Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Риск развития сахарного диабета типа 1 у детей и подростков с пограничной гипергликемией

На правах рукописи

Яновская Элина Юрьевна

РИСК РАЗВИТИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 1 У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ПОГРАНИЧНОЙ ГИПЕРГЛИКЕМИЕЙ

14.00.09 — педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 2009

ООЭ477

003477154

Работа выполнена в ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет имени Н.И. Пирогова Росздрава

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор кандидат биологических наук

Светлана Стояновна Паунова Алексей Валентинович Тимофеев

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор Эльвира Петровна Касаткина доктор медицинских наук, профессор Михаил Иванович Балакин

Ведущее учреждение

Московский государственный медико-стоматологический университет.

Защита состоится «_» _2009 г. в _ часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.02 при ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова Росздрава

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Н.П. Котлукова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Сахарный диабет типа 1 (СД типа 1) является одной из самых распространенных болезней детей и подростков. Причина СД типа 1 — разрушение Р-клеток островков поджелудочной железы, приводящее к дефициту инсулина и в конечном счете к тяжелой гипергпикемии. Разрушение Р-клеток чаще всего обусловлено аутоиммунной реакцией, которая развивается постепенно, поэтому в большинстве случаев проявлению СД типа 1 предшествует длительный доклинический (латентный) период. В начале доклинического периода метаболические нарушения незаметны и о разрушении Р-клеток говорит только наличие в крови маркеров аутоиммунной реакции— антител к антигенам Р-клеток. Когда большая часть Р-клеток погибает, а оставшиеся не справляются с поддержанием нормогликемии, наступает клинический период болезни. Нередко первыми проявлениями СД типа 1 оказываются жизненно опасные состояния — кетоацидоз и кетоацидотическая кома (Питерс-Хармел Э., Матур Р., 2008). Заболеваемость СД типа 1 среди детей неуклонно увеличивается, и параллельно растут затраты детского здравоохранения на лечение основного заболевания и его осложнений.

Высокая распространенность, тяжелые ранние и поздние осложнения, невозможность излечения и рост заболеваемости стимулируют развитие исследований в области прогнозирования и первичной профилактики СД типа 1. Важными направлениями таких исследований являются оценка значимости факторов риска СД типа 1 и разработка методов обследования и ведения детей из групп риска.

Среди множества факторов риска СД типа 1 отдельное место занимает пограничная гипергликемия (ПГ). Различают две формы ПГ: пограничную гипергликемию натощак (ПГН) и нарушение толерантности к ппокозе (НТГ). При этих состояниях уровень глюкозы в крови превышает норму, но не достигает значений, характерных для сахарного диабета. Любая форма ПГ

может быть обусловлена повреждением ß-клеток. Именно поэтому ПГ относят к числу факторов риска СД типа 1 (Lorini R. et al., 2001).

Прогностическая и диагностическая значимость ПГ убедительно доказана у детей, имеющих ближайших родственников, больных СД типа 1. У таких детей ПГ расценивают как признак доклинического периода болезни. Однако ПГ может обнаруживаться и у детей без наследственной предрасположенности к СД типа 1 при стрессах, травмах, тяжелых заболеваниях и приеме некоторых лекарственных средств, а иногда и у здоровых детей при диспансеризации. Известно, что в подобных ситуациях ПГ обычно вызвана временными сдвигами в системе регуляции обмена глюкозы и гораздо реже — повреждением ß-клеток (Schatz D.A. et al., 1989). Тем не менее, всех детей, у которых хотя бы однократно выявили 111Н или НТГ, включают в группу риска СД и наблюдают в течение многих лет. Стандартное наблюдение сводится к периодическим измерениям уровня глюкозы в крови и повторным тестам на толерантность к глюкозе. Между тем, выбор тактики ведения детей с ПГ без наследственной предрасположенности к СД типа 1 должен быть индивидуальным и должен учитывать этиологию этих нарушений.

Отсюда вытекает актуальность разработки методов индивидуальной оценки риска СД типа 1 у детей с ПГ без четкой наследственной предрасположенности к СДтипа1, а также разработки этиологически обоснованных алгоритмов ведения таких детей. Индивидуальная оценка риска должна основываться на выявлении маркеров повреждения ß-клеток, в частности — маркеров аутоиммунной реакции против ß-клеток. Цель исследования

Оценить значимость разных форм ПГ как факторов риска СД типа 1 у детей и подростков, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1 и изучить взаимосвязь ПГ с маркером повреждения ß-клеток — антителами к островковым клеткам (АОК).

Задачи исследования

1. Оценить заболеваемость СД типа 1 у детей и подростков с разными формами ПГ, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1.

2. Оценить кумулятивный риск СД типа 1 у детей и подростков с разными формами ПГ.

3. Оценить распространенность АОК у детей и подростков с разными формами ПГ.

4. Оценить и сравнить кумулятивный риск СД типа 1 у детей и подростков с разными формами ПГ, несущих и не несущих АОК.

5. Оценить относительный риск СД типа 1 у детей и подростков с разными формами ПГ, несущих АОК.

6. Оценить клиническую значимость теста на АОК у детей с разными формами ПГ.

7. Обосновать рекомендации по обследованию и ведению детей с ПГ. Научная новизна исследования

Впервые проведено длительное проспективное исследование заболеваемости СД типа 1 среди детей и подростков, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, у которых хотя бы однократно была выявлена ПГ. Впервые в достаточно многочисленной группе детей и подростков с разными формами ПГ проведена оценка распространенности маркера аутоиммунной деструкции р-клеток (АОК). Впервые показано, что у детей с ПГ заболеваемость СД типа 1 намного выше, чем у детей без таких нарушений обмена глюкозы. При этом заболеваемость СД типа 1 среди детей с ПГ повышается, главным образом, за счет случаев СД типа 1 у носителей АОК. Впервые достоверно установлено, что кумулятивный риск СД типа 1 у детей с ПГ, несущих АОК, очень высок и достигает 75%. Впервые доказано, что дети с ПГ, несущие АОК, представляют группу очень высокого риска СДтипа1. Впервые рассчитаны предсказательная ценность и другие параметры теста на АОК у детей с разными формами ПГ.

