Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Риск-адаптированная терапия лимфомы Ходжкина у детей и подростков

На правах рукописи

□03486501

КУЛЕВА Светлана Александровна

РИСК-АДАПТИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.00.14 - онкология 14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

- 3 ДЕК 200а

Санкт-Петербург - 2009

003486501

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н.Петрова Росмедтехнологий» (ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий»)

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Колыгин Борис Александрович доктор медицинских наук, профессор Канаев Сергей Васильевич

Официальные оппоненты:

чл.-корр. РАЕН, засл. деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Гершановнч Михаил Лазаревич доктор медицинских наук, профессор Ильин Николай Васильевич доктор медицинских наук, профессор Сусулева Наталья Александровна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « » ß * _ 2009 г. в « 1 'А> часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.052.01 при ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий»

(197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, д. 68)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий»

Автореферат разослан « ' ^ »

2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

доктор медицинских наук Бахидзе Елена Вильевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Детская онкология как раздел общей онкологии сравнительно молодая дисциплина, и успехи, которые удалось достичь в лечении детей, особенно за последние десятилетия, свидетельствуют о ее неуклонном прогрессе. Несмотря на то, что лимфома Ходжкина (ЛХ) у детей является наиболее курабельным заболеванием с цифрами 5-летней выживаемости, превышающими 90%, до сих пор остается ряд нерешенных вопросов, касающихся лечебной тактики (оптимальные комбинации цитостатических препаратов, количество циклов полихимиотерапии (ПХТ), лучевая нагрузка).

Первые существенные успехи в лечении JIX связаны с определением очаговой тумороцидной дозы в 40 Гр и расширением объема до тотального облучения лимфатических узлов выше и ниже диафрагмы. Широкое внедрение комбинированной терапии JIX, а также отдаленные последствия лучевой терапии (вторые опухоли, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, дисфункция щитовидной железы и т.д.), соотносящиеся с дозой и объемом облучения, существенно изменили роль и задачи, стоящие перед лучевой терапией. Важным этапом на этом пути оказался предложенный группой специалистов из Стэнфорда вариант комбинированного лечения детей, состоящий из 6 циклов ПХТ и консолидирующего облучения в суммарной дозе от 15 Гр до 25 Гр. Определяющими факторами при выборе дозы были возраст и объем опухолевого поражения. Последующий анализ (Hunger S. et al., 1994) показал, что использование редуцированных доз облучения в комбинации с ПХТ обеспечивает надежный контроль над опухолевым процессом - частота рецидивов в 101 облученной лимфатической области составила 6%. Применение редуцированных СОД позволило существенно снизить количество серьезных осложнений: нарушений развития костно-мышечной системы, полового созревания, угнетения функции щитовидной железы, осложнений со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной системы, дало возможность уменьшить частоту вторичных новообразований. Последующие исследования подтвердили эффективность и надежность комбинированной терапии ЛХ с применением сниженных СОД как у детей, так и взрослых.

Предпринимается множество попыток усовершенствования подходов к стратегии ведения больных с ЛХ. На сегодняшний день особенно актуальным стал вопрос о разделении пациентов на группы, в которых возможна различная лечебная нагрузка. На этом принципе основана так называемая риск-адаптированная терапия, т.е., зависимость лечебных нагрузок от степени риска и «ответа» опухоли на терапию. В отечественной и зарубежной литературе работ, посвященных риск-адаптированной терапии, мало (Ситникова Е.Б. и соавт., 2001; Schellong G. и соавт., 1992; Foltz L.M. и соавт., 2006). Не определены критерии, которые позволяли бы четко выявлять больных, нуждающихся в более интенсивной терапии и эскалации доз препаратов, не решена также проблема «перелечивания» ряда пациентов.

Стратификация пациентов с ЛХ на группы риска проводится с учетом прогностических факторов (Gospodarowicz М.К., O'Sullivan В., 2001). Известные до начала включения в статистический анализ факторы называются фиксированными долечебными переменными. Другие важные прогностические переменные учитываются позже, к ним следует причислить полноту и длительность ремиссии, токсичность терапии, и их можно использовать для определения тактики консолидирующего лечения.

Поскольку каждая исследовательская группа при стратификации пациентов на группы риска использует разные прогностические переменные, сравнение достигаемых результатов порой затруднительно, поэтому более оправданным является создание прогностических моделей, позволяющих отразить имеющиеся у больного неблагоприятные факторы в виде индекса, значения которого дают возможность включить пациента в ту или иную прогностическую группу. Первой попыткой в этом направлении следует считать предложение A. Keller с соавт. (1968), которые эмпирически оценили в баллах прогностическое влияние стадии заболевания, общих симптомов и гистологического типа. Позднее Н. Kaplan (1980) отмечал, что для создания более объективного прогностического индекса необходима компьютерная обработка данных, чтобы учесть взаимовлияние используемых факторов и их относительный прогностический «вес», т.е., вклад каждого из них в прогноз.

В настоящее время прогностические модели создаются с использованием методов однофакторного и многофакторного анализа, позволяющих преобразовывать комбинации выявленных факторов риска в прогностический индекс. В онкопедиатрии проблеме прогнозирования при JIX посвящены единичные работы (Колыгин Б.А., Лебедев С.В., 2001; Колыгин Б.А., Анишкин М.Ю., 2006; Landman-Parker J. et al., 2000; Smith R.S. et al„ 2003), и до сегодняшнего дня наиболее объективная стратификация больных на группы риска с определением адекватной лечебной нагрузки на детский организм является актуальной задачей.

Не определены и оптимальные комбинации лекарственных препаратов. Схемы лечения ЛХ, используемые с 60-х гг. (МОРР, ABVD), вызывают много осложнений у излеченных пациентов, приводя к снижению фертильности, развитию кардиомиопатий, пневмофиброзов, вторых опухолей и т.д. Перспективным направлением для их предотвращения является подбор сочетаний цитостатиков с исключением из схем антрациклинов и алкилирующих препаратов, нередко являющихся причиной вышеуказанных отдаленных последствий, либо чередование комбинаций с целью снижения суммарных доз этих химиопрепаратов.

Если в терапии первичной ЛХ у детей и подростков наметились определенные успехи в стратегии лечения, то проблема резистентных (рефрактерных) форм заболевания остается малоизученной.

Резистентность опухолевых клеток к химиотерапии - процесс сложный и многофакторный, зависящий как от особенностей циторедуктивного действия препаратов, так и от биологических свойств злокачественных клеток. Из механизмов, способствующих возникновению рефрактерности, можно

привести следующие: нарушение проникновения цитостатиков в опухолевую клетку за счет снижения аффинитета специфических рецепторов, подавление или модуляция активности внутриклеточных мишеней для действия лекарственных средств, нарушение механизма внутриклеточной трансформации препаратов в активную форму, снижение внутриклеточной концентрации цитостатиков вследствие выведения их из клетки специальными транспортными белками, нарушение в опухолевых клетках программы апоптоза (Владимирская Е.Б, 2001).

Причины развития первичной и вторичной рефрактерности лимфомы Ходжкина, по-видимому, также связаны с этими механизмами. Четко определить понятия естественной и приобретенной резистентности сложно. В практическом плане к первично резистентным формам можно причислить не поддающиеся специфической терапии случаи и ранние рецидивы, к вторично резистентным - поздние рецидивы, обусловленные, как правило, ошибками в выборе первичного лечения.

Выбор лечебной тактики при этих формах остается малоизученным. Во «взрослой» онкологии имеется достаточное количество работ, посвященных поиску критериев выделения группы больных с резистентной JIX, лечение которой следует проводить по стандартным схемам, и группы, в которой необходима интенсификация терапевтической программы с применением высокодозной полихимиотерапии и трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Предпринимаются попытки анализа прогностических факторов, неблагоприятных в отношении становления повторной ремиссии (Brice Р. et al., 1996; Josting A. et al., 2002).

В детской практике вопрос о прогностических факторах и стратегии лечения при рецидивах JIX освещен крайне скудно (Schellong G. et al., 2005; Stoneham S. et al., 2004).

Все вышеизложенное делает необходимым дальнейший научный поиск оптимальной риск-адаптированной программы терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков, а также создание алгоритма лечения резистентной формы лимфомы Ходжкина.

Цель исследования: повышение эффективности лечения первичной и рефрактерной форм лимфомы Ходжкина у детей и подростков путем создания и внедрения в практику риск-адаптированной программы, превосходящей существующие (в частности, DAL-HD).

Задачи исследования

1. Проанализировать 40-летний опыт отделения по лечению лимфомы Ходжкина у детей и подростков до внедрения риск-адаптированных программ и выявить наиболее эффективный из применявшихся методов терапии.

2. Обобщить 20-летний опыт отделения по использованию риск-адаптированной терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков.

3. Изучить эффективность риск-адаптированной программы DAL-HD, предназначенной для терапии детей и подростков с лимфомой Ходжкина.

4. Оценить результаты лечения лимфомы Ходжкина с использованием схемы VBVP (винбластин, блеомицин, вепезид, преднизолон), не содержащей антрациклинов и алкилирующих препаратов.

5. Проанализировать результаты оригинального протокола СПбЛХ-05 риск-адаптированной терапии лимфомы Ходжкина и определить основные перспективы его усовершенствования.

6. Провести анализ результатов лечения рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей и подростков с целью разработки алгоритма лечебной тактики.

Научная новизна

На основании разработанного в отделении индивидуального прогностического индекса применен собственный принцип стратификации больных на группы риска. Используя большее число прогностически неблагоприятных факторов, удалось оптимизировать лечебные программы, снизив терапевтические нагрузки (кумулятивные дозы цитостатиков и суммарные дозы облучения) в группах низкого и промежуточного риска без ухудшения отдаленных результатов.

Разработана и внедрена в практику оригинальная лечебная риск-адаптированная программа СПбЛХ-05, в которой в качестве индуктивных схем химиотерапии используются комбинация VBVP (винбластин, блеомицин, вепезид, преднизолон), не содержащая антрациклинов и алкилирующих агентов, и ABVD (адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) - «золотой стандарт» для JIX. Применение этих схем в альтернирующем режиме приводит к снижению кумулятивных доз алкилирующих препаратов и антрациклинов у больных 2-й и 3-й групп риска: кумулятивная доза дакарбазина и доксорубицина у больных во 2-й группе риска составляет 750 мг/м2 и 100 иг/и2 соответственно, в 3-й - 1125 мг/м2 и 150 мг/м2 соответственно.

С помощью методов математической статистики выделены лабораторные факторы, неблагоприятные для прогноза заболевания, которые рассматриваются как показатели биологической активности патологического процесса.

В работе на основании сведений литературы и опыта клиники впервые в детской практике выявлены факторы прогноза, неблагоприятно сказывающиеся на результатах лечения первого рецидива. Основываясь на этих признаках, систематизирована классификация резистентных форм лимфомы Ходжкина и предложен алгоритм лечебной стратегии при рецидивах и рефрактерных формах лимфомы Ходжкина у детей. На основании анализа отдаленных результатов лечения рецидивов заболевания выделена группа больных с ранними рецидивами (до 6 мес.), при лечении которых методом выбора следует

считать высокодозную полихимиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Практическая значимость

Полученные результаты позволяют широко использовать риск-адаптированные программы лечения лимфомы Ходжкина у детей и подростков. Разработанный в отделении оригинальный лечебный протокол СПбЛХ-05 определяет эффективный диагностический комплекс, принципы стратификации пациентов на группы риска согласно прогностическому индексу и выбор объема лечения. Уменьшение терапевтических нагрузок (цитостатических и лучевых) в группах низкого и промежуточного риска снижает вероятность появления отдаленных последствий лечения (в т.ч. вторых опухолей).

Определен минимальный набор факторов, влияющих на течение и исход заболевания, и позволяющий оптимизировать лечение первичного заболевания и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей и подростков.

Выявленные прогностические факторы, неблагоприятные для становления повторной ремиссии, предлагается активно использовать при определении тактики лечения рефрактерных форм заболевания.

Показано, что наиболее низкие показатели выживаемости отмечаются у пациентов с ранними рецидивами, возникшими в первые 6 мес. после завершения лечебной программы, что оправдывает у этой категории больных проведение более агрессивного лечения с применением высокодозной полихимиотерапии и трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. У пациентов с рецидивами, возникшими после 6 мес. полной ремиссии для реиндукции необходимо использовать стандартные методы (ПХТ, ЛТ).

Полученные данные, включая разработанный протокол лечения, могут быть широко использованы в детских онкологических клиниках страны.

Положения, выносимые на защиту

1. Для оптимизации и индивидуализации лечебной программы необходимо учитывать неблагоприятные долечебные (демографические, клинические, лабораторные) и терапевтические факторы, влияющие на становление ремиссии.

