Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Роль гомоцистеина в формировании ишемической болезни сердца у мужчин трудоспособного возраста

На правах рукописи

СОСИНА Ольга Юрьевна

РОЛЬ ГОМОЦИСТЕИНА В ФОРМИРОВАНИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У МУЖЧИН ТРУДОСПОСОБНОГО ВОЗРАСТА

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Смоленск-2010

003492237

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ

Научный руководитель —

доктор медицинских наук доцент Козырев Олег Анатольевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор доктор медицинских наук доцент

Подпалов Владислав Павлович Хозяинова Наталья Юрьевна

Ведущая организация - Курский государственный медицинский университет

Защита состоится « /У » Л'С'О/?2010 г. в ^ часов на заседании диссертационного совета Д 208.097.01 при ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ по адресу 214019, г. Смоленск, ул. Крупской, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан « ' ' » 2010 г.

//

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Л. В. Тихонова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Заболевания сердечно-сосудистой системы (ССЗ) прочно держат первенство в структуре заболеваемости, швалидизации и смертности во многих странах мира (T.J. Wang, 2006, Jr. S.C. Smith, 2006), а в России Распространенность ССЗ принимает характер эпидемии (Р.Г. Оганов и соавт., 2007, Н.Л. Кардаков, 2007), на их долю приходится более половины общей смертности (Р.Г. Оганов и соавт., 2003). При этом ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается одним га самых тяжелых по течению и последствиям заболеваний и, несмотря на многочисленные инвестиции в ее профилактику и лечение не только в нашей стране, но и во всем мире, продолжает занимать лидирующие позиции в структуре заболеваемости, »швалидизации и смертности населения (Р.Г. Оганов и соавт., 2003).

Настораживает «омоложение» ИБС, в последние годы этой болезни подвержены не только люди старшего возраста, но и трудоспособная часть населения: контингент среднего и даже молодого возраста, особенно мужчины (Р.Г. Оганов, 2004, АЛ. Комаров и соавт., 2004). Развитие ССЗ является не только трагедией для каждого человека, но и приводит к выраженному социально-экономическому ущербу в результате значительных расходов на лечение и реабилитацию больных. Все это диктует исключительную важность мероприятий по профилактике, раннему выявлению и адекватному лечению ССЗ.

За последние десятилетия большое количество экспериментальных и клинических исследований было направлено на изучение патогенеза, повышение эффективности лечения и разработку новых методов профилактики ИБС. Научной концепцией профилактики ССЗ остается концепция факторов риска (ФР), под которыми понимают факторы, связанные с развитием и прогрессированием заболевания (H.A. Грацианский, 2004, Ю.А. Карпов, 2003). Своевременное выявление и устранение ФР ИБС составляют одно из решений проблемы заболеваемости сердечнососудистой патологией. В последние годы расширились представления о ФР ИБС, и наряду с хорошо известными причинами, в настоящее время как один из возможных предикторов ИБС рассматривается гипергомоцистеинемия (ГГЦ) (R.C. Pasternak и соавт., 1996).

Основой патогенеза всех форм ИБС является атеросклероз и тромбоз коронарных артерий (Д.М. Аронов, 2000, С.Ю. Марцинкевич, 2004). Со второй половины 90-х годов XX века появилось большое количество исследований, в которых показана связь между заболеваемостью атеросклерозом, инфарктами, инсультами, стенокардией, артериальным и венозным тромбозом и высоким уровнем гомоци-сгеина (ГЦ) в крови (Г.И. Сидоренко и соавт., 2002, И.В. Зорилова, 2005). Более того, в экспериментальных исследованиях было выявлено, что ГЦ оказывает повреждающее действие на структуру стенки сосудов и функцию эндотелия, нарушает со-судодвигательную регуляцию и ангикоагулянтные свойства эндотелия (М.А. Hoffman и соавт., 2001), а эндотелиальная дисфункция (ЭД) является ранним этапом в развитии атеросклероза (И.В. Воскобой и соавт., 2002). Кроме этого, ГТЦ стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток (С. Chen и соавт., 2000), что является одним из механизмов формирования атеросклеротической бляшки. В исследовании, проведенном C.J. Boushey и соавт. в 1995 г., показано, что увеличение содер-

жания ГЦ плазмы крови на каждые 5 мкмоль/л повышает риск развития ИБС в 1,61,8 раз.

Однако, несмотря на множество исследований, посвященных ГТЦ, результаты их во многом противоречивы, поэтому требуется проведение дальнейших исследований по изучению связи уровня ГЦ плазмы крови и тяжестью течения ИБС. Отсутствуют клинические работы, посвященные комплексной оценке функции эндотелия, степени атеросклеротического поражения периферических артерий при ИБС в зависимости от концентрации ГЦ плазмы крови. Остается актуальным выявление региональных особенностей частоты и степени ГТЦ, как возможного ФР ИБС. с целью эффективной первичной и вторичной профилактики ССЗ.

Цель работы — выявить влияние уровня гомоцистеина плазмы крови на формирование ишемической болезни сердца у мужчин трудоспособного возраста.

Задачи исследования:

1. Изучить уровни гомоцистеина в плазме крови у мужчин трудоспособного возраста с клиническими проявлениями ИБС.

2. Оценить взаимосвязь гомоцистеина плазмы крови с общепринятыми факторами риска ИБС (артериальная гипертензия, курение, ожирение, злоупотребление алкоголем, малоподвижный образ жизни, нарушенная толерантность к углеводам).

3. Оценить связь уровня гомоцистеина с особенностями липидограммы у мужчин трудоспособного возраста.

4. Изучить связь уровня гомоцистеина с толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий и эндотелиальной дисфункцией у мужчин трудоспособного возраста с клиническими проявлениями ИБС.

5. Изучить связь концентрации гомоцистеина с проявлениями метаболического синдрома у мужчин трудоспособного возраста с клиническими проявлениями ИБС.

6. Определить связь уровня гомоцистеина плазмы крови с клиническими формами ишемической болезни сердца у мужчин трудоспособного возраста.

Научная новизна исследования:

Впервые выявлена более частая встречаемость гипергомоцистеинемии у мужчин трудоспособного возраста с нестабильной стенокардией по сравнению со стабильной стенокардией напряжения.

Впервые проведена комплексная оценка биохимических и инструментальных показателей атеросклеротического процесса у мужчин трудоспособного возраста с ГГЦ.

Показано, что у мужчин трудоспособного возраста с гипергомоцистеинемией чаще выявляются атеросклеротические изменения периферических артерий и эн-дотелиальная дисфункция по сравнению с данным контингентом с нормальной концентрацией гомоцистеина плазмы крови.

Установлено, что у лиц с ГГЦ определяется значительное атеросклеротиче-ское поражение сонных артерий и тяжелое нарушение эндотелий-зависимой вазо-дилатации, проявляющееся не только снижением показателя ЭЗВД плечевой артерии, но и развитием вазоконстрикгорной реакции.

Впервые были определены и проанализированы концентрации ГЦ плазмы крови у пациентов с метаболическим синдромом, взаимосвязь ГГЦ с уровнями глюкозы, инсулина, лептина и индекса инсулинорезистентности.

Практическая значимость работы

Определение концентрации гомоцистеина плазмы крови у больных с ишеми-ческой болезнью сердца и у лиц с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний позволяет индивидуализировать ведение пациентов и уточнить прогноз.

Использование ультразвукового дуплексного сканирования сонных артерий и определение вазодилатирующей функции эндотелия на модели плечевой артерии у мужчин трудоспособного возраста с ГГЦ дает возможность более точной, своевременной диагностики и коррекции самых ранних атеросклероти-ческих изменений.