Практическое значение работы

Доказано, что не имеющие ближайших родственников с СД типа 1 дети и подростки с ПГ, несущие АОК, составляют группу очень высокого риска СД типа 1 и нуждаются в пристальном наблюдении, цель которого — не допустить внезапную манифестацию СД типа 1 и его ранние острые осложнения и вовремя начать лечебные мероприятия. Разработан алгоритм обследования детей и подростков с ПГ, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, который дает возможность выделить среди этих детей группу очень высокого риска. Применение такого алгоритма должно снизить частоту ранних острых осложнений при впервые выявленном СД типа 1 у детей и подростков. Внедрение в практику

Разработанный алгоритм обследования и наблюдения детей и подростков с разными формами ПГ в настоящее время применяется детскими эндокринологами Москвы, Московской области и других регионов России. Ключевым элементом этого алгоритма является тест на АОК. Обнаружение АОК у ребенка или подростка с ПГ служит основанием для его включения в группу высокого риска СД типа 1 и дальнейшего пристального наблюдения. Дети, у которых АОК не выявлены, не включаются в группу высокого риска. Апробация работы

Основные положения работы были доложены на III Российском диабетологическом конгрессе (Москва, 24—27 мая 2004 г.) и на 1-й Московской городской научно-практической конференции

"Эндокринологические аспекты в педиатрии" (Москва, 23—24 ноября 2006 г.). Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместной научно-практической конференции кафедры детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и Отдела клеточной и молекулярной патологии НИИ ММ ММА Росздрава 24.12.2008. Публикации по теме диссертации

По результатам диссертационного исследования опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 статьи в центральных российских журналах.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 111 страницах и включает введение, обзор литературы, три главы, содержащих описание объема и методов работы, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, содержащий 23 отечественных и 111 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 20 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объем и методы исследований

Работа явилась частью Первой Российской программы прогнозирования и профилактики СД типа 1 и была выполнена на кафедре детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет имени Н.И. Пирогова Росздрава (зав. кафедрой — д.м.н. С.С. Паунова). Работа включала три основных этапа: отбор участников исследования (детей и подростков с ПГ и детей и подростков без нарушений обмена глюкозы), тест на АОК и наблюдение.

Отбор проводили с 1995 по 2007 г. среди детей и подростков, находившихся на амбулаторном либо стационарном наблюдении или лечении в Морозовской и Тушинской ДГКБ г. Москвы, Республиканской ДКБ, Эндокринологическом диспансере Департамента здравоохранения г. Москвы и других лечебно-профилактических учреждениях Москвы и иных регионов России. Основными критериями отбора служили: возраст от 3 мес до 18 лет; отсутствие СД любого типа; отсутствие родственников 1-й степени, больных СДтипа1; отсутствие эндокринных заболеваний, вызывающих гипергликемию; отсутствие избытка веса для данного возраста и роста, превышающего 25%. Для оценки веса и роста участников в возрасте от 1 года до 18 лет использовали номограммы физического развития детей и подростков; физическое развитие детей младше 1 года оценивали по таблицам помесячной прибавки веса и роста (Мазурин A.B., Воронцов И.М.,

-81999). Участников, у которых хотя бы однократно была выявлена ПГ, объединили в группу пограничной гипергликемии (группу ПГ). Группу ПГ разделили на подгруппу 111H (уровень глюкозы в плазме венозной крови натощак в интервале 6,01—6,99 ммоль/л) и подгруппу НТГ (уровень глюкозы в плазме венозной крови при ПТТГ через 2 ч после приема глюкозы > 7,8 ммоль/л). В контрольную группу (группу К) объединили участников без нарушений обмена глюкозы. Уровень глюкозы натощак измеряли в утренние часы после 8—12-часового голодания лабораторными методами или с помощью глюкометра. ПТТГ проводили по методике, утвержденной ВОЗ (Report ofWHO Consultation, 1999).

Тест на наличие АОК в сыворотке проводили в Лаборатории диагностики эндокринных и аутоиммунных болезней Научно-производственного центра медицинской биотехнологии МЗ РФ и в Отделе клеточной и молекулярной патологии НИИ молекулярной медицины Научно-исследовательского центра Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова методом непрямой иммунофлюоресценции с применением криостатных срезов поджелудочной железы мультиорганного донора с группой крови 1(0). Тест на АОК считали положительным при титре АОК > 10 ед JDF (Juvenile Diabetes Foundation).

Тест на АОК прошли 206 участников из группы ПГ (124 мальчика и 82 девочки; 60,2%:39,8%; средний возраст 9,98 ± 4,53 года), а также 154 участника из группы К (62 мальчика и 92 девочки; 40,3%:59,7%; средний возраст 10,6 ± 3,4 года).

Наблюдение начиналось с момента теста на АОК и заключалось в том, что участников либо их родителей периодически опрашивали на предмет проявления СД типа 1. Первый опрос проводили через 3 мес после теста, далее — раз в полгода. Максимальный срок наблюдения составил 7,79 лет (в среднем 2,11 ± 1,51 года). Наблюдение прекращали в следующих случаях:

■ клиническое проявление СД типа 1;

■ смерть участника по любым причинам, кроме СД;

■ отказ участника или его родителей от дальнейшего участия в исследовании;

■ потеря телефонной и почтовой связи с участником.

Всего под наблюдением находилось 240 участников (120 участников выбыли из исследования по разным причинам).

Для статистической обработки данных использовали компьютерную программу БИОСТАТ (®ИД "Практика", 1999) и пакет компьютерных программ Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc., США; версия 13.0, лицензионное соглашение на использование №4356839911). Для сравнения групп по количественным признакам, подчиняющимся нормальному распределению, применяли односторонний t-критерий Стьюдента. Для сравнения по качественным признакам использовали критерий %2. Для построения кривых выживаемости и оценки кумулятивного риска СД типа 1 применяли моментный метод Каплана—Мейера, для сравнения кривых выживаемости— метод Гехана (Гланц С.М., ИД "Практика", 1999). Для оценки относительного риска СД типа 1 в разных группах и подгруппах использовали регрессионную модель пропорционального риска Кокса (Герасимов А.Н., 2007; Реброва О.Ю., 2006; Флетчер Р. и др., 1998). Во всех случаях уровень значимости различий выбирали равным 5%. Различия сравниваемых показателей считали достоверными при значении Р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Изменения численности групп и подгрупп в ходе исследования

Многие участники, прошедшие тест на АОК, в дальнейшем выбыли из исследования. Наибольшее выбывание (55,8%) наблюдалось в группе К, что было обусловлено в первую очередь нежеланием детей и их родителей участвовать в исследовании. Из группы ПГ выбыло всего 12,1% участников, что объясняется более высокой мотивированностью детей из этой группы и их родителей на участие в исследовании (поскольку риск СД в этой группе повышен). Выбывание участников— нормальное явление при проведении

клинических исследований, особенно длительных. Наш опыт показывает, что для успешной реализации многолетних проспективных исследований в области прогнозирования и профилактики СД типа 1 необходимо планировать выбывание не менее 17% для групп участников с высоким риском болезни и не менее 50% для групп участников с низким риском болезни, а также стараться повышать мотивацию детей и их родителей к участию в подобных исследованиях.