2. При стратификации больных с лимфомой Ходжкина на группы риска в прогностический индекс необходимо включать максимальное число значимых факторов, неблагоприятно влияющих на прогноз заболевания.

3. Оригинальный риск-адаптированный протокол СПбЛХ-05 является эффективной лечебной программой, позволяющей снизить объем терапии в группах больных с благоприятным прогнозом, свести до минимума суммарные дозы алкилирующих препаратов и антрациклиновых антибиотиков, определять дозы при консолидирующем облучении на основании «ответа» на индуктивное цитостатическое лечение.

4. У пациентов с рецидивами, возникшими в первые 6 мес. после завершения лечебной программы, необходима ранняя интенсификация лечения с эскалацией доз цитостатиков.

5. Разработанный алгоритм лечения резистентных форм лимфомы Ходжкина у детей и подростков позволяет повысить показатели выживаемости в этой группе больных.

Внедрение результатов работы в практику

Разработаны, усовершенствованы и внедрены в клиническую практику отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий», современные алгоритмы диагностики и лечения лимфомы Ходжкина на основе прогностических моделей. Полученные в исследовании результаты позволили расширить возможности прогнозирования течения заболевания, оптимизировать и индивидуализировать подходы к лечению. В клиническую практику внедрена программная терапия СПбЛХ-05, которая позволяет снизить лечебные нагрузки, что, несомненно, скажется на качестве жизни больных.

Материалы диссертации используются в учебном процессе на циклах общего («Детская онкология») и тематического («Актуальные вопросы детской онкологии», «Принципы диагностики и лечения злокачественных опухолей у детей») усовершенствования кафедры детской онкологии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Апробация работы

Материалы исследования представлены и получили положительную оценку на II съезде детских онкологов и гематологов России (Ростов-на-Дону,

2001), конференции молодых ученых и специалистов СПбМАПО «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург,

2002), IV ежегодной Российской онкологической конференции (Москва, 2002), VII и VIII Российских онкологических конгрессах (Москва, 2003, 2004), 1 Российской научно-практической конференции «Торакальная онкология» (Краснодар, 2003), VII-й Межрегиональной научно-практической конференции «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний» (Великий Новгород, 2007), межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 35-летию Архангельской областной детской клинической больницы им. П.Г. Выжлецова «Педиатрия Поморья» (Архангельск, 2007), International meeting dedicated to the memory of Raisa Gorbacheva (Saint-Petersburg., 2007), 19-th, 20-th International Congress on Anti Cancer Treatment (Paris, 2008, 2009), IV съезде детских онкологов России с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии» (Москва, 2008).

Апробация диссертации состоялась 9 сентября 2009 года на объединенной научно-практической конференции отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей, радиологического отделения, отделения лучевой диагностики, химиотерапевтического отделения ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий», онкологического отделения СПБ ГУЗ «Детский санаторий «Солнечное».

Личный вклад автора

Автором самостоятельно выполнен анализ отечественной и зарубежной литературы, разработан дизайн исследования, проведена оценка данных первичной медицинской документации. С личным участием автора составлена программа математико-статистической обработки и сама обработка материала. Анализ, интерпретация и графическое изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично.

Доля автора в накоплении информации - 90%; в математико-статистической обработке - более 90%; в обобщении и анализе материала -100%.

Публикации

Основные материалы исследования отражены в 36 печатных работах, из них 12 - полнотекстовые статьи в журналах из «Перечня...» ВАК РФ, в которых рекомендуется публикация основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук, 7 опубликованы в зарубежных журналах и материалах конгрессов и конференций, 1 монография (в соавторстве с Колыгиным Б.А.) «Диагностика и лечение лимфомы Ходжкина». Результаты проведенных исследований вошли составной частью в изданные методические рекомендации «Оптимизация лечебной тактики у детей с лимфомой Ходжкина» и в пособие для врачей «Диагностики и лечение рефрактерных и рецидивных форм лимфомы Ходжкина у детей». Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение № 2007147299/14(051841) «Способ оптимизации лечебной тактики при лимфоме Ходжкина у детей и подростков», приоритет от 18.12.2007.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 327 страницах машинописного текста (основной текст 299 страниц), состоит из введения, обзора литературы, десяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего 533 источника, из них - 476 иностранных. Работа иллюстрирована 54 рисунками, 64 таблицами и 10 схемами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

С 1968 по 2008 гт. в отделении получил лечение 591 больной с лимфомой Ходжкина. Всех пациентов условно можно разделить на ретроспективную («историческую») и проспективную группы. Ретроспективная группа включала больных, получивших лечение до 1987 года. Лечение детей проспективной группы проводилось по риск-адаптированным программам. Общая характеристика материала представлена в табл. 1.

Возраст больных колебался от 2 до 18 лет (средний возраст 9 лет). У всех пациентов имелась гистологическая верификация диагноза. Вариант лимфоцитарного преобладания выявлен у 155 больных (26,2%), нодулярного склероза - у 208 (35,2%), смешанноклеточный тип — у 177 (29,9%) и лимфоцитарное истощение - у 30 детей (5,1%). Мальчиков было 410 (69,4%), девочек -181 (30,6%); соотношение по полу составило 2,3 : 1.

Чаще диагностировались III-IV стадии заболевания (376 детей или 63,6%), реже - 1-Й стадии (215 или 36,4%). Общие симптомы сопровождали болезнь в 275 случаях (46,5%), биологическая активность - в 322 наблюдениях (54,5%).

В 311 случаях (52,6%) число зон поражения составило 4 и более; размер конгломерата более 5 см выявлен у 370 детей (62,6%).

Характеристики пациентов, получивших лечение по риск-адаптированным протоколам, несколько отличались от характеристик леченных в другие периоды (табл. 1). В этой группе было меньше мальчиков [55,2% vs. 76,3% при использовании лучевой терапии (Р=0,02) и 73,1% при комбинированном лечении (Р=0,04)]; преобладали дети подросткового возраста (60,8% vs. 40,4% и 41,9% соответственно; Р=0,06); несколько чаще диагностировалась II (39,9% vs. 32,5% и 20,1% соответственно) и IV стадии (16,1% vs. 4,4% и 13,7% соответственно); чаще выявлялись симптомы интоксикации (67,1% vs. 21,9% и 46,1% соответственно; Р<0,05); превалирующим гистологическим типом был НС (62,9% больных vs. 21,9% и 27,8% соответственно; Р<0,05); у 2/3 пациентов число зон поражения составило 4 и более (66,4% vs. 40,4% и 50,9% соответственно; Р<0,05).

Таблица 1

Характеристика больных с лимфомой Ходжкина, включенных в исследование

Метод лечения, число больных

Клинические признаки Лучевой метод лечения (н=П4) Комбинированное лечение <п=334) Риск-адаптированная терапия (п=143) Всего (п=591) Р

1 2 3

Пол мальчики девочки 87 (76,3%) 27 (23,7%) 244(73,1%) 90 (26,9%) 79 (55,2%) 64 (44,8%) 410 (69,4%) 181 (30,6%) Р2,з=0,04, Р,,з=0,02* Р>0,4**

Возраст 9 лет и младше 10 лет и старше 68 (59,6%) 46 (40,4%) 194(58,1%) 140(41,9%) 56 (39,2%) 87(60,8%) 318(53,8%) 273 (46,2%) Р>0,1** Р2 ,=0,06*

Стадия I II III IV 20(17,5%) 37 (32,5%) 52 (45,6%) 5 (4,4%) 27 (8,1%) 67 (20,1%) 194 (58,1%) 46(13,7%) 7 (4,9%) 57 (39,9%) 56 (39,2%) 23(16,1%) 54(9,1%) 161 (27,2%) 302 (51,2%) 74 (12,5%) Р>0,7" Р>0,2" Р>0,1** Р>0,8**

Общие симптомы А В 89 (78,1%) 25(21,9%) 180 (53,9%) 154 (46,1%) 47 (32,9%) 96(67,1%) 316(53,5%) 275 (46,5%) Ри=0,0009, Р,,з=0,0002* Р2.з=0,018, Р, ,=0,015*

Биологическая § стадия3 а b 72 (63,2%) 42 (36,8%) 121 (36,2%) 213 (63,8%) 76 (53,1%) 67 (46,9%) 269 (45,5%) 322 (54,5%) Р,.2=0,017* Ри=0,035*

Гистологический ТИП ЛП НС CK ли не определен

51 (44,7%) 25(21,9%) 20(17,5%) 14(12,3%) 4 (3,5%) 91 (27,2%) 93 (27,8%) 123 (36,8%) 16 (4,8%) 11 (3,3%) 13 (9,1%) 90 (62,9%) 34 (23,8%) 6 (4,2%) 155 (26,2%) 208 (35,2%) 177 (29,9%) 30(5,1%) 21 (3,6%) Р>0,2" Р2.з=0,0029, Р,.з=0,03* Р>0,4** Р=0,86"

Размер конгломерата менее 5 см более 5 см 38 (33,3%) 76 (66,7%) 117 (35,0%) 217(65,0%) 66 (46,2%) 77 (53,8%) 221 (37,4%) 370 (62,6%) Р>0,4** Р>0,2**

Число зон поражения 1-3 4 н более 68 (59,6%) 46 (40,4%) 164 (49,1%) 170 (50,9%) 48 (33,6%) 95 (66,4%) 280 (47,4%) 311 (52,6%) Р,,з=0,08, Р=0Д8** Рг,з=0,08, Р, з=0,05*

- биологическая стадия определялась на основании двух или более параметров: СОЭ > 30 мм/час, фибриноген > 4 г/л, альбумин < 40 %, СРБ (++ и более), число лейкоцитов > 12х 10 /л, альфа-2-глобулин > 1 2% * - различия между другими переменными недостоверны ** - различия между тремя переменными

В табл. 2 приведены сведения о методах лечения, применявшихся в ретроспективной группе пациентов.

Таблица 2

Методы терапии в ретроспективной группе пациентов

Методы терапии Число больных %

Лучевая терапия 1)4 25,4

£ MOPP 141 31,5

н X СОРР 132 29,5

с Прочие схемы 61 13,6

Всего 448 100

Как видно из табл. 2, только лучевую терапию получили 114 больных (25,4%), ПХТ с/без ЛТ - 334 ребенка (74,6%), из них полихимиотерпия с использованием схемы MOPP проведена 141 пациенту (31,5%), схемы СОРР -132 (29,5%) и прочих схем (MOPP/ABV, ABVD, PCVP - проспидин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, ChlVPP - хлорамбуцил, винкристин, преднизолон, прокарбазин, LOPP - ломустин, онковин, преднизолон, прокарбазин и т.д.) - 61 больному (13,6%).

К 20-летнему сроку наблюдения (рис.1) показатели выживаемости в ретроспективной группе пациентов оказались следующими: общая выживаемость (OS) - 68,4% (SE 2%), безрецидивная выживаемость (RFS) -63,8% (SE 2%) и бессобытийная выживаемость (EFS) - 50,9% (SE 2%).

На рис. 2 представлены сведения об общей выживаемости в зависимости от вариантов применявшегося лечения. Как видно на графиках, цифры выживаемости в группе пациентов, подвергшихся только лучевой терапии, составили 72,1% (SE 4%). Из комбинированных методов лечения самые высокие показатели выживаемости оказались в группе, где в качестве индуктивной полихимиотерапии использовалась схема MOPP

(74,8%, SE 4%). При этом следует принимать во внимание, что в группе больных, подвергшихся только JIT, преобладали И (37 больных или 32,5%) и III (51 или 44,7%) стадии заболевания, а в группе «MOPP» - III (83 пациента или 58,9%) и IV (27 или 19,1%) стадии (рис. 3).

• Заверш. ■ Цензурир.

Рис. 2. Общая выживаемость больных, получивших различные варианты лечения (Р=0,074 хи-квадрат)

I стадия II стадит III стадия IV стадия

■ ЛТ DMOPP

Рис. 3. Распределение больных по стадиям заболевания в группе, подвергшихся только JIT, и группе «MOPP»

При анализе сведений о безрецидивной и бессобытийной выживаемости (рис. 4, 5) оказалось, что показатели были самыми низкими в группе больных, получивших только облучение - 46,3 % (SE 5%) и 39,1% (SE 5%) соответственно, а наиболее высокие выявлены в группе больных, где для индукции ремиссии использовалась схема MOPP: безрецидивная и бессобытийная выживаемость в ней составили 77,8% (SE 4%) и 63,9% (SE 4%) соответственно. Результаты были хуже в группах пациентов, получивших в качестве индуктивной полихимиотерапии СОРР и прочие схемы: OS, RFS и EFS в них были равны 60,3% (SE 5%), 56,9% (SE 8%), 63,8% (SE 5%) и 60,8% (SE 7%), 53% (SE 4%) и 36,2% (SE 9%) соответственно (рис. 2, 4, 5).

