Автореферат и диссертация по медицине (14.00.17) на тему:Реакции сердечно-сосудистой системы при моделировании состояния ортостатической гипотонии у бодрствующих кошек

ОРДЕНА ДРУЖБУ НАРОДОВ РОССШСКШ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ

На правах рукописи

Розня Борис Давидович

Реакции сердечно-сосудистой системы при моделирования состояния ортостатической гипотонии у бодрствующих ховек

14.00.17 - Нормальная физиология

«

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени, кандидата медицинских наук

Москва - 1992

\

Диссертационная работа выполнена в лаборатории экспериментальной фармакологии и лаборатории экспериментальной патологии сердца Научно-исследовательского института экспериментальной кардиологии Кардиологического Научного Центра РАМН.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор О.С.Медведев

кандидат биологических наук Ц.Р.0рлова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, доцент И.Г.Власова

доктор биологических наук В.Б.Кошелев

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН.

Защита состоится " * 1992 г. в __часов

на заседании специализированного совета Й 053.22.13 в Российском университете дружбы народов ло адресу: 117198, Москва, ул., Миклухо-Маклая, д.8.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: I17156, Москва, уд. Миклухо-Маклая, д.6.

Автореферат разослан " "_

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наух, доцент

_1992 г.

Н.В.Ермакова

ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ РОССИЙСКИ» УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖЕЫ НАРОДОВ

На правше рукописи

Разин Борис Давидович

Реакции сердечно-сосудистой системы при моделировании состояния ортостатической гипотонии у бодрствующих иоаек

14.00. Г? - Нормальная физиология

«

АВГОРЮЕРАТ

диссертации ка соискание ученой степени, кандидата медицински* наук

Москва - 1992

Диссертационная работа выполнена в лаборатории экспериментальной фармакологии и лаборатории экспериментальной патологии сердца Научно-исследовательского института экспериментальной кардиологии Кардиологического Научного Центра РАМН.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор 0.С.Медведев

кандидат биологических наук Ц.Р.Орлова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, доцент И.Г.Власова

доктор биологических наук В.Б.Кошелев

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН.

Защита состоится " " ' ■ 1692 г. в __часов

на заседании специализированного совета Л 053.22.13 в Российском университете дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул., Ыиклухо-.'^аклая, д.6.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6.

Автореферат разослан " "_,1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук, доцент

Н.В.Ермакова

Актуальность проблемы. Наиболее частым изменением положения тела в пространстве у человека и животных является переход из горизонтального положения в вертикальное. При этом на организм действуют продольные гравитационные нагрузки в пределах I с, вызывающие скопление крови в нижней половине тела. Это, в свою очередь, приводит к некоторому уменьшению сердечного выброса и создает угрозу нарушения артериальной гемодинамики (Осадчий, 1982). В повседневной жизни изменение позы не вшивает каких-либо заметных отклонений в функционировании сердечно-сосудистой системы благодаря включающимся при этом компенсаторным механизмам основным из которых является барорецептивный рефлекс.

Однако при некоторых патологиях, а также у здоровых людей в экстремальных состояниях (после длительной гиподинамии, обезвоживании) резкое изменение положения тела приводит к развитию синдрома ортостатической гипотонии. Это состояние характеризуется понижением среднего артериального давления на 3040 мм рт.ст., вследствие неадекватного уменьшения венозного возврата крови к сердцу. Такое осложнение также возникает у больных гипертонической болезнью при применении гипотензивных препаратов как центрального, так и периферического типа действия (Holan, Bentley, 1978; Лапин, 1984).

В то же время известно, что идеальный антигипертензивный препарат должен вызывать градуальное и регулируемое снижение артериального давления при разных формах артериальных гипер-тензий, без нарушения геиэ динамических характеристик системного и регионарного кровоообращения, адаптивных рефлекторных реакций сердечно-сосудистой системы (Вальдман с соавт., 1978). Отсутствие таких побочных эффектов, как ортостатическая гипотония, является одним из основных требований к- такому препарату. <

К сожалению, до сих пор в доклинических исследованиях на животных не существует адекватной модели для исследования влияния аятигипертензивных веществ на параметры центральной гемодинамики, позволяющей учитывать возможные побочные эффекты препаратов. Цель исследования. Изучение особенностей реакций сердечнососудистой системы, возникающих в ответ на моделирование состояния ортостатической гипотонии у бодрствующих нормо- и гипертензивных животных и влияния на эти реакции некоторых гипотензивных препаратов.