2. Титр и частота АОК в разных группах и подгруппах

Средние титры АОК в группах К и ПГ и подгруппах ПГН и HIT составили, соответственно, 25±21, 259±350, 309±446 и 200±219 сд JDF и достоверно не различались. Отсутствие статистически достоверных различий между средним титром АОК в группе К и средними титрами АОК в группе ПГ и подгруппах ПГН и НТГ объясняется тем, что в группе К было всего 2 АОК-позитивных участника.

Частота АОК в контрольной группе составила 1,3%, а в группе ПГ и подгруппах ПГН и НТГ— 6,3, 4,6 и 11,1%, соответственно. Применить непараметрические критерии для доказательства различия частот АОК в группе К, группе ПГ и подгруппах ПГН и НТГ не удалось из-за слишком малой численности АОК-позитивных участников в группе К (всего 2 человека). Поэтому мы сравнили наши данные о частоте АОК с данными аналогичных отечественных и зарубежных исследований. Частота АОК в нашей контрольной группе оказалась весьма близка к частоте АОК у здоровых детей в других странах с умеренной распространенностью СДтипа1, например в Германии (1,3%), Эстонии (1,7%) и США (1,1%) (Jaeger С. et al., 2001; Adojaan В. et al., 1996; LaGasse J. et al., 2002). Частота АОК в нашей группе ПГ оказалась близка к частоте АОК у детей с преходящей гипергпикемией натощак (10%), зарегистрированной в крупномасштабном итальянском исследовании (Lorini et al., 2001). Обобщение литературных данных и собственных результатов дало нам основание заключить, что в регионах с умеренной распространенностью

СД типа 1 АОК присутствуют не менее, чем у 6,3% детей с ПГ, тогда как частота АОК среди детей с нормогликемией составляет в среднем 1,3%. Отсюда следует, что у детей с ПГ частота аутоиммунной реакции против Р-клеток и, следовательно, частота латентного СД типа 1 (доклинического периода заболевания) как минимум в 5 раз выше, чем у детей с нормогликемией.

3. Анализ заболеваемости СД типа 1 в разных группах и подгруппах

Сравнение частот случаев СД типа 1 в разных группах и подгруппах

Общая частота случаев СД типа 1 (без учета носительства АОК) в группе К равнялась нулю, а в группе ПГ и подгруппах ПГН и НТГ составила, соответственно, 5,2, 4 и 8,7% (рис. 1).

Рис. I. Обшая частота случаев СДтииа 1 в разных группа! И подгруппах.

НТГ

9 2

ПГН

(N-126, D-5)

Группы н подфуппы N - обпре число участников, D - число заболевших участников

Нулевая частота случаев СД типа 1 в группе К вполне согласуется с эпидемиологическими данными, согласно которым заболеваемость СД типа 1 среди детей и подростков в Москве в последнее время составляет 12—18 на 100 ООО детского населения в год (Дедов И.И. и др., 2008; Петряйкина Е.Е. и др., 2008). Если пересчитать этот показатель для нашей контрольной группы, то частота случаев СД типа 1 составит 0,09% за 5,6 г.

Как видно из рис. 1, частота случаев СД типа 1 в группе ПГ и в подгруппах ПГН и НТГ существенно превышает частоту случаев болезни в

группе К, Однако провести статистический анализ различий частот СД типа 1 в группе К и других группах и подгруппах нам не удалось, поскольку в группе К не заболел ни один участник, что исключило возможность использования критерия х2 и других непараметрических критериев. Поэтому опять пришлось прибегнуть к сравнению наших данных с данными аналогичных исследований. Изучение литературы показало, что в странах с умеренной распространенностью СД типа 1 частота случаев этой болезни среди детей без семейной отягощенности по СД типа 1 с разными формами ПГ или с преходящей гипергликемией колеблется между 2,2 и 5,2% (Негекх^кг-ОитоШ Я. й а1., 2002; Ьопш Я. е1 а1., 2001). Сходство наших и литературных данных дает основание утверждать, что любую форму ПГ следует рассматривать как фактор риска СД типа 1.

При сравнении частот случаев СД типа 1 у АОК-негативных и АОК-позитивных участников внутри групп и подгрупп мы обнаружили, что в группе ПГ и подгруппах ПГН и НТГ частота случаев болезни среди АОК-позитивных участников намного превосходит частоту случаев болезни среди АОК-негативных участников (рис. 2). Отсюда следует, что наличие АОК у ребенка с ПГ резко повышает риск СД типа 1 и с высокой вероятностью является признаком доклинической стадии заболевания.

Так как простой расчет частоты случаев СД типа 1 не позволил оценить статистическую достоверность различий заболеваемости в разных группах и подгруппах, для оценки заболеваемости СД типа 1 были использованы моментный метод Каплана—Мейера и регрессионная модель пропорционального риска Кокса.

Сравнение заболеваемости СД типа 1 в разных группах и подгруппах методом Каплана—Мейера

Метод Каплана—Мейера позволяет строить кривые выживаемости, которые отражают изменения доли участников, не заболевших СД типа 1 на протяжении определенного периода наблюдения. На рис. 3 представлены кривые выживаемости для групп К и ПГ и подгрупп ПГН и НТГ без учета носительства АОК.

Рис. 3 Кривые выживаемости в группах К и ПГ и в подгруппах ПГНиНТГ

; 100 ц ! 90; 80 -| 70-

I 60-

I

50 -4030 -2010 -0 -

-пг

" - - - -ПГН

• — - -нтг

Як-пг =0,052 Лк-пга - 0,077 Рк-нтг =0,015 Рпгн-нтг = (и

12 14 16 18 20 22

Срок наблюдения, м«с

Выживаемость в группе К формально не отличалась от выживаемости в группе ПГ и в подгруппе ПГН (Р>0,05), но была выше, чем в подгруппе НТГ (Р<0,05). Таким образом, наличие НТГ у детей без семейной отягощенности по СД типа 1 следует расценивать как весомый фактор риска этого заболевания.

Сравнение кривых выживаемости АОК-негативных и АОК-позитивных участников внутри группы ПГ и подгрупп ПГН и НТГ (рис. 4—6) показало, что заболеваемость СД типа 1 среди АОК-позитивных участников намного превышает заболеваемость среди АОК-позитивных участников.

100

й" 90

о X 80

■ 70

1 60

50

40

30

20

10

0

Рис. 4. Кривые выживаемости АОК"- н ЛО К'-участников в группе ПГ

-АОК-

---■АОК+

10 12 14

16 18 20 22 Срок наблюдения, мсс

а; 100

£ 90

Р. 80

Рис. 5. Кривые выживаемости АОК~- и АОК+-участников е подгруппе 111 н

12 14 16 18 20 22

Срок пЕлникнм, мес

-АОК-•АОК+

; 100 Г 90 ; 80 | 70 ! 60 50 40 30 20 10 0

Рис. 6. Кривые выживаемости АОК - и ЛОК'-участников в подгруппе НТГ

-АОК-

• - - -АОК+

8 10 12 14

16 18 20 22 Омис вккшлвш, мес

Эти данные доказывают, что риск развития СД типа 1 среди АОК-позитивных детей с любой формой ПГ значительно выше, чем у АОК-негативных детей.