Положения, выносимые на защиту

1. Гипергомоцистеинемия — частое нарушение обмена аминокислот у мужчин трудоспособного возраста с ИБС, встречающееся независимо от традиционных факторов риска, в том числе от пшерхолестеринемии.

2. У мужчин с гипергомоцистеинемией, даже без клинических проявлений ИБС, чаще выявляются атеросклеротические изменения периферических артерий и эндо-телиальная дисфункция по сравнению с лицами с нормальным уровнем гомоцистеина плазмы крови.

3. Гипергомоцистеинемия одинаково часто встречается как у лиц с метаболическим синдромом, так и у мужчин без него, и не связана с его критериями.

Внедрение результатов в практику

Полученные результаты используются в работе отделений неотложной кардиологии №1 и №2 МЛПУ «Клиническая больница скорой медицинской помощи» г. Смоленска, а также в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии Смоленской государственной медицинской академии. Ультразвуковое дуплексное сканирование сонных артерий и методика определения эндотелиальной дисфункции на модели плечевой артерии внедрены в отделениях терапии НУЗ «Отделенческая больница ОАО «Российские железные дороги» на станции Смоленск.

Апробация работы

Результаты исследования доложены на конференции «Новые технологии в медицине и оздоровлении населения» (2006 г., Смоленск), 35-й и 36-й конференциях молодых ученых СГМА (2007, 2008 гт.), XXVII межобластной научно-практической конференции терапевтов центрального региона России (2006 г., г. Смоленск), на XXIX межобластной научно-практической конференции врачей-терапевтов (2008 г., г. Смоленск).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 статей, из них 4 в центральной печати, втом числе 1 публикация в журнале действующего «Перечня... ВАК».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах, состоит из введения, четырех глав: «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Результаты собственных исследований», «Обсуждение результатов исследования», выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 17 рисунками, содержит 21 таблицу. Список литературы включает 276 работ, из них 81 отечественная и 195 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования, использованные в работе

Работа выполнена в 2006-2008 гг. на кафедре терапии педиатрического и стоматологического факультетов (зав. — д. м. н. O.A. Козырев) ГОУ ВПО СГМА (ректор — профессор В.Г. Плешков) на базе отделения терапии №1 (зав. — A.C. Собянина) НУЗ «Отделенческая больница на станции Смоленск ОАО «Российские Железные Дороги» (главный врач — В.В. Фроленков), отделения неотложной кардиологии №1 (зав. — А.Г. Пашков) МЛПУ «Клиническая больница скорой медицинской помощи» (главный врач — В.К. Фомин), МЛПУ «Поликлиника №6» (главный врач — О.В. Лебедева) г. Смоленска.

Лабораторные методы исследования выполнены на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории Смоленской государственной медицинской академии (зав. — ст. н. с. Г.Н. Федоров).

Представлены материалы обследований 62 мужчин в возрасте от 40 до 60 лет (средний возраст — 52,95 лет) с ИБС, из которых у 26 мужчин была диагностирована нестабильная стенокардия (НС) (1-я группа) и у 36 мужчин — стабильная стенокардия напряжения (ССН) I-Ш ФК (2-я группа). Контрольную группу (3-я группа) составили 20 мужчин в возрасте от 40 до 60 лет (средний возраст — 50,45 лет) без клинических проявлений ИБС, проходивших плановую диспансеризацию в МЛПУ Поликлиника№6.

Клинические диагнозы НС и ССН были подтверждены типичной клинической картиной, данными лабораторных методов исследования (общего и биохимического анализов крови) и электрокардиографическим исследованием. Кроме того, у части больных были ранее проведены функциональные нагрузочные пробы (ве-лоэргометрия или чреспищеводная электростимуляция).

Обследуемые группы были сопоставимы по возрасту и сопутствующим заболеваниям, которые у всех обследованных находились в фазе ремиссии, не оказывали существенного влияния на общее состояние больных, не требовали назначения лекарственных препаратов.

Критериями исключения служили заболевания, которые, исходя из литературных данных, могут приводил, к нарушениям обмена ГЦ и, как следствие, к повышению концентрации ГЦ плазмы крови: хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет, В,2-дефицитная анемия, острые периоды ИМ и инсульта, лейкозы, псориаз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, гнойно-некротические заболевания. Из исследования исключались и пациенты, принимавшие лекарственные препараты, ведущие (по литературным данным) к изменению (увеличению и снижению) содержания ГЦ плазмы крови: метотрексат, сульфасала-зин, фенитоин, циклоспорин, ниацин, теофиллин, омепразол, метформин, витамины Bi2, Bô,Bi и фолиевая кислота.

Все больные ИБС получали терапию согласно Российским и международным стандартам: ß-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антиагреганты, антагонисты кальция, нитраты постоянно или по требованию. Препараты, нормализующие липидный обмен, на момент исследования пациенты не получали.

По дизайну выполненная работа является одномоментным открытым исследованием.

У всех респондентов помимо общеклинического (сбор жалоб, анамнеза, осмотр, пальпация, перкуссия, аускультация), лабораторного (общий анализ крови, глюкоза, креатинин, мочевина крови) и электрокардиографического обследований были исследованы показатели липидограммы, уровень ГЦ плазмы крови, тест толерантности к углеводам (ТТУ), инсулин и лептн, проведено ультразвуковое дуплексное сканирование сонных артерий, функциональная проба с реактивной гиперемией (РГ) плечевой артерии (ПА) для определения вазодилатирующей функции эндотелия.

Взятие образцов крови осуществлялось натощак (10-12 часов голодания) из локтевой вены в положении пациента сидя. В образцах плазмы крови определялся общий ГЦ методом иммуноферментного анализа с помощью тест-системы фирмы Axis (Швейцария). В норме у взрослых людей уровень ГЦ должен быть меньше 15 мкмоль/л. ГТЦ диагностируют при превышении уровня ГЦ выше 15 мкмоль/л. При концентрации ГЦ в плазме крови 15-30 мкмоль/л степень ГГЦ считают умеренной, 30-100 мкмоль/л — промежуточной, или средней, выше 100 —тяжелой (S.S. Kang, 1992).

Определялись уровни ОХ, триглицеридов (ТГ), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и коэффициент атерогенности (КА). Концентрация ОХ определялась ферментативным методом с помощью набора НОВОХОЛ (Россия) и микроколориметра МКМФ-02 с длиной волны 515 нм. Концентрация ЛПВП определялась ферментативным методом с помощью набора ЛВП-ХОЛЕСТЕРИН-НОВО (Россия) и микроколориметра МКМФ-02 с длиной волны 515 нм. Содержание ТГ определялось энзиматическим колориметрическим методом с помощью микроколориметра МКМФ-02 с длиной волны 515 нм. Уровень ЛПНП определялся как разность ОХ и ЛПВП. Концентрация ЛПОНП определялась отношением ТГ к 2,2. Коэффициент атерогенности определялся по формуле:

КА = (холестерин ЛПНП + холестерин ЛПОНП) / холестерин ЛПВП.

Концентрация глюкозы плазмы крови определялась глюкозооксидазным методом с помощью набора НОВОГЛЮК-К.М (Россия) и микроколориметра МКМФ-02 с длиной волны 515 им. После взятия образца крови обследуемые принимали внутрь 75 г сухой глюкозы, разведенной водой до 200 г, и определение уровня глюкозы проводилось еще дважды: через 1 и 2 часа после нагрузки по вышеописанному методу.