В работа были поставлены следушме задачи:

1. Создать модель состояния ортостаза у бодрствующих кошек, позволяющую в условиях хронического эксперимента оценить возможность развития ортостатической гипотонии в ответ на введение гипотензивных препаратов.

2. Создать модель гипертенэии с возможностью длительной регистрации параметров гемодинамики у бодрствующих кошек в условиях хронического эксперимента.

3. Исследовать роль сердечного и сосудистого факторов при моделировании ортостатической гипотонии у бодрствующих кошек-нориэтоников и гипертоников.

4. Исследовать особенности фармакологического угнетения ортостатической устойчивости гемодинамики гипотензивными препаратам}] периферического, центрального и смешанного типа действия.

Научная новизна работы. Разработана новая модель для исследований побочных эффектов антигипертензивных препаратов, позволяющая анализировать вклад сердечного и сосудистого факторов в ортостатические реакции организма.

Практическое значение работы. Результаты данного исследования позволяют предложить модель ортрстатической гипотонии у бодрствующих гипертензивных кошек для доклинических . исследований фармакологических препаратов.

Апробация работы. Результаты полученные в настоящей работе, доложены на Всесоюзной конференции "Проблемы нейрогуморальной регуляцуи деятельности висцеральных систем* (Ленинград, 1987 г.), . на 6-м Всесоюзном съезде фармакологов (Ташкент,. 1988 г.) и на научно-практической конференции "Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ" (Волгоград, 1989 г.) Методы исслддгвзния- .

Опыты проведены на бодрствующих котах массой 3,5-5,5 кг в условиях хронического эксперимента. С целью получения гипертензивных животных проводили оперативное вмешательство по модифицированной нами методике Page. В группе контрольных животных данную операцию не проводили.

За 2-3 дня до проведения экспериментов как контрольной, так и опытной группе животных под нембуталовым наркозом (40 мг/кг, в/бр). имплантировали три, полиэтиленовых катетера, датчик . флоуметра и пневматический окклвдер (Медведев, 1979). Катетер для

рвгистрации артериального давления (АД) вживляли в бршную аорту через бедренную артерию. Для измерения центрального венозного давления (ШЗД) катетер вживляли в яремную вену таким образом, что дистальный конец его находился на уровне правого предсердия. Для введения препаратов катетер имплантировали также в каудальную полую вену через бедренную вену. Датчик электромагнитного флоуметра устанавливали на восходящую часть дуги аорты. Пневматический окклвдер для уменьшения притока венозной крови к сердцу накладывали на грудной отдел каудальной полой вены.

Моделирование ортостатической гипотонии проводили дозированной окклюзией каудальной полой вены путем нагнетания в пневматический окклюдер фиксированных объемов воздуха (0,7-0, 8 мл). Раствор нитропруссида натрия, раствор клонидина, раствор прйзозина и раствор урапидила вводили с помощью инфузатора (йаЬЬП, Франция), понижая давление на 15-20%.

В серии экспериментов по исследованию динамики развития ренальной гипертензии АД л ЧСС определяли до операции по методике Раде, а также на 10-й, 20-й, 30-й и 40-й дни после операции. Чувствительность барорефлекса оценивали по отношению изменения периода сердечных сокращений к измэнению среднего АД при болюснои введении нитропруссида натрия в дозе 20 юг/кг.

В процессе опыта животные находились в экспериментальной камере, куда их погашали за 2-3 часа до начала эксперимента. За это время животные успокаивались и во время проведения последующих манипуляций не проявляли беспокойства. Измерение АД производили электроманометром 746 ("51етепз-ЕТета", Швеция), сердечного выброса (СБ) - электромагнитным флоуметром 1*-500 ("иагсотаИс", США), частоту сердечных сокращений (ЧСС) -кардиотахометром 820 ("31 етепз-п ет»", Швеция). Все показатели параллельно регистрировали Мингографом 82 ("31еиеп5-Е1ета", Швеция) и магнитографом я 81 ("Тел", Япония). По окончании эксперимента аналоговые сигналы с магнитографа оцифровывались с частотой 300 Гц и обрабатывались с использованием оригинальных программ на микрокомпьютере (|.аЫая 3015, Австралия) (Медведев с соавт.; 1988). В процессе обработки данных' на микрокомпьютере производили количественную оценку чувствительности кардиоваскуля-рных рефлексов. Коэффициент чувствительности хронотропного компонента рефлексов (К^), подсчитывали как отношение изменения длительности сердечного цикла к изменению среднего АД (Дугин,

Городецкая, 1984). Коэффициент, отражающий чувствительность сосудистого эвена (К2), рассчитывали как изменение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) к изменению среднего АД (Burattlnt, Borgdorff, 1984).