Сравнение кумулятивного риска СД типа 1 в разных группах и подгруппах методом Каплана—Мейера

Под кумулятивным риском СД типа 1 подразумевается вероятность клинического проявления болезни на протяжении некоторого интервала времени после теста на АОК. На рис. 7 показан кумулятивный риск СД типа 1 в группах К и ПГ и в подгруппах ПГН и НТГ без учета носительства АОК.

Рис. 7. Кумулятивный риск СД типа 1 в разных группах и подгруппах. Белые столбики -годичный риск, серые столбики -двухгодичный риск. Вероятности отсутствия различий для указаны в рамках

100 90 80 70 -60 50 • 40 30 ■ 20 10 0

Для годичного риска

Рк-пг -0,31 Як-птн = 0,76 Рк-нтг =0,134 /'пги-нтг = 0,37

дп

Для двухгодичного риска

Рк-ш =0,052 Р к-шя - 0,077 Рк-нтг =0,015 Ртл нтг = 0,3

4,6 га

ПГН нтг

Группы и подгруппы

Как видно, годичный и двухгодичный кумулятивный риск СД типа 1 в группе К, группе ПГ и подгруппе ПГН достоверно не различаются. В то же время двухгодичный кумулятивный риск в подгруппе НТГ достоверно выше, чем в группе К. Этот факт служит еще одним доказательством того, что НТГ у детей без семейной отягощенности по СД типа 1 следует расценивать как весомый фактор риска этого заболевания.

При сравнении кумулятивного риска СД типа 1 у АОК-негативных и АОК-позитивных участников внутри разных групп и подгрупп были получены следующие результаты. В группе К годичный и двухгодичный

кумулятивный риск был равен нулю как у АОК-негативных, так и у АОК-позитивных детей. Напротив, в группе ПГ и подгруппе НТГ годичный и двухгодичный кумулятивный риск у АОК-негативных детей был достоверно ниже, чем у АОК-позитивных детей (рис. 8 и 9).

Рис. 8. Кумулятивный риск СД типа 1 у АОК -и АОК'-участников в группе ПГ. Белые столбики - годичный риск, серые столбики -двухгодичный риск. Вероятности отсутствия ратничий указаны в рамках

100,0 90,0 80,0 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0

Для годичного риска

РАОК -АОК = 0

Для двухгодичного риска

Р АОК -АОЧ = 0

ПГАОК+ Группы и подгруппы

Рис. 9. Кумулятивный риск СД типа 1 у АОК -и АОК -участников в подгруппе НТГ. Белые столбики - годичный риск, серые столбики -двухгодичный риск. Вероятности отсутствия различий указаны в рамках

с-. 100,0

о 90,0

« 80,0

£ 70,0

« 60,0 ч

Е 50,0 * 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0

Для годичного риска

^аок'-АОК" ~ 0,029

Для двухгодичного риска

Раок -АОК — 0

НТГ АОК+

Группы и подгруппы

В подгруппе ПГН годичный кумулятивный риск СД типа 1 у АОК-негативных и АОК-позитивных детей достоверно не различался, но

двухгодичный кумулятивный риск оказался достоверно выше у АОК-позитивных детей (рис. 10).

Рис. 10. Кумулятивный риск СД типа 1 у АОК ■ и АОК'-участников в подгруппе ПГН. Белые столбики - годичный риск, серые столбики -двухгодичный риск. Вероятности отсутствия различии указаны в рамках

100,0 | 90,0 « 80,0 1 70,0

6 60,0 ц

I" 50,0 « 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0

Для годичного рыска

РЛОК+-АОК - 0,056

Для двухгодичного риска

РАОК -АОК = 0

ПГН АОК+

Группы и подгруппы

Полученные данные о величине кумулятивного риска СД типа 1 имеют большое практическое значение, поскольку они позволяют понять, как со временем возрастает вероятность болезни после проведения теста на АОК.

Относительный риск СД типа 1 в разных группах и подгруппах

Относительный риск (ОР) — это показатель, который отражает влияние какого-либо независимого фактора (или нескольких факторов) на вероятность определенного события. В данном случае такими факторами являются ПГ, а также носительство АОК. Событием является клиническое проявление СД типа 1. Для расчетов ОР использовали регрессионную модель пропорционального риска Кокса (Герасимов А.Н., 2007; Реброва О.Ю., 2006; Флетчер Р. и др., 1998).

При оценке влияния ПГ как независимого фактора на заболеваемость СД типа 1 мы не обнаружили достоверных различий ОР болезни в разных группах и подгруппах. Напротив, при оценке влияния носительства АОК как независимого фактора на заболеваемость СД типа 1 выявлен очень высокий

ОР СД типа 1 у АОК-позитивных участников как в группе ПГ, так и в подгруппах ПГН и НТГ (табл. I).

Таблица 1. Относительный риск СД типа 1 у АОК+-участников (по отношению к АОК"-участникам) в группе ПГ и подгруппах ПГН и НТГ

Группа или подгруппа ОР 95%-й ДИ Р

ПГ 42,94 10,58—174,24 0,0000

ПГН 27,43 14,57—164,86 0,0003

НТГ 67,54 6,26—387,54 0,015

ОР — относительный риск, ДИ — доверительный интервал

4. Оценка клинической значимости теста на АОК

Клиническая значимость любого диагностического теста определяется целым рядом параметров: чувствительностью, специфичностью, предсказательной ценностью положительного и отрицательного результатов, диагностической точностью и возможностью оценки апостериорной вероятности заболевания ("Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону", 2002; Ригельман Р., 1994). В нашем случае чувствительность — это способность теста на АОК выявить СД типа 1 (доклинический период болезни), когда он действительно есть. Специфичность — это способность теста определить, что болезни нет. Предсказательная ценность положительного результата — это вероятность того, что при положительном результате теста болезнь действительно есть. Предсказательная ценность отрицательного результата — это вероятность того, что при отрицательном результате теста болезни нет. Диагностическая точность — это доля истинных результатов теста среди всех результатов теста. Апостериорная вероятность заболевания — это вероятность развития СДтипа 1, определенная по результатам теста на АОК. Параметры теста на АОК представлены в табл. 2.

