Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:Реакция Ганча в ряду эфиров и амидов ацетилуксусной кислоты, биологическая активность полученных соединений

005010555

На правах рукописи

Р&

Казанцева МарияИвановна

РЕАКЦИЯ ГАНЧА В РЯДУ ЭФИРОВ И АМИДОВ АЦЕТИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПОЛУЧЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Специальность 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ . диссертации на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук

3 0ЕЗ 1Ш

Пермь-2012

005010555

Диссертационная работа выполнена в ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Гейн Владимир Леонидович

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Котегов Виктор Петрович

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, доцент

Михайловский Александр Георгиевич

ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России

доктор химических наук, доцент

Глушков Владимир Александрович

Институт технической химии УрО РАН

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Пятигорская государственная

фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России

Защита состоится «28» февраля 2012 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России по адресу:

614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России по адресу: 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46.

Автореферат разослан «rî-Oti января 2012 г.

Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте Министерства

, образования и науки РФ http://www.mon.gov.ru «____» января 2012 г. и на сайте

ГБОУ ВПО ПГФА http://www.pfa.ru «/V» января 2012 г.

Ученый секретарь .

диссертационного совета 208.068.01 .

к.ф.н., доцент /f/' Липатникова И.А.

Актуальность темы. Одной из главных задач фармацевтической химии является синтез малотоксичных соединений, обладающих различными видами биологической активности. Согласно литературным данным, более 10 % существующих лекарственных препаратов содержит пиридиновый цикл в своей структуре.

Одним из удобных методов получения производных пиридина является известная реакция Ганча. Продукты реакции Ганча привлекают внимание исследователей как класс органических веществ с широким спектром биологической активности и как высокоэффективные ключевые соединения для модификации уже существующих биологически активных матриц. Согласно литературным данным, к настоящему времени среди соединений данного класса найдены вещества, проявляющие кардиоваскулярную, гепатопротекторную, антиоксидантную, антидиабетическую, противоязвенную, противотуберкулёзную, антибактериальную, противовирусную активности. Принимая во внимание значительный практический интерес к указанным гетероциклическим соединениям, следует отметить, что в данной реакции в основном применяют В-дикетоны, В-кетокислоты. Использование М-арил(алкил)амидов ацетилуксусной кислоты в реакции Ганча практически не рассматривалось в литературе. Поэтому, представлялось интересным изучить взаимодействие эфиров и амидов ацетоуксусной кислоты со смесью ацетата аммония, ароматического альдегида и димедона или 1,3-циклогександиона. Исследовать, какое влияние на протекание реакции окажут структурные особенности реагентов, а также изменение условий проведения реакции Ганча. Представляло так же интерес изучить биологическую активность полученных соединений.

Цель работы. Использование реакции Ганча для синтеза соединений производных пиридина и гидрохинолина, содержащих в своём составе сложноэфирные и амидные группы. Изучение биологической активности полученных веществ.

Задачи исследования

1. Отработать различные варианты реакции Г анча с рядом новых эфиров ацетилуксусной кислоты и изучить поведение амидов ацетилуксусной кислоты в данной реакции.

2. Исследовать четырёхкомпонентную реакцию эфиров и >1-

арил(алкил)амидов ацетилуксусной кислоты со смесью ароматического альдегида, ацетата аммония и димедона или 1,3-циклогександиона.

3. Изучить реакцию димедона и 1,3-циклогександиона с арилальдегидом и ацетатом аммония.

4. Показать возможность образования гетероциклов на основе реакции

димедона и 1,3-циклогександиона с арилальдегидом и 5-

аминотетразола моногидратом.

5. Провести анализ результатов исследований биологической активности синтезированных соединений в сравнении с эталонными препаратами.

3

Научная новизна. Впервые изучено поведение 1Ч-арил(алкил)амидов ацетилуксусной кислоты в реакции Ганча. Осуществлён синтез ранее неизвестных гетероциклических систем производных 3,5-диал-коксикарбонил-2,6-диметил-4-фенил-1,4-дигидропиридинов, 2,6-диметил-Ы3,К5,4-триарил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксамидов, алкил 4-арил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксилатов, алкил 4-арил-2-метил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксилатов, 4,N-диарил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксами-дов, 4,ТчГ-диарил-2-метил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксами-дов, 4-арил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-МД\Г-диалкилхино-линкарбоксамидов, 3,3,6,6-тетраметил-9-фенил-3,4,6,7,9,10-гексагидроакри-дин-1,8(2Я,5Я)-дионов, 9-фенил-3,4,6,7,9,10-гексагидро акридин-1,8(2Я,5Н)-дионов, 9-арил-6,6-диметил-5,6,7,9-тетрагидротетразоло-[5,1-в]-хиназолин-8(4#)-онов.

Проведен анализ данных по биологической активности синтезированных соединений в сравнении с эталонными препаратами.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза

3,5-диалкоксикарбонил-2,6-диметил-4-фенил-1,4-дигидропиридинов, 2,6-диметил-М3,К5,4-триарил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксамидов, алкил 4-арил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксилатов, алкил 4-арил-2-метил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксилатов,

4,М-диарил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбокс-амидов, 4,1^-диарил-2-метил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбокс-амидов, 4-арил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-М,'М-диалкил-хинолинкарбоксамидов, 3,3,6,6-тетраметил-9-фенил-3,4,6,7,9,10-гексагидроакридин-1,8(2Д5//)-дионов, 9-фенил-3,4,6,7,9,10-гексагидроакридин-1,8(2#, 5й)-дионов, 9-арил-6,6-диметил-5,6,7,9-тетрагидротетразоло-[5,1-в]-хина-золин-8(4Дг)-онов. Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.