• Заверш ■ Цензурир.

Дни

Рис. 4. Безрецидивная выживаемость больных, получивших различные варианты лечения (Р=0,0000 хи-квадрат)

• Заверш. ■ Цензурир.

Дни

Рис. 5. Бессобытийная выживаемость больных, получивших различные варианты лечения (Р=0,0041 хи-квадрат)

Проанализировав эти данные, из ретроспективной группы больных с лимфомой Ходжкина, получивших те или иные варианты лечения, выделена выборка пациентов с самыми высокими показателями выживаемости, получившая в качестве индуктивной полихимиотерапии схему MOPP (141 пациент). Эта выборка пациентов обозначена нами как группа исторического контроля («MOPP»).

Проспективную группу составили больные, лечившиеся по риск-адаптированным программам (143 ребенка), - DAL-HD (83 пациента) и СПбЛХ-05 (60 больных).

В табл. 3 приведены основные характеристики пациентов из групп «MOPP», «DAL-HD» и «СПбЛХ-05».

Следует отметить, что в группах «MOPP» и «DAL-HD» более половины детей были в возрасте 9 лет и младше (102 больных или 72,3% и 51 или 61,4%), в то время, как в группе «СПбЛХ-05» основную массу составили дети старше 10 лет (54 пациента или 90%). В первых двух группах преобладали мальчики (93 или 66% и 53 или 63,9%), в третьей - девочки (34 или 56,7%).

У 113 детей (80,1%) в группе «MOPP» определялась III-IV стадия заболевания, в группе «DAL-HD» таких больных было 51 (61,4%), в группе «СПбЛХ-05» соотношение I-II к III-IV стадиям было приблизительно одинаковым (32 или 53,3% vs. 28 или 46,7% соответственно).

В группе «MOPP» у 84 больных (59,6%) была отмечена В-симптоматика, у 103 (73%) - b-симптомы, в группах «DAL-HD» и «СПбЛХ-05» эти признаки выявлены у 24 детей (28,9%) и 39 (47%), и у 23 (38,3%) и 37 пациентов (61,7%) соответственно.

Гистологический вариант ЛП в группе «MOPP» выявлен у 40 детей (28,4%), НС - у 30 (21,3%), CK - у 60 (42,6%) и ЛИ - у 5 больных (3,5%), в

группе «DAL-HD» - у 11 (13,3%), 44 (53%), 25 (30,1%) соответственно, в группе «СПбЛХ-05» - у 2 (3,3%), 46 (76,7%), 9 (15%) соответственно; вариант лимфоцитарного истощения в последних группах не выявлялся. Число пораженных зон 4 и более было обнаружено у 52 пациентов (36,9%) в первой группе, у 58 (69,9%) - во второй и у 37 (61,7%) - в третьей; «bulky» disease - у 90 (63,8%), 44 (53%) и 33 больных (55%) соответственно.

Таблица 3

Характеристика пациентов

«MOPP» «DAL-HD» «СПбЛХ-05»

Признак (141 больной) (83 пациента) (60 больных)

1 2 3 Р

абс. число % абс. число % абс. число %

Возраст

до 9 лет 102 72,3 51 61,4 6 10 Р>0,16**

старше 10 лет 39 27,7 32 38,6 54 90 Р13=0,0000,

Ри=0,0000*

Пол

мальчики 93 66 53 63,9 26 43,3 Р>0,15**

девочки 48 34 30 36,1 34 56,7 Р>0,21**

Стадия

I 3 2,1 4 4,8 3 5,0 -

11 25 17,7 28 33,7 29 48,3 Р>0,24**

III 86 61,0 43 51,8 13 21,7 Р>0,15**

IV 27 19,1 8 9,6 15 25,0 Р>0,77**

В-симптомы

есть 84 59,6 24 28,9 23 38,3 Р>0,11**

нет 57 40,4 59 71,1 37 61,7 Р,, 2=0,0173»

Ь- симптомы**

есть 103 73 39 47 37 61,7 Р,.2=0,0330*

нет 38 27 44 53 23 38,3 Р>0,17**

Морфологический

вариант

лп 40 28,4 И 13,3 2 3,3 Р12>0,68*

НС 30 21,3 44 53 46 76,7 Р2 з=0.0520,

Р, 3=0,0017*

ск 60 42,6 25 30,1 9 15 Р>0,47**

ли 5 3,5 - - - - -

не определен 6 4,3 3 3,6 3 5 ■

Число пораженных

лимфатических зон

менее 4 89 63,1 25 30,1 23 38,3 Р>0,07**

4 и более 52 36,9 58 69,9 37 61,7 Р,.2=0,0166*

«Bulky» disease

нет 51 36,2 39 47 27 45 Р>0,55**

есть 90 63,8 44 53 33 55 Р>0,38**

^ - биологическая стадия определялась на основании двух или более параметров: СОЭ > 30 мм/час, фибриноген >4 г/л, альбумин <40 %, СРБ (++ и более), число лейкоцитов > 12x10/л, альфа-2-глобулин > 12% * - различия между другими переменными недостоверны ** - различия между всеми переменными

Риск-адаптированное лечение. С 1987 по 1999 годы в отделении использовался протокол DAL-HD - версии 87 и 90. С 2000 г. по настоящее время проводится изучение оригинального лечебного протокола СПбЛХ-05.

Оба протокола (DAL-HD и СПбЛХ-05) включают в себя индуктивную ПХТ и консолидирующее облучение, как правило, по методике «вовлеченных» и иногда «расширенных» полей. Количество циклов ПХТ определяется группой риска, при этом в 1-й группе проводится 2 цикла, во 2-й - 4 и в 3-й группе - 6 циклов. Принципы стратификации на группы риска имеют некоторые различия в зависимости от применяемого протокола. В протоколе DAL-HD при определении группы риска - 1 (низкого), 2 (промежуточного) и 3 (высокого) принимались во внимание только стадия заболевания и общие симптомы. Другие прогностически значимые признаки в стратах не учитывались. Для индукции ремиссии в программе DAL-HD были использованы схемы ОРРА/ОЕРА и СОРР (табл. 4). По окончании ПХТ проводилось облучение ранее вовлеченных, а иногда и смежных лимфатических зон, при этом суммарные очаговые дозы (СОД) зависели от полноты достигаемой ремиссии и составляли 25-40 Гр. Для осуществления облучения использовались ротационная конвергентная установка «Рокус» (регистрационный номер 42/97320-0679, Россия) или линейный ускоритель электронов «ЛУЭВ-15М1» (регистрационный номер 1357146, Россия).

Таблица 4

Схемы, используемые в протоколе DAL-HD

Схема Интервал между циклами Препараты Доза препаратов (мг/м1) Пути введения Дни введения

ОРРА (девочки) 28 дней Онковин* Прокарбазин Преднизолон Адриамицин 1,5 100 60 40 Внутривенно P.O. P.O. Внутривенно 1,8 и 15 д ни 1-15 дни 1-15 дни 1 и 15 дни

ОЕРА (мальчики) 28 дней Онковин Этопозид Преднизолон Адриамицин 1,5 125 60 40 Внутривенно Внутривенно Р.о Внутривенно 1, 8 и 15 дни 1-5 дни 1-15 дни 1 и 15 дни

СОРР 28 дней Циклофосфамид Онковин Прокарбазин Преднизолон 500 1,5 100 40 Внутривенно Внутривенно P.O. P.O. 1 и 8 дни 1 и 8 дни 1-14 дни 1-14 дни

- максимальная доза онковина 2 мг

Схематически лечебная программа DAL-HD может быть представлена следующим образом (схема 1):

1 группа риска (1А, 1В и НА стадии)

ЛТ

1 нед. 5 нед. 9 нед.

2 группа

риска (ИВ и ША стадии)

• : ЛТ

1 нед. 5 нед. 9 нед. 13 нед. 17 нед. 3 группа риска (ЩВ и IV стадии)

ЛТ

1 нед. 5 нед. 9 нед. 13 нед. 17 нед. 21 нед. 25 нед.

■ ОРРА/ОЕРА -СОРР

Схема 1. Дизайн протокола 1)А 1,-1 И)

При разработке оригинального протокола СПбЛХ- 05 мы руководствовались двумя моментами: использование для индуктивной полихимиотерапии схемы, не содержащей антрациклинов и алкилирующих цитостатиков (или снижение суммарных доз наиболее «опасных» цитостатиков), и стремление оптимизировать систему стратификации на группы риска путем учета большего числа прогностических факторов. В 200003 гг. для индукции ремиссии применялась схема УВУР (табл. 5), возможности которой были изучены французскими онкопедиатрами группы БРОР при лечении ранних стадий ЛХ.

Таблица 5

Схема УВУР

Препараты Интервал между ииклами Доза препаратов (мг/м2) Пути введения Дни введения

Винбластин 6 Внутривенно 1 и 8

Блеомицин 21 день 10 Внутривенно 1

Вепезид 100 Внутривенно 1-5

Предншолон 40 Р.о. 1-8

Как выяснилось при анализе результатов лечения в группе из 23 больных, «слабыми» местами схемы VBVP явились необходимость использования сравнительно больших суммарных доз блеомицина (90 мг/м2 у больных группы высокого риска) и недостаточная эффективность схемы в 3 группе риска. В связи с этим, в последующем у больных 2 и 3 групп риска использованы схемы VBVP и ABVD в альтернирующем режиме.

Определенные изменения произошли и в системе стратификации на группы риска. Был использован разработанный в отделении прогностический индекс (Колыгин Б.А., Лебедев С.В., 2001). В отличие от протоколов DAL-HD, в которых при определении группы риска (и соответственно числа циклов ПХТ) учитывались только стадия заболевания и наличие общих симптомов, этот прогностический индекс (ПИ) формировался с учетом 6 неблагоприятных признаков: возраста более 10 лет, IV стадии заболевания, размеров конгломерата более 5 см и/или МТИ более 0.33, числа пораженных зон 4 и более, симптомов интоксикации и биологической активности процесса. Каждому признаку был присвоен 1 балл, величина прогностического индекса являлась арифметической суммой баллов и колебалась от 0 до 6.

Больные стратифицировались на группы низкого (1 группа, ПИ=0-2), промежуточного (2 группа, ПИ=3-4) и высокого (3 группа, ПИ=5-6) риска, что и определяло число циклов индуктивной полихимиотерапии: в 1-й группе риска - 2 цикла, во 2-й - 4, в 3-й - 6 циклов. Для консолидации ремиссии через 2 недели после окончания лекарственной терапии при нормализации показателей крови проводилось облучение всех ранее пораженных зон. При выборе суммарной очаговой дозы (СОД) облучения использовался принцип response-adapted therapy, т.е. СОД для конкретной лимфатической зоны зависела от полноты ремиссии после лекарственной терапии: при достижении полного регресса в лимфатической зоне или при уменьшении размеров конгломератов в результате ПХТ на 75% и более СОД составляла, как правило, 25 Гр, а при регрессии опухолевых масс менее, чем на 75% - 30-36 Гр (схема 2). Границы использовавшихся полей облучения представлены в приложении 1.

Возможность проведения протокола СПбЛХ-05 рассмотрено и одобрено в соответствии с нормативными документами на заседании локального этического комитета (протокол № 105). Пациенты включались в протокол только после того, как их родители получили полную информацию о лечении и дали осознанное, добровольное согласие на участие, после подписания информированного согласия. Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение № 2007147299/14(051841) «Способ оптимизации лечебной тактики при лимфоме Ходжкина у детей и подростков», приоритет от 18.12.2007.

1-я стратификация

Группы риска

1 группа (ПИ=0-2)

2 группа (ПИ=3-4)

3 группа (ПИ=5-6)

Индуктивная ПХТ

VBVP VBVP

2-я стратификация

Консолидирующая терапия

VBVP VBVP

ABVD ABVD

VBVP VBVP

ABVD ABVD

VBVP

ABVD

Лучевая терапия

Полная ремиссия 25 Гр

Регрессия на 75% и более Регрессия менее, чем на 75% 1 1

25 Гр

30-36 Гр

Схема 2. Дизайн протокола СПбЛХ-05

Статистическая обработка. Для оценки показателей выживаемости разработана карта обследования и лечения больных. Вся собранная информация реализована в виде распределенной базы данных на персональном компьютере. На схеме 3 представлен окончательный вариант электронной информационной карты с отражением ее основных блоков и указанием числа использованных характеристик в каждом из блоков.