Таблица 2. Параметры теста на АОК для разных групп

Параметр а Группа или подгруппа

К ПГ пгн НТГ

Чувствительность 0 67 60 75

Специфичность 98,5 97 97 97,6

Предсказательная ценность положительного результата 0 55 43 75

Предсказательная ценность отрицательного результата 100 98 98,3 98

Диагностическая точность 98,5 95,3 95,2 96

Апостериорная вероятность СД типа 1 при положительном результате теста на АОК 0 55 45,5 75

Апостериорная вероятность СД типа 1 при отрицательном результате теста на АОК 0 1,8 1,7 2,4

" Значения всех параметров даны в процентах

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Мы показали, что заболеваемость СД типа 1 среди детей и подростков с ПГ, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, в 30—120 раз превышает заболеваемость среди детского населения в целом, т.е. любая форма ПГ, в особенности НИ , является значимым фактором риска СД типа 1. Мы установили, что СД типа 1 развивается преимущественно у тех детей с ПГ, которые имеют маркер аутоиммунной деструкции Р-клеток — АОК. По нашим данным двухгодичный кумулятивный риск СД типа 1 у АОК-позитивных детей с любой формой ПГ составляет 72%, тогда как у АОК-негативных детей он равняется 18%. Следовательно, ПГ у АОК-позитивных детей является уже не фактором риска, а признаком доклинического периода СД типа 1. Таким образом, внутри всей совокупности детей с ПГ можно выделить категорию детей, с высокой вероятностью находящихся в

доклиническом периоде СДтипа1. Именно эти дети в первую очередь нуждаются в пристальном наблюдении.

Как показано в нашем исследовании, таких детей легко выявить с помощью теста на АОК. Этот тест, по нашим данным, характеризуется достаточно высокой чувствительностью и специфичностью. Главные достоинства теста на АОК— высокая предсказательная ценность отрицательного результата и, как следствие, очень низкая апостериорная вероятность СД типа 1 при отрицательном результате теста.

Очевидно, что тактика ведения АОК-позитивных и АОК-негативных детей с ПГ должна различаться. Нами были разработаны и внедрены практические рекомендации по обследованию и ведению детей с ПГ, не имеющих ближайших родственников, больных СД типа 1.

В ходе выполнения работы были получены дополнительные сведения о выбывании участников исследования и возможностях применения некоторых статистических критериев. Эта дополнительная информация послужила основанием для рекомендаций по планированию проспективных диабетологических исследований среди детей и подростков.

ВЫВОДЫ

1. Средняя годовая заболеваемость СД типа 1 среди детей и подростков с ПГ, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, составляет: в группе ПГ в целом — 700 на 100 000, в подгруппе ПГН— 510 на 100 000, в подгруппе НТГ— 1340 на 100 000, что в 30—120 раз превышает заболеваемость среди детского населения в целом. Таким образом детей и подростков с ПГ, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, следует отнести к группе высокого риска СД типа 1.

2. Двухгодичный кумулятивный риск СД типа 1 у детей и подростков с ПГ, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, составляет: в группе ПГ в целом — 8,6%; в подгруппе ПГН — 5,9%; в подгруппе НТГ — 12,8%.

3. Распространенность АОК у детей и подростков с ПГ, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, составляет: в группе ПГ в целом — 6,3%; в подгруппе ПГН — 4,6%; в подгруппе НТГ— 11,1%, что существенно превышает указываемую в литературе распространенность АОК среди детского населения в целом.

4. Двухгодичный кумулятивный риск СД типа 1 у детей и подростков с ПГ, несущих АОК, достоверно превышает риск у детей и подростков, не несущих АОК и составляет: в группе ПГ в целом— 71,9%; в подгруппе ПГН — 60%; в подгруппе НТГ — 75%.

5. Детей и подростков с ПГ, несущих АОК и не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, следует отнести к группе очень высокого риска СДтипа 1. Такие дети с большой вероятностью находятся в доклиническом периоде СД типа 1 и требуют пристального наблюдения.

6. Относительный риск СД типа 1 у детей, несущих АОК (по сравнению с детьми, не несущими АОК) составляет: в группе ПГ в целом— 43,94; в подгруппе ПГН— 27,43; в подгруппе НТГ— 67,54. Эти показатели свидетельствуют о том, что риск развития СД типа 1 у детей с ПГ определяется в первую очередь наличием АОК.

7. Тест на АОК у детей с ПГ, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, является важнейшим диагностическим инструментом, позволяющим выделить в этой группе риска детей с очень высокой вероятностью клинического проявления СД типа 1. Чувствительность теста в разных группах и подгруппах составляет не менее 60%, специфичность — не менее 97%, диагностическая точность— не менее 95%, предсказательная ценность отрицательного результата— 98%, апостериорная вероятность СД типа 1 при отрицательном результате теста — не выше 2,4%.

Практические рекомендации по обследованию и ведению детей с пограничной гипергликемией, не имеющих ближайших родственников, больных СД типа 1

1. Любая форма ПГ требует от врача особого внимания по отношению к ребенку, т.к. является значимым фактором риска СД типа 1.

2. ПГ у АОК-позитивных детей является признаком доклинического периода СД типа 1, что обусловливает необходимость дифференцированного наблюдения детей этой группы с проведением теста на АОК.

3. АОК-позитивным детям показан частый (не реже 1 раза в месяц) амбулаторный контроль или самоконтроль уровней глюкозы натощак и после приемов пищи, периодическое измерение уровня кетоновых тел в моче и наблюдение за симптомами СД типа 1. По нашему мнению, этим детям противопоказан ПТТГ, так как прием большого количества глюкозы может ускорить манифестацию болезни у ребенка, находящегося на поздней стадии доклинического периода СД.

4. АОК-негативным детям достаточно измерять уровни глюкозы один раз в полгода. Рекомендуется также повторный тест на АОК и/или другие виды антител к антигенам р-клеток через 6 мес—1 год после первого теста. Если результаты второго теста окажутся отрицательными, наблюдение можно прекратить.

5. Алгоритм обследования и наблюдения детей с ПГ, не имеющих ближайших родственников, больных СД типа 1, представлен на рисунке:

Рекомендации по планированию проспективных исследований в области эпидемиологии, этиологии и первичной профилактики СД типа 1

1. Численность контрольных и опытных групп должна обеспечивать возможность применения статистических методов, прежде всего критерия хЛ моментного метода Каплана—Мейера, метода Гехана и регрессионных моделей Кокса. Наш опыт показывает, что численность любой опытной группы детей и подростков с ПГ, учитываемая при обработке итоговых результатов исследования, должна быть не менее 220 человек.

2. Необходимо планировать выбывание не менее 17% для групп участников с высоким риском СД типа 1 и не менее 50% для групп участников с низким риском. Надо стараться повышать мотивацию детей и родителей к участию в исследовании; необходимо разъяснять потенциальным участникам и их родителям важность исследований в области прогнозирования и профилактики СД.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Яновская Э.Ю. Прогнозируемая частота, методы раннего выявления и профилактика сахарного диабета у детей. // Педиатрия. — 2003. — Т. 81(№ 1). —С. 96—101.