В процессе работы синтезировано 111 неописанных в литературе соединений, 72 из них были изучены на наличие противомикробной активности, 21 - на наличие гипогликемической активности.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 13 работ: 5 статей в изданиях, рекомендованных ВАК, 3 статьи в научнопрактическом журнале «Вестник ПГФА», 5 тезисов - докладов на конференциях различного уровня.

Апробация. Материалы исследований доложены и обсуждены на V Международной конференции «Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress», посвящённой 175-летию со дня рождения Д. И. Менделеева и 80-летию основания химического факультета в Санкт-Петербургском государственном университете (Санкт-Петербург, июнь, 2009), на Молодежной научно-практической конференции «Химия поликарбонильных соединений» посвященной 75-летию со дня рождения

Ю.С. Андрейчикова (Пермь, 2009), на III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (Москва, 2010).

Связь задач исследования с проблемным планом

фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01.9.50 007419). Тема утверждена на заседании Учёного совета Пермской государственной фармацевтической академии, протокол № 3 от 27 ноября 2008 года.

Конкретное участие автора в получении научных результатов.

Изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы

по методам получения синтезом Ганча производных пиридина,

гидрохинолина, акридина и гетероциклических соединений на их основе, их свойствах и биологической активности.

Разработаны методики синтеза и получено 111 неописанных ранее соединений, структура которых подтверждена данными ЯМР 1Н, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии, РСА.

Результаты проведённых исследований опубликованы в тезисах и научных статьях, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объём диссертации. Диссертационная работа общим числом 117 страниц машинописного текста состоит из введения, 4 глав, выводов, библиографического списка, включающего 84 наименования работ отечественных и зарубежных авторов и приложения. Работа содержит 40 таблиц, 11 рисунков и 47 схем. Глава первая посвящена обзору литературы , по синтезу, химическим свойствам и биологической активности производных пиридина. Во второй и третьей главах обсуждаются результаты собственных исследований. Четвертая глава содержит результаты исследования биологической активности полученных соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Синтез, свойства и биологическая активность производных пиридина полученных реакцией Ганча (обзор литературы)

В главе приводятся обобщённые данные литературы по способам синтеза, химическим превращениям и биологической активности производных пиридина, хинолина, акридина и их производных.

Глава 2. Реакция Ганча в ряду амидов и эфиров ацетилуксусной кислоты

В главе представлены результаты собственных исследований по изучению возможности использования разнообразных эфиров и N-замещённых амидов ацетилуксусной кислоты в реакции Ганча. Рассмотрен и отработан классический вариант этой реакции, а также рассмотрена вероятность образования конденсированных систем из гетероциклов на основе

четырёхкомпонентной реакции эфиров (или Ы-замещённых амидов) ацетилуксусной кислоты со смесью ароматических альдегидов, ацетата аммония и циклодикетонов. Изучена возможность образования гетероциклов при замене эфира или амида ацетилуксусной кислоты на удвоенное количество димедона (1,3-циклогександиона). Также изучена возможность получения гетероциклов на основе трёхкомпонентной реакции циклического Р-дикарбонильного соединения, ароматического альдегида и 5-аминотетразола моногидрата.

2.1. Синтез 2,6-диметил-3,5-диалкоксикарбонил-4-фенил-1,4-дигидропиридинов

Синтез 2,6-диметил-3,5-дналкоксикарбонил-4-фенил-1,4-дигидропи-ридинов проводился кипячением исходных компонентов в спирте в течение 3 часов.

І: Лі=СН(СНз)2(а); СН2СН(СН3)2 (б); С(СН3)3 (в, д); СН2С6Н5(г); Я2=Н (а-г), 4-С1 (д).

Соединения (1а-д) представляют собой светло-желтые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, при нагревании в этаноле, нерастворимые в воде.

В ЙК спектрах полученных соединений (1а-д) присутствуют полосы, обусловленные валентными колебаниями С=С связи при 1648-1656 см,'1 С=0 группы при 1696-1704 см’1, >1Н связи при 3312-3344 см1.

В спектрах ЯМР ‘Н полученных соединений (1а-д), кроме ароматических протонов и сигналов алкильных заместителей в сложноэфирных группах, присутствует синглет протонов двух метальных групп при 2.30-2.34 м.д., сигнал метанового протона в положении 4 пиридинового цикла при 4.75-4.95 м.д., сигнал -ЫН протона в положении 1 гетероцикла при 8.70-8.95 м.д.

В масс-спектре соединения 1г присутствуют пик молекулярного иона и пики фрагментных ионов, подтверждающие структуру.

Схема 1

N СН,

Н 3

I а-д (47-78 %)

СОСЖ

2.2. Сннтез 2,6-диметил- 1Ч3,Ы5,4-триарнл-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксамндов

Представляло интерес изучить протекание реакции при замене эфиров ацетоуксусной кислоты на Ы-ариламиды ацетилуксусной кислоты. Как показали проведённые исследования, процесс протекает в тех же условиях -при кипячении исходных компонентов в этаноле в течение 3 часов с образованием 2,6-диметил-Ы3,К5,4-триарил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксамидов (На-з).

Схема 2

О О

2„,АА

II: 11,= Н (а,в-е); 2-СН30 (б, ж); 2-СН3 (з); Я2= Н (а,б); 4-С1 (в, ж); 3-Ы02 (г); 4-Ы02(д,з); 2-С1 (е).

На выход образующихся соединений оказывает влияние характер заместителя в ароматическом кольце альдегида. При использовании альдегидов с электроноакцепторными заместителями выход целевого продукта был выше.

Соединения (Па-з) представляют собой светло-желтые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, при нагревании в этаноле, нерастворимые в воде.

В ИК спектрах полученных соединений (На-з) присутствуют полосы, обусловленные валентными колебаниями С=С связи при 1632-1652 см1, амидного карбонила при 1656-1680 см"1, ЫН амидной группы при 3264-3312 см'1, ЫН в положении 1 гетероцикла при 3352-3440 см' .