Входные случайные параметры не оценивались. Учитывая сроки наблюдения в проспективной группе «СПбЛХ-05» (от 6 до 105 месяцев, средний срок 60 месяцев), оценке подверглись 5-летние выходные параметры данных выборок (OS и EFS), которые были рассчитаны по методу Каплана-Мейера. С помощью лог-ранк теста и непараметрических критериев проводилась оценка значимости различий частот изучаемого признака в нескольких независимых группах; различия считались статистически достоверными при значении "Р" < 0,05. Статистический анализ и обработка данных осуществлялись с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета программ «Statistica», версия 6,0.

Демографические ' данные (5 признаков)

Клинический статус больного (22 признака)

Данные лабораторных • исследований (17 признаков)

■ Инструментальный . статус (37 признаков)

Программа лечения (15 признаков)

Осложнения лечения (32 признака)

Результаты лечен ия (28 признаков)

Схема 3. Структура электронной информационной карты

Дизайн настоящего исследования представлен на схеме 4.

Схема 4. Дизайн исследования

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач в группах «МОРР» и «БАЬ-НО» ретроспективно проведена стратификация на группы риска в зависимости от значений прогностического индекса, определяемого согласно протоколу СПбЛХ-05.

В табл. 6 приведены сведения о распределении больных контрольной и проспективной выборок по группам риска.

Таблица 6

Распределение больных по группам рпска

Группы риска «МОРР» «DAL-HD» * «СПбЛХ-05» Р

Число больных % Число больных % Число больных %

1 63 44,7 38 (27) 45,8 (32,5) 14 23,3 >0,44

2 59 41,8 35 (33) 42,2(39,8) 25 41,7 >0,91

3 19 13,5 10 (23) 12 (27,7) 21 35 >0,13

* - в скобках указаны сведения о распределении больных по группам риска согласно протоколу 1)АЬ4Ш

Следует отметить, что когорты «МОРР» и «БАЬ-ЬШ» были идентичны в распределении больных по группам риска: почти у половины пациентов этих выборок выявлена 1 группа риска. В «СПбЛХ-05» были дети с менее благоприятными формами заболевания: 2 и 3 группы риска диагностированы у 76,7% больных.

В табл. 7 отражены непосредственные результаты лечения в трех обсуждаемых группах.

Частота полных ремиссий была выше в группе «СПбЛХ-05» (57 пациентов или 95%; Р<0,05). В группе же «ОАЬ-НБ» отмечено самое большое количество прогрессий (10 больных или 12%) по сравнению с другими программами лечения.

Таблица 7

Непосредственные результаты терапии

«МОРР» «DAL-HD» «СПбЛХ-05»*

Результат лечения Число % Число % Число Р

больных больных больных

Р, 2=0,58

Полная ремиссия 122 86,5 73 88 57 95 Р, 3=0,0012 Р2'з=0,0131

Частичная ремиссия 15 10,6 - - - - -

Стабилизация - ■ - - 1 1,8 -

Прогрессирование 4 2,8 10 12 1 1,8 -

* - один пациент не завершил курс лекарственной терапии (смерть от вирусного эпиглотита)

При использовании риск-адаптированных программ результаты лечения оказались лучше (рис. 6, 7) в сравнении с наиболее эффективной комбинацией ретроспективной группы. Общая и бессобытийная выживаемость при риск-адаптированном лечении составили 93,2% (БЕ 2%) и 82,1% (БЕ 3%) соответственно, при использовании схемы МОРР - 87,1% (БЕ 3%) и 69,5% (БЕ 4%) соответственно.

■ Заверш. - Цензурир. • Заоерш. < Цешурир.

Рис. 6. Общая выживаемость в контрольной и проспективной группах (Р=0,10 лог-ранк тест)

Рис. 7. Бессобытийная выживаемость в контрольной и проспективной группах (Р=0,06 лог-ранк тест)

Почти достоверные различия получены только для бессобытийной выживаемости (Р=0,06), причем этот показатель оказался выше в группе риск-

адаптированных программ (ОАЬ-ЬГО и СПбЛХ-05), где лекарственные нагрузки были ниже.

Сравнение двух риск-адаптированных программ существенных различий в показателях выживаемости не выявило (рис. 8, 9). Общая и бессобытийная выживаемость в фуппе «ОАЬ-НП» составили 93,3% (БЕ 3%) и 79,9% (БЕ 4,5%), в группе «СПбЛХ-05» - 92,7% (БЕ 3,6%) и 79,6% (БЕ 5%) соответственно.

• За верш. < Цензур ир.

т— СП6ЛХ-05 • <1=60 927 ЭЕ 36 • 4 - 0А1-НР: п=83 Я.З $Е 3 :

-СП6ЛХ-05 п=&й 79.6 5Е5

- - ОЛЬНО п=ЗЭ 79,9 БЕ 5

Рис. 8. Общая выживаемость в группах больных, леченных по протоколам ОАЬ-НБ и СПбЛХ-05 (Р=0,9 лог-ранк тест)

Рис. 9. Бессобытийная выживаемость в группах, леченных по протоколам ЭАЬ-ТО и СПбЛХ-05 (Р=0,44 лог-ранк тест)

В табл. 8 представлено распределение показателей выживаемости в зависимости от группы риска.

Таблица 8

Показатели 5-летней выживаемости в зависимости от группы риска

—---------Лечение Выживаемость ■—^ «МОРР» «ИАЬШ>» «СПбЛХ-05» Р

? 1 группа 98,4 100 100 >0,46

к и ч 2 группа 91,5 96,7 100 >0,14

ю О 3 группа 73,7 87 77,1 0,1547

В ^ 1 группа 90,5 84,4 92,9 0,7525

О 8 и И 2 группа 62,5 81,4 90,7 0,0059

<и * и 3 группа 26,3 72,7 55,6 0,0006

Общая выживаемость в 1-й группе риска при использовании схемы МОРР составила 98,4%, во 2-й - 91,5%, в 3-ей - 73,7% при бессобытийном течении 90,5%, 62,5% и 26,3% соответственно. ОБ в 1-й группе риска при использовании протокола ОАЬ-НО, составила 100%, во 2-й - 96,7%, в 3-ей -87% при бессобытийной выживаемости 84,4%, 81,4% и 72,7% соответственно. Общая выживаемость в 1-й и во 2-й группах риска при использовании протокола СПбЛХ-05 достигала 100%, в 3-й - 77,1%; бессобытийная в 1-й, 2-й и 3-й группах - 92,9%, 90,7% и 55,6% соответственно. Статистически достоверные различия выявлены только при сравнении показателей бессобытийной выживаемости во 2-й и 3-й группах риска (рис. 10, 11).

Рис. 10. Показатели бессобытийной выживаемости у пациентов 2-й группы риска (Р=0,0059 хи-квадрат)

Рис. 11. Показатели бессобытийной выживаемости у пациентов 3-й группы риска (Р=0,0006 хи-квадрат)

Результаты лечения в проспективных выборках оказались выше, чем в контрольной (особенно это касается цифр бессобытийной выживаемости), что позволяет отдавать предпочтение риск-адаптированной терапии, при которой существенно снижаются цитостатические нагрузки, а это, надо полагать, приведет к уменьшению числа отдаленных последствий.

Несомненно, увеличение числа наблюдений внесет определенные коррективы в протокол СПбЛХ-05, которые в первую очередь коснутся 3 группы риска, где ряд больных нуждается в ранней эскалации терапии (ВЕАСОРР, высокодозная полихимиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток).

Протокол СПбЛХ-05 представляет собой оригинальную риск-адаптированную программу, преимуществами которой, на наш взгляд, являются:

- использование схемы УВУР, не содержащей алкилирующих препаратов и антрациклиновых антибиотиков;

- снижение кумулятивных доз алкилирующих препаратов и антрациклинов у больных 2-й и 3-й групп риска благодаря альтернации схем полихимиотерапии (VBVP/ABVD), при этом кумулятивные дозы дакарбазина и доксорубицина у больных во 2-й группе риска составляют 750 мг/м2 и 80 мг/м2 соответственно, в 3-й — 1125 мг/м2 и 150 мг/м2 соответственно (в протоколе DAL-HD дозы дакарбазина, циклофосфамида и доксорубицина во 2-й группе риска составляют 5600 мг/м2, 1000 мг/м2 и 160 мг/м2 соответственно, в 3-й - 8400 мг/м2, 2000 мг/м2 и 160 мг/м2 соответственно); кроме того, следует отметить, что из алкилирующих препаратов в протоколе СПбЛХ-05 применяется только дакарбазин;

- использование для стратификации на группы риска прогностического индекса, включающего 6 неблагоприятных признаков: возраст более 10 лет, IV стадию заболевания, размеры конгломерата более 5 см и/или МТИ более 0,33, число пораженных зон более 4-х, симптомы интоксикации и биологическую активность процесса; при этом изменяется распределение больных по группам риска, удельный вес пациентов в группе высокого риска уменьшается до 12%, и основная масса пациентов попадает в группы со сниженными лечебными нагрузками.

Рецидивы и рефрактерные формы лимфомы Ходжкина. Понятие «рефрактерное заболевание» включает в себя:

1. Профессию во время лечения (т.е. появление новых очагов поражения или увеличение более, чем на 25%, ранее имевшихся);

2. Резидуальную опухоль после лечения, сохраняющую витальные клетки, выявляемые при морфологическом исследовании.

Рецидив — появление очагов поражения после достижения в процессе лечения полной ремиссии.

По времени возникновения рецидивы делятся на ранние и поздние. В группу ранних рецидивов включаются случаи возобновления заболевания в первые 12 мес. полной ремиссии. Рецидивы, возникающие после 12-месячной полной ремиссии, считаются поздними.

Кроме того, различают:

- рецидив истинный (возникновение опухолевого процесса только в первоначально пораженных лимфатических зонах и/или паренхиматозных органах);

- рецидив - распространение (появление новых опухолевых очагов только в ранее не вовлеченных в процесс лимфатических узлах и/или лимфатических органах и тканях);

- рецидив - диссеминация (поражение любых нелимфатических органов и тканей, в т.ч. костного мозга).

На практике при рецидиве заболевания могут быть различные сочетания этих поражений.

Независимо от сроков возникновения рецидивов (ранние, поздние) они различаются и по характеру поражения. Как правило, выделяется две группы:

1. В пределах лимфатической системы (70-80%).

2. Экстранодальные и паренхиматозные поражения (20-30%).

В целом, у 156 из 591 больных (26,4%) были диагностированы рецидивы заболевания, при этом 64 из них (41%) были ранними, а 92 (59%) - поздними.

Пятилетняя выживаемость (рис. 12) для всей группы больных с рецидивами составила 66,3% (БЕ 4%), 10-летняя - 40,6% (БЕ 5%).

На рис. 13 представлены сведения о распределении больных в зависимости от длительности первой ремиссии.

Заверш. - Цензурир.

0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3205 3650 Дни

□ 0-6 мес а7-12мес. Я13-18мес 019-24мес. 0болзе24мес

Рис. 12. Общая выживаемость пациентов с рецидивами

Рис. 13. Распределение больных в зависимости от длительности первой ремиссии

Как видно на рис. 13, у 66% пациентов (103 больных) рецидивы диагностировались в первые 2 года наблюдения, при этом у 24 больных (15,4%) рецидивы были выявлены в первом полугодии, у 40 (25,6%) - во втором полугодии, у 21 (13,5%) - в сроки от 13 до 18 месяцев и у 18 детей (11,5%) - в сроки от 19 до 24 месяцев. После 2-летней полной ремиссии рецидивы были диагностированы у трети больных (53 случая или 34%).

В табл. 9 приведены сведения о частоте ранних и поздних рецидивов в зависимости от применявшегося метода лечения.

Таблица 9

Общая характеристика рецидивов

Вариант лечения Ранние Поздние Всего

абс. число % абс. число % абс. число %

ЛТ (п=114) 17 14,9 22 19,3 39 34,2

ПХТ (11=49) 26 53.1 20 40,8 46 93,9

Комбинированное лечение (11=428) 21 4.9 50 1 1.7 71 16,6

ВСЕГО (п=591) 64 10,8 92 15,6 156 26,4

В группе пациентов, получивших только лекарственное лечение, число рецидивов было наибольшим (93,9%). После ЛТ рецидивы диагностированы у трети больных (34,2%), а после комбинированной терапии выявлялись значительно реже (16,6%). Т.о., с внедрением комбинированных методов лечения частота рецидивов заметно снизилась.

При монотерапии (ЛТ или ПХТ) ранние и поздние рецидивы диагностировались приблизительно с одинаковой частотой, а после комбинированного лечения в два раза чаще выявлялись поздние рецидивы (11,7% уб. 4,9%).