2. Яновская Э.Ю., Смирнов В.В., Одуд Е.А., Коломина И.Г., Жулева Л.Ю., Тимофеев A.B. Оценка риска сахарного диабета 1 типа у детей с нарушенной гликемией натощак путем определения аутоантител к антигенам ß-клеток (проспективное исследование). // Сборник тезисов III Всероссийского диабетологического конгресса, 24—27 мая 2004 г., Москва; М., 2004.— С. 599—600.

-243. Яновская Э.Ю., Одуд Е.А., Попенко В.И., Жулева Л.Ю., Тимофеев A.B. Оценка риска сахарного диабета типа 1 у детей с пограничной гипершикемией натощак путем определения аутоантител к островковым клеткам. // Проблемы эндокринологии. — 2005. — № 1. — С. 25—27.

4. Тимофеев A.B., Румянцева Е.И., Яновская Э.Ю. Тактика обследования и ведения детей с пограничной гипершикемией. // Сборник тезисов 1-й Московской городской научно-практической конференции "Эндокринологические аспекты в педиатрии" (23—24 ноября 2006 г., Москва), М., 2006. — С. 44.

5. Яновская Э.Ю., Паунова С.С., Попенко В.И., Жулева Л.Ю., Анохина О.В., Тимофеев A.B. Определение аутоантител к островковым клеткам как метод оценки риска сахарного диабета 1-го типа у детей с пограничной гипершикемией натощак: проспективное исследование. // Педиатрия. — 2009. — Т. 87(№ 3). — С. 156—157.

Бумага для множительных аппаратов. Печать офсетная. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ №825 Типография ООО "ФЭД+", Москва, ул. Кедрова, д. 15

Актуальность темы исследования

Сахарный диабет типа 1 (СД типа 1) является одной из самых распространенных болезней детей и подростков. Причина СД типа 1 — разрушение р-клеток островков поджелудочной железы, которое приводит к дефициту инсулина и в конечном счете к тяжелой гипергликемии. Разрушение Р-клеток чаще всего обусловлено аутоиммунной реакцией, которая развивается постепенно, поэтому в большинстве случаев проявлению болезни предшествует латентный доклинический период. В начале доклинического периода метаболические нарушения незаметны и о разрушении р-клеток говорит только наличие в крови маркеров аутоиммунной реакции — антител к антигенам Р-клеток. Когда большая часть р-клеток погибает, а оставшиеся не справляются с поддержанием нормогликемии, болезнь проявляется клинически. Нередко первыми проявлениями СДтипа 1 оказываются жизненно опасные состояния— кетоацидоз и кетоацидотическая кома. Для СД типа 1 характерно прогрессирующее течение и тяжелые острые и хронические осложнения, приводящие к ранней инвалидизации больных. Основной метод лечения — заместительная инсулинотерапия — дает больным возможность жить долгие годы, но не позволяет излечить болезнь. Заболеваемость СД типа 1 среди детей неуклонно увеличивается и параллельно растут затраты детского здравоохранения на лечение основного заболевания и его осложнений.

Высокая распространенность, тяжелые ранние и поздние осложнения, невозможность излечения и рост заболеваемости стимулируют развитие исследований в области прогнозирования и первичной профилактики СД типа 1. Важными направлениями таких исследований являются оценка значимости факторов риска СД типа 1 и разработка методов обследования и ведения детей из групп риска.

Среди множества факторов риска СД типа 1 отдельное место занимает пограничная гипергликемия. Различают две формы ПГ: пограничную гипергликемию натощак и нарушение толерантности к глюкозе. При этих состояниях уровень глюкозы в крови превышает норму, но не достигает значений, характерных для сахарного диабета. Как пограничная гипергликемия натощак, так и нарушение толерантности к глюкозе могут быть обусловлены повреждением Р-клеток. Именно поэтому их относят к числу факторов риска СД типа 1.

Прогностическая и диагностическая значимость пограничной гипергликемии убедительно доказана у детей с наследственной предрасположенностью к СД типа 1. Появление пограничной гипергликемии у таких детей расценивается как признак доклинического периода СД типа 1 и диктует необходимость детального обследования, наблюдения и раннего начала лечения. Подобная тактика нацелена на торможение развития болезни и предотвращение ее опасных ранних проявлений.

Однако пограничная гипергликемия может обнаруживаться и у детей без наследственной предрасположенности к СД типа 1 при стрессах, травмах, тяжелых заболеваниях и приеме некоторых лекарственных средств, а иногда и у здоровых детей при диспансеризации. Известно, что в подобных ситуациях пограничная гипергликемия обычно вызвана временными сдвигами в системе регуляции обмена глюкозы и гораздо реже — повреждением Р-клеток. Тем не менее, всех детей, у которых хотя бы однократно выявили пограничную гипергликемию натощак или нарушение толерантности к глюкозе, включают в группу риска СД и наблюдают в течение многих лет. Стандартное наблюдение сводится к периодическим измерениям уровня глюкозы в крови и повторным тестам на толерантность к глюкозе. Между тем, выбор тактики ведения детей с пограничной гипергликемией без наследственной предрасположенности к СД типа 1 должен быть индивидуальным и должен учитывать этиологию этих нарушений: если они вызваны повреждением Р-клеток, требуются активные мероприятия, направленные на профилактику СД типа 1. Если же пограничная гипергликемия вызвана другими причинами, иной должна быть и тактика ведения.

Отсюда вытекает актуальность разработки методов индивидуальной оценки риска СД типа 1 у детей без четкой наследственной предрасположенности к СД типа 1 с ПГ, а также разработка этиологически обоснованных алгоритмов ведения таких детей. Индивидуальная оценка риска должна основываться на выявлении маркеров повреждения р-клеток, в частности — маркеров аутоиммунной реакции против р-клеток.

Цель исследования

Оценить значимость разных форм пограничной гипергликемии как факторов риска СД типа 1 у детей и подростков, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1 и изучить взаимосвязь пограничной гипергликемии с маркером повреждения р-клеток — антителами к островковым клеткам (АОК).

Задачи исследования

1. Оценить заболеваемость СД типа 1 у детей и подростков с разными формами пограничной гипергликемии, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1.

2. Оценить кумулятивный риск СД типа 1 у детей и подростков с разными-формами пограничной гипергликемии.

3. Оценить распространенность АОК у детей и подростков с разными формами пограничной гипергликемии.

4. Оценить и сравнить кумулятивный риск СД типа 1 у детей и подростков с разными формами пограничной гипергликемии, несущих и не несущих АОК.

5. Оценить относительный риск СД типа 1 у детей и подростков с разными формами пограничной гипергликемии, несущих АОК.

6. Оценить клиническую значимость теста на АОК у детей с разными формами пограничной гипергликемии.

7. Обосновать рекомендации по обследованию и ведению детей с пограничной гипергликемией.