В спектрах ЯМР 'Н полученных соединений (Па-з), кроме ароматических протонов и связанных с ними групп, присутствует синглет протонов двух метальных групп при 2.02-2.09 м.д., синглет метинового протона в положении 4 пиридинового цикла при 4.89-5.26 м.д., сигнал -ЫН протона в положении 1 гетероцикла при 8.00-8.45 м.д., сигнал амидных -ЫН протонов при 9.10-9.25 м.д.

В масс-спектре соединения Иг присутствуют пик молекулярного иона [М - Н]+ с т/г 468, пики фрагментных ионов [М - ЫН3]+ (451), [М - РШН]+ (376), [М-С6Н4Ы02]+ (346), [М- РЬЫН2]+ (93), [М - РЬ]+ (77), [М - С02]+ (44), подтверждающие данную структуру.

2.3. Синтез алкил 4-арил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксилатов

Установлено, что взаимодействие эфира ацетилуксусной кислоты, ароматического альдегида, димедона и ацетата аммония при температуре 150-160 °С в течение 5-10 мин в отсутствие растворителя приводит к образованию алкил 4-арил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохино-лин-3-карбоксилатов (Ша-э).

Схема 3

Н,С-

сно о о

;,лл

Ша-э (61-87%)

III: К.1= Н, (а, е, л, р, х, э); 4-С1 (б, ж, м, с, ч); 4-СНэО (в, з, н, т, ц); З-Шг (г, и,

о, у, ш); 4-Ы02 (д, к, п, ф, щ), И2=С6Н5 (а-д); СН3 (е-к); СН(СН3)2 (л-п); С(СН3)3 (р-ф); СН2СН(СН3)2 (х-щ); СН2С6Н5 (э).

На выход образующихся соединений (Ша-э) оказывает влияние характер заместителя в ароматическом кольце альдегида: повышение электроноакцепторных свойств заместителя в альдегиде способствует увеличению выхода целевых соединений

Высокие выходы отмечены при использовании в реакции

третбутилового, изобутилового, изопропилового эфиров ацетилуксусной кислоты.

Соединения (Ша-э) представляют собой светло-желтые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, при нагревании в этаноле, уксусной кислоте, нерастворимые в воде.

В ИК спектрах полученных соединений (Ша-э) присутствуют полосы, обусловленные валентными колебаниями С=С связи при 1604-1652 см'1,

С=0 группы в 5 положении гетероцикла при 1648-1698 см'1, карбонила сложноэфирной группы при 1704-1712 см'1, ЫН связи при 3200-3312 см'1.

В спектрах ЯМР 'Н полученных соединений (Ша-э), кроме ароматических протонов и сигналов алкильных заместителей в сложноэфирных группах, присутствуют два синглета протонов двух метальных групп в положении 7 при 0.80-0.86 м.д. и 1.03-1.06 м.д., синглет метальной группы в положении 2 гетероцикла при 2.25-2.34 м.д., два дублета протонов в положении 6 и 8 при 1.96-2.00, 2.15-2.21 м.д. (7=15,8-16,5 Гц) и 2.25-2.34, 2.38-2.45 м.д. (/=16,5-17,4 Гц), синглет метанового протона в положении 4 гетероцикла при 4.70-5.00 м.д., сигнал -ЫН протона в положении 1 гетероцикла при 8.78-9.25 м.д.

В масс-спектрах соединений Ши и Шх присутствуют пики молекулярных ионов и пики фрагментных ионов, подтверждающие данные структуры.

Для установления пространственной конфигурации соединений данного ряда медленной кристаллизацией из этанола были выращены кристаллы соединений Ши и Шх и проведён их рентгеноструктурный анализ, подтвердивший её (рис. 1).

Рис. 1. Молекула соединения Ши поданным РСА

2.4. Синтез алкил 4-арил-2-метил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксилатов

Ближайшим структурным аналогом димедона является 1,3-циклогександион. Показано, что сплавление эфира ацетилуксусной кислоты, ароматического альдегида, ацетата аммония и 1,3-циклогександиона при температуре 150-160 °С в течение 5-10 мин в отсутствии растворителя приводит к образованию алкил 4-арил-2-метил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксилатов (1Уа-щ).

Схема 4

ГУа-щ (64-89 %)

IV: Я1=Н (а, е, л, р, х); 4-С1 (б, ж, м, с, ц); 4-СНэО (в, з, н, т, ч); 3-Ш2 (г, и, о, у, ш); 4-Ы02 (д, к, п, ф, щ); Я2=СН3 (а-д); С2Н5 (е-к); С(СН3)3 (л-п); СН(СН3)2 (р-ф); СН2СН(СН3)2 (х-щ).

Выходы конечных продуктов были выше при введении в реакцию арилальдегидов с электроноакцепторными заместителями в кольце.

Соединения (1Уа-щ) представляют собой светло-желтые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, уксусной кислоте, при нагревании в этаноле, нерастворимые в воде.

Структура синтезированных соединений (1Уа-щ) подтверждена методами ИК, ЯМР 'Н спектроскопии и масс-спектрометрии.

В ИК спектрах полученных соединений (ГУа-щ) присутствуют полосы, обусловленные валентными колебаниями С=С связи при 1608-1648 см'1, С=0 группы в положении 5 гетероцикла при 1646-1688 см'1, карбонила сложноэфирной группы при 1686-1708 см'1, ЫН группы при 3184-3312 см'1.

В спектрах ЯМР 'Н полученных веществ (ГУа-щ), кроме сигналов ароматических протонов и связанных с ними групп, присутствуют мультиплеты протонов в положениях 6, 7 и 8 гетероциклов при 2.05-2.25, 1.81-1.92, и 1.69-1.76 м.д., синглет метанового протона в положении 4 пиридинового цикла при 4.70-4.99 м.д., сигнал -ЫН протона в положении 1 гетероцикла при 8.81-9.25 м.д.