Частота возникновения рецидивов в зависимости от сроков наблюдения представлена в табл. 10, где видно, что при монолечении (ЛТ или ПХТ) наибольшее число рецидивов (69,1% и 78,3%) приходится на период до 2 лет после завершения лечебной программы, а после комбинированного лечения выявляется лишь половина из них (56,3%). Так, по завершении комбинированного лечения в первом полугодии было диагностировано 10 рецидивов (14,1%) во втором и в третьем - по 11 (15,5%), в четвертом полугодии - 8 (11,3%), после 2 лет полной ремиссии число рецидивов было 31 (43,7%). После ЛТ эти цифры составили 4 (10,2%), 13 (33,3%), 5 (12,8%), 5 (12,8%) и 12 (30,8%) соответственно, а после полихимиотерапии - 10 (21,7%) в первом полугодии, 16 (34,8%) - во втором, по 5 (12,8%) - в третьем и червертом полугодии и 12 (30,8%) - после 2 лет ремиссии. Другими словами, при использовании комбинированного лечения рецидивы возникают существенно позже, чем после монотерапии (ЛТ или ПХТ).

Таблица 10

Зависимость длительности первичпой ремиссии от вида терапии

Вид лечения"----__ 0-6 7-12 13-18 19-24 более 24 итого

После ЛТ (п=114) 4(10,2%) 13(33,3%) 5(12,8%) 5 (12,8%) 12 (30,8%) 39 (100%)

После ПХТ (п=49) 10 (21,7%) 16(34,8%) 5(10,9%) 5 (10,9%) 10(21,7%) 46 (100%)

После комбинированного лечения(п=428) 10(14,1%) 11(15,5%) 11 (15,5%) 8(11,3%) 31 (43,7%) 71 (100%)

ВСЕГО 24 (15,4%) 40 (25,6%) 21 (13,5%) 18(11,5%) 53 (34,0%) 156(100%)

Общая выживаемость зависела от срока наступления рецидива и оказалась выше при поздних рецидивах (рис. 14): если 5-летняя выживаемость при ранних рецидивах составила 60,1% (БЕ 7%), а 10-летняя - 40,2% (БЕ 7%), то при поздних рецидивах - 72% (БЕ 6%) и 53,2% (БЕ 8%) соответственно.

• Заверш. <■ Цвнзурир.

Дни

Рис. 14. Общая выживаемость пациентов с ранними и поздними рецидивами (Р=0,31 лог-ранк тест)

Сведения о 10-летней общей выживаемости в зависимости от срока наступления рецидива представлены в табл. 11. При оценке показателей 10-летней выживаемости выяснилось, что самые низкие цифры (20%) наблюдались у больных с рецидивами, возникшими в первые 6 месяцев по окончании терапии, а наиболее высокие (74,2%) - при рецидивах, диагностированных после 2-х лет наблюдения. Выживаемость в остальных группах (7-12 мес., 13-18 мес., 19-24 мес.) была приблизительно одинаковой и составляла около 50%. В связи с этими данными, по-видимому, целесообразно выделение ранних (0-6 мес.), «промежуточных» (7-24 мес.) и поздних (более 24 мес.) форм рецидивов.

Таблица 11

Показатели 10-летпей выживаемости в зависимости от срока возпикповепия рецидива

~~ —____^ Выживаемость Срок ремиссии ' — % Стандартная ошибка (%)

0-6 мес. 20 12,6

7-12 мес. 54,5 9

13-18 мес. 54,5 9

19-24 мес. 50 9

более 24 мес. 74,2 8

Частота рецидивов в зависимости от их характера представлена на рис. 15. Истинный рецидив выявлен у 6 больных (15,4%) после ЛТ, у 4 (8,7%) после ПХТ и у 13 пациентов (18,3%) после комбинированного лечения. Рецидивы-распространения диагностировались несколько реже после комбинированного лечения (у 27 детей или 69,2% после ЛТ, у 32 или 69,6% после ПХТ и у 39 больных или 54,9% после комбинированного лечения). Сочетание истинного

рецидива и рецидива-распространения отмечалось сравнительно редко: ни одного случая после ЛТ, у одного больного (2,2%) после ПХТ и у 3 пациентов (4,2%) после комбинированного лечения. Частота рецидива-диссеминации в обсуждаемых группах оказалась практически одинаковой: 6 больных (15,4%) после ЛТ, 9 (19,6%) после ПХТ и 16 детей (22,5%) после ПХТ+ЛТ.

Цифры выживаемости зависели от характера рецидива. При истинных рецидивах 5- и 10-летняя выживаемость составила 73,1% (БЕ 11%) и 35,4% (БЕ 10%) соответственно, при рецидиве-распространении -67,9% (БЕ 6%) и 45,6% (БЕ 7%) соответственно и при рецидиве-диссеминации - 40,9% (БЕ 9%) и 17,4% (БЕ 8%) соответственно (рис. 16). Наблюдающиеся различия в отдаленных результатах, по-видимому, обусловлены различными путями распространения: при истинном рецидиве и рецидиве-распространении - это лимфогенный путь, при рецидиве-диссеминации - гематогенный.

Рис. 15. Частота рецидивов в зависимости от их характера

■ после ЛТ □ после ПХТ ■ после комбтир. лечешя

Цбнзурир.

Рис. 16. Выживаемость больных (п=156) с различными видами рецидивов (Р=0,00224 хи-квадрат)

В связи с малым числом наблюдений сочетанных рецидивов (истинный + рецидив-распространение - 4 случая) кривые выживаемости их не приводятся

В табл. 12 представлена структура рецидивов в контрольной и проспективной группах: в группе «МОРР» и «ОАЬ-ШЭ» преобладали

рецидивы-распространения (14,8% и 8,2% соответственно), в то время как в группе «СПбЛХ-05» - рецидивы-диссеминации (8,8% больных). Ретроспективный анализ показал, что у больных с рецидивами в группе «СПбЛХ-05» были допущены отклонения в диагностическом и лечебном алгоритмах, что, надо полагать, послужило поводом для ошибочной стратификации на группы риска и проведению неадекватного объема терапии.

Таблица 12

Структура рецидивов в контрольной и проспективной группах

Вид рецидива «МОРР» (п=122)* «DAL-HD» (п=73)* «СПбЛХ-05» (п=57)*

абс. число % абс. число % абс. число %

Истинный рецидив 3 2,5 2 2,7 2 3,5

Рецидив-распространение 18 14,8 6 8,2 2 3,5

Истинный рецидив + рецидив-распространение 3 2,5 - - - -

Рециднв-диссеминация 5 4,1 3 4,1 5 8,8

ВСЕГО 29 23,8 11 15,1 9 15,8

* - число полных ремиссий после завершения лечебных программ

В группе «МОРР» ПХТ в большинстве наблюдений сочеталась с консолидирующим облучением вовлеченных и смежных лимфатических зон. Несмотря на это, удельный вес рецидивов-распространений в этой группе больных был 14,8%. Число рецидивов-распространений в группе пациентов, получивших риск-адаптированные программы, составило 8,2% в группе «ОАЬ-НЛ» и 3,5% в группе «СПбЛХ-05», что подтверждает существующее в специальной литературе мнение о том, что при достаточной регрессии опухоли после индуктивной ПХТ размеры полей и суммарные очаговые дозы ЛТ могут быть уменьшены.

Четверо детей с рецидивами после программного лечения ОАЬ-НО принадлежали к 1-й группе риска, 3 пациента - ко 2-й группе и 4 - к 3-ей группе. Основная доля детей с рецидивами, закончивших программу СПбЛХ-05, относилась к 3-й группе риска (7 больных или 77,8%), по одному пациенту было из 1-й и 2-й групп риска.

Сто сорок два ребенка (91%) из 156 получили полихимиотерапию 2-3 линий, у 14 детей (9%) с повторными рецидивами проведена высокодозная полихимиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (табл. 13). При первичном обследовании этих больных с 1-П стадиями было 5 (35,7%), с Ш-1У стадиями - 9 (64,3%) из 14 пациентов. Общие симптомы при первичном стадировании выявлены у 8 детей (57,1%), биологическая активность - у 12 (85,7%). Длительность ремиссии составила 1 - 60 мес. (в среднем 10 мес.). Перед высокодозной полихимиотерапией у всех детей

диагностирована IV стадия заболевания. После проведения трансплантационных мероприятий в сроки от 5 месяцев до 11 лет из 14 живы 6 больных (42,9%).

Таблица 13

Результаты высокодозиой полихимиотерапии с трансплантацией гемопоэтнческих

стволовых клеток _

№ Пациент Возраст Стадия Лечебная программа Длительность ремиссии (полной или частичной) Режим кондиционирования Исход

1. В.А. 10 лет IIАЬ ОАШГ) 11 мес. Оеха-ВЕАМ Жив

2. М.М. 14 лет нгаь АВУЦ+ЛТ 6 мес. Оеха-ВЕАМ Жив

3. Г.В. 10 лет ШАа ОАЬНО 1 мес. ТВ1 Умер

4. в.н. 14 лет ПАа ПЛЬ-ИО 6 мес. Оеха-ВЕАМ Жив

5. о.м. 12 лет ШАЬ ОАЬНО 16 мес. Оеха-ВЕАМ Умер

6. Ф.И. 15 лет 1УВЬ СПбЛХ-05 7 мес. Оеха-ВЕАМ Жив

7. П.Е. 15 лет ГУВЬ РСУР+ЛТ 3 мес. Оеха-ВЕАМ Умер

8. Ф.П. 12 лет 1\'ВЬ ОАЫШ 1 мес. Оеха-ВЕАМ Умер

9. ДА 14 лет нвь МОРР-АВУЕН-ЛТ 4 мес. Оеха-ВЕАМ Умер

10. С.А. 13 лет 1УВЬ АВТО+ЛТ 5 мес. Оеха-ВЕАМ Умер

11. Н.Н. 14 лет ПАЬ БАИГО 2 мес. Оеха-ВЕАМ Умер

12. М.О. 15 лет ГУВЬ АВУО+ЛТ 13 мес. Оеха-ВЕАМ Умер

13. Ш.С. 4 года 1АЬ СПбЛХ-05 60 мес. Оеха-ВЕАМ Жив

14. С.Ю. 16 лет 1УВЬ СПбЛХ-05 4 мес. Оеха-ВЕАМ Жив

Используя опыт клиники и литературные сведения, нами были определены факторы прогноза, неблагоприятно сказывающиеся на лечении первого рецидива и, соответственно, становлении повторной ремиссии:

1) ранние рецидивы;

2) вовлечение в процесс экстранодальных тканей и паренхиматозных органов;

3) анемии, сопровождающие рецидив заболевания;

4) наличие при рецидиве симптомов интоксикации и/или биологической активности процесса.

Был разработан алгоритм лечебной тактики при рефрактерных формах лимфомы Ходжкина у детей (схема 5).

рецидивах и

Поздние Рефрактерный Ранние Повторные Поздние

рецидивы - 0 процесс рецидивы* рецидивы рецидивы - 1

т

VBVP/ABVD

V

1

1

Интенсифицированные схемы (Stanford V, ВЕАСОРР и др.)

ч

Лучевая терапия

ВДПХТсТКМ/ПСК

Схема 5. Лечебный алгоритм резистентных форм ЛХ - без эффекта (стабилизация или прогрессирование на фоне лечения).

Поздние рецидивы - 0 - отсутствие неблагоприятных прогностических факторов, сопровождающих рецидив.

Поздние рецидивы - 1 - наличие одного и более неблагоприятных для становления второй ремиссии факторов.

ВД ПХТ с ТКМ/ПСК - высокодозная полихимиотерапия с трансплантацией костного мозга и/или периферических стволовых клеток

* - при возникновении рецидива в первые 6 мес. после завершения лечебной программы следует решить вопрос о ВД ПХТ с ТКМ/ПСК

Вторые опухоли. В группе «MOPP» диагностировано 8 вторых злокачественных опухолей (5,7%), в группе «DAL-HD» - 3 случая (3,6%). Диагностированный после завершения лечебной программы СПбЛХ-05 острый лимфобластный лейкоз у больного 8 лет при обследовании гематологами ДГБ №1 идентифицирован как первичный (синхронная первично-множественная неоплазия).

Перспективы для оптимизации протокола СПбЛХ-05.

Прогностическая модель. В 2006 г. в отделении был предпринят еще один анализ факторов, неблагоприятно сказывающихся на прогнозе заболевания (Колыши Б.А., Анишкин М.Ю). В исследование были включены первичные больные всех стадий, леченные с использованием разных методов. В результате многофакторного анализа с использованием модели Сох'а выявлены 6 признаков, ухудшающих показатели выживаемости: возраст больного 11 лет и старше, размер конгломерата пораженных лимфатических узлов 5 см и более, наличие общих симптомов, гистологический вариант лимфоцитарного истощения, IVB стадия и/или экстранодальные поражения (Е) при I-III стадиях, наличие биологической активности процесса. Применение данной прогностической модели позволит увеличить число больных в группах

низкого и среднего риска, что существенно снизит риск «перелечивания» пациентов.