' Результаты опытов подвергали статистической обработке с помощью программ для описательной, парной и групповой статистики на микрокомпьютере labtam 3015.

Результаты и обсуждение .

Исследование динамики развития ренопарекхиматозной гипертензии . у бодрствуших кошек в условиях хронического эксперимента.

Литературные данные свидетельствуют, что наиболее часто использующимися для вызывания ренальной гипертензии видами животных являются собаки, кролики и крысы. В то же время известно, что традиционным объектом для экспериментаторов является кошки. Это связано не только с большей доступностью этих животных, но и с анатомо-физиологическими особенностями кошек, позволяющими в некоторых случаях считать их более адекватными моделями в физиологических и патофизиологических исследованиях. В частности, у кошек, как и у человека, показана большая чувствительность левых каротидных синусов (Иегх ct »1..I98I; Ntnomiyi, irtsiwa, 1969), в то время как у собак при подъеме давления в каротидных синусах рефлекс с левого синуса был меньше \ (sagawa, Watanab«, 1965). Кроме того , отмечены существенные , видовые различия в изменениях гемодинамики, наблюдающихся при стимуляции барорецепторов у кошек, собак и кроликов (Gilлоге, Tomomatsu, 1984).-При повышении давления в каротидном синусе у кошек брадикардия наблюдается лишь в части случаев, в то время как у собак она проявляется в этих условиях всегда и выражена в значительно большей степени (Hunphr*us et ib, 1971).

В большинстве сообщений гипертензию вызывали способом, предложенным fioldblitt et »1. в 1934 г. Однако в литературе не встречаются данные о стойкой почечной гипертензии, вызванной пережатием одной или обеих почечных артерий у бодрствующих кошек в условиях хронического эксперимента. В то же время Page в 1939 г. сообщил о возможности развития почечной гипертензии у кошек, '•'..• вследствие внешней компрессии почечной паренхимы.' В литературе имеются единичные сведения о ренопаренхиматозной гипертензии у : кошек, вызванной метрдом Page, однако, ни в одной из работ мы не нашли полных данньк о параметрах центральной гемодинамики у. этой

ыодели гипертензии в условиях хронического эксперимента. В частности, в одной из работ, из параметров центральной гемодинамики указаны лишь диастолическое кровяное давление и частота сердцебиений (Cameron et al., 1986). В других исследованиях, проведенных на 15-26-й неделе после операции по методу Page, исследовали гемодинамику наркотизированных кошек (Elzinga et al., 1990). ТаЧим образом, несомненным интересом для исследователей, работающих в области физиологии, патофизиологии и фармакологии, явилась бы модель ренопаренхиматозной гипертензии с возможностью длительной регистрации основных параметров гемодинамики. Модифицированный метод Page позволяет путем несложной хирургической операции вызвать целлофановый перинефрит и, как следствие - пшертензия у бодрствухшгх кошек.

Известно, что адаптация барорецепторов к постоянно высокому уровню АД связана с понигением чувствительности барорзфлекса, играющего ванную роль в регуляции артериального давления. Это показано как в клинических (Rea, Handan, 1990), так и в экспериментальных исследованиях (Berenguer et al., 1991). Однако в литературе относительно мало работ, посвяцонних исследованию динамики угнетения баророфлекса при развитии ренопзрэнхнмзтозной гипертензии. Следует отмзтпть, что основные рсботи, связанные с изучением этого процесса, проводили на крысах (Jones, Floras, 1980) и кроликах (Angell-Janes et al., 1980). При этом обнаружено, что угнетение чувствительности барорефлекса у крыс происходит на ранней (в' первые две-гтри недели) стадии развития гипертонзнн,' а у кроликов - на поздней (через 16 недоль поело операции). В наших опытах на модели гипертензии у кошек с возможностью длительной (до 40-45 дней) регистрации АД и ЧСС показано, что у данного вида животных достоверное угнетение чувствительности барорефлекса происходит на достаточно раннем (на 5-й неделе после операции) этапе развития гипертензии (табл.1, рис. I).