В масс-спектрах соединений ГУл и ГУп присутствуют пики молекулярных ионов и пики фрагментных ионов, подтверждающие данные структуры.

Для установления пространственной структуры соединений данного ряда медленной кристаллизацией из этанола был выращен кристалл соединения 1Ун и проведён его рентгеноструктурный анализ (рис. 2), подтвердивший строение.

Рис. 2. Молекула соединения 1Ун по данным РСА

2.5. Синтез 4,Ы-диарил-2,7,7-трнметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-

3-хинолинкарбоксамидов

Продолжая исследования по изучению формирования гексагидрохинолинового цикла в зависимости от структуры функционального производного ацетилуксусной кислоты, было изучено поведение в данной реакции её Ы-ариламидов.

Было обнаружено, что взаимодействие димедона с арилальдегидом, Ы-ариламидом ацетилуксусной кислоты и аммония ацетатом при температуре 150-160 °С в течение 10-20 мин в отсутствии растворителя приводит к

образованию 4,Ы-диарил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохино-лин-3-карбоксамидов (Уа-ш).

Полученные соединения (Уа-ш) представляют собой светло-желтые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, уксусной кислоте, ацетонитриле, ДМСО, при нагревании в этаноле, нерастворимые в воде.

В ИК спектрах полученных веществ (Уа-ш) присутствуют полосы валентных колебаний амидной карбонильной группы при 1632-1692 см'1, связи С=0 при 1672-1712 см'1, ЫН связи амидной группы при 3048-3184 см'1, ЫН связи в положении 1 гетероцикла при 3208-3396 см'1.

Схема 5

Уа-ш (65-85 %)

V: Я1=Н (а, ж, м, с); 4-С1 (б, з, н, т, ц); 4-СН30 (в, и, о, у, ш); 3-Ы02 (г, к, п, ф); 4-Ы02 (д, л, р, х, ч); 4-С2Н50 (е), К2=11з=Н (а-е); 112=СНз, Лз=Н (ж-л); 112=11з=СНз (м-р); Я3=Н, К2=СН30 (с-х); 112=С1, Яз=Н (ц-ш).

В спектрах ЯМР 'Н полученных соединений, кроме сигналов ароматических протонов и связанных с ними групп, присутствуют пики протонов двух метальных групп в положении 7 гетероцикла при 0.85-0.90 и

1.02-1.04 м.д., синглет метальной группы в положении 2 гетероцикла при 1.85-1.87.М.Д., два дублета протонов Нд-8,Нв-8 при 1.97-1.99 и 2.00-2.17 м.д. (7=15,8-16,5 Гц) и НА-6, Нв-6 при 2.27-2.34 и 2.38-2.44 м.д. (7=16,09-17,4 Гц), синглет протона Н-4 при 4.78-5.12 м.д., сигнал протона ЫН в гетероцикле при

8.05-8.82 м.д., сигнал протона ЫН в боковой цепи при 8.10-9.49 м.д.

В масс-спектре соединения Уе присутствуют пик молекулярного иона [М - Н]+ с т/г 400, пики фрагментных ионов [М - РЬ]+ (323), [М -РЬЫНСН3]+ (294), подтверждающие данную структуру.

Для установления пространственной конфигурацию соединений данного ряда медленной кристаллизацией из этанола был выращен кристалл соединения Уч и проведён его рентгеноструктурный анализ (рис. 3), подтвердивший её.

Рис. З.Молекула соединения Уч по данным РСА

2.6. Синтез 4,1Ч-диарил-2-метил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамидов

Четырёхкомпонентное сплавление 1,3-циклогександиона с арилальдегидом, амидом ацетоуксусной кислоты и аммония ацетатом при температуре 150-160 °С в течение 10-20 мин в отсутствии растворителя приводит к образованию 4,Ы-арил-2-метил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамидов (У1а-и).

Схема 6

VI: Л,= Н (а,д); 4-С1 (б,е); 4-Ж)2 (в,з); 3-Ш2 (г,ж), 4-СН30 (и); Я2= Н (а-г); 2-СНз (д-и).

Полученные соединения (У1а-и) представляют собой светло-желтые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, укусной кислоте, ДМСО, при нагревании в этаноле, нерастворимые в воде.

В ИК спектрах полученных соединений (У1а-и) присутствуют полосы валентных колебаний карбонильной группы в положении 5 гетероцикла при 1624-1634 см"1, амидного карбонила при 1663-1678 см'1, группы ЫН при 3200-3288 см"1.

В спектрах ЯМР ’Н полученных веществ, кроме сигналов ароматических протонов и связанных с ними групп, присутствуют мультиплеты протонов в положениях 7,8 и 6 гетероцикла в областях 1.711.87, 1.84-1.98, 2.11-2.35 м.д., соответственно. А также, синглет метальной группы в положении 2 гетероцикла при 2.03-2.09 м.д., синглет протона Н-4

12

при 4.81-5.15 м.д., сигнал протона NH в гетероцикле при 8.43-8.97 м.д., сигнал протона NH в боковой цепи при 8.75-9.65 м.д.

В масс-спектрах соединений Via и Vie присутствуют пики молекулярных ионов [М-Н]+ с m/z 358 (36) и 407 [М-Н]+(33), соответственно, а также различные пики фрагментных ионов, подтверждающие данные структуры.

2.7. Синтез 4-арил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-1Ч,Ы-диалкилхинолинкарбоксамидов Установлено, что в результате четырёхкомпонентной реакции с участием димедона (1,3-циклогесандиона), арилальдегида, N,N-

диалкиламида ацетилуксусной кислоты и аммония ацетата при температуре 150-160 °С в течение 10-20 мин в отсутствии растворителя образуются 4-арил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-К,Ы-диэтилхинолинкар-боксамид (Vila) и 4-арил-2-метил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-reKcaraflpo-3-N,N-диметилхинолинкарбоксамид (VII6).