Предложения по формированию биологической стадии. В отделении предпринят анализ прогностического значения лабораторных показателей. В результате многофакторного анализа выяснено, что лишь 3 из 7 признаков (анемия, значение СОЭ и уровень альбуминов) имеют самостоятельное влияние на прогноз, более выраженное для СОЭ (относительный риск составляет 2,52). Эти данные планируется использовать в новых версиях протокола.

Редукция доз цитостатиков. У некоторых больных в связи с развитием интеркуррентных заболеваний или по причине осложнений приходилось увеличивать интервалы между циклами, что обусловило снижение дозно-временной интенсивности как отдельных цитостатиков, так и схемы в целом. Однако это обстоятельство существенно не отразилось на показателях выживаемости, и снижение дозно-временной интенсивности схемы до 75% не ухудшало 5-летние результаты. В связи с этим обстоятельством следующим шагом, вероятно, будет редукция разовой дозы блеомицина в схеме ABVD до 5 мг/м2 (суммарно 10 мг/м2за курс) и, возможно, уменьшение числа циклов ПХТ во 2-й группе риска (сроки наблюдения за больными еще недостаточны, чтобы быть уверенным в стабильности наблюдающейся у них полной ремиссии).

Использование функциональных методов диагностики. В последние годы большое внимание уделяется вопросам использования функциональных методов диагностики (ПЭТ, сцинтиграфия с 67Ga) в прогнозировании течения JTX и оценке эффективности проводимой терапии. Данные ПЭТ позволят планировать объем лучевой терапии, давая возможность сократить площадь радиационных полей до облучения только резидуальных очагов.

Использование международного прогностического индекса (Hasenclever D., Diehl V., 1998) для стратификации больных 3 группы риска. Различия в цифрах безрецидивной и бессобытийной выживаемости у больных 3 группы риска протоколов DAL-HD и СПбЛХ-05 в 10-15% дают основания для пересмотра режимов терапии в этой группе. Стратификация больных 3 группы риска на подгруппы согласно International Prognostic Score (IPS) позволит выделить группу (с IPS 3 и более), для терапии которой необходимо использовать эскалированные дозы цитостатиков и в обязательном порядке планировать проведение высокодозной полихимиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

ВЫВОДЫ

1. Лимфома Ходжкина у детей и подростков является наиболее курабельным злокачественным заболеванием, показатели 5-летней общей и бессобытийной выживаемости при использовании комбинированных методов превышают 80% и 60% соответственно.

2. Использование современных риск-адаптированных программ позволяет снизить лечебные (цитостатические и лучевые) нагрузки, при этом общая и бессобытийная выживаемость остаются высокими.

3. Протокол ОАЬ-НЕ) является достаточно эффективной риск-адаптированной программой, 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость при использовании которой, несмотря на снижение лечебных нагрузок, составляет 93% и 80% соответственно; очень важно и то, что уменьшается частота отдаленных последствий химиолучевого лечения: к примеру, число вторых неоплазий (в особенности острого миелобластного лейкоза) снижается до 3,6%.

4. При стратификации больных с лимфомой Ходжкина на группы риска необходимо учитывать большее число факторов, неблагоприятно влияющих на прогноз заболевания, а именно возраст пациентов старше 10 лет, IV стадию заболевания, размеры конгломерата более 5 см и/или МТИ более 0.33, число пораженных 4 и более, наличие симптомов интоксикации и биологической активности процесса.

5. Использование схемы VBVP (винбластин, блеомицин, вепезид, преднизолон) в лечебной программе позволяет достичь высоких цифр выживаемости (5-летняя общая выживаемость составляет 93%, бессобытийная - 80%), при этом из схемы исключены цитостатики с выраженным последействием, влекущим за собой серьезные отдаленные осложнения, - антрациклины и алкилирующие препараты; однако недостаточная эффективность ее в группе высокого риска послужила основанием применения схемы \fBVP в альтернирующем режиме с АВ\Т) (адрибластин, блеомицин, винбластин, дакарбазин).

6. Разработанный в отделении оригинальный риск-адаптированный протокол СПбЛХ-05 отвечает всем вышеперечисленным условиям (включение в программу индуктивной полихимиотерапии схемы, не содержащей антрациклинов и препаратов с апкилирующим действием, и оптимизация системы стратификации больных на группы риска); 5-летняя общая выживаемость при его использовании составляет 93% (ОАЬ-ШЭ -93%), бессобытийная - 80% (ОАЬ-НО - 80%).

7. Частота рецидивов после риск-адаптированных программ (ОАЬ-НО и СПбЛХ-05) ниже, чем в контрольной группе (15% уб. 24%).

8. Наиболее низкие показатели выживаемости наблюдаются в группе пациентов с рецидивами, возникшими в первые 6 мес. после завершения лечебной программы (20%), поэтому больные с этой формой рецидивов нуждаются в ранней интенсификации лечения с эскалацией доз цитостатиков (высокодозной полихимиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При лечении лимфомы Ходжкина у детей и подростков оптимальными следует считать риск-адаптированные программы, при использовании которых учитываются долечебные факторы, неблагоприятно влияющие на прогноз заболевания. В прогностический индекс следует включать большее количество неблагоприятных факторов (возраст пациентов старше 10 лет, IV стадию заболевания, размеры конгломерата более 5 см и/или МТИ более 0.33, число пораженных 4 и более, наличие симптомов интоксикации и биологической активности процесса). Согласно прогностическому индексу необходимо проводить долечебную стратификацию пациентов на группы риска и определять объем терапевтической программы. В группах низкого и промежуточного риска целесообразно снижать лечебные нагрузки и проводить 2 и 4 цикла полихимиотерапии соответственно и, наоборот, в группе высокого риска - интенсифицировать программы с эскалацией доз цитостатиков. В оригинальном протоколе СПбЛХ-05 учтены все эти вопросы.

Вторая стратификация пациентов должна проводиться после индуктивной полихимиотерапии, когда определяются суммарные очаговые дозы консолидирующего облучения, зависящие от полноты ремиссии. При достижении полной ремиссии в лимфатической зоне или при уменьшении размеров конгломератов в результате ПХТ на 75% и более СОД составляет 25 Гр, а при регрессии опухолевых масс менее, чем на 75% - 30-36 Гр

При выборе лечебной программы для резистентной лимфомы Ходжкина необходимо руководствоваться алгоритмом, учитывающим неблагоприятные для прогноза повторной терапии факторы (ранние рецидивы; вовлечение в процесс экстранодальных тканей и паренхиматозных органов; анемии, сопровождающие рецидив заболевания; наличие при рецидиве симптомов интоксикации и/или биологической активности процесса). Строгое соблюдение алгоритма улучшает результаты лечения рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей и подростков на 10%.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Анишкин М.Ю. Предложения по формированию биологической стадии при лимфоме Ходжкина (ЛХ) у детей и подростков / М.Ю. Анишкин, С.А. Кулева, Б.А. Колыгин // Детская онкология. - 2008. — №1. — С. 80-83.

2. Голощапов О.В. Эффекты и роль дипептида глутамина в интенсивной терапии осложнений полихимиотерапии / О.В. Голощапов, М.А. Кучер, В.Я. Кубит, С.А. Кулева и др. // УН-я Межрегиональная научно-практическая конференция «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний». - Великий Новгород. - 2007. - С. 19-21.

3. Иванова C.B. Реабилитация как заключительный этап лечения детей и подростков с онкологическими заболеваниями / C.B. Иванова, О.М. Дмитриева, С.А. Кулева // Амбулаторная хирургия. - 2006. - № 4. - С. 4648.

4. Колыгин Б.А. Диагностика и лечение лимфомы Ходжкина / Б.А. Колыгин, С.А. Кулева // СПб.: "Гиппократ", 2009. - 208 с.

5. Колыгин Б.А. Диагностика и лечение рефрактерных и рецидивных форм лимфомы Ходжкина у детей / Б.А. Колыгин, А.П. Малинин, С.А. Кулева // Пособие для врачей - 2006.

6. Колыгин Б.А. Оптимизация лечебной тактики у детей с лимфомой Ходжкина / Б.А. Колыгин, Н.В. Кочурова, С.А. Кулева // Метод, указ. -2005.

7. Колыгин Б.А. Результаты риск-адаптированной терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков / Б.А. Колыгин, С.А. Кулева, Н.В. Кочурова // Детская онкология. - 2005. - № 2. - С.16-19.

8. Кочурова Н.В. Отдаленные результаты лечения лимфомы Ходжкина у детей: влияние поражения средостения и объема опухолевой массы / Н.В. Кочурова, С.А. Кулева, Б.А. Колыгин И 1 Российская научно-практическая конференция «Торакальная онкология». - Краснодар. - 2003. - С. 79.

9. Кочурова Н.В. Предварительная оценка эффективности схемы VBVP при лечении лимфогранулематоза у детей / Н.В. Кочурова, С.А. Кулева, Б.А. Колыгин // IV ежегодная Российская онкологическая конференция. — Москва. - 2002. - С. 209.

10. Кочурова Н.В. Эффективность лингвальной формы зофрана при полихимиотерапии в онкопедиатрии / Н.В. Кочурова, С.А. Кулева, Б.А. Колыгин // Совр. онкология. - 2002. - № 3. - С. 151.

11. Кулева С.А. Вторые злокачественные опухоли у детей с лимфомой Ходжкина, леченных по протоколу DAL-HD / С.А. Кулева, Н.В. Кочурова, Б.А. Колыгин // Детская онкология. - 2004. - № 1. - С. 27-30.

12. Кулева С.А. Гиперплазия тимуса, возникающая после лечения злокачественных новообразований у детей / С.А. Кулева, Н.В. Кочурова, Б.А. Колыгин // Детская онкологи. - 2003. - № 2. - С. 51-54.

13. Кулева С.А. Злокачественные новообразования средостения у детей / С.А. Кулева, Б.А. Колыгин // Вест, хирургии им. И.И. Грекова. - 2003. - С. 4648.

14. Кулева С.А. Использование риск-адаптированных программ при лимфоме Ходжкина у детей и подростков // Вопр. онкол. - 2008. - № 6. - С. 768-770.

15. Кулева С.А. Клинические симптомокомплексы при злокачественных поражениях средостения у детей / С.А. Кулева // В сб.: Материалы конференции молодых ученых и специалистов СПбМАПО «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины». — 2002. - С. 157.

16. Кулева С.А. Лечение лимфомы Ходжкина у детей и подростков / С.А. Кулева // Материалы 4-го съезда детских онкологов России с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии», 3-5 июня 2008 года. - Москва. - С. 112.

17. Кулева С.А. Лимфома Ходжкина у детей и подростков: эффективность риск-адаптированного протокола СПбЛХ-05 / С.А. Кулева, М.Ю. Анишкин, Б.А. Колыгин // Детская онкология. - 2007. - № 3-4. - С. 16-22.

18. Кулева С.А. Лимфома Ходжкина у детей: 14-летний опыт применения протокола DAL-HD / С.А. Кулева, Н.В. Кочурова, А.Ф. Бородина, Б.А. и др. // Материалы 3-го съезда детских онкологов России, 3-5 июня 2004 года. - Москва. - [CD],

19. Кулева С.А. Медиастинальные формы неходжкинской лимфомы и лимфомы Ходжкина у детей / С.А.Кулева // Вопр. онкол. - 2002. - № 6. — С. 735-737.

20. Кулева С.А. Отдаленные результаты лечения детей со злокачественными новообразованиями средостения / С.А. Кулева, Н.В. Кочурова, Б.А. Колыгин // 1 Российская научно-практическая конференция «Торакальная онкология». - Краснодар. - 2003. - С. 80.

21. Кулева С.А. Резистентные формы лимфомы Ходжкина у детей / С.А. Кулева, Б.А. Колыгин // Детская онкология. - 2007. - № 2. - С. 39-45.

22. Кулева С.А. Результаты лечения лимфомы Ходжкина (ЛХ) у детей при использовании программы DAL-HD / С.А. Кулева, Н.В. Кочурова, Б.А. Колыгин // Детская онкология. - 2007. - № 2. - С. 47-55.

23. Кулева С.А. Сравнительный анализ двух риск-адаптированных программ, используемых в терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков / С.А. Кулева, М.Ю. Анишкин, Б.А. Колыгин // Вопр. онкол. - 2008. - № 1. -С.53-58.

24. Кулева С.А. Схема VBVP в терапии лимфомы Ходжкина у детей / С.А. Кулева, Н.В. Кочурова, Б.А. Колыгин // Детская онкология. - Москва. -2004.-№ 1,-С. 37-40.