В серии экспериментов с имплантированными датчикам! флоуметра показано, что через 8-9 недель после операции по модифицированной методике Page у опытной группы животных (п=6) развивалась артериальная гипертензия. Показатели систолического, среднего и диастолического АД возрастали соответственно на 26%, на 35% и на 39%(р<0, 05), при этом ЧСС понижалось на 20% (р<0, 05), сердечный индекс (СИ) понижался на 12%, ОПСС увеличивалось на 56%

Таблица I. Динамика развития ренопаренхиматозной гипертензии у бодрствующих кошек (п=6).

Дни Среднее АД ЧСС Чувствительность

(им рт. ст.) (уд/мин.) барорефлекса

(мсек/мм рт. ст.)

0 105.1+6.6 , 165, 4±Н, 9 2, 88±0, 49

10 НО, 7±8,1 142, 3+10,8 2,31+0, 61 -

20 107,3+5,1 . 130, 6+II, 2 2, 45±0, 41

30 124, 5+7, 8* 135, 9+14,7 2, 21±0, 53

40 132, 9+4, 5* 142,I+I5, 6 I, 69±0, 32*

* - Р<0,05 по сравнению с нормотензивньаи животньки (О-й день)

(р<0, 05), а ЩЦ понижалось на 16% (рис. 2).

Результаты этих исследований показывают, что разработана и освоена модель ренопаренхиматозной гипертензии у бодрствующих кошек с длительной регистрацией таких параметров гемодинамики, как АД, ШЗЛ ЧСС и СЕ Таким образом, модифицированная нами методика Раде позволяет вызывать стойкое повышение артериального давления у бодрствующих коаек и использовать полученных животных для длительных экспериментов. Очевидна практическая значимость данной модели ренопаренхиматозной гипертензии как для доклинического исследования антигипертензпвних препаратов, так и для исследователей, работающих в области нормальной и патологической физиологии. Данная модель позволяет исследовать особенности центральной гемодинамики как при развитии ренопаренхиматозной гипертензии, так и у "зрелых" животных-гипертоников.

Влияние моделирования состояния ортостзтнческой гипотонии на параметры системной гемодинамики у бодрствующих кошек-нормо-тоннков и гипертоников. Как известно из данных литературы, при изменении позы (вставанни) на организм действует сила тяжести, вьзывагашя скопление крови в нижней половине тела, что приводит к снижению системного АД. Зачастую как при некоторых патологиях, так и у здоровых людей (после длительной гиподинамии, при беременности, гиповолюмии) резкое изменение положения тела приводит к такому осложнению как ортостатическая гипотония.

мсек/мм рт.ст.

10

20

30

40 ДНИ

Рис.1. Изменения чувствительности барорефлексо при развитии ренопаренхиштозной гипертенэии у бодрствующих кошек. Звездочками отмечена достоверность (р<0,05) изменений чувствительности по сравнению с 0-м днем.

срЛД (юс рая.) СИ (ил/мзн/гг) ЦВД (кирг^т.)

IM, i 200 tt

ао

ю

ао

¡со

4DC (уд/юга)

250

ая

СГОЗ (уетед)

us

Рис.2. Изменения основных'параметров гемодинамики у кошек через 8-9 недель после индукции почечной гипертенэии. Звездочками отмечена достоверность (р<0,05) из мэ нений параметров по сравнешш с норютензивным контролем.

г

Это осложнение также возникает и у больных гипертонической болезнью при приеме ими гипотензивных препаратов как центрального, так и периферического типа действия (Лапин, 1984). В то же время известно, что основным качеством идеального антигипертензи-вного препарата должна являться его способность-вызывать регулируемое снижение артериального давления. При этом не должны нарушаться гемодинамические характеристики системного и регионарного кровообращения и адаптивные рефлексогенные реакции сердечнососудистой системы (Вальдман с соавт., 1978). Однако, до сих пор не существует адекватной модели состояния ортостаза на животных, позволяющей в доклинических исследованиях оценить как эффективность, так и безопасность антигипертензианьи препаратов.