Инсулин и лептин определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа в плазме крови с помощью диагностических наборов DRG-Техсистема (США). Концентрацию инсулина повторно определяли через 2 часа после нагрузки 75 г. глюкозы.

Для оценки степени резистентности к инсулину использовалась малая модель гомеостаза (Homeostasis Model Assessment-HOMA) с определением показателя HOMA-R, косвенно отражающего степень чувствительности к инсулину и вычисляемого по формуле: HOMA-R = (уровень гликемии натощак [ммоль/л] х уровень инсулина натощак [мЕД/мл])/ 22,5.

Метаболический синдром (МС) определяли с помощью критериев, разработанных экспертами ВНОК. При обнаружении у пациента центрального ожирения и двух любых дополнительных признаков устанавливался диагноз МС. Абдоминальный тип ожирения определяли при превышении окружности талии более 94 см. К дополнительным критериям относятся:

- артериальная гипертензия (АГ);

- повышение уровня ТГ>1,7 ммоль/л;

- снижение концентрации ЛПВП <1,0 ммоль/л;

- повышение уровня ЛПНП>3,0 ммоль/л;

- гипергликемия натощак;

- нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) (содержание глюкозы плазмы крови через 2 часа после нагрузки глюкозой составляет 7,8-11,1 ммоль/л).

С целью выявления атеросклеротического процесса было выполнено дуплексное сканирование сонных артерий и исследование эндотелий-зависимой вазо-дилатации (ЭЗВД) с помощью пробы реактивной гиперемии на модели ПА на аппарате Philips EnVisor (США) линейным датчиком с ультрашироким диапазоном частот (5-12 МГц). Исследование сонных артерий проводилось в трех ультразвуковых режимах: В-режиме, догшеровском импульсно-волновом и режиме цветового доплеровского картирования. При обследовании оценивали характер хода сонных артерий — наличие деформаций, изгибов, состояние сосудистой стенки (эхоген-ность, эхоструктура), толщину комплекса интима-медиа (КИМ), наличие атеро-склеротических бляшек (АСБ), оценивалась их локализация, протяженность, характер поверхности и степень сужения просвета, скорость кровотока в систолу и диастолу.

Всем пациентам проводилось исследование ЭЗВД с помощью ультразвукового сканирования и доплерографии кровотока в ПА по методике, предложенной D.S. Celermajer в 1992 году. Обследование проводилось в утренние часы (с 800 до Ю00), строго натощак, на фоне временной отмены (в течение 12 часов) лекарственных препаратов, активно влияющих на эндотелий, и курения. Исследование выполняли в положении пациента лежа на спине после 15-20 минут отдыха. Измерение диаметра ПА и скорости кровотока проводили по записи. Изменения диаметра ПА

в ответ на увеличение кровотока при пробе с реактивной гиперемией фиксировали в двухмерном ультразвуковом режиме. ЭЗВД рассчитывалась как разность между диаметром ПА через 60 секунд после декомпрессии и в исходном состоянии, отнесенная к исходному диаметру сосуда. Значения ЭЗВД менее 8% считались патологическими. В режиме импульсной доплерографии проводилось измерение пиковой систолической скорости кровотока. Реактивная гиперемия рассчитывалась как разность между пиковой систолической скоростью кровотока после декомпрессии и в покое, отнесенная к исходному значению пиковой систолической скорости кровотока в ПА.

Статистическая обработка результатов исследования

Статистический анализ проводился на персональном компьютере. Обработку результатов начинали с определения характера распределения переменных (С. Гланц, 1999). В случае нормального распределения применялись параметрические критерии: критерий Стьюдента, коэффициент корреляции Пирсона (г) для определения связи между переменными. При распределении, отличающемся от нормального, использовались непараметрические критерии хи-квадрат, Манн-Уитни, Колмогорова-Смирнова, Краскелла-Уоллиса, а также коэффициент ранговой корреляции Спирмена (R). Различия групп по частоте выявления признака оценивали в таблицах сопряженности 2x2 с помощью теста хи-квадрат с коррекцией по Yates. Результаты были представлены в виде М±т. Использовались следующие уровни значимости различий: р<0,05; р<0,01; р<0,001.

Резул ътаты исследования и их обсуждение

В последние годы в России происходит прогрессирующий рост заболеваемости и смертности от ИБС среди лиц трудоспособного возраста, особенно у мужчин (H.JI. Кардаков, 2007; Р.Г. Оганов, 2004; И.В. Самородская, 2005). Стратегические задачи лечения больных ИБС должны решаться в рамках программ вторичной профилактики. Точкой приложения ее компонентов являются ФР, лежащие в основе атеросклеротического поражения артерий. В многочисленных исследованиях уже доказано влияние основных факторов риска ИБС таких, как мужской пол, возраст, артериальная гипертония, гиперлипидемия, курение, избыточный вес, сахарный диабет, гиподинамия и неблагоприятная наследственность по ССЗ, на прогрес-сирование атеросклеротического процесса (Т.В. Камышова, 2003, Д.В. Преображенский, 2007). Однако, в 25-50% случаев ранней ИБС отсутствуют любые из общеизвестных ФР. В 1996 г. в числе ряда других возможных ФР была признана ГГЦ (R.C. Pasternak и соавт., 1996). По мнению ряда специалистов изучение ГГЦ имеет чрезвычайно важное значение, поскольку позволяет разработать принципиально новые подходы к профилактике и терапии атеротромботических заболеваний (Г.И. Сидоренко и соавт., 2001, В.М. Шмелева, 2002).

В нашем исследовании ГГЦ (уровень ГЦ плазмы крови >15 мкмолъ/л) была выявлена у 30 из 82 обследованных мужчин, то» составило 36,6%. При этом ГГЦ наблюдалась у 4 респондентов контрольной группы (20%) и у 26 пациентов с ИБС — в 42% случаев (р<0,01). Полученные результаты сопоставимы с данными Г.И. Костюченко, 2004 г., однако, в Европе (A. Andersson, 1992 и S. Kang, 1992) частота ГТЦ составляет 5-7% в общей популяции. Данные различия, вероятно, обуславли-

ваются более высоким уровнем жизни и развитой пропагандой здорового образа жизни в европейских странах, а соответственно более высоким потреблением в пищу продуктов, содержащих витамины группы В и фолиевую кислоту, а также пищевых добавок. Кроме того, возможна различная частота генетических аномалий ферментов, участвующих в обмене ГЦ.

В контрольной группе ГГЦ была обнаружена у 4 обследованных (20%), причем уровень ГЦ у них находился в пределах умеренной ГТЦ, т.е. содержание ГЦ плазмы крови не превышало 30 мкмоль/л. В группе больных НС ГГЦ была выявлена более, чем у половины обследованных (61,5%), при этом количество мужчин с ГГЦ в 3 раза превысило число респондентов с ГГЦ в контрольной группе. Кроме того, в отличие от 3-й группы в 1-й встречалась как умеренная (30,75%), так и средней тяжести (30,75%) ГГЦ. У пациентов 2-й группы повышенные значения ГЦ плазмы крови наблюдались у 10 обследованных (27,8%), что выше, чем в контрольной группе, но ниже, чем у больных 1-й группы. Умеренная ГТЦ была обнаружена у 5,6% обследованных пациентов со ССН. а средней тяжести — у 22,2%. Однако, достоверные различия были выявлены между частотой ГГЦ только при сравнении респондентов контрольной группы и пациентов с НС, а также между больными НС и ССН. Статистически значимой разницы между частотой ГТЦ у лиц контрольной группы и пациентов со ССН не обнаружено. Различий в распределении уровней ГЦ плазмы крови (степеней тяжести ГИД) между 1-й и 2-й группами не было выявлено. В контрольной группе все респонденты с ГТЦ находились в пределах значений умеренной ГТЦ, средней тяжести ГТЦ не регистрировалась.

