100-летию со дня рождения акад. Б. В. Петровского, Москва,

5-6 июня 2008 г. : тез. докл. / Рос. науч. центр хирургии им. акад. Б. В. Петровского; РАМН; Моск. мед. акад. им. И. М. Сеченова; Мин-здравсоцразвития РФ. - М., 2008. - С. 27.

16.Эффективность применения лейкоцитафереза в комплексном лечении стероид-зависимых и стероид-резистентных форм неспецифического язвенного колита / В. Ф. Куликовский, Н. В. Олейник, Э. В. Караманян, О. Э. Стуликов // Актуальные вопросы организации, оказания первичной, специализированной медицинской помощи в условиях многопрофильного стационара и на догоспитальном этапе : материалы II науч.-практ. конф. / под ред. Е. А. Назаренко. - Воронеж, 2008. - С. 125-126.

17.The extracorporeal pharmacotherapy is the alternative treatment in patients with active steroid-dependent and steroid-refractory ulcerative colitis / V. F. Kulikovsky, N. V. Oleynick, E. V. Karamanyan // Proctologia. - 2008. - № 1 (V.9). - C. 79. - (XII Central European Congress of Coloproctology, Moscow, 2008).

18.Караманян Э. В. Возможности экстракорпоральной глюко-кортикоидной терапии стероид-зависимых и стероид-резистентных форм неспецифического язвенного колита / Э. В. Караманян, В. Ф. Куликовский, Н. В. Олейник // Харивська xipypmHa школа : матер1али наук.-практ. конф. 3 М1жнар. участю «Актуальш питания невщкладноТ xipypriY», 1-3 квггня 2009 року м. - Хармв, 2009. - Т. 34, № 2. - С. 37-38.

19.Караманян Э. В. Использование эфферентных методов в комплексном лечении стероид-зависимых и стероид-резистентных форм неспецифического язвенного колита / Э. В. Караманян // Актуальные вопросы современной клинической медицины : VII науч.-практ. конф. клин, ординаторов, интернов, молодых ученых, Белгород, 24 апр. 2009 г. / Белгор. гос. ун-т, Ин-т последипломн. образования. - Белгород, 2009. - С. 40-42.

20.Куликовский В. Ф. Первый опыт применения инфликсимаба у пациентов со стероид-резистентными и стероид-зависимыми формами неспецифического язвенного колита / В. Ф. Куликовский, Н. В. Олейник, Э. В. Караманян // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. -2009. - Т. 2, № 4. - С. 288-290.

21. Куликовский В. Ф. Роль операции экстракорпоральной фармакоиммунотерапии в лечении стероид-зависимых и стероид-резистентных форм неспецифического язвенного колита / В. Ф. Куликовский, Н. В. Олейник, Э. В. Караманян // Актуальные проблемы колопроктологии : материалы I съезда колопроктологов СНГ, Ташкент, 22-23 октября 2009 г. / Научный Центр колопроктологии МЗ Руз. - Ташкент, 2009. - С. 257 - 259.

Подписано в печать 14.01.2009. Гаршпура Times New Roman. Формат 60x84/16. Усл. п. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 2. Оригинал-макет подготовлен и тиражирован в издательстве Белгородского государственного университета 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85

Актуальность темы. По данным эпидемиологических исследований в настоящее время наблюдается увеличение заболеваемости неспецифическим язвенным колитом (НЯК) во всем мире. По тяжести течения, частоте осложнений и летальности НЯК занимает одно из ведущих мест в структуре болезней желудочно-кишечного тракта. Растет число больных гормонорезистентными и гормонозависимыми формами (Г.А. Григорьева, Н.Ю. Мешалкина, 2007; И.Л. Халиф, И.Д. Лоранская, 2004).

Хроническое рецидивирующее течение НЯК, развитие осложнений, опасных для жизни (перфорации, токсической дилатации кишки, перитонита, опухолевой трансформации и др.), внекишечные поражения, преимущественное поражение лиц трудоспособного возраста, недостаточно эффективное, и нередко дорогостоящее его лечение, определяют актуальность данной проблемы (Е.А. Белоусова, 2002; Ф.И. Комаров и соавт., 2008).