Давно известно, что кошки, по сравнению с кроликами и собаками, обладают более выраженной компенсацией АД при ортостазе и изменения гемодинамики при этом воздействии близки изменениям, обнаруженным у лвдей (Nickel et »1., 1940). Именно поэтому этот вид животных часто используется для исследования гемодинамики при ортостатическом воздействии. К сожалению, основные работы, связанные с моделированием состояния ортостаза, проводили на наркотизированных животных при частичном изменении положения тела по отношению к горизонтальной оси (Nol»n, Bentley, 1978). С одной стороны, такая модель более точно повторяет реакции сердечнососудистой системы, связанные с изменением положения тела по отношению к вектору гравитации. С другой стороны, известно негативное влияние общих анестетиков на центральные и периферические механизмы регуляции сердечно-сосудистой системы (Hubbard et al., 1986). В некоторых исследованиях на бодрствующих собаках проводили иммобилизацию животного на поворотном столе (Miы et al., 1989), искажая тем самым результаты эксперимента, поскольку, как известно, следствием иммобилизации зачастую является стресс.

В то же время, в последние годы в клинических исследованиях все чаще ¿вместо обычной (пассивной или активной) ортостатической пробы, 1Юпользуется метод, получивший название отрицательного давления на нижнюю половину тела (Hack et al., 1991). При этом воздеГ&твии так же, как и при обычном ортостазе, часть объема крови депонируется в сосудах нижних конечностей. Изменения параметров гемодинамики при декомпрессии нижней половины тела в основном сходны с таковыми, полученными при : ортостатической

пробе.

Исходя из этого, а также из данных о патогенетических механизмах ортостатической гипотонии, основным из которых является неадекватное уменьшение венозного притока к сердцу (Осадчий, 1982), мы предположили, что вызывая дозированное пережатие каудальной полой вены у бодрствующих кошек и тем самым уменьшая венозный возврат, можно получить модель ортостаза с синдромом ортостатической гипотонии, выраженность которой зависит от степени окклюзии каудальной полой вены.

Действительно, уменьшение венозного притока крови к сердцу, . моделирующее ортостатическую реакцию в контрольной группе животных вызывало понижение среднего АД на 25,713,2% (р<0,05), увеличение ЧСС на 39,6±10,0% (р<0,05), понижение СИ на 46,6+5,6% (р<0,05), увеличение ОПСС на 45,3±12,2% (р<0,05) и понижение ЦВД на 23,5±8,9% (р<0,05) (рис.3). Величина сердечного компонента Кх составляла 2, 5±.0, 6 мсек/ым рт. ст., при этом величина , отражающая чувствительность сосудистого компонента, составляла -3, 5±0, 8 мин/мл., Время восстановления среднего АД до фоновых показателей составляло 3,9±0,2 сек.

Таким образом, полученные нами параметры гемодинамики у бодрствующих кошек в условиях хронического эксперимента в основной повторяли реакции показателей сердечно-сосудистой системы, исследованные в клинике у лиц с симпатотонической ортостатической гипотонией (Лапин, 1984). В наших экспериментах так же наблюдалось понижение среднего АД тахикардия и нарастание общего периферического сосудистого сопротивления.

Данные наших экспериментов, с дистанционным дозированным пережатием каудальной полой вены, позволяют сделать заключении о том, что впервые разработана модель состояния ортостатической гипотонии у бодрствующих кошек•в условиях хронического эксперимента. Аналогом данного моделирования у людей можно считать метод отрицательного давления на нижнюю половину тела, широко используемый в клинической практике. Очевидны достоинства предлагаешй наш издали при проведении хронических экспериментов на бодрствующих животных. Дистанционное пережатие окклюдера, позволяющее свести к минимуму стрессорные реакции,. одновременная регистрация параметров системной гемодинамики, отсутствие действия средств для наркоза позволяют предложить данную модель для доклинического исследования влияния фармакологических

препаратов на ортостатическую устойчивость организма.

10, А t

ЦВД (мм рт.ст.) Л I

J t

1000

АД (мм рт.ст.)