Распределение концентраций ГТД в исследованной выборке отличалось от Гауссова и имело сдвиг вправо в сторону более высоких концентраций, что соответствует данным Р. ие1апс1,1993 г. Анализ показал, что у больных ИБС концентрация ГЦ плазмы крови была достоверно выше и составила 11,525 мкмоль/л, что на 22% превышало среднее значение в контрольной группе (9,45 мкмоль/л). Определенный практический интерес представляет проведенный анализ значений концентраций ГЦ плазмы крови в зависимости от формы ИБС. В большинстве исследований наблюдались либо пациенты с инфарктом миокарда, либо не проводилось деление ИБС на формы. В нашей работе у лиц контрольной группы медиана концентрации ГЦ плазмы крови составила 9,45 мкмоль/л, у мужчин со ССН — 9,55 мкмоль/л, у лиц е НС -— 15,5 мкмоль/л. С одной стороны, не было обнаружено статистически достоверной разницы между содержанием ГЦ в плазме крови у мужчин без проявлений ИБС и лиц со ССН. Однако, что более существенно, нами были выявлены отличия среднего уровня ГЦ плазмы крови больных НС по сравнению как с респондентами контрольной группы, так и пациентами со ССН. Эти результаты могут свидетельствовать о возможной дестабилизации течения ИБС и возможном переходе ССН в НС с увеличением уровня ГЦ плазмы крови. Кроме того, уровень ГЦ у пациентов с НС превышал нормальные значения концентрации ГЦ плазмы крови, соответствуя ГТЦ, и, таким образом, при обнаружении ГТЦ необходимо более пристальное наблюдение за пациентом во избежание пропуска утяжеления течения ИБС, возможно более «агрессивное» лечение.

Представляет интерес и концентрация ГЦ плазмы крови у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, в сравнении с лицами, не имеющими постинфаркгный кардиосклероз. Среди больных с НС семь мужчин (26,9%) ранее перенесли ин-

фаркг миокарда, во 2-ой группе у 14 пациентов (38,9%) в анамнезе был инфаркт миокарда. Таким образом, 21 респондент (25,6%) из всех обследованных имеют постинфарктный кардиосклероз, а 61 пациент (74,4%) не переносили инфаркт миокарда. Мы сравнили концентрации ГЦ у данных категорий респондентов. Диапазоны концентраций ГЦ не отличались друг от друга, медианные значения составили 9,9 мкмоль/л у пациентов, перенесших ранее инфаркт миокарда, и 11,35 мкмоль/л — у респондентов без инфаркта миокарда в анамнезе, различия недостоверны (р>0,05). Этот результат важен для понимания причинно-следственных связей ГГЦ, поскольку до современного момента продолжаются споры, является ГГЦ причиной или следствием ИБС. Исследования, проведенные в острый период инфаркта миокарда, показали большую концентрацию ГЦ плазмы крови у интересующего контингента по сравнению со здоровыми лицами (V/. Egerton и соавт., 1996), однако в постинфарктаом периоде сравнения не проводились. В нашей работе не было обнаружено различий между медианами уровней ГЦ у пациентов с постинфаркгным кардиосклерозом и без инфаркта миокарда в анамнезе. С учетом более высокого уровня ГЦ плазмы крови у пациентов с острым инфарктом миокарда и такого же у лиц с постинфаркгным кардиосклерозом по сравнению с мужчинами без проявлений ИБС можно сделать вывод о том, что ГТЦ скорее является причиной нежели следствием ИБС.

Уже ни у кого не возникает сомнений, что ИБС является полиэтиологическим заболеванием. У большинства госпитализированных пациентов имеется несколько ФР. Одной из важных задач нашего исследования явилась оценка взаимосвязи уровней ГЦ плазмы крови и традиционных факторов риска ИБС. Проведенный нами анализ показал, что все обследованные имели факторы риска ИБС, при этом в основном доминировали ГХС (74%), гиподинамия (74%), отягощенная наследственность (71%). Более половины респондентов страдали АГ (61%) и имели избыток массы тела (57%). Наиболее часто регистрировалось сочетание факторов риска, преобладала комбинация ГХС, гиподинамии, АГ.

Прежде всего, исследователей интересует, существует ли связь между ГЦ и основным фактором риска ИБС — холестерином. Нами проанализированы у обследованных респондентов уровни ОХ, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП и ТГ и их корреляция с концентрацией ГЦ плазмы крови. Среднее значение ОХ в группе пациентов с НС составило 6,34±1,28 моль/л, что выше, чем у пациентов 2-й группы — 6,00±1,07 моль/л и у лиц контрольной группы — 5,07±0,77 моль/л. Таким образом, в пределах нормальных значений средний уровень ОХ находился только у лиц контрольной группы. Достоверно ниже концентрация ОХ была в 3-й группе, при этом разница наблюдается между 1-й и 3-й и 2-й и 3-й группами. Обнаружены также достоверные различия уровня ЛПНП в группах больных НС и ССН по сравнению с контрольной (в контроле значение ЛПНП меньше), тогда как разницы между 1-й и 2-й группами выявлено не было. Но при этом средние концентрации ЛПНП оставались во всех группах в пределах нормальных границ. В остальных показателях липидо-граммы статистически значимой разницы между группами определено не было, и они также находились в диапазоне нормальных значений. В результате проведенного анализа не обнаружено связи между показателями липидограммы и уровнем ГЦ плазмы крови.

Нами была проанализирована частота встречаемости ГГЦ у респондентов с ГХС и пациентов с нормальными показателями липидограммы. ГГЦ определялась у 34% лиц с ГХС и у 43% респондентов без ГХС, однако данные различия недостоверны (р>0,05).

Таким образом, отсутствие связи между показателями липидограммы и уровнем ГЦ плазмы крови свидетельствует в пользу ГЦ как самостоятельного ФР ИБС.

Одйим из вайсных ФР ИБС является нарушение углеводного обмена, проявляющееся СД и НТГ. Пациенты с СД из исследования исключались. НТГ было выявлено у 11-и из всех обследованных респондентов (13,4%): у 3-х больных 1-й группы (11,5%), 6-и пациентов 2-й группы (16,5%) и у 2-х — из конлрольной (10%). Различия между группами недостоверны (р>0,05). У лиц с НТГ повышенная концентрация ГЦ плазмы крови встречалась у 2 человек (18%), а у респондентов без НТГ — у 28 (39%), однако различия недостоверны. Нами была проанализирована и частота встречаемости НТГ у лиц с ГГЦ и без нее, но достоверных различий обнаружено не было. Кроме того, не было выявлено и отличий между значением медиан концентраций ГЦ плазмы крови у пациентов с выявленной НТГ и нормальными показателями углеводного обмена.

Большинство иностранных ученых отмечают повышение концентрации ГЦ у курящих, чего не обнаружено в нашей работе. Возможно, это связано с широким распространением курения в России, в том числе в общественных местах, что обуславливает наличие «пассивного курения».

Проведенный анализ показал отсутствие взаимосвязи концентраций ГЦ плазмы крови и распространенности ГГЦ и с другими ФР ИБС, такими, как АГ, гиподинамия, злоупотребление алкоголем, отягощенная в отношении ИБС наследственность и избыток массы тела. Нами не выявлено связи между ними и ГГЦ.