Схема 7

Rr

R

УП: Ri=CH3, R2=4-CH30, R3=C2H5 (a); R,=H, R2=4-C1, R3=CH3 (6).

Полученные соединения (VIIa-б) представляют собой светло-желтые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, при нагревании в этаноле, нерастворимые в воде.

В ИК-спектрах полученных соединений (VIIa-б) присутствуют полосы валентных колебаний карбонильной группы при 1620-1624 см'1, CON группы при 1680-1684 см’1, NH в гетероцикле при 3188-3200 см'1.

В спектрах ЯМР 'н соединений (VIIa-б), кроме сигналов ароматических протонов и связанных с ними групп, присутствуют мультиплет группы CON(C2H3)2 при 0.51-0.86 и синглеты двух метальных групп амида при 0.87 и 1.06 м.д., пики протонов двух метальных групп в положении 7 гетероцикла при 0.89 и 1.03 м.д., синглет метальной группы в положении 2 гетероцикла при 1.77 м.д., два дублета протонов НА-8,Нв-8 при 1.98 и 2.08 м.д. (./=16,3 Гц) и На-6,Нв-6 при 2.29 и 2.38 м.д. (7=16,5 Гц), синглет протона Н-4 при 4.67-4.77 м.д., мультиплеты протонов в положениях

6, 7 и 8 при 2.15-2.26, 1.87-1.96 и 1.78-1.84 м.д., сигнал протона NH в гетероцикле при 8.56-8.76 м.д.

2.8. Синтез 3,3,6,6-тетраметил-9-феннл-3,4,6,7,9,10-гекса гидроакридин-1,8(2//,5//)-диоиов

С целью синтеза новых конденсированных систем из гетероциклов и изучения их биологической активности мы продолжили изучение реакции Ганча, заменив в реакции функциональное производное ацетилуксусной кислоты на второй эквивалент димедона.

Установлено, что выдерживание смеси димедона, арилальдегида и ацетата аммония при 160 °С в течение 5-14 мин в отсутствии растворителя приводит к образованию 3,3,6,6-тетраметил-9-фенил-3,4,6,7,9,10-

гексагидроакридин-1,8(2Д5//)-дионов (УШа-б).

Соединения (УШа-б) представляют собой светло-желтые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, при нагревании в спирте, нерастворимые в воде.

Схема 8

VIII: R,=4-CH30(a); 4-С1 (б).

В ИК спектре соединения (Villa) присутствуют полосы валентных колебаний карбонильной группы при 1596 см'1, С=С связей при 1644 см'1, NH в гетероцикле при 3192 см'1.

В спектрах ЯМР 'н соединений (VIIIa-б), кроме сигналов ароматических протонов и связанных с ними групп, присутствуют пики протонов четырёх метальных групп в положениях 3 и 6 гетероцикла при

0.84-0.86 м.д. и 1.03-1.05 м.д., два дублета протонов С2, С7при 1.96-1.98 и

2.08-2.11 м.д.(У=16,5 Гц) и С4, С5при 2.29-2.32 и 2.38-2.40 м.д.(/=16,5 Гц), синглет протона Н-9 при 4.65-4.67 м.д., сигнал протона NH в гетероцикле при 8.36-8.41 м.д.

2.9. Синтез 9-фе1111л-3,4,6,7,9,10-гексап1дроакр11дин-1,8(2//,5Я)-

днонов

Реакция 1,3-циклогександиона, арилальдегида и ацетата аммония протекала при температуре 150-160 °С в отсутствии растворителя в течении 10-12 мин и приводила к образованию 9-фенил-3,4,6,7,9,10-гексагидроакридин-1 ,8(2Н,5//)-дионов (1Ха-в).

Схема 9

СН3СООЫН4

1Ха-в (76-80 %)

IX: Я,=4-С1 (а); 4-СНэО (б); 3-Ы02 (в).

Соединения (1Ха-в) представляют собой светло-желтые кристаллические вещества растворимые в ДМФА, уксусной кислоте, ДМСО, при нагревании в этаноле, нерастворимые в воде.

В ИК спектрах полученных соединений (1Ха-в) присутствуют полосы валентных колебаний карбонильной группы при 1604-1612 см', С=С связей при 1640-1648 см'1, ЫН в гетероцикле при 3176-3184 см'1.

В спектрах ЯМР 'Н веществ (1Ха-в), кроме сигналов ароматических протонов, присутствуют мультиплеты протонов в положениях цикла 2,3,4,5,6,7 в областях 1.69-1.92 м.д., 1.81-2.25 м.д. и 2.05-2.48 м.д. соответственно, синглет протона Н-9 при 4.82-4.90 м.д., сигнал протона ЫН в гетероцикле при 9.36-9.56 м.д.

2.10. Синтез 9-ар ил-6,6-диметил-5,6,7,9-тетрагидротетразол о-(5,1-я]-хиназолин-8(4//)-онов

Была изучена трёхкомпонентная реакция 1,3-циклогександиона или димедона, ароматического альдегида и 5-аминотетразола моногидрата. Выдерживание исходных компонентов при температуре 160-170 °С в течение 10-12 мин в отсутствии растворителя и катализатора приводило к образованию 9-арил-6,6-диметил-5,6,7,9-тетрагидротетразоло-[5,1-в]-хина-золин-8(4Я)-онов.

Схема 10

Рі А

СОН

Рі

ЫН,

т

нм'"’^ \ /

N=1*

Ха-з (62-79%)

X: К1=Н (а-г), СН3 (д-з), И2=Н (а,д); 4-С1 (б,е); 4-СН30 (в, ж); 4-Ы02 (г,з).

Синтезированные соединения представляют собой белые или светложелтые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, при нагревании в этаноле, нерастворимые в воде.