ЧСС (уд/мин)

ФК (мл/мин)

СВ (мл/мин)

10 сек. -- А ь

Рис. 3. Оригинальные записи параметров системной гемодинамики у бодрствующих кошек при моделировании состояния ортостатической .гипотонии путем окклюзии КПВ: А - нормотензивные животные, Б -гипертэнзивные животные. Сверху вниз: центральное венозное давление, артериальное давление, частота сердечных сокращений, фазовый кровоток, сердечный выброс. Стрелками указаны начало и конец воздействия.

В клинических исследованиях показано, что гипертензивные пациенты обладают повышенной устойчивостью к ортостазу (Abelmann, 1976). По современным представлениям, подобная "парадоксальная" реакция является следствием увеличенного циркулирующего объема крови, повышенного тонуса резистивных и емкостных сосудов, активации симпатоадреналовой системы и комплекса других факторов (Hack et а 1., 1991). К сожалению, отсутствие адекватной экспериментальной модели не позволяло более точно определить

механизмы ортостатических реакций сердечно-сосудистой системы в условиях повышенного артериального давления.

В наших опытах на животных-гипертониках дозированная окклюзия КПВ вызывала понинение среднего АД на 14,7+4,2% (р<0, 05), увеличение ЧСС на 13, 2±2, 8% (р<0, 05), снижение СИ на 32,1+6,2% (р<0, 05), увеличение ОПСС на 28,6+6,9% (р<0, 05) и понижение ПВД на 29,1+3, 6% (р<0, 05) (рис.3). Коэффициент Кх был равен 2, 0+0, 5. мсек/мм рт. ст. Коэффициент Кз составлял -3,8+0,7 мин/мл. Время восстановления среднего АД до фонового уровня в среднем составляло 3, 2+0,3 сек.

• В этой серии опытов показано, что дозированная окклюзия каудальной полой вены вызывает у косек-гипертоников менее выраженные изменения параметров гекодинангки, чем у нормотензив-ных низотных. При этом время восстановления АД после моделирования ортостатической гипотонии было у гипертензивных хивотных несколько короче. Это позволяет сделать заключение о том, что в наши опытах выявлена более высокая ортостатлческая устойчивость гипертензивных животных по сравнению с нормотекзн-вными. Таким образом, экспериментальный анализ коглонсаюрных реакций сердечно-сосудистой системы в условиях моделирования состояния ортостаза у бодрстзу::^:::: :;сгзк дзет еозкогиость но только подтзордить многие наблюдения развития ортостаткчзсхоЗ рчг.кцки у лг-сдей, но и бол:о полно' описать изменения, происходят з сердечно-сосудистой системе з период ортостаза', выделив сердечные п.сосудистые факторы, вовлекаемые в эту повседневную и наиболее естественную для организма реакции

Влияние некоторых антнгипертензивннх препаратов на ортостатическуи устойчивость гемодинамики у коц'ек-нормотоииксв т; гипертоников. Моделирование состояния ортостатической гипотонии у бодрствующих животных позволило выявить особенности реакций параметров гемодинамики на фоне действия некоторых антигипер-тензивных препаратов. Для этой цели мы использовали типичный периферический вазодилататор нитропруссид натрия, альфа-адреноблокатор празозин с преимущественно периферическим типом действия, а также препарат центрального типа действия клонидин. Практически все эти препараты, несмотря на различные механизмы действия, при клиническом применении вызывают ортостатическуи гипотонию.

В наших опытах показано, что дозированная окклюзия КПВ на

фоне* действия нитропруссида натрия, у животных-гипертоников вшьшала падение АД на 20,4+4,5% (р<0,05), при этом ЧСС имела тенденцию к увеличению, уменьшение СИ на ,27,6+5,9% (р<0, 05), небольшое увеличение ОПСС на 12, 3+7, 6% и понижение ЦВД на 52, 4+45, 9%. Величина Кх составила 0,2 ¿0, 4 мсек/мм рт. ст., а величина составила -2,2±Г,6 мин/мл (рис.4). Бремя восстановления АД до фонового уровня составило 4,6±0,6 сек. (рис. 5).