Таким образом, мы не обнаружили взаимосвязи между концентрацией ГЦ плазмы и традиционными факторами риска ИБС, что может говорить о ГГЦ как независимом, несвязанном с другими ФР предикторе развития ИБС.

Представляет интерес зависимость концентраций ГЦ от тех факторов, которые упоминаются в литературе как причины ГТЦ: курение, регулярное употребление кофе, злоупотребление алкоголем, избыточная масса тела, малоподвижный образ жизни, нерациональное, бедное витаминами питание. Большинство из вышеперечисленных факторов также относятся к ФР ИБС и были рассмотрены нами ранее. Проведенный анализ свидетельствует об отсутствии взаимосвязи между ГТЦ и несбалансированным питанием и регулярным употреблением в пищу кофе. Встречаемость ГГЦ у респондентов с перечисленными особенностями в питании и у лиц без данных пристрастий статистически не отличалась, также как и уровни ГЦ плазмы крови. Отсутствие связи между регулярным употреблением кофе и ГТЦ возможно связано с тем, что в нашем исследовании максимальный прием крепкого кофе составил 5 чашек в день, а в проведенных исследованиях потребление кофе, приводящее к повышению концентрации ГЦ, превышало 6-9 чашек в день.

В основе патогенеза ИБС лежит атеросклероз коронарных артерий. В последние годы появились данные о наличии тесной корреляционной связи между атеросклеротическим поражением коронарных и сонных артерий, поэтому выявление атеросклеротических бляшек в сонных артериях является косвенным призна-

ком наличия бляшек и в коронарных артериях (Б. На11сг51аш, 2004; К. Зогегаеп, 1995; С.А. Гаман, 2005).

Последние исследования показали наличие признаков атеросклеротического поражения сосудов даже у практически здоровых людей, особенно мужчин (И. Сидлина, 2003, АЛ. Комаров, 2004). По данным АЛ. Комарова у 20,1% мужчин в возрасте от 50 до 59 лет были отмечены атеросклеротические изменения сонных артерий. Наша работа в целом подтверждает эти данные: в контрольной группе были выявлены признаки атеросклеротического поражения у 20% мужчин, при этом АСБ были обнаружены только у 5%, а у 15% наблюдались ранние атеросклеротические изменения в виде изолированного утолщения КИМ.

При изучении указанных артерий у 65% больных ИБС выявлялись атеросклеротические изменения в виде изолированного утолщения КИМ (24%) и наличия АСБ на фоне или без утолщения КИМ (41%), тогда как в контроле атероскле-ротическое поражение бьшо обнаружено только у 20% (р<0,001) — утолщение КИМ в 15% и атеросклеротические бляшки в 5% случаев.

Анализ результатов исследования показал достоверно большую встречаемость признаков атеросклеротического процесса сонных артерий у больных ИБС, которые регистрировались у 65% данного контингента, т. е. в 3 раза чаще, чем в контрольной группе. При этом наблюдались различия и между группами: атеросклеротические изменения наиболее часто выявлялись у пациентов с НС (81%), у больных ССН регистрировались в 53% случаев, реже всего у мужчин контрольной группы (20%). В ходе исследования выявлено, что существуют достоверные отличия в наличии АСБ у лиц с ИБС (41%) и без нее (5%), при этом они чаще регистрировались у пациентов с НС — у 62%, а у мужчин со ССН — в 25% случаев. Важным критерием проявлений атеросклероза являются его наиболее ранние признаки в виде утолщения КИМ. В нашем исследовании не бьшо выявлено различий в частоте их встречаемости. Однако, количественное определение толщины КИМ показало достоверные различия между лицами контрольной группы и мужчинами с НС (табл. 1).

Таблица 1

Толщина комплекса интима-медиа в группах респондентов с нестабильной стенокардией, стабильной стенокардией напряжения, контрольной (М±т)_

Группа обследованных Толщина КИМ в общей сонной артерии, мм ,

Справа Слева

1-я группа (п=26) 1,009±0,040 1,014±0,040

2-я группа (п=36) 0,941±0,030 0,958±0,030

3-я группа (п=20) 0,836±0,050* 0,846±0,050*

Примечание: Разница между 1-й и 3-й группами: * — р<0,05

В ходе исследования перед нами стояла задача оценить проявления атеросклероза у лиц с ГГЦ. Полученные данные выявили следующие особенности:

- наблюдается статистически достоверная разница между частотой выявленных признаков атеросклероза у респондентов с ГГЦ (73%) и нормальным значением ГЦ плазмы крови (42%) (р<0,01);

- из обнаруженных атеросклеротических изменений в обследованных артериях у респондентов с ГТЦ в 2,5 раза чаще встречались АСБ (53%), и одинаково часто регистрировалось утолщение КИМ (20%) по сравнению с пациентами с нормальной концентрацией ГЦ плазмы крови.

Но при анализе величины КИМ (табл. 2) было обнаружено ее достоверное увеличение в группе пациентов с ГГЦ по сравнению с мужчинами без ГГЦ. Полученные данные могут свидетельствовать о наличии в группе лиц без проявлений ИБС, но с ГГЦ доклинической стадии атеросклероза.

Таблица 2

Толщина комплекса интима-медиа в группах респондентов с гипергомоцистеине-мией и нормальной концентрацией гомоцистеина плазмы крови (М±т)

Уровень ГЦ Толщина КИМ в общей сонной артерии, мм /

Справа Слева

Норма 0,800±0,012 0,801 ±0,02

: ГГЦ 1,249±0,15*** 1,201±0,015***

Примечание: *** — р<0,001

На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что достоверные различия в частоте признаков атеросклеротического поражения периферических артерий, выявленных нами с помощью УЗИ у респондентов с ГТЦ и без нее, подтверждают гипотезу о влиянии ГЦ на развитие атеросклероза. Кроме того, выявление у практически здорового пациента без признаков ИБС повышенного уровня ГЦ плазмы крови дает основания отнести его к группе риска по развитию ИБС и начать профилактику данного заболевания.

В последние годы считается, что важную, возможно, ведущую роль в развитии и прогрессировании атеросклероза играет ЭД (В.И. Бувальцев, 2001, Ю.В. Белоусов и соавт., 2004). Она предшествует формированию атеромы, способствует дестабилизации АСБ, приводящей к разрыву бляшки, формированию тромба на ее поверхности, частичной или полной окклюзии сосуда и развитию коронарных катастроф (О.Д. Остроумова и соавт., 2005, В.И. Бувальцев, 2001; С.Д. Маянская, 2001). Наиболее ранним ее проявлением является нарушение ЭЗВД (В.И. Покровский, 2005, В.И. Бувальцев, 2002), которое можно обнаружить с помощью пробы реактивной гиперемии на модели плечевой артерии. По последним данным существует тесная взаимосвязь ЭД коронарных и плечевых артерий (P.O. Bonetti и соавт., 2003), а ЭД является системным процессом, который не зависит от наличия атеросклеротического поражения в данной артерии (A. Uehata и соавт., 1993).

В нашем исследовании ЭД в контрольной группе встречалась в 15% случаев: у 10% — уменьшение дилатации, у 5% — парадоксальная вазоконстрикторная реакция. Средний показатель ЭЗВД у респондентов без проявлений ИБС составил 10,153± 1,368%, что соответствует нормальным значениям. Эндотелиальная дисфункция регистрироваласть у 65,4% больных ИБС: у 80,8% пациентов с НС и у 50% — со ССН. Снижение ЭЗВД наблюдалось у 53,9% мужчин с НС и у 33,3% —

со ССН, а парадоксальная вазоконстрикция — у 28,9% и 16,7% соответственно. Таким образом, были выявлены достоверные различия, как между практически здоровыми лицами и мужчинами с ИБС, так и между больными со ССН и НС и контрольной группой. Средние значения ЭЗВД составили 5,924±1,020% у пациентов со ССН и 3,480±1,200% — у респондентов с НС, которые меньше как физиологической величины, так и показателей контрольной группы. Представленные данные подтверждают предположения о том, что ЭД является не только наиболее ранней фазой повреждения сосуда, но и способствует дестабилизации течения ИБС.