В ПК спектрах полученных веществ (Ха-з) присутствуют полосы, обусловленные валентными колебаниями С=С связи при 1580-1588 см1, С=0 группы при 1648-1652 см"1, МН связи при 2856-2880 см'1.

В спектрах ЯМР 'Н полученных соединений (Ха-з), кроме сигналов ароматических протонов и связанных с ними групп, присутствуют два синглета двух метальных групп в положении 6 при 0.80-0.83 и 1.02-1.04 м.д., два дублета протонов в положениях 5 и 7 при 1.87-1.90, 2.04-2.06 м.д. (7=16,07-16,09 Гц), 2.20-2.23, 2.35-2.37 м.д. (7=16,04-16,07 Гц), протон в положении 9 цикла при 6.39-6.65., протон ЫН группы при 11.40-11.89 м.д.

Для установления пространственной конфигурации соединений данного ряда медленной кристаллизацией из диоксана был выращен кристалл соединения Ха и проведён его рентгеноструктурный анализ (рис. 4), подтвердивший строение.

Рис. 4. Молекула соединения Ха по данным РСА

Глава 3. Экспериментальная часть

В третьей главе приведены методы синтеза полученных соединений, результаты спектральных методов анализа, указана используемая хроматографическая система для ТСХ, с помощью которой определялась чистота полученных соединений, приборы, с помощью которых устанавливалась структура полученных соединений.

Глава 4. Биологическая часть

Глава включает результаты биологических исследований синтезированных соединений.

4.1. Противомикробная активность у 72 соединений была исследована на кафедре микробиологии с курсом гигиены и экологии Пермской государственной фармацевтической академии к.х.н. доцентом Ворониной Э.В. под руководством заведующего кафедрой профессора Одеговой Т.Ф. Для всех апробируемых веществ были определены МПК в отношении фармакопейных штаммов: Гр + S. aureus АТСС 6538 - Р, Гр — Е. ColiATCC 25922.

Противомикробный эффект исследуемых соединений сравнивали с таковым диоксидина, чьё установленное значение МПК находилось в пределах 62,5-1000 мкг/мл в отношении указанных штаммов. Наличие противомикробной активности показали все испытанные соединения.

В результате проведённых исследований установлено, что наиболее целесообразно проводить поиск высокоактивных соединений с данным видом активности в рядах алкил 4-арил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксилатов, 2,6-диме- тил-3,5-диалкоксикарбонил-

4-фенил-1,4-дигидропиридинов и 4-арил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-З-ХМ-диалкилхинолинкарбоксамидов.

4.2. Гипогликемическая активность

На наличие гипогликемической активности было изучено 21 производное 1,4-дигидропиридинкарбоксамидов (II ряда), 1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксилатов (III, IV рядов) и 1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолинкарбоксамидов (V, VI рядов).

Скрининговые исследования выполнены на самках белых нелинейных крыс массой 200-220г. Изучаемые соединения с учетом малого количества их субстанции инъецировали внутрибрюшинно на 1% крахмальной слизи в скрининговой дозе 25 мг/кг. В контроле животным вводили эквиобъемные количества крахмальной слизи.

Содержание глюкозы в крови крыс определяли глюкозооксидазным методом на биохимическом анализаторе Stat Fax 4500 до, а также спустя 3 и 5 час после введения веществ. Препаратами сравнения служили пероральные противодиабетические средства гликлазид (группа сульфонилмочевины) и метформин (группа бигуанида).

При оценке специфической активности соединений, помимо достоверности отличий по сравнению с контролем, учитывалась стабильность их гипогликемического действия. Вещества с выраженным

эффектом обеспечивали его сохранение на протяжении всего 5-часового периода наблюдения, соединения с умеренным действием - только в одной временной точке.

Таблица 1

Гипогликемическая активность 1,4-дигидропирндинкарбоксамидов, 1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксилатов, 1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолинкарбоксамидов

Серия Уровень гликемии, ммоль/л Изменение гликемии, %

опыта исходный ч/з 3 час ч/з 5 час 3 час - 5 час

Па 4,25 ±0,35 3,37 ±0,16 3,17 ±0,37 -20,7 ± 5,48* -25,4 ±5,81*

Нб 4,35 ± 0,24 3,48 ± 0,24 3,28 ±0,16 -20,0 ± 6,05* -24,6 ± 6,05*

Ile 4,44 ±0,13 4,07 ±0,18 3,63 ± 0,08 -8,3 ± 3,94 -18,2 ±2,31*

Ша 4,42 ±0,19 3,63 ±0,10 3,57 ±0,13 -17,8 ± 5,06* -19,2 ± 4,96*

Шл 3,83 ±0,13 3,23 ±0,23 3,15 ±0,21 -15,7 ±3,31* -17,8 ±3,26*

Шр 5,03 ±0,18 4,40 ±0,19 4,22 ± 0,24 -12,5 ±3,50 -16,1 ±4,11*

Шэ 4,57 ±0,10 3,45 ± 0,23 4,75 ± 0,26 -24,5± 5,13* +3,9 ± 7,22

IVe 4,78 ±0,13 4,05 ±0,19 4,25 ± 0,24 -15,3 ±3,77* -11,1 ±4,82

JVp 4,93 ± 0,23 3,78 ±0,21 3,47 ±0,19 -23,3 ± 4,27* -29,6 ±4,90*

Vn 5,28 ±0,16 4,35 ±0,13 4,43 ±0,13 -17,6 ±4,74* -16,1 ±4,18*

Via 5,07 ±0,31 4,17 ±0,37 3,42 ± 0,37 -17,8 ± 3,58* -32,5 ± 4,57*

Контроль 4,00 ±0,16 3,80 ±0,15 3,75 ±0,18 -5,0 ±2,02 -6,2 ± 1,13

Гликлазид 4,33 ±0,17 2,94 ±0,13 3,71 ±0,07 -32,1 ± 3,59 * -14,3 ± 1,92*

Метформин 5,09 ±0,11 5,31 ±0,18 5,36 ±0,16 +4,3 ±4,12 +5,3 ±2,81

Примечание: достоверность отличий по сравнению с контролем при р < 0,05 - *.