Научная новизна исследования

Впервые ■ проведено длительное проспективное исследование заболеваемости СД типа 1 среди детей и подростков, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, у которых хотя бы однократно была выявлена пограничная гипергликемия (пограничная гипергликемия натощак либо нарушение толерантности к глюкозе). Впервые в достаточно многочисленной группе детей и подростков с разными формами пограничной гипергликемии (двести шесть детей) была проведена оценка распространенности маркера аутоиммунной деструкции Р-клеток (АОК). Впервые показано, что у детей с пограничной гипергликемией заболеваемость СД типа 1 намного выше, чем у детей без нарушений обмена глюкозы. При этом заболеваемость СД типа 1 среди детей с пограничной гипергликемией повышается, главным образом, за счет случаев СД типа 1 у детей, несущих АОК. Впервые достоверно установлено, что кумулятивный риск СД типа 1 у детей с пограничной гипергликемией, несущих АОК, очень высок и достигает 75%. Впервые доказано, что дети с пограничной гипергликемией, несущие АОК, представляют группу очень высокого риска СДтипа 1. Впервые рассчитаны предсказательная ценность и другие параметры теста на АОК у детей с разными формами пограничной гипергликемии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Дети и подростки с пограничной гипергликемией (в том числе с пограничной гипергликемией натощак и с нарушением толерантности к глюкозе), не имеющие ближайших родственников с СД типа 1, представляют собой группу риска СД типа 1.

2. Риск СД типа 1 особенно велик у детей и подростков с пограничной гипергликемией, несущих АОК. У таких детей пограничная гипергликемия является следствием аутоиммунной деструкции Р-клеток, и ее можно расценивать как признак доклинического периода СД типа 1. У детей и подростков, не имеющих АОК, риск СД типа 1 практически не отличается от риска среди детского населения в целом.

3. Всем детям и подросткам с пограничной гипергликемией, не имеющим ближайших родственников с СД типа 1, показан тест на АОК. Этот тест с высокой вероятностью позволяет выделить лиц, находящихся в доклиническом периоде СД типа 1. План наблюдения детей и подростков с пограничной гипергликемией должен основываться на результатах теста на АОК.

Практическое значение работы

Доказано, что не имеющие ближайших родственников с СД типа 1 дети и подростки с пограничной гипергликемией, несущие АОК, представляют группу очень высокого риска СД типа 1 и нуждаются в пристальном наблюдении, цель которого — не допустить внезапную манифестацию СД типа 1 и его ранние острые осложнения (диабетический кетоацидоз и кетоацидотическую кому) и вовремя начать лечебные мероприятия. Разработан алгоритм обследования детей и подростков с пограничной гипергликемией, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, который дает возможность выделить среди этих детей группу очень высокого риска. Применение такого алгоритма позволяет снизить частоту ранних острых осложнений СД типа 1.

Апробация результатов диссертации

Основные положения работы доложены на Третьем Российском диабетологическом конгрессе (Москва, 24—27 мая 2004 г.) и на Первой Московской городской научно-практической конференции

Эндокринологические аспекты в педиатрии" (Москва, 23—24 ноября 2006 г.). Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместной научно-практической конференции кафедры детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и Отдела клеточной и молекулярной патологии НИИ молекулярной медицины ММА им. И.М. Сеченова Росздрава 24.12.2008.

выводы

1. Средняя годовая заболеваемость СД типа 1 среди детей и подростков с пограничной гипергликемией, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, составляет: в группе пограничной гипергликемии в целом— 700 на 100 ООО, в подгруппе пограничной гипергликемии натощак— 510 на 100 000, в подгруппе нарушения толерантности к глюкозе— 1340 на 100 000, что в 30—120 раз превышает заболеваемость среди детского населения в целом. Таким образом детей и подростков с пограничной гипергликемией, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, следует отнести к группе высокого риска СД типа 1.

2. Двухгодичный кумулятивный риск СД типа 1 у детей и подростков с пограничной гипергликемией, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, составляет: в группе пограничной гипергликемии в целом— 8,6%; в подгруппе пограничной гипергликемии натощак— 5,9%; в подгруппе нарушения толерантности к глюкозе — 12,8%.

3. Распространенность АОК у детей и подростков с пограничной гипергликемией, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, составляет: в группе пограничной гипергликемии в целом — 6,3%; в подгруппе пограничной гипергликемии натощак — 4,6%; в подгруппе нарушения толерантности к глюкозе— 11,1%, что существенно превышает указываемую в литературе распространенность АОК среди детского населения в целом.

4. Двухгодичный кумулятивный риск СД типа 1 у детей и подростков с пограничной гипергликемией, несущих АОК, достоверно превышает риск у детей и подростков, не несущих АОК и составляет: в группе пограничной гипергликемии в целом— 71,9%; в подгруппе пограничной гипергликемии натощак —- 60%; в подгруппе нарушения толерантности к глюкозе — 75%.

5. Детей и подростков с пограничной гипергликемией, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, несущих АОК, следует отнести к группе очень высокого риска СДтипа 1. Такие дети с большой вероятностью находятся в доклиническом периоде СД типа 1 и требуют пристального наблюдения.

6. Относительный риск СД типа 1 у детей, несущих АОК (по сравнению с детьми, не несущими АОК) составляет: в группе пограничной гипергликемии в целом— 43,94; в подгруппе пограничной гипергликемии натощак— 27,43; в подгруппе нарушения толерантности к глюкозе— 67,54. Эти показатели свидетельствуют о том, что риск развития СД типа 1 у детей с пограничной гипергликемией определяется в первую очередь наличием АОК.

7. Тест на АОК у детей с пограничной гипергликемией, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, является важнейшим диагностическим инструментом, позволяющим выделить в этой группе риска детей с очень высокой вероятностью клинического проявления СД типа 1. Чувствительность теста в разных группах и подгруппах составляет не менее 60%, специфичность — не менее 97%, диагностическая точность — не менее 95%, предсказательная ценность отрицательного результата — 98%, апостериорная вероятность СД типа 1 при отрицательном результате теста — не выше 2,4%.

Практические рекомендации по обследованию и ведению детей с пограничной гипергликемией, не имеющих ближайших родственников, больных СД типа 1

1. Любая форма пограничной гипергликемии требует от врача особого внимания по отношению к ребенку, т.к. является значимым фактором риска СД типа 1.

2. Пограничная гипергликемия у АОК-позитивных детей является признаком доклинического периода С Д типа 1, что обусловливает необходимость дифференцированного наблюдения детей этой группы с проведением теста на АОК.

3. АОК-позитивным детям показан частый (не реже 1 раза в месяц) амбулаторный контроль или самоконтроль уровней глюкозы натощак и после приемов пищи, периодическое измерение уровня кетоновых тел в моче и наблюдение за симптомами СД типа 1. По нашему мнению, этим детям противопоказан ПТТГ, так как прием большого количества глюкозы может ускорить манифестацию болезни у ребенка, находящегося на поздней стадии доклинического периода СД.