25. Кулева С.А. Эффективность риск-адаптированного протокола СПбЛХ-05 в терапии детей с лимфомой Ходжкина / С.А. Кулева, Б.А. Колыгин // Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 35-летию Архангельской областной детской клинической больницы им. П.Г. Выжлецова «Педиатрия Поморья». - Архангельск. -2007.-С. 198.

26. Кулева С.А. Эффективность схемы VBVP в терапии лимфомы Ходжкина у детей / С.А. Кулева, Н.В. Кочурова, Б.А. Колыгин // VII Российский онкологический конгресс. - Москва. -2003. - С. 189.

27. Способ оптимизации лечебной тактики при лимфоме Ходжкина у детей и подростков / Б.А. Колыгин, С.А. Кулева, Ю.А. Пунанов И положительное решение о выдаче патента на изобретение № 2007147299/14(051841), приоритет от 18.12.2007.

28. Сравнение эффективности схем MOPP, СОРР и DAL в условиях комбинированного лечения лимфогранулематоза у детей / Н.В. Кочурова, А.Ф. Бородина, Ю.А. Пунанов, С.А. Сафонова, С.А. Кулева и др. // II съезд детских онкологов и гематологов России. - Ростов-на-Дону. - 2001. - С.98.

29. Схема ICE в лечении рецидивов злокачественных опухолей и химиорезистентных новообразований у детей / С.А. Кулева, С.А.

Сафонова, Ю.А. Пунанов и др. // II съезд детских онкологов и гематологов России. - Ростов-на-Дону. - 2001. - С. 108.

30. Kobikov S.Ch. Comparison of risk-adapted treatment and MOPP for childhood Hodgkin lymphoma / S.Ch. Kobikov, B.A. Kolygin, S.A. Kulyova // 20-th International Congress on Anti Cancer Treatment (February 3rd-6th, 2009), Paris. - P. 359.

31. Kobikov S.Ch. Resistant childhood Hodgkin's lymphoma / S.Ch. Kobikov, B.A. Kolygin, S.A. Kulyova // 19-th International Congress on Anti Cancer Treatment (February 5th-8th, 2008), Paris. - P. 287.

32. Kolygin B.A. Childhood Hodgkin's lymphoma: pure infradiaphragmatic disease / B.A. Kolygin, S.A. Kulyova // Haema. - 2007. - № 10. - P. 61-65.

33. Kolygin B.A. Risk-adapted treatment for childhood Hodgkin lymphoma / B.A. Kolygin, S.A. Kulyova // 20-th International Congress on Anti Cancer Treatment (February 3rd-6th, 2009), Paris. - P. 354.

34. Kulyova S.A. DAL-HD as a risk-adapted treatment of children with Hodgkin's lymphoma / S.A. Kulyova, N.V. Kochurova, B.A. Kolygin II Haema. - 2006. -№9.-P. 98-104.

35. Kulyova S.A. The experience of the risk-adapted treatment for childhood Hodgkin's lymphoma / S.A. Kulyova, B.A. Kolygin // Hemopoietic stem cell transplantation: abstracts of International meeting dedicated to the memory of Raisa Gorbacheva (September 21-22,2007), Saint-Petersburg. - P. 22-23.

36. Kulyova S.A. VBVP (vinblastine, bleomycin, VP-16 and prednisolone) in treatment for childhood Hodgkin's lymphoma / S.A. Kulyova, N.V. Kochurova, B.A. Kolygin // Haema. - 2005. - № 8. - P. 78-82.

Приложение 1

Поля облучения

II стадия (поражение шейно- П стадия (поражение шейно-

надключичных лимфатических узлов) надключичных и

медиастинальных лимфатических узлов)

II стадия (поражение шейно- 11 стадия (поражение шейно-надключичных и

надключичных, медиастинальных и подмышечных лимфатических узлов)

подмышечных лимфатических узлов)

II стадия (поражение забрюшинных, тазовых лимфатических узлов, селезенки)

II стадия (поражение забрюшинных и тазовых лимфатических узлов)

Приложение 1 (окончание)

Ц стадия (поражение забрюшинных ц стадия (поражение забрюшинных

лимфатических узлов) лимфатических узлов, селезенки)

;

Ш стадия (поражение всех групп лимфатических узлов, за исключением тазовых)

III стадия (поражение всех групп лимфатических узлов, включая в селезенку)

IV стадия (поражение легких)

IV стадия (поражение печени)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВД ПХТ высокодозная полихимиотерапия

ЛИ лимфоцигарное истощение

ЛП лимфопитарпое преобладание

JIT лучевая терапия

ЛХ лимфома Ходжкина

НС модулярный склероз

ПИ прогностический индекс

ПХТ полихимиотерапия

PAT риск-адаптированная терапия

СК смешанноклеточный тип

СОД суммарная очаговая доза

СПбЛХ Санкт-Петебургская группа по изучению лечения лимфомы Ходжкина у

детей

ТКМ/ПСК трансплантация костного мозга/периферических стволовых клеток

ABVD Adriamycin, Bleomycin, Vinblastine, Dacarbazine - адриамицин,

блеомицин, винбластин, дакарбазин ChlVPP Chlorambucil, Vinblastine, Procarbazine, Prednisolone - хлорамбуцил,

винбластин, прокарбазин, преднизолон СОРР Cyclophosphamide, Oncovin, Procarbazine, Prednisolone - циклофосфамид,

онковин, прокарбазин, преднизолон DAL Deutsche Arbeitsgemeinschaft fur Leukaemieforschung und Bechendlung im

Kindesalter - Немецкая рабочая группа по изучению и лечению лейкемий у детей

Dexa-BEAM Dexamethazone, BCNU, Etoposide, Alexan, Melfalan - дексаметазон,

BCNU, этопозид, алексан, мелфалан EFS event-free survival - бессобытийная выживаемость

HD Hodgkin's disease-болезнь Ходжкина

IPS International Prognostic Score - международный прогностический индекс

LOPP Lomustine, Oncovin, Procarbazine, Prednisolone - ломустин, онковин,

прокарбазин, преднизолон МОРР Mustargen, Oncovin, Procarbazine, Prednisolone - мустарген, онковин, про-

карбазин, преднизолон

MOPP/ABV Mustargen, Oncovin, Procarbazine, Prednisolone, Adriamycin, Bleomycin, Vinblastine - мустарген, онковин, прокарбазин, преднизолон, адриамицин, блеомицин, винбластин ОЕРА Oncovin, Etoposide, Prednisolone, Adriamycine - онковин, этопозид, пред-

низолон, адриамицин (схема использовалась у мальчиков) OPPA Oncovin, Procarbazine, Prednisolone, Adriamycine - онковин, прокарбазин,

преднизолон, адриабластин (схема использовалась у девочек)

OS overall survival - общая выживаемость

PCVP Prospidine, Cyclophosphamide, Oncovin, Prednisolone - проспидин,

циклофосфамид, винкристин, прокарбазин

Р.о. per os (by mouth) - через рот

RFS relapse-free survival - безрецидивная выживаемость

SE standard error - стандартная ошибка

TBI total body irradiation - тотальное облучение тела

VBVP Vinblastine, Bleomycin, Etoposide, Prednisolone - винбластин, блеомицин,

этопозид, преднизолон

vs. versus - против

Автор сердечно благодарит своих научных консультантов доктора медицинских наук, профессора Бориса Александровича Колыгина и доктора медицинских наук, профессора Сергея Васильевича Канаева за оказанную помощь и внимание при выполнении данной работы, обучение глубине и точности профессионального видения проблемы, системному и комплексному подходу в ее решении.

Автор также выражает глубокую признательность сотрудникам отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей (заведующий - доктор медицинских наук Юрий Александрович Пунанов) за высокие стандарты профессиональной этики, неоценимую моральную поддержку и возможность завершения этой работы.

Лицензия ЛР № 020593 от 07.08.97

Подписано в печать 06.11.2009. Формат 60x84/16. Печать цифровая. Усл. печ. л. 2,0. Уч.-изд. л. 2,0. Тираж 150. Заказ 5133b.

Отпечатано с готового оригинал-макета, предоставленного автором, в Цифровом типографском центре Издательства Политехнического университета. 195251, Санкт-Петербург, Политехническая ул., 29. Тел.:(812)550-40-14 Тел./факс: (812)297-57-76

Актуальность исследования

Детская онкология как раздел общей онкологии сравнительно молодая дисциплина, и успехи, которые удалось достичь в лечении детей, особенно за последние десятилетия, свидетельствуют о ее неуклонном прогрессе. Несмотря на то, что лимфома Ходжкина (ЛХ) у детей является наиболее курабельным заболеванием с цифрами 5-летней выживаемости, превышающими 90%, до сих пор остается ряд нерешенных вопросов, касающихся лечебной тактики этого заболевания (оптимальные комбинации цитостатических препаратов, количество циклов полихимиотерапии (ПХТ), лучевая нагрузка).

Первые существенные успехи в лечении ЛХ связаны с определением очаговой тумороцидной дозы в 40 Гр и расширением объема до тотального облучения лимфатических узлов выше и ниже диафрагмы. Широкое внедрение комбинированной терапии ЛХ, а также отдаленные последствия лучевой терапии (вторые опухоли, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, дисфункция щитовидной железы и т.д.), соотносящиеся с дозой и объемом облучения, существенно изменили роль и задачи, стоящие перед лучевой терапией. Важным этапом на этом пути оказался предложенный группой специалистов из Стэнфорда вариант комбинированного лечения детей, состоящий из 6 циклов ПХТ и консолидирующего облучения в суммарной дозе от 15 Гр до 25 Гр. Определяющими факторами при выборе дозы были возраст и объем опухолевого поражения. Последующий анализ (Ншщег Б. а1., 1994) показал, что использование редуцированных доз облучения в комбинации с ПХТ обеспечивает надежный контроль над опухолевым процессом - частота рецидивов в 101 облученной лимфатической области составила 6%. Применение редуцированных СОД позволило существенно снизить количество серьезных осложнений: нарушений развития костно-мышечной системы, полового созревания, угнетения функции щитовидной железы, осложнений со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной системы, дало возможность уменьшить частоту вторичных новообразований. Последующие исследования подтвердили эффективность и надежность комбинированной терапии ЛХ с применением сниженных СОД как у детей, так и взрослых.

Предпринимается множество попыток усовершенствования подходов к стратегии ведения больных с ЛХ. На сегодняшний день особенно актуальным стал вопрос о разделении пациентов на группы, в которых возможна различная лечебная нагрузка. На этом принципе основана так называемая риск-адаптированная терапия, т.е., зависимость лечебных нагрузок от степени риска и «ответа» опухоли на терапию. В отечественной и зарубежной литературе работ, посвященных риск-адаптированной терапии, мало (Ситникова Е.Б. и соавт., 2001; БсЬеИо^ & и соавт., 1992; Бо^г Ь.М. и соавт., 2006). Не определены критерии, которые позволяли бы четко выявлять больных, нуждающихся в более интенсивной терапии и эскалации доз препаратов, не решена также проблема «перелечивания» ряда пациентов.

Стратификация пациентов с ЛХ на группы риска проводится с учетом прогностических факторов (Оозрос1аго\\ас2 М.К., О'БиШуап В., 2001). Известные до начала включения в статистический анализ факторы называются фиксированными долечебными переменными. Другие важные прогностические переменные учитываются позже, к ним следует причислить полноту и длительность ремиссии, токсичность терапии, и их можно использовать для определения тактики консолидирующего лечения.

Поскольку каждая исследовательская группа при стратификации' пациентов на группы риска использует разные прогностические переменные, сравнение достигаемых результатов порой затруднительно, поэтому более оправданным является создание прогностических моделей, позволяющих отразить имеющиеся у больного неблагоприятные факторы в виде индекса, значения которого дают возможность включить пациента в ту или иную прогностическую группу. Первой попыткой в этом направлении следует считать предложение A. Keller с соавт. (1968), которые эмпирически оценили в баллах прогностическое влияние стадии заболевания, общих симптомов и гистологического типа. Позднее Н. Kaplan (1980) отмечал, что для создания более объективного прогностического индекса необходима компьютерная обработка данных, чтобы учесть взаимовлияние используемых факторов и их относительный прогностический «вес», т.е., вклад каждого из них в прогноз.

В настоящее время прогностические модели создаются с использованием методов однофакторного и многофакторного анализа, позволяющих преобразовывать комбинации выявленных факторов риска в прогностический индекс. В онкопедиатрии проблеме прогнозирования при JIX посвящены единичные работы (Колыгин Б.А., Лебедев С.В., 2001; Колыгин Б.А., Анишкин М.Ю., 2006; Landman-Parker J. et al., 2000; Smith R.S. et al., 2003), и до сегодняшнего дня наиболее объективная стратификация больных на группы риска с определением адекватной лечебной нагрузки на детский организм является актуальной задачей.