Дозированная окклюзия КПВ на фоне действия празозина у животных-гипертоников вызывала падение АД на 18,8+4,4% (р<0,05), при этом ЧСС повышалась на 16,0±2,5% (р<0,05), СИ понижался на .32, 6±5,1% (р<0, 05), ОПСС повышалось на 21,6+3,5%,. а ЦВД-имело тенденцию к понижению. Величина ^ составила 2, 4+0, 6 мсек/мм рт. ст., что несколько выше контрольных показателей, а величина !<£ составила -2, 0+0,3 мин/мл, что также превышает контрольные показатели (рис.4). Время восстановления АД до фонового уровня составило 4, 5±0, 3 сек. ( г".?. 5).

Дозированная оккл/. чя КПВ на фоне действия клонидина у зшвотных-гипертоников вызывала падение АД на 14,4+2,0% (р<0, 05), при этом ЧСС повышалась на 15,0+3,3% (р<0, 05), СИ понижался на 2*1,9+4,4% (р<0, 05), ОПСС имело тенденцию к повышению, а ЦВД понижалось на 385,0+Д59; 5% (р<0, 05). Величина Кх составила 3, 8±0, 7 мсек/мм рт. ст., что выше контрольных показателей на 99,9±35, 3% (р<0, 05), а величина составила -2,2+1,6 мин/мл, практически не отличаясь от контроля (рис.4). Время восстановления АД до фонового уровня составило 9,0±0,6 сек. (рис. 5).

Таким образом, в наьих опытах показано, что введение этих веществ бодрствующим коыкэм-норкотоникам и гипертоникам приводит при моделировании ортсстатической гипотонии к угнетению адаптивных реакций параметров гемодинамики. Кроме того, установлено, что не только угнетение чувствительности кардиоваскуля-рных рефлексов, но и их активация, как в случае с клонидином, могут являться показателями нарушения адаптации при ортоста.ических воздействиях. Важным критерием выраженности явлений ортостатической гипотонии может являться увеличение времени восстановления артериального давления после его падения в ходе моделирования состояния ортостаза (рис.5).

Для проверки правильности этих выводов в наших опытах мы использовали новый антигипертензивный препарат урапидил. Дозированная окклюзия КПВ той же степени, что и у контрольной

жяж1 9 4 3 2 1 0 ч -е -а ч -в квц/ Аш р «"■ А ют/ 5 3 3 1 "0 ч -в -в ч -«1 юш/ кос р1 и. Б ■ [Ь ■

1 ил Р ' V. 2 ¥ * » ¥ * ■ 4 5 ■ 1 т Н 2 1 3 4 $ т 5

Рис. 4. йзывненив чувствительности кардиоваскулярных рефлексов при моделировании ортостатической гипотонии на фоне антитипе рте нэ и-вных препаратов. А - нормэтензивньв животные, Б - гипертензивныэ животные. Звездочки обозначают достоверность отклонений (р<0, Об) относительно контрольного мэделирования (I). Цифры: 1-контуоль; 2-нитропруссид 3-празозин; 4-клонвдин; 5-урапидил. Над осью абсцисс - чувствительность сордачного компонента, под осью абсцисс - чувствительность сосудистого компонента

Рис. 5. Изменение врешня восстановления АД при даделировании ортостатической гипотонии на фоне антигипертензивных препаратов. Обозначения те же, что на рис. 4.

группы, на фоне действия урапидила у животных-гипертоников вызывала падение АД на 20,7+2,1%(р<0,05), при этоы ЧСС повышалась на 8,8±2,4% ( р<0,05), СИ понижался на 28,8-1-8,5% ( р<0,05), ОПСС имело тенденцию к повышению, а ПОД практически не изменялось. Величина Kj составила 0,8±0,1 ысек/мм рт.ст., что ниже контрольных показателей на 47,9±Х5,1% (р<0,05), а величина Kj составила -1,3±Х, 3 иш/ыл, практически не отличаясь от контроля (рис.4). Время восстановления АД до фонового уровня составило 3,9±0,3 сек. (рис.5).

Таким образом, этот препарат, в отличие от нитропруссида, празозина и клонидина, вызывал значительно меньшие отклонения в чувствительности кардиоваскулярных рефлексов, не увеличивал у гипертензивных животных времени восстановления АД, что вполне согласуется с данными о том, что урапидил не вызывает при клиническом применении осложнений типа ортостатической гипотонии (Vin Zwleten, 1992).