По результатам исследований показано, что гипогликемическим действием обладают 11 соединений различных синтезированных рядов, представленных в таблице 1.

Предварительная оценка острой токсичности исследуемых веществ была проведена при их внутрибрюшинном введении белым нелинейным мышам массой 20-25г.

В связи с тем, что изучение противодиабетической активности наиболее перспективных соединений Па, 116 и Via предполагалось выполнить на крысах со стероидным диабетом при введении веществ в эквитоксических дозах через рот - была охарактеризована их токсичность на данном виде животных при аналогичном способе введения (таблица 2).

Проведенные исследования показали, что вещества На, 116 и Via в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 могут быть отнесены к 5 классу опасности.

Соединения На, Нб и Via были подвергнуты углубленному исследованию на фоне стероидного диабета, созданного у животных трёхнедельным назначением дексаметазона фосфата. Данная модель отражает такие патологические изменения при сахарном диабете 2 типа, как нарушенную толерантность к углеводной нагрузке и сниженную

чувствительность к инсулину. Трёхнедельное пероральное введение апробируемых веществ и препаратов сравнения в эквитоксических дозах, равных 0,03 ЛД50, значительно улучшало анализируемые показатели. Наиболее активным при этом было соединение Via.

Таблица 2

Острая токсичность исследуемых соединений

Серия опыта ЛД50 мг/кг, крысы, per os

Па 1585(1280 + 1963)

Нб 1710 (1315 2225)

Via 1656(1265 + 2166)

Гликлазид 1420(1080- 1760)

Метформин 1598 (1076-2372)

Таким образом, наибольший интерес в плане поиска потенциальных

противодиабетических соединений представляют 1,4-дигидропири-

динкарбоксамиды (Ila, 116) и 1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолинкарбоксамиды

(Via).

Выводы

1. Установлено, что при взаимодействии эфиров ацетилуксусной кислоты с ароматическим альдегидом и аммиаком образуются 2,6-диметил-3,5-диалкоксикарбонш1-4-фенил-1,4-дигидропиридины.

2. Заменой эфиров ацетилуксусной кислоты на её амиды в реакции Ганча, получены 2,6-димстил-Н3,]\,5,4-триарил-1,4-дигидропиридин-

3,5-дикарбоксамиды.

3. Изучена реакция взаимодействия димедона и 1,3-циклогександиона со смесью ароматического альдегида, эфира ацетилуксусной кислоты и ацетата аммония, приводящая к образованию производных

1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксилатов.

4. Обнаружено, что при взаимодействии димедона (или 1,3-циклогесандиона) со смесью N-замещённых амидов ацетилуксусной кислоты, ароматических альдегидов и аммония ацетата образуются производные 5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамидов.

5. Установлено, что при взаимодействии двойного количества димедона или 1,3-циклогександиона со смесью ароматического альдегида и ацетата аммония образуются 3,3,6,6-тетраметил-9-фенил-3,4,6,7,9,10-гексагидроакридин-1,8(2#, 5//)-дионы.

6. Изучена трёхкомпонентная реакция взаимодействия димедона или

1,3-циклогександиона со смесью ароматического альдегида и 5-аминотетразола моногидрата, приводящая к образованию 9-арил-6,6-диметил-5,6,7,9-тетрагидротетразоло-[5,1-е] - хиназолин-8(4//)-онов.

7. Изучена противомикробная и гипогликемическая активность синтезированных соединений. Результаты проведённых

экспериментов свидетельствуют о перспективности исследования в данной области.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Синтез М-фенил-2,7,7-триметил-5-оксо-4-арил-1,4,5,6,7,8-гексагидро-хинолин-3-карбоксамидов / В.Л. Гейн, М.И. Казанцева. А.А. Курбатова [и др.] // Химия гетероцикл, соединений. - 2010. -№ 5. - С. 784-786.

2. Гейн, В.Л. Синтез 4,Ы-диарил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамидов / В.Л. Гейн, М.И. Казанцева. А.А. Курбатова // Химия гетероцикл, соединений. - 2011. - № 6. - С. 881884.

3. Гейн, В.Л. Синтез 4,'Ы-диарил-2-метил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамидов / В.Л. Гейн, М.И. Казанцева. А.А. Курбатова // Журн.органич. химии. -2011. - № 6. - С. 971-972.

4. Гейн, В.Л. Синтез 2,6-диметил-Ы3,Ы5,4-триарил-1,4-дигидропиридин-

3.5-дикарбоксамидов. / В.Л. Гейн, М.И. Казанцева. А.А. Курбатова // Журн.органич. химии,- 2011,- № 7. - С. 1070-1071.

5. Синтез и противомикробная активность 2,6-диметил-3,5-диалкоксикарбонил-4 фенил- 1,4-дигидропиридинов / В.Л. Гейн, М.И. Казанцева. А.А. Курбатова и [и др.] // Хим.-фарм. журн.-2011.-Т.45, № 8-С. 70-71.

6. Гейн, В.Л. Синтез 2,6-диметил-Ы3,Ы5,4-трифенил-1,4-дигидропиридин-

3.5-карбоксамидов / В.Л. Гейн, М.И. Казанцева. А.А. Курбатова // V Международноя конференция «Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress», посвящённая 175-летию со дня рождения Д. И. Менделеева и 80-летию основания химического факультета в Санкт-Питербургском государственном университете, труды науч.-практ. конф. - Санкт-Петербург, 2009 - С. 140.

7. Гейн, В.Л. Синтез Ы-фенил-2,7,7-триметил-5-оксо-4-арил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамидов / В.Л. Гейн., М.И. Казанцева // П1 Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения профессора

A.Н. Коста. - Москва, 2010- С.94.