Не определены и оптимальные комбинации лекарственных препаратов. Схемы лечения ЛХ, используемые с 60-х гг. (МОРР, ABVD), вызывают много осложнений у излеченных пациентов, приводя к снижению фертильности, развитию кардиомиопатий, пневмофиброзов, вторых опухолей и т.д. Перспективным направлением для их предотвращения является подбор сочетаний цитостатиков с исключением из схем антрациклинов и t алкилирующих препаратов, нередко являющихся причиной вышеуказанных отдаленных последствий, либо чередование комбинаций с целью снижения суммарных доз этих химиопрепаратов.

Если в терапии первичной ЛХ у детей и подростков наметились определенные успехи в стратегии лечения, то проблема резистентных (рефрактерных) форм заболевания остается малоизученной.

Резистентность опухолевых клеток к химиотерапии - процесс сложный и многофакторный, зависящий как от особенностей циторедуктивного действия препаратов, так и от биологических свойств злокачественных клеток. Из механизмов, способствующих возникновению рефракгерности, можно привести следующие: нарушение проникновения цитостатиков в опухолевую клетку за счет снижения аффинитета специфических рецепторов, подавление или модуляция активности внутриклеточных мишеней для действия лекарственных средств, нарушение механизма внутриклеточной трансформации препаратов в активную форму, снижение внутриклеточной концентрации цитостатиков вследствие выведения их из клетки специальными транспортными белками, нарушение в опухолевых клетках программы апоптоза (Владимирская Е.Б, 2001).

Причины развития первичной и вторичной рефрактерности лимфомы Ходжкина, по-видимому, также связаны с этими механизмами. Четко определить понятия естественной и приобретенной резистентности сложно. В практическом плане к первично резистентным формам можно причислить не поддающиеся специфической терапии случаи и ранние рецидивы, к вторично резистентным - поздние рецидивы, обусловленные, как правило, ошибками в выборе первичного лечения.

Выбор лечебной тактики при этих формах остается малоизученным. Во «взрослой» онкологии имеется достаточное количество работ, посвященных поиску критериев выделения группы больных с резистентной ЛХ, лечение в которой следует проводить по стандартным схемам, и группы, в которой необходима интенсификация терапевтической программы с применением высокодозной полихимиотерапии . и трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Предпринимаются попытки анализа прогностических факторов, неблагоприятных в отношении становления повторной ремиссии (Brice Р. et al., 1996; Josting A. et al., 2002).

В детской практике вопрос о прогностических факторах и стратегии лечения при рецидивах JIX освещен крайне скудно (Schellong G. et al., 2005; Stoneham S. et al., 2004).

Все вышеизложенное делает необходимым дальнейший научный поиск оптимальной риск-адаптированной программы терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков, а также создание алгоритма лечения резистентной формы лимфомы Ходжкина.

Цель исследования: повышение эффективности лечения первичной и рефрактерной форм лимфомы Ходжкина у детей и подростков путем создания и внедрения в практику риск-адаптированной программы, превосходящей существующие (в частности, DAL-HD).

Задачи исследования

1. Проанализировать 40-летний опыт отделения по лечению лимфомы Ходжкина у детей и подростков до внедрения риск-адаптированных программ и выявить наиболее эффективный из применявшихся методов терапии.

2. Обобщить 20-летний опыт отделения по использованию риск-адаптированной терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков.

3. Изучить эффективность риск-адаптированной программы DAL-HD, предназначенной для терапии детей и подростков с лимфомой Ходжкина:

4. Оценить результаты лечения лимфомы Ходжкина с использованием схемы VBVP (винбластин, блеомицин, вепезид, преднизалон), не содержащей антрациклинов и алкилирующих препаратов.

5. Проанализировать результаты оригинального протокола СПбЛХ-05 риск-адаптированной терапии лимфомы Ходжкина и определить основные перспективы его усовершенствования.

6. Провести анализ результатов лечения рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей и подростков с целью разработки алгоритма лечебной тактики.

Научная новизна

На основании разработанного в отделении индивидуального прогностического индекса применен собственный принцип стратификации больных на группы риска. Используя большее число прогностически неблагоприятных факторов, удалось оптимизировать лечебные программы, снизив терапевтические нагрузки (кумулятивные дозы цитостатиков и суммарные дозы облучения) в группах низкого и промежуточного риска без ухудшения отдаленных результатов.

Разработана и внедрена в практику оригинальная лечебная риск-адаптированная программа СПбЛХ-05, в которой в качестве индуктивных схем химиотерапии используются комбинация VBVP (винбластин, блеомицин, вепезид, преднизолон), не содержащая антрациклинов и алкилирующих агентов, и ABVD (адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) -«золотой стандарт» для JIX. Применение этих схем в альтернирующем режиме приводит к снижению кумулятивных доз алкилирующих препаратов и антрациклинов у больных 2-й и 3-й групп риска: кумулятивная доза дакарбазина и доксорубицина у больных во 2-й группе риска составляет 750 мг/м2 и 100 мг/м2 соответственно, в 3-й - 1125 мг/м2 и 150 мг/м2 соответственно.

С помощью методов математической статистики выделены лабораторные факторы, неблагоприятные для прогноза заболевания, которые рассматриваются как показатели биологической активности патологического процесса.

В работе на основании сведений литературы и опыта клиники впервые в детской практике выявлены факторы прогноза, неблагоприятно сказывающиеся на результатах лечения первого рецидива. Основываясь на этих признаках, систематизирована классификация резистентных форм лимфомы Ходжкина и предложен алгоритм лечебной стратегии при рецидивах и рефрактерных формах лимфомы Ходжкина у детей. На основании анализа отдаленных результатов лечения рецидивов заболевания выделена группа больных с ранними рецидивами (до 6 мес.), при лечении которых методом выбора следует считать высокодозную полихимиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Практическая значимость

Полученные результаты позволяют широко использовать риск-адаптированные программы лечения лимфомы Ходжкина у детей и подростков. Разработанный в отделении оригинальный лечебный протокол СПбЛХ-05 определяет эффективный диагностический комплекс, принципы стратификации пациентов на группы риска согласно прогностическому индексу и выбор объема лечения. Уменьшение терапевтических нагрузок (цитостатических и лучевых) в группах низкого и промежуточного риска снижает вероятность появления отдаленных последствий лечения (в т.ч. вторых опухолей).

Определен минимальный набор факторов, влияющих на течение и исход заболевания, и позволяющий« оптимизировать лечение первичного заболевания и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей и подростков.

Выявленные прогностические факторы, неблагоприятные для становления повторной ремиссии, предлагается активно использовать при определении тактики лечения рефрактерных форм заболевания.

Показано, что наиболее низкие показатели выживаемости отмечаются у пациентов с ранними рецидивами, возникшими в первые 6 мес. после завершения лечебной программы, что оправдывает у этой категории больных проведение более агрессивного лечения с применением высокодозной полихимиотерапии и трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. У пациентов с рецидивами, возникшими после 6 мес. полной ремиссии для реиндукции необходимо использовать стандартные методы (ПХТ, ЛТ).

Полученные данные, включая разработанный протокол лечения, могут быть широко использованы в детских онкологических клиниках страны.

Положения, выносимые на защиту

1. Для оптимизации и индивидуализации лечебной программы необходимо учитывать неблагоприятные долечебные (демографические, клинические, лабораторные) и терапевтические факторы, сказывающиеся на становлении ремиссии.

2. При стратификации больных с лимфомой Ходжкина на группы риска в прогностический индекс необходимо включать максимальное число значимых факторов, неблагоприятно влияющих на прогноз заболевания.

3. Оригинальный риск-адаптированный протокол ' СПбЛХ-05 является эффективной лечебной программой, позволяющей снизить объем терапии в группах больных с благоприятным прогнозом, свести до минимума суммарные дозы алкилирующих препаратов и антрациклиновых антибиотиков, определять дозы при консолидирующем облучении на основании «ответа» на индуктивное цитостатическое лечение.

4. У пациентов с рецидивами, возникшими в первые 6 мес. после завершения лечебной программы, необходима ранняя интенсификация лечения с эскалацией доз цитостатиков.

5. Разработанный алгоритм лечения резистентных форм лимфомы Ходжкина у детей и подростков позволяет повысить показатели выживаемости в этой группе больных.

выводы

1. Лимфома Ходжкина у детей и подростков является наиболее курабельным злокачественным заболеванием, показатели 5-летней общей и бессобытийной выживаемости при использовании комбинированных методов превышают 80% и 60% соответственно.

2. Использование современных риск-адаптированных программ позволяет снизить лечебные (цитостатические и лучевые) нагрузки, при этом общая и бессобытийная выживаемость остаются высокими.

3. Протокол БЛЬ-ЬШ является достаточно эффективной риск-адаптированной программой, 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость при использовании которой, несмотря на снижение лечебных нагрузок, составляет 93% и 80% соответственно; очень важно и то, что уменьшается частота отдаленных последствий химиолучевого лечения: к примеру, число вторых неоплазий (в особенности острого миелобластного лейкоза) снижается до 3,6%.

4. При стратификации больных с лимфомой Ходжкина на группы риска необходимо учитывать большее число факторов, неблагоприятно влияющих на прогноз заболевания, а именно возраст пациентов старше 10 лет, IV стадию заболевания, размеры конгломерата более 5 см и/или МТИ более 0.33, число пораженных зон 4 и более, наличие симптомов интоксикации и биологической активности процесса.

5. Использование схемы \ИВ\Ф (винбластин, блеомицин, вепезид, преднизолон) в лечебной программе позволяет достичь высоких цифр выживаемости (5-летняя общая выживаемость составляет 93%-бессобытийная - 80%), при этом из схемы исключены цитостатики с выраженным последействием, влекущим за собой серьезные отдаленные осложнения, - антрациклины и алкилирующие препараты; однако недостаточная эффективность ее в группе высокого риска послужила основанием применения схемы УВУР в альтернирующем режиме с АВУТ) (адрибластин, блеомицин, винбластин, дакарбазин).

6. Разработанный в отделении оригинальный риск-адаптированный протокол СПбЛХ-05 отвечает всем вышеперечисленным условиям (включение в программу индуктивной полихимиотерапии схемы, не содержащей антрациклинов и препаратов с алкилирующим действием, и оптимизация системы стратификации больных на группы риска); 5-летняя общая выживаемость при его использовании составляет 93% (ОАЬ-Ж) -93%), бессобытийная - 80% (ОАЬ-ЬГО - 80%).

7. Частота рецидивов после риск-адаптированных программ (ОАЬ-НЕ) и СПбЛХ-05) ниже, чем в контрольной группе (15% уб. 24%).

8. Наиболее низкие показатели выживаемости наблюдаются в группе пациентов с рецидивами, возникшими в первые 6 мес. после завершения лечебной программы (20%), поэтому больные с этой формой рецидивов нуждаются в ранней интенсификации лечения с эскалацией доз цитостатиков (высокодозной полихимиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При лечении лимфомы Ходжкина у детей и подростков оптимальными следует считать риск-адаптированные программы, при использовании которых учитываются долечебные факторы, неблагоприятно влияющие на прогноз заболевания. В прогностический индекс следует включать большее количество неблагоприятных факторов (возраст пациентов старше 10 лет, IV стадию заболевания, размеры конгломерата более 5 см и/или МТИ более 0.33, число пораженных 4 и более, наличие симптомов интоксикации и биологической активности процесса). Согласно прогностическому индексу необходимо проводить долечебную стратификацию пациентов на группы риска и определять объем терапевтической программы. В группах низкого и промежуточного риска целесообразно снижать лечебные нагрузки и проводить 2 и 4 цикла полихимиотерапии соответственно и, наоборот, в группе высокого риска - интенсифицировать программы с эскалацией доз цитостатиков. В оригинальном протоколе СГ16ЛХ-05 учтены все эти вопросы.

Вторая стратификация пациентов должна проводиться после индуктивной полихимиотерапии, когда определяются суммарные очаговые дозы консолидирующего облучения, зависящие от полноты ремиссии. При достижении полной ремиссии в лимфатической зоне или при уменьшении размеров конгломератов в результате ПХТ на 75% и более СОД составляет 25 Гр, а при регрессии опухолевых масс менее, чем на 75% - 30-36 Гр

При выборе лечебной программы для резистентной лимфомы Ходжкина необходимо руководствоваться алгоритмом, учитывающим неблагоприятные для прогноза повторной терапии факторы (ранние рецидивы; вовлечение в процесс экстранодальных тканей и паренхиматозных органов; анемии, сопровождающие рецидив заболевания; наличие при рецидиве симптомов интоксикации и/или биологической активности процесса). Строгое соблюдение алгоритма улучшает результаты лечения рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей и подростков на 10%.