Таким образом, это позволяет сделать заключение о том, что предложенный нами способ тестирования антигипертензивных препаратов на гипер- и нормотензивных животных, базирующийся на комплексном исследовании изменений как сердечного, так и сосудистого компонентов кардиоваскулярных реакций и времени восстановления артериального давления позволяет адекватно оценить побочные реакции, вызываемые при их применении.

Выводы

1. Исследованы реакции сердечно-сосудистой системы при имитации состояния ортостаза путем дозированного пережатия каудальной полой вены у бодрствующих кошек в условиях хронического эксперимента.

2. Получена модель ренопаренхиматозной гипертензии у бодрствующих кошек с возможностью длительной регистрации основных параметров гемодинамики.

3. установлено, что во время развития ренопаренхиматозной гипертензии у бодрствующих кошек достоверное угнетение барорецептивного рефлекса происходит на 5-й неделе после операции по созданию гипертензии.

4. Разработана модель ортостатической гипотонии у бодрствующих кошек-нормотоников и гипертоников в условиях хронического эксперимента. Мэделирование состояния ортостатической гипотонии вызывает у гипертензивных животных менее выраженные сдвиги

параметров системной гемодинамики, чем у норштензивных животных. Бодрствулцие гипертензивные животные, в отличие от нормотензив-ных, имэюг более высокую ортостатическую устойчивость.

5. Введение нитропруссида натрия, празозина и клонидина вызывало отклонения в чувствительности кардиоваскулярных рефлексов и значительно увеличивало время восстановления АД при экспериментально вызванном состоянии ортостатической гипотонии у бодрствующих нормо- и гипертензивных кошек. У гипертензивных животных эти нарушения гемодинамики выражены в меньшей степени.

6. Введение урапидила не вызывало изменений в чувствительности кардиоваскулярных рефлексов у нормотензивных животных и угнетало сердечный компонент у гипертензивных. При этом у гипертоников время восстановления АД не изменялось.

7. '1аким образом, экспериментально обоснована возможность применения модели ортостатической гипотонии у бодрствующих кошек для доклинических исследований антигипертензивнкх препаратов.

Список публикаций по теме диссертационной работы

1. Медведев 0. С., Кузьмин А. И., Майоров Д. Н., Розин Б. Д., Аносова 0.Е Анализ роли симпатической системы в реализации сосудистого компонента барорецептивного рефлекса у бодрствующих кошек//Тезисы докладов и научных сообщений Всесоюзной конференции "Проблемы нейрогуморальной регуляции деятельности висцеральных систем'.-Ленинград 1987 r.-CJI?,

2. Медведев 0. С., Мартынова Е Р., Кузьмин А. И., Дугин С. Ф., Городецкая Е. А., Орановская Е. R , Майоров Д, Е, Розин Б. Д. , Хак А. М. Анализ роли катехоламинов и пептидов в регуляции сердечнососудистой системыУ Тезисы докладов б-го Всесоюзного съезда фармакологов.-Ташкент, 1988 г.-С.56..

3. Медведев 0. С., Кузьмин А. И., Яшина Л. П., Розин Б. Д., ' Майоров Д. Н. Анализ барорефлекторной активации симпатической системы, вызванной урапидилом и нитропруссидом натрид//Фармакол-огия и токсикология,-1988,-N4. -С. 58-56.

4. Розин Б. Д Количественная оценка барорефлекса, вызванного окклюзией каудальной полой вены у кошек в хроническом эксперименте^/Тезисы докладов научно-практической конференции молодых ученых.-Андижан, 1988 Г.-С.43.

5. Розин Б. Д. , Майоров Д. Н., Медведев 0. С. Исследование влияния урапидила и нитропруссида натрия на ответ симпатической системы у бодрствупцих животных// Тезисы докладов научно-

практической конференции "Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых вещество-Волгоград 1989 г-С.68.

6. Розин Е Д., Яшина X П., Жигалина С. Г., Медведев 0. С. Исследование особенностей реакций сердечно-сосудистой системы при моделировании состояния ортостатической гипотонии у бодрствующих гипертензивных животные/Физиологический журнал,-1992,- N2.-С. 12-16.

/¿Л/ У2> Подписано к печати. Объем 1*0 п. л. Тир. 100, яак.

, ТИПОГРАФИЯ РОССИЙСКОГО УНИВЕРСИТЕТА ДРУЖБЫ НАРОДОВ