В литературе встречаются подтверждения патологического влияния на эндотелий ГЦ in vitro, но практически отсутствуют данные об ЭЗВД in vivo у лиц с ГГЦ.

Анализ полученных данных показал, что величины ЭЗВД у пациентов с ГГЦ находились в диапазоне от -14,8 до +19%, а у мужчин с нормальным уровнем ГЦ колебались от -5,6 до +20,0%. Медианные значения ЭЗВД составили 5,2% у респондентов с ГГЦ и 8,65% — у лиц без нее, различия статистически значимы (р<0,05). Таким образом, у пациентов с ГГЦ значение эндотелий-зависимой вазо-дилатации было меньше физиологической величины, тогда как у респондентов с нормальной концентрацией ГЦ плазмы крови медиана ЭЗВД находится в диапазоне нормальных значений.

Наше исследование показало и достоверные различия в распространенности ЭД у мужчин с ГГЦ и нормальной концентрацией ГЦ плазмы крови. Нормальная эндотелиальная функция регистрировалась у 31 респондента (59,6%) с нормальным содержанием ГЦ плазмы крови и всего у трети мужчин с ГГЦ — у 10 мужчин (33,3%), различия достоверны (р<0,05). Снижение ЭЗВД встречалось у 14 пациентов без ГГЦ (26,9%) и у 14 мужчин (46,7%) с повышенной концентрацией Щ плазмы крови, а парадоксальная вазоконстрикция — у 7 (13,5%) и 6 (20%) респондентов соответственно. Различия между характером распределения эндотелиальной дисфункции статистически недостоверны.

Это свидетельствует о том, что ГГЦ может вызывать самые ранние этапы развития атеросклероза. К тому же в современной литературе широко используется термин «сердечно-сосудистый континуум», под которым понимаются патологические состояния, тесно связанные друг с другом: атеросклероз — ремоделирование сердца и сосудов — ИБС — инфаркт миокарда — сердечная недостаточность — летальный исход. Исходя из ведущей роли ЭД в развитии и прогрессировании атеросклероза, дисфункция эндотелия является основополагающим звеном сердечнососудистого континуума. Вышесказанное позволяет полагать, что ГТЦ является одним из звеньев патологического процесса, запускающего сердечно-сосудистый континуум.

В настоящее время, говоря о сердечно-сосудистых заболеваниях, нельзя не сказать о МС, как одном из факторов риска ССЗ, с одной стороны, и, с другой стороны, являющегося самостоятельной нозологией, наиболее значимыми последствиями которой как раз и является ССЗ и СД типа 2. Поскольку в литературе обсуждается сахарный диабет, как заболевание, способствующее ГТЦ (A. Chico и соавт., 1998, М. Buysschaert, 2000), мы решили проанализировать наличие или отсутствие связи концентрации ГЦ плазмы крови и метаболического синдрома.

МС был определен у 14 обследованных респондентов, что составляет 17%, выявленная частота не отличалась в группах: в контрольной группе МС отмечался у 10% обследованных, в'группе больных с НС — у 15,4%, а у пациентов со ССН — в 22,2% случаев" (р>0,05). Не было обнаружено различий в распространенности метаболического синдрома у .пациентов с 1ТЦ (13,3%) и у лиц с нормальной концентрацией ГЦ плазмы крови (19,2%). В свою очередь у респондентов с наличием МС и без него не было выявлено различий в частоте встречаемости ГГЦ: повышенная концентрация ГЦ определялась у 28,6% и 38,2% лиц соответственно. Медианы концентрации ГЦ составили 9,4 и 11,425 у респондентов с МС и без него соответственно, различия незначимы (р>0,05).

Ключевым звеном патогенеза метаболического синдрома являются первичная инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия. Только 5% обследованных имели нормальный уровень инсулина и натощак, и после нагрузки глюкозой. Число мужчин, имеющих нормальную концентрацию только тощаково-го инсулина, было выше и составило 30,5%. При анализе концентраций инсулина респондентов с нормальным содержанием ГЦ в плазме крови и лиц с ГТЦ статистически значимых различий также не выявлено. Корреляционной связи между концентрациями инсулина натощак и после нагрузки и уровнем ГЦ плазмы крови обнаружено не было (г = -0,21, р>0,05 и г =0,1 р>0,05 соответственно).

Нами были проанализированы значения критерия инсулинорезистенгности у обследованных лиц. Индекс НОМА находился в диапазоне от 0,73 до 8,2 и в среднем составил 3,65±1,06, и статистически незначимо отличался в группах. Корреляции между индексом инсулинорезистентности и уровнем ГЦ плазмы крови не выявлено (г = -0,18; р>0,05).

В развитии инсулинорезистентности ведущим фактором может быть нарушение действия лептина, поэтому нами были проанализированы уровни лептина у обследованных респондентов. Концентрация лехттина находилась в пределах нормальных значений только у 12% всех обследованных. Медиана составила 27 нг/мл, что превышает нормальные значения, достоверной разницы в группах выявлено не было. При анализе концентраций лептина у пациентов с ГТЦ и лиц с нормальным уровнем ГЦ плазмы крови статистически значимых различий обнаружено не было. Проведенный анализ не показал различий между встречаемостью гиперлепгинемии среди исследованных респондентов: повышенное содержание лептина определялось у 88,4% больных со ССН, у 88,9% с НС и у 85% контрольной группы. У лиц с ГГЦ гиперлептинемия встречалась у 90%, а мужчин с высокой концентрацией ГЦ плазмы крови — у 86,5%. Медианы концентраций лептина не отличались у респондентов с ГГЦ и без нее. Корреляции между концентрациями легггина и ГЦ плазмы крови обнаружено не было.

Таким образом, у всех обследованных определялись факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, наиболее распространенными являлись гиперхолесте-ринемия, гиподинамия и отягощенная в отношении ИБС наследственность. В результате анализа региональных особенностей как основных факторов риска ИБС, так и «нового» фактора риска— ГГЦ, было выявлено, что ГТЦ является независимым от традиционных факторов риска ИБС, в том числе от дислипидемии. Не было обнаружено связи между ГТЦ и метаболическим синдромом. ■

Мы уточнили распространенность ахеросклеротических изменений у практически здоровых мужчин, мужчин с нестабильной стенокардией и стабильной стенокардией напряжения. Выявив достоверно более частое атеросклеротическое поражение артерий, в том числе самых ранних изменений, у респондентов с ГТЦ, мы подтвердили предположения о гипергомоцистеинемии как фактор« риска ИБС. Мы обнаружили, что с увеличением концентрации гомоцистеина плазмы крови наблюдается ухудшение течения хронической ИБС и развивается НС.

Таким образом, полученные результаты расширяют представления о процессах формирования ИБС и развития ее тяжелых форм.

ВЫВОДЫ

1. Гипергомоцистеинемия — это распространенное нарушение обмена аминокислот, встречающееся у мужчин трудоспособного возраста с частотой 36,6%: у практически здоровых — в 20%, у больных ИБС — в 42% случаев (у пациентов с нестабильной стенокардией — 61,5%, у больных стабильной стенокардией напряжения — 27,8%). Среднее содержание гомоцистеина плазмы крови у здоровых мужчин составило 9,45 мкмоль/л, у больных ИБС — 11,525 мкмоль/л.

2. Не выявлено связи между гипергомоцистеинемией и такими факторами риска ишемической болезни сердца, как артериальная гипертензия, ожирение, курение, злоупотребление алкоголем, малоподвижный образ жизни, нарушенная толерантность к углеводам.

3. Гиперхолестеринемия выявлена у 74% всех обследованных мужчин: у 92% больных нестабильной стенокардией, у 75% пациентов со стабильной стенокардией напряжения и у 50% практически здоровых мужчин в возрасте от 40 до 60 лет. Взаимосвязи между концентрациями общего холестерина и его фракций и гомоци-стеином плазмы крови не обнаружено.

4. У лиц с гипергомоцистеинемией чаще выявлялись признаки атеросклеро-тического поражения сонных артерий — в 73% случаев, тогда как у лиц без гипергомоцистеинемии в 42% случаев. Толщина комплекса ингима-медиа общих сонных артерий достоверно больше определялась у респондентов с гипергомоцистеинемией, чем без нее. Наиболее ранние атеросклеротические изменения в виде эндотели-альной дисфункции, выявленной с помощью пробы реактивной гиперемии на модели плечевой артерии, чаще обнаруживались у лиц с гипергомоцистеинемией — в 67% случаев, а у респондентов с нормальным уровнем гомоцистеина плазмы крови — в 40% случаев.

5. Метаболический синдром был выявлен у 17% обследованных мужчин, распространенность метаболического синдрома у лиц с ГТЦ и нормальной концентрацией ГЦ плазмы крови была одинаковой. Связи между уровнем гомоцистеина плазмы крови и компонентами метаболического синдрома не обнаружено, встречаемость ГГЦ у пациентов с МС не отличается от лиц без метаболического синдрома.

6. У пациентов с ишемической болезнью сердца с гапергомоцистеинемией чаще встречается нестабильная стенокардия, что может свидетельствовать о более тяжелом течении ИБС при увеличенной концентрации гомоцистеина плазмы крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для индивидуального ведения пациента в комплекс диагностических мероприятий пациентам с ИБС целесообразно включать определение гомоцистеина плазмы крови.

2. С целью определения прогноза в возникновении и течении ИБС рекомендуется определение концентрации гомоцистеина плазмы крови здоровым мужчинам, имеющим факторы риска ИБС.

3. Всем лицам с выявленной гнпергомоцистеинемией показано проведение дуплексного сканирования периферических артерий и ультразвукового метода определения энцотелиапьной дисфункции на модели плечевой артерии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сосина О.Ю., Козырев O.A. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска ИБС // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. -2006. -№ I.-С. 57-62.

2. Гипергомоцистеинемия у мужчин трудоспособного возраста с ишемической болезнью сердца / ОАО. Сосина, O.A. Козырев, Г.Н. Федоров, В.Н. Григорьева // Человек и лекарство: Тез. докл. 14 Российского национального конгресса. - М., 2007.-С. 444-445.

3. Гипергомоцистеинемия - фактор риска ИБС? / О.Ю. Сосина, O.A. Козырев, Г.Н. Федоров, В.Н. Григорьева // Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения как приоритетное направление национального проекта «Здоровье»: Матер. 1 приволжского кардиологического форума. — Пенза, 2007.-С. 117.

4. Сосина О.Ю., Козырев O.A. Гипергомоцистеинемия у мужчин с ишемической болезнью сердца // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. -2007. -№1.- С. 47-49.

5. Сосина О.Ю., Козырев O.A. Особенности липидограммы и уровней гомоцистеина плазмы крови у мужчин с ИБС: Тез. докл. 35-й конф. молодых ученых. -Смоленск, 2007.-С. 44.

6. Гипергомоцистеинемия и особенности ультразвуковой картины периферических артерий у мужчин с ИБС и артериальной гипертонией / О.Ю. Сосина, O.A. Козырев, Г.Н. Федоров, В.Н. Григорьева // Артериальная гипертония и предупреждение сердечно-сосудистых катастроф: Матер. Всерос. научно-практической конф. -Вологда, 2007- С. 91-92.

7. Сосина ОАО., Григорьева В.Н. Влияние образа жизни и сопутствующих заболеваний на уровень гомоцистеина плазмы крови: Тез. докл. 36-й конф. молодых ученых. - Смоленск, 2008. - С. 209-210.

8. Особенности уровней гомоцистеина плазмы крови и показателей липидного спектра у мужчин трудоспособного возраста с ишемической болезнью сердца / ОАО. Сосина, O.A. Козырев, Г.Н. Федоров, В.Н. Григорьева// Вестник Смоленской государственной медицинской академии.-2008,—№ 1.-С. 33-35.

9. Сосина О.Ю. Гипергомоцистеинемия и сердечно-сосудистые заболевания // Нестиик новых медицинских технологий. - 2008. - Л» 3. - С. /63-165.

Формат 60x84/16 Трзж 100 экз. Заказ1105/1. Печ. п. 1.0 "

Подписано в печать 10.022010 Огпечатаноа типографии ООО «ЭТО-К» Лиц. ПДД №73-37 от 18.04.96 г. г. Смоленск, пр-тМ.Жукова, 81.

Актуальность проблемы

Распространенность заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССЗ) в России продолжает расти, на их долю приходится более половины общей смертности [51]. При этом ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается одним из самых тяжелых по течению и последствиям заболеваний и, несмотря на многочисленные инвестиции в ее профилактику и лечение не только в нашей стране, но и во всем мире, продолжает занимать лидирующие позиции в структуре заболеваемости, инвалидизации и смертности населения [9, 49, 57, 58, 59]. В последние годы в России происходит прогрессирующий рост заболеваемости и смертности от ИБС среди лиц трудоспособного возраста, особенно у мужчин [48, 68, 79]. Развитие ССЗ является не только трагедией для каждого человека, но и приводит к выраженному социально-экономическому ущербу за счет значительных расходов на лечение и реабилитацию больных [150]. Все это диктует исключительную важность мероприятий по профилактике, раннему выявлению и адекватному лечению ССЗ.

За последние десятилетия большое количество экспериментальных и клинических исследований было направлено на изучение патогенеза, повышение эффективности лечения и разработку новых методов профилактики ИБС. Научной концепцией профилактики ССЗ остается концепция факторов риска (ФР), под которыми понимают факторы, связанные с развитием и прогрессированием заболевания [22, 27, 33]. Своевременное выявление и устранение ФР ИБС составляют одно из решений проблемы заболеваемости сердечно-сосудистой патологией. В последние годы расширились представления о ФР ИБС и, наряду с хорошо известными причинами, в настоящее время как один из возможных предикторов ИБС рассматривается гипергомоцистеинемия (ГГЦ) [96].

Основой патогенеза всех форм ИБС является атеросклероз и тромбоз коронарных артерий [3, 4, 25, 42]. Со второй половины 90-х годов появилось большое количество исследований, в которых показана связь между заболеваемостью атеросклерозом, инфарктами, инсультами, стенокардией, артериальным и венозным тромбозом и высоким уровнем гомоцистеина (ГЦ) в крови [47, 65]. Более того, в экспериментальных исследованиях было показано, что ГЦ оказывает повреждающее действие на структуру стенки сосудов и функцию эндотелия, нарушает сосудодвигательную регуляцию и антикоагулянтные свойства эндотелия [174], а эндотелиальная дисфункция (ЭД) является ранним этапом в развитии атеросклероза [2]. Кроме этого, некоторые авторы [128] указывают, что ГГЦ стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток, что является одним из механизмов формирования атеросклеротической бляшки. В исследовании, проведенном С .J. Boushey et al. в 1995 г., показано, что увеличение содержания ГЦ плазмы крови на каждые 5 мкмоль/л повышает риск развития ИБС в 1,6-1,8 раз.

Однако, несмотря на множество исследований, посвященных ГГЦ, результаты их во многом противоречивы, поэтому требуется проведение дальнейших исследований по изучению связи уровня ГЦ плазмы крови и тяжестью течения ИБС. Отсутствуют клинические работы, посвященные комплексной оценке функции эндотелия, степени атеросклеротического поражения периферических артерий при ИБС в зависимости от концентрации ГЦ плазмы крови. И, хотя значение ГГЦ в возникновении и прогрессирова-нии атеросклероза обсуждается в литературе уже в течение ряда лет, в отечественных источниках имеются лишь единичные исследования по данной проблеме, большинство из которых носят обзорный характер [77, 65]. Поэтому остается актуальным выявление региональных особенностей частоты и степени ГГЦ, как возможного ФР ИБС, с целью эффективной первичной и вторичной профилактики ССЗ.

Цель исследования — выявить влияние уровня гомоцистеина плазмы крови на формирование ишемической болезни сердца у мужчин трудоспособного возраста.

Задачи исследования

1. Изучить уровни гомоцистеина в плазме крови у мужчин трудоспособного возраста с клиническими проявлениями ИБС.

2. Оценить взаимосвязь гомоцистеина плазмы крови с общепринятыми факторами риска ИБС (артериальная гипертензия, курение, ожирение, злоупотребление алкоголем, малоподвижный образ жизни, нарушенная толерантность к углеводам).

3. Оценить связь уровня гомоцистеина с особенностями липидограм-мы у мужчин трудоспособного возраста.

4. Изучить связь уровня гомоцистеина с толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий и эндотелиальной дисфункцией у мужчин трудоспособного возраста с клиническими проявлениями ИБС.

5. Изучить связь концентрации гомоцистеина с проявлениями метаболического синдрома у мужчин трудоспособного возраста с клиническими проявлениями ИБС.

6. Определить связь уровня гомоцистеина плазмы крови с клиническими формами ишемической болезни сердца у мужчин трудоспособного возраста.

Научная новизна исследования

- Впервые выявлена более частая встречаемость гипергомоцистеине-мии у мужчин трудоспособного возраста с нестабильной стенокардией по сравнению со стабильной стенокардией напряжения.

- Впервые проведена комплексная оценка биохимических и инструментальных показателей атеросклеротического процесса у мужчин трудоспособного возраста с ГГЦ.

- Показано, что у мужчин трудоспособного возраста с гипергомоци-стеинемией чаще выявляется атеросклеротические изменения периферических артерий и эндотелиальная дисфункция по сравнению с данным контингентом с нормальной концентрацией гомоцистеина плазмы крови.

- Установлено, что у лиц с ГГЦ определяется значительное атеро-склеротическое поражение сонных артерий и тяжелое нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации, проявляющееся не только снижением показателя ЭЗВД плечевой артерии, но и развитием вазоконстрикторной реакции.

- Впервые были определены и проанализированы концентрации ГЦ плазмы крови у пациентов с метаболическим синдромом, взаимосвязь ГГЦ с уровнями глюкозы, инсулина, лептина и индекса инсулинорезистентно-сти.

Практическая значимость работы

Определение концентрации гомоцистеина плазмы крови у больных с ишемической болезнью сердца и у лиц с факторами риска сердечнососудистых заболеваний позволяет индивидуализировать ведение пациентов и уточнить прогноз.

Использование ультразвукового дуплексного сканирования сонных артерий и определение вазодилатирующей функции эндотелия на модели плечевой артерии у мужчин трудоспособного возраста с ГГЦ дает возможность более точной, своевременной диагностики и коррекции самых ранних атеросклеротических изменений.

Положения, выносимые на защиту

1. Гипергомоцистеинемия — частое нарушение обмена аминокислот у мужчин трудоспособного возраста с ИБС, встречающееся независимо от традиционных факторов риска, в том числе от гиперхолестеринемии.

2. У мужчин с гипергомоцистеинемией даже без клинических проявлений ИБС чаще выявляются атеросклеротические изменения периферических артерий и эндотелиальная дисфункция по сравнению с лицами с нормальным уровнем гомоцистеина плазмы крови.

3. Гипергомоцистеинемия одинаково часто встречается как у лиц с метаболическим синдромом, так и у мужчин без него, и не связана с его критериями.

выводы

1. Гипергомоцистеинемия — это частое нарушение обмена аминокислот, встречающееся у мужчин трудоспособного возраста с частотой 36,6%: у практически здоровых — в 20%, у больных ИБС ■— в 42% случаев (у пациентов с нестабильной стенокардией — 61,5%, у больных стабильной стенокардией напряжения — 27,8%). Среднее содержание гомоцистеина плазмы крови у здоровых мужчин составило 9,45 мкмоль/л, у больных ИБС — 11,525 мкмоль/л.

2. Не выявлено связи между гипергомоцистеинемией и такими факторами риска ишемической болезни сердца, как артериальная гипертензия, ожирение, курение, злоупотребление алкоголем, малоподвижный образ жизни, нарушенная толерантность к углеводам.

3. Гиперхолестеринемия выявлена у 74% всех обследованных мужчин: у 92% больных нестабильной стенокардией, 75% пациентов со стабильной стенокардией напряжения и у 50% практически здоровых мужчин в возрасте от 40 до 60 лет. Взаимосвязи между концентрациями общего холестерина и его фракций и гомоцистеином плазмы крови не обнаружено.

4. У лиц с гипергомоцистеинемией чаще выявлялись признаки атеро-склеротического поражения сонных артерий — в 73% случаев, тогда как у лиц без гипергомоцистеинемии в 42% случаев. Толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий достоверно больше определялась у респондентов с гипергомоцистеинемией, чем без нее. Наиболее ранние атероскле-ротические изменения в виде эндотелиальной дисфункции, выявленной с помощью пробы реактивной гиперемии на модели плечевой артерии, чаще обнаруживались у лиц с гипергомоцистеинемией — в 67% случаев, а у респондентов с нормальным уровнем гомоцистеина плазмы крови — в 40% случаев.

5. Метаболический синдром был выявлен у 17% обследованных мужчин, распространенность МС у лиц с ГГЦ и нормальной концентрацией ГЦ плазмы крови была одинаковой. Связи между уровнем гомоцистеина плазмы крови и компонентами метаболического синдрома не обнаружено, встречаемость ГГЦ у пациентов с МС не отличается от лиц без метаболического синдрома.

6. У пациентов с ишемической болезнью сердца с гипергомоцистеинемией чаще встречается нестабильная стенокардия, что может свидетельствовать о более тяжелом течении ИБС при увеличенной концентрации гомоцистеина плазмы крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для индивидуального ведения пациента в комплекс диагностических мероприятий пациентам с ИБС целесообразно включать определение гомоцистеина плазмы крови.

2. С целью определения прогноза в возникновении и течении ИБС рекомендуется определение концентрации гомоцистеина плазмы крови здоровым мужчинам, имеющим факторы риска ИБС.

3. Всем лицам с выявленной гипергомоцистеинемией показано проведение дуплексного сканирования периферических артерий и ультразвукового метода определения эндотелиальной дисфункции на модели плечевой артерии.