8. Гейн, В.Л. Синтез 2,6-диметил-К3,К5,4-трифенил-1,4-дигидропиридин-

3.5-карбоксамидов / В.Л. Гейн, М.И. Казанцева // III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста. - Москва, 2010 -С.95.

9. Гейн, В.Л. Амиды ацетилуксусной кислоты в синтезе гетероциклов /

B.Л. Гейн, М.И. Казанцева. Т.М. Замараева // III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная

95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста. - Москва, 2010.-

С.97. ■ ■

Ю.Гейн, В Л. Синтез 2,6-диметил-Ы3,К5,4-трифенил-1,4-дигидропиридин-

3,5-карбоксамидов / В.Л. Гейн, М.И. Казанцева. А.А. Курбатова // Молодежная научно-практическая конференция «Химия поликарбонильных соединений» посвященная 75-летию со дня рождения Ю.С. Андрейчикова. - Пермь, 2009. - С. 119.

11.Казанцева, М.И. Синтез ]\1-фенил-2,7,7-триметил-5-оксо-4-арил-

1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамидов / М.И. Казанцева // научно-практический журнал «Вестник Пермской государственной фармацевтической академии» № 6 - 2010 г. - С. 85-86.

12.Казанцева, М.И. Синтез 2,6-диметил-1М3,М5,4-трифенил-1,4-дигидро-пиридин-3,5-карбоксамидов / М.И. Казанцева // научно-практический журнал «Вестник Пермской государственной фармацевтической академии» № 6 - 2010 г.-С. 83-84.

13.Казанцева, М.И. Синтез 4-арил-5-оксо-2,7,7-триметил-3-алкилкар-боксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолинов. / М.И. Казанцева, Т.А. Докина // научно-практический журнал «Вестник Пермской государственной фармацевтической академии» № 8 - 2011 г.-С. 80-82.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность заведующему кафедрой микробиологии с курсом гигиены и экологии профессору, д.ф.н. Одеговой Т.Ф., доценту, к.х.н. Ворониной Э.В. за проведение исследований по противомикробной активности; аспиранту кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии Пестову Г.Н. за проведение исследований гипогликемической активности; заведующему кафедрой физики и математики, доценту, к.физ.-мат.н. Вахрину М.И. за содействие в записи спектров ЯМР 'Н (Пермская государственная фармацевтическая академия); научному сотруднику РИЦ «Фарматест» Бабушкиной Е.Б. за содействие в записи ИК-спектров; Слепухину П.А. (Институт органического синтеза Уральского отделения Российской академии наук, г. Екатеринбург) за проведение рентгеноструктурного анализа соединений.

Казанцева Мария (Россия)

Реакция Ганча в ряду эфиров и амидов ацетилуксусной кислоты, биологическая активность полученных соединений.

Реакция эфиров ацетилуксусной кислоты, ароматических альдегидов и аммиака приводит к образованию 2,6-диметил-3,5-диалкоксикарбонил-4-фенил-1,4-дигидропиридинов. Реакцией амидов ацетилуксусной кислоты с ароматическими альдегидами и аммиаком получены 2,6-диметил-4,7\,3,Л,5-триарил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксамиды. Взаимодействием димедона (или 1,3-циклогександиона) с эфирами ацетилуксусной кислоты, ароматическими альдегидами и ацетатом аммония приводит к образованию гексагидрохинолин-3-карбоксилатов. Реакцией димедона (или 1,3-циклогександиона), амидов ацетилуксусной кислоты с ароматическими альдегидами и ацетатом аммония получены гексагидрохинолин-3-карбоксамиды. Реакция димедона (или 1,3-циклогександиона) с ароматическими альдегидами и ацетатом аммония приводит к образованию гексагидроакридин- 1,8-(2Н,5Н)-дионов. Взаимодействием димедона (1,3-циклогександиона) с ароматическими альдегидами и 5-аминотетразолом моногидратом получены тетрагидротетразоло-[5,1-6]-хиназолин-8(4Н)-оны. Синтезированные соединения были исследованы наналичие антибактериальной и гипогликемической активности.

Kasantseva Mariya (Russia)

The reaction of Hantch in the line of the ethers and amides of acetoacetic acid, biological activity of compounds.

The reaction of ethers of acetoacetic acid, aromatic aldehydes and ammonia leads to a forming of 2,6-dimetyl-3,5-dialcoxycarbonyl-4-phenyl-l,4-dihydropiridines. During the reaction of amides of acetoacetic acid with aromatic aldehydes and ammonia, 2,6-dimetyl-4,Ar3,Af5-threearyl-l,4-dihydropiridin-3,5-dicarboxamides are formed. Interaction of dimedone (or 1,3-cyclohexandione) with ethers of acetoacetic acid, aromatic aldehydes and ammonia acetates leads to a forming of the hexahydrochinolin-3-carboxylates. During the reaction of amides of acetoacetic acid with aromatic aldehydes and ammonia acetates hexahydrochinolin-3-carboxamides are formed. The reaction of dimedone (or 1,3-cyclohexandione) with aromatic aldehydes and ammonia acetates leads to a foming hexahydroacridin- l ,8(2//,5//)-diones. Interaction of dimedone (or 1,3-cyclohexandione) with aromatic aldehydes and 5-aminotethrazoli monohydrate leads to tethrahydrotethrazolo-[5,l-6]-chinazolin-8-(4H)-ones. The synthesized compounds were analized on the antibacterical and hypoglycemic kinds of biological activities.

Подписано в печать 19.01.2012

Формат 60*84/16. Набор компьютерный. Бумага ВХИ. Тираж 100 экз. Уел. печ. л 1,38 Заказ № 7/2012.

Отпечатано на ризографе в типографии ГБОУ ВПО ПГФА 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46, тел./факс. 8-901-266-59-37, (342)282-57-92