До настоящего времени этиология неспецифического язвенного колита неизвестна. До конца не изучены механизмы формирования воспалительной реакции в кишечнике, приводящие к нарушению функционального состояния органа, а также защитные механизмы, ограничивающие процесс повреждения и способствующие репарации слизистой оболочки (О.А. Каншина, Н.Н. Каншин, 2002; Adler G., 2001; Sipos F. et al., 2002).

Лечение больных НЯК — одна из самых серьезных проблем в клинической гастроэнтерологии и колопроктологии. Это обусловлено необходимостью в подборе индивидуальных схем лечения для каждого пациента в зависимости от распространенности поражения, варианта течения, тяжести обострения, наличия внекишечных поражений, резистентности к лечению тем или иным препаратом (Е.А. Белоусова, 2002; М.И. Секачева, 2004; В.П. Шипулин, 2002).

В то же время, фармакотерапия НЯК должна соответствовать общепринятым стандартам, которые предполагают достижение и поддержание клинической, эндоскопической и гистологической ремиссии, уменьшение частоты осложнений заболевания и побочных эффектов используемых препаратов, улучшение качества жизни пациентов (И.Л. Халиф, 2006; Adler G., 2001; Farrel R.J. et al., 2004).

Хроническое течение НЯК, необходимость длительного лечения, а в ряде случаев, хирургического вмешательства оказывают большое влияние на качество жизни пациентов. Ограничивается физическая и трудовая активность, социальные контакты, меняется семейная и сексуальная жизнь, возникают эмоциональные и психические нарушения (Г.И. Воробьев и соавт., 2006; Dozois R.R., Kelly К.А., 2000).

Гормональная зависимость и резистентность — наиболее серьезная проблема в лечении НЯК. У этого контингента больных отмечаются наихудшие результаты консервативной терапии и самая высокая хирургическая активность. Согласно данным статистики, гормональная зависимость и резистентность формируются уже после первого курса терапии глюкокортикостероидами (ГКС) у 20-35 % больных с тяжелым течением НЯК (Г.И. Воробьев и соавт., 2003; М.Ю. Надинская, 2006; Kirsner J.B., 2004). Часто признаки резистентности и гормональной зависимости наблюдаются одновременно (В.Г. Румянцев, 2007; Г.И. Воробьев и соавт., 2006).

В последние годы значительное развитие получила гравитационная хирургия, в которой используются различные варианты цитафереза и методики экстракорпоральной иммунофармакокоррекции (ЭИФК), основанные на использовании клеток аутокрови для направленного транспорта препарата. Основной эффект клеточно-ассоциированной терапии связан с увеличением его концентрации в очаге воспаления на фоне снижения в системном кровотоке. Реакцией организма на данное воздействие является отмена гистаминвысвобождающей активности мононуклеарных клеток и активация синтеза эндогенных кортикостероидов. В свою очередь, лейкоцитаферез приводит к истощению циркулирующего пула клеток и выходу из костного мозга молодых несенсибилизированных лейкоцитов, более чувствительных к фармакологическим воздействиям (А.Н. Вельских и соавт., 2003; A.JI. Костюченко, 2003; А.И. Якубович и соавт., 2000).

Когда традиционные методы купирования острого или хронического эндотоксикоза, аутоиммунного или иммунокомплексного процессов становятся несостоятельными, клиницистами могут быть востребованы экстракорпоральные методы активной иммунокоррекции (A.JT. Костюченко, 2003; А.А. Смагин и соавт., 2004; Е.А. Стецюк и соавт., 2005). В настоящее время они используются для лечения различных аутоиммунных заболеваний.

При использовании минимальных дозировок ГКС возможно снижение гормонорезистентности и преодоление гормональной зависимости. В конечном итоге, это приводит к улучшению результатов лечения и повышению качества жизни пациентов (Ricart Е. et al., 2006; Sawada К. et al., 2005).

Таким образом, существуют веские предпосылки для лечения стероидорезистентных и стероидозависимых форм НЯК методом ЭИФК. По нашему мнению, операция ЭИФК способна качественно корригировать-иммунологические нарушения, явления хронического воспаления и эндотоксикоза при НЯК.

Целью исследования является улучшение результатов лечения стероид-зависимых и стероид-резистентных форм неспецифического язвенного колита.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику общеклинических, лабораторных показателей, эндоскопической картины у больных стероид-зависимыми и стероид-резистентными формами неспецифического язвенного колита при использовании эфферентно-клеточных технологий.

2. Провести сравнительную оценку эффективности лечения обострения заболевания у пациентов со стероид-зависимыми и стероид-резистентными формами неспецифического язвенного колита путем использования операций экстракорпоральной иммунофармакокоррекции и стандартной терапии.

3. Изучить спектр осложнений, связанных с проведением курса операций экстракорпоральной иммунофармакокоррекции, в сравнении с введением больших доз кортикостероидов и цитостатиков.

4. Оценить отдаленные результаты лечения стероид-зависимых и стероид-резистентных форм неспецифического язвенного колита после проведения курса операций экстракорпоральной иммунофармакокоррекции.

Научная новизна. В работе показана роль гравитационной хирургии в оптимизации течения НЯК. Научная новизна выражается в том, что эфферентно-клеточные технологии позволили значительно снизить дозы ГКС для лечения больных стероидозависимыми и стероидорезистентными формами НЯК за счет экстракорпорального обогащения гормонами извлеченной из периферической крови лейкоцитарной взвеси и возможности создания высокой концентрации препарата непосредственно в очаге воспаления.

Путем проведения операций ЭИФК показана возможность быстрого достижения ремиссии и сокращения частоты рецидивов у данной категории больных на фоне использования минимальных доз ГКС, что, в конечном итоге, позволяет преодолеть гормонозависимость и гормонорезистентность. В результате использования операций ЭИФК также удалось снизить дозы препаратов 5-АСК и цитостатиков, как для купирования обострения заболевания, так и для поддерживающей терапии.

Разработана рациональная схема лечения стероид-зависимых и стероид-резистентных форм НЯК с использованием модифицированных путем ЭИФК лейкоцитов.

Практическая значимость проведенных исследований состоит в том, что для клинической медицины предложен эффективный метод лечения стероид-зависимых и стероид-резистентных форм НЯК.

Обоснована возможность и целесообразность использования методов гравитационной хирургии, в частности, эфферентно-клеточных технологий для снижения доз ГКС, позволяющих достичь ремиссии у больных с данной патологией.

Разработана рациональная методика проведения ЭИФК для быстрого купирования обострения НЯК, преодоления гормонозависимости и гормонорезистентности. Для лечения больных стероид-зависимыми и стероид-резистентными формами НЯК с использованием эфферентно-клеточных технологий также разработаны оптимальные схемы приема препаратов 5-АСК и цитостатиков, предполагающие назначение этих препаратов в более низких дозах.

Практическое значение выполненной работы заключается в реальной доступности и осуществимости изложенных в ней методик и рекомендаций в клиниках, имеющих в своем составе отделения гравитационной хирургии.

Широкое внедрение разработанных принципов лечения больных стероид-зависимыми и стероид-резистентными формами НЯК позволит существенно улучшить его результаты и, несомненно, положительно скажется на качестве жизни больных.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Использование методов эфферентно-клеточных технологий в лечении больных стероид-резистентными и стероид-зависимыми формами НЯК приводит к сокращению сроков достижения ремиссии и позволяет позитивно воздействовать на клеточное, гуморальное и фагоцитарное звенья иммунитета.

2. Использование данных технологий позволяет снизить гормональную резистентность и преодолеть гормональную зависимость.

3. Проведение курса ЭИФК в лечении больных стероид-зависимыми и стероид-резистентными формами НЯК является более эффективным и безопасным по сравнению со стандартной терапией.

4. Использование метода ЭИФК для лечения больных НЯК способствует снижению частоты рецидивов и осложнений заболевания.

Внедрение результатов работы в практику здравоохранения. Основные положения диссертации внедрены в учебный процесс циклов усовершенствования по хирургии института последипломного медицинского образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Белгородский государственный университет» Федерального агентства по образованию, кафедры хирургии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Белгородский государственный университет» Федерального агентства по образованию. Результаты исследований используются в практике работы межрегионального центра колопроктологии, отделения гравитационной хирургии, отделения гастроэнтерологии ГУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа».

Апробация работы. Основные положения работы были доложены на 9-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург -Гастро-2007» (Санкт-Петербург, 2007); II съезде колопроктологов России с международным участием (Уфа, 2007); XII Центрально-Европейском конгрессе колопроктологов (Москва, 2008); 1-ой Международной конференции по торако-абдоминальной хирургии (Москва, 2008); V Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы колопроктологии: диагностика, лечение» (Минск, 2008); V, VI, VII научно - практических конференциях клинических ординаторов, интернов, молодых ученых «Актуальные вопросы современной клинической медицины» (Белгород, 2007, 2008, 2009); научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы неотложной хирургии» (Харьков, 2009); I съезде колопроктологов СНГ «Актуальные проблемы колопроктологии» (Ташкент, 2009).

Публикации. По теме планируемой диссертации опубликовано 19 научных работ, из них 2 - в журналах, входящих в перечень ВАК.

Объем и структура диссертационной работы. Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 19 рисунками, 11 таблицами. Библиографический список включает 196 работ цитируемых авторов, из них 82 отечественных и 114 зарубежных.

ВЫВОДЫ

1. Положительная динамика общеклинических, лабораторных показателей и эндоскопической картины у больных стероид-зависимыми и стероид-резистентными формами неспецифического язвенного колита при использовании для их лечения курса операций экстракорпоральной иммунофармакокоррекции свидетельствует о его эффективности для купирования обострения заболевания.

2. Несмотря на использование минимальных доз кортикостероидов при проведении операций экстракорпоральной иммунофармакокоррекции, по сравнению со стандартной терапией, у больных стероид-зависимыми и стероид-резистентными формами неспецифического язвенного колита достижение ремиссии происходит в более короткие сроки.

3. Операция экстракорпоральной иммунофармакокоррекции легко переносится больными, влечет за собой минимальное количество нежелательных явлений, таких как тошнота, головокружение, незначительное снижение АД и позволяет уменьшить риск развития осложнений, связанных с введением больших доз кортикостероидов и цитостатиков.

4. Преодоление гормональной зависимости и резистентности у пациентов с неспецифическим язвенным колитом путем использования эфферентно-клеточных технологий способствует снижению частоты рецидивов заболевания, осложнений от длительного приема кортикостероидов, дает возможность полной отмены поддерживающей терапии, что, в конечном итоге, ведет к улучшению качества жизни этой категории больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексном лечении больных НЯК рекомендуется использование методов гравитационной хирургии, в частности, эфферентно-клеточных технологий.

2. ЭИФК рекомендуется проводить с интервалом в 5 дней. Общий курс лечения должен составлять 4 операции ЭИФК, т.к. при большем их количестве происходит истощение пула клеток в периферической крови и костномозговых депо, о чем свидетельствует уменьшение толщины слоя лейкоцитарной пленки. Перед введением лейкоцитарную взвесь, обработанную 8 мг дексаметазона in vitro, необходимо инкубировать в термостате в течение 1 часа при 37° С.

3. Курс ЭИФК необходимо проводить под контролем комплексного клинико-лабораторно-инструментального обследования. При этом необходимо учитывать особенности и динамику иммунного статуса, включая клеточное, гуморальное и фагоцитарное звенья.

4. На основании проведенного исследования и полученных данных можно рекомендовать включение операций ЭИФК в схему лечения больных НЯК в следующих клинических ситуациях:

- гормон-резистентные и гормон-зависимые формы НЯК;

- наличие системных проявлений НЯК;

- частые обострения НЯК (более 2 раз в год);

- развитие осложнений гормональной терапии.

5. Возникающие побочные реакции (тошнота, головокружение, незначительное снижение АД) не носят тяжелого характера, являются транзиторными и не требуют отмены проводимого курса ЭИФК.