4. АОК-негативным детям достаточно измерять уровни глюкозы один раз в полгода. Рекомендуется также повторный тест на АОК и/или другие виды антител к антигенам Р-клеток через 6 мес—1 год после первого теста. Если результаты второго теста окажутся отрицательными, наблюдение можно прекратить.

5. Алгоритм обследования и наблюдения детей с пограничной гипергликемией, не имеющих ближайших родственников, больных СД типа 1, представлен на рисунке:

Рекомендации по планированию проспективных исследований в области эпидемиологии, этиологии и первичной профилактики СД типа 1

1. Численность контрольных и опытных групп должна обеспечивать возможность применения статистических методов, прежде всего критерия у? , моментного метода Каплана—Мейера, метода Гехана и регрессионных моделей Кокса. Наш опыт показывает, что численность любой группы детей и подростков, учитываемая при обработке итоговых результатов исследования, должна быть не менее 220 человек.

2. Необходимо планировать выбывание не менее 17% для групп участников с высоким риском СД типа 1 и не менее 50% для групп участников с низким риском. Надо стараться повышать мотивацию детей и родителей к участию в исследовании; необходимо разъяснять потенциальным участникам и их родителям важность исследований в области прогнозирования и профилактики СД.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Педиатры, детские эндокринологи и детские врачи других специальностей нередко сталкиваются с такой лабораторной находкой как гипергликемия. Если уровень глюкозы находится в "диабетическом" диапазоне, врач обычно ставит предварительный диагноз СД типа 1 и направляет ребенка в специализированный стационар для подтверждения и уточнения диагноза и лечения. Если же уровень глюкозы находится в диапазоне пограничной гипергликемии, особенно у ребенка с отсутствием весомых факторов риска СД типа 1, многие врачи затрудняются в выборе дальнейшей тактики. Это обусловлено двумя основными причинами. Во-первых, риск развития СД типа 1 у детей с пограничной гипергликемией, но без других факторов риска (например, не являющихся ближайшими родственниками больных) неизвестен. Из-за этого некоторые врачи относятся к пограничной гипергликемии без должной настороженности. Во-вторых, отсутствует алгоритм дифференциального диагноза пограничной гипергликемии, позволяющий отличить гипергликемию, обусловленную органическими причинами (разрушением Р-клеток), от физиологической, адаптивной гипергликемии.

Мы показали, что заболеваемость СД типа 1 среди детей и подростков с пограничной гипергликемией, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, в 30—120 раз превышает заболеваемость среди детского населения в целом. По результатам нашего исследования среднюю годовую заболеваемость СД типа 1 среди детей с разными формами пограничной гипергликемии без семейной отягощенности по СД типа 1 можно оценить следующим образом: дети с любой формой пограничной гипергликемии: 700 на 100 000, дети с пограничной гипергликемией натощак: 510 на 100 000, дети с нарушением толерантности к глюкозе: 1340 на 100 000.

Приведенные цифры говорят о том, что любая форма пограничной гипергликемии является значимым фактором риска СД типа 1, а это требует от врача особого внимания по отношению к ребенку с пограничной гипергликемией. Мы установили также, что СД типа 1 развивается преимущественно у тех детей с пограничной гипергликемией, которые несут АОК — маркер аутоиммунной деструкции Р-клеток. Действительно, по нашим данным двухгодичный кумулятивный риск СД типа 1 у АОК-позитивных детей с пограничной гипергликемией (любой ее формой) составляет 71,9%, тогда как у АОК-негативных детей он равняется 18,2% (Р = 0). Из этого следует, что пограничная гипергликемия у АОК-позитивных детей с большой вероятностью является уже не фактором риска, а признаком доклинического периода СД типа 1. Таким образом, внутри всей совокупности детей с пограничной гипергликемией можно выделить категорию детей, с высокой вероятностью находящихся в доклиническом периоде СД типа 1. Именно эти дети в первую очередь нуждаются в пристальном наблюдении.

Как показано в нашем исследовании, таких детей легко выявить с помощью теста на АОК. Этот тест, по нашим данным, характеризуется достаточно высокой чувствительностью (не менее 60%) и специфичностью (не менее 97%). Главные достоинства теста на АОК — высокая предсказательная ценность отрицательного результата (98%) и, как следствие, очень низкая апостериорная вероятность СД типа 1 при отрицательном результате теста (не выше 2,4%).

Очевидно, что тактика ведения АОК-позитивных и АОК-негативных детей с пограничной гипергликемией должна различаться. АОК-позитивным детям показан частый (не "реже 1 раза в месяц) амбулаторный контроль или самоконтроль уровней глюкозы натощак и после приемов пищи, периодическое измерение уровня кетоновых тел в моче и наблюдение за симптомами СД типа 1. По нашему мнению, этим детям противопоказан ПТТГ: если ребенок находится на поздней стадии доклинического периода, то прием большого количества глюкозы может ускорить манифестацию болезни.

АОК-негативные дети не нуждаются в столь пристальном наблюдении. Им достаточно измерять уровни глюкозы один раз в полгода. Желателен также повторный тест на АОК и/или другие виды антител к антигенам Р-клеток через 6 мес—1 год после первого теста. Если результаты второго теста окажутся отрицательными, наблюдение можно прекратить.

Все эти соображения мы изложили в виде практических рекомендаций по обследованию и наблюдению детей с пограничной гипергликемией. Эти рекомендации уже сегодня применяются детскими эндокринологами Москвы, Московской области и других регионов России.

В ходе выполнения работы нами были получены дополнительные сведения о выбывании участников исследования. Кроме того, при обработке первичных данных выяснилось, что численность наблюдавшихся участников оказалась недостаточной для применения некоторых статистических критериев. Эта дополнительная информация послужила основанием для рекомендаций по планированию проспективных диабетологических исследований среди детей и подростков с пограничной гипергликемией.

Проведенная нами работа приобретает особую актуальность в свете новых достижений в области первичной профилактики СД типа 1. Если еще 10 лет назад исследования в этой области главным образом фокусировались на ближайших родственниках больных СД типа 1, то в последнее время профилактические мероприятия все чаще проводятся в других группах риска СД типа 1. Из результатов нашей работы следует, что дети с пограничной гипергликемией, не имеющие родственников с СД типа 1, особенно АОК-позитивные дети с пограничной гипергликемией, представляют собой важнейший объект первичной профилактики.

Мы надеемся, что широкое внедрение полученных нами результатов повысит качество медицинской помощи детям и подросткам с пограничной гипергликемией и в конечном счете будет способствовать снижению заболеваемости СД типа 1 в этой